JPS6124578A - 新規モルホリノール化合物 - Google Patents
新規モルホリノール化合物Info
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- JPS6124578A JPS6124578A JP14762385A JP14762385A JPS6124578A JP S6124578 A JPS6124578 A JP S6124578A JP 14762385 A JP14762385 A JP 14762385A JP 14762385 A JP14762385 A JP 14762385A JP S6124578 A JPS6124578 A JP S6124578A
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- JP
- Japan
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- compound
- salt
- formula
- morpholinol
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- Pending
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
- C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、医療において有用な新規モルホリノール類、
それらの製造法、それを含有する医薬製剤およびそれら
の製造、医療における本化合物の使用、ならびにそのた
めの新規な化学中間体およびそれらの製造に関する。
それらの製造法、それを含有する医薬製剤およびそれら
の製造、医療における本化合物の使用、ならびにそのた
めの新規な化学中間体およびそれらの製造に関する。
〔式中、Ｙは水素またはフッ素であり、モしてＲは水素
またはアルキル（Ｃ工〜４）である〕によって示される
新規゛モルホリノール化合物およびそれらの塩は、抗５
つ活性を決定するための薬理学の領域において使用され
る広く受は入れられている技術、たとえばｒツ歯類にお
けるテトラベナジン訪導鎮靜試験において実証される如
き抗うつ活性を有することが見出された。有利なことに
は、本発明の化合物は、ＬＤ５０近くあるいはそれを越
える用量においてさえもどのような有意の程度の運動刺
激も導かず、そして前痙牽活性［有］ｒｏｃｏｎｖｕｌ
ｓａｎｔａｃｔ、１ｖｉｔｙ ）を基本的にＭしていな
い。
またはアルキル（Ｃ工〜４）である〕によって示される
新規゛モルホリノール化合物およびそれらの塩は、抗５
つ活性を決定するための薬理学の領域において使用され
る広く受は入れられている技術、たとえばｒツ歯類にお
けるテトラベナジン訪導鎮靜試験において実証される如
き抗うつ活性を有することが見出された。有利なことに
は、本発明の化合物は、ＬＤ５０近くあるいはそれを越
える用量においてさえもどのような有意の程度の運動刺
激も導かず、そして前痙牽活性［有］ｒｏｃｏｎｖｕｌ
ｓａｎｔａｃｔ、１ｖｉｔｙ ）を基本的にＭしていな
い。
構造式（１）は、すべての幾何および立体異性体に拡張
し、そしてそれらを包含するものと理解されなければな
らない。
し、そしてそれらを包含するものと理解されなければな
らない。
式（ＩＩＩ）のうちで好ましいものとして：（ＯＲが水
素またはアルキル（Ｃ２〜４）である化合物 （１） シス配位を有する化合物 （ｉｌｌ） 旦が水素である化合物 （１ｖ） シス−３，５，５−トリメチル−２−フェ
ニル−２−モルホリノール（化合物ＩＡ）Ｍ シス−
２−（４−フルオロフェニル）−３゜５．５−ト’Ｊメ
チルー２−モルホリノール（化合物ＩＢ） およびそれらの塩を示しうる。
素またはアルキル（Ｃ２〜４）である化合物 （１） シス配位を有する化合物 （ｉｌｌ） 旦が水素である化合物 （１ｖ） シス−３，５，５−トリメチル−２−フェ
ニル−２−モルホリノール（化合物ＩＡ）Ｍ シス−
２−（４−フルオロフェニル）−３゜５．５−ト’Ｊメ
チルー２−モルホリノール（化合物ＩＢ） およびそれらの塩を示しうる。
式（ＩＩＩ）の化合物は、この型の構造を有する化合物
の製造のための技術分野において知られている方法によ
り合成しうる。
の製造のための技術分野において知られている方法によ
り合成しうる。
１）従って、１つの可能性として、式（ＩＩＩ）の化合
物は、式（■）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物〔式中
、ＹおよびＲは式（１）について限定された如くであり
、そしてＬは適当な除去される原子または基、たとえば
ハロ（たとえば、プロー１：）、またはアリールスルホ
ニルオキシ（たとえば、ｐ−）ルエンスルホニルオキシ
）である］と、適当な溶媒たとエバアセトニトリル、エ
タノール、メタノールまたはジクロロメタン中で反応さ
せることにより製造しうる。
物は、式（■）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物〔式中
、ＹおよびＲは式（１）について限定された如くであり
、そしてＬは適当な除去される原子または基、たとえば
ハロ（たとえば、プロー１：）、またはアリールスルホ
ニルオキシ（たとえば、ｐ−）ルエンスルホニルオキシ
）である］と、適当な溶媒たとエバアセトニトリル、エ
タノール、メタノールまたはジクロロメタン中で反応さ
せることにより製造しうる。
Ｈ−Ｎ−Ｃ−ＣＨ２０ＨＫ
ＣＨ３
２） Ｒがアルキルである式（ＩＩＩ）の化合物は、
また、Ｍ機化学の領域においてよく知られている方法を
使用して、Ｒが水素である対応の式（ＩＩＩ）の化合物
をアルキル化するか、あるいはアシル化しついで選択的
に還元するかのいずれかによって製造しうる。たとえば
、ヨウ化メチルでのアルキル化はＲがメチルである式（
ＩＩＩ）の化合物を与え、アセチルクロライドでのアシ
ル化と引続くテトラヒドロフラン中ジボランでの還元は
Ｒがエチルである化合物を与える。
また、Ｍ機化学の領域においてよく知られている方法を
使用して、Ｒが水素である対応の式（ＩＩＩ）の化合物
をアルキル化するか、あるいはアシル化しついで選択的
に還元するかのいずれかによって製造しうる。たとえば
、ヨウ化メチルでのアルキル化はＲがメチルである式（
ＩＩＩ）の化合物を与え、アセチルクロライドでのアシ
ル化と引続くテトラヒドロフラン中ジボランでの還元は
Ｒがエチルである化合物を与える。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬的に受容し５る塩
は、人間を含む哺乳動物におけるうつ状態の予防または
治療に使用しえ、治療は式（ＩＩＩ）の化合物またはそ
れらの医薬的に受容しうる塩の好ましくは単位投薬形に
おける抗うつ有効で無毒性の量の投与からなる。本化合
物および塩はまた、人間の遅発性ジスキネシア［ｔａｒ
ｄｉｖｅｄ３ｒｇｋｉｎａｓｉａ （ＴＤ刀および最小
脳不全［ｍｉｎｉｍａｌ ｂｒａｉｎ ｄｙｓｆｕｎｃ
ｔｉｏｎ（ＭＢＤ）］を治療するために使用しうる。
は、人間を含む哺乳動物におけるうつ状態の予防または
治療に使用しえ、治療は式（ＩＩＩ）の化合物またはそ
れらの医薬的に受容しうる塩の好ましくは単位投薬形に
おける抗うつ有効で無毒性の量の投与からなる。本化合
物および塩はまた、人間の遅発性ジスキネシア［ｔａｒ
ｄｉｖｅｄ３ｒｇｋｉｎａｓｉａ （ＴＤ刀および最小
脳不全［ｍｉｎｉｍａｌ ｂｒａｉｎ ｄｙｓｆｕｎｃ
ｔｉｏｎ（ＭＢＤ）］を治療するために使用しうる。
式（ＩＩＩ）の化合物またはそれらの塩の非経口（皮下
、筋肉内および静豚内を包含）投与のための好ましい用
量（塩基として見積って）は、５■／Ｋｇから５０ｗ／
ＫＩＱｉ乳動物体重の範囲内にあり、最も好ましい用量
は１５■／Ｋｆから３５ｑ／Ｋｙ補乳動物体重の範囲内
にある。
、筋肉内および静豚内を包含）投与のための好ましい用
量（塩基として見積って）は、５■／Ｋｇから５０ｗ／
ＫＩＱｉ乳動物体重の範囲内にあり、最も好ましい用量
は１５■／Ｋｆから３５ｑ／Ｋｙ補乳動物体重の範囲内
にある。
経口または腸内投与様式のためには、式（Ｉ）の化合物
またはそれらの塩の好ましい用量（塩基として見積って
）は１０Ｗ／Ｋｆから１００＋＋ｖ／〜捕乳動物体重の
範囲内にあり、他方最も好ましい用量は３ （） ｍｑ
／Ｋｆから７Ｄ〜／、Ｋｙ嘩乳動物体重の範囲内にある
。
またはそれらの塩の好ましい用量（塩基として見積って
）は１０Ｗ／Ｋｆから１００＋＋ｖ／〜捕乳動物体重の
範囲内にあり、他方最も好ましい用量は３ （） ｍｑ
／Ｋｆから７Ｄ〜／、Ｋｙ嘩乳動物体重の範囲内にある
。
人間の治療のためには、経口または腸内投与のための式
（ＩＩＩ）の化合物またはそれらの塩の好ましい単位用
量（塩基とし℃見積って）は１５ｒｎｇから５００キま
での範囲内にあり、より好ましい単位用量は１００〜か
ら３００ ｍｙまでの範囲内にあり、そして最も好まし
い単位用量は１２５ηか６２５０岬までの範囲内にある
。非経口投与のためには、好ましい単位用量は４ｍｇか
ら２００ｍｇまでであり、より好ましい単位用量は５０
〜から１７５■までの範囲内にあり１．そして最も好ま
しい単位用量は１００■から１５０■までの範囲内にあ
る。
（ＩＩＩ）の化合物またはそれらの塩の好ましい単位用
量（塩基とし℃見積って）は１５ｒｎｇから５００キま
での範囲内にあり、より好ましい単位用量は１００〜か
ら３００ ｍｙまでの範囲内にあり、そして最も好まし
い単位用量は１２５ηか６２５０岬までの範囲内にある
。非経口投与のためには、好ましい単位用量は４ｍｇか
ら２００ｍｇまでであり、より好ましい単位用量は５０
〜から１７５■までの範囲内にあり１．そして最も好ま
しい単位用量は１００■から１５０■までの範囲内にあ
る。
上記の用ＳＬのすべては塩基の重量として与えであるが
、式（ＩＩＩ）の化合物は好ましくはそれらの医薬的に
受容し５る塩の形で投与される。
、式（ＩＩＩ）の化合物は好ましくはそれらの医薬的に
受容し５る塩の形で投与される。
式（ＩＩＩ）の化合物またはそれらの塩は、好ましくは
１Ｆ１４回投与されるけれども、これは治療される患者
（１甫乳動物）および医師の裁量権の行使に従い可変で
ある。
１Ｆ１４回投与されるけれども、これは治療される患者
（１甫乳動物）および医師の裁量権の行使に従い可変で
ある。
活性化合物、即ち式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬
的に受容しうる塩は化学物質そのものとして単独で投与
することが可能であるけれども、それは好ましくは、そ
のための医薬的に受容しうる担体と一緒での式（ＩＩＩ
）の化合物（またはそれらの医薬的に受容しうる塩）か
らなる医薬製剤として存在する。
的に受容しうる塩は化学物質そのものとして単独で投与
することが可能であるけれども、それは好ましくは、そ
のための医薬的に受容しうる担体と一緒での式（ＩＩＩ
）の化合物（またはそれらの医薬的に受容しうる塩）か
らなる医薬製剤として存在する。
担体は製剤の他の成分と相容性であるという意味におい
て受容しうるものでなければならず、またその受容者に
対し有害であってはならない。
て受容しうるものでなければならず、またその受容者に
対し有害であってはならない。
便宜には、活性化合物は、製剤の５から９５重量％まで
を占める。
を占める。
製剤は、経口、腸内または非経口（皮下、筋肉内および
静詠内を包含する）投与に適当なものを包含する。
静詠内を包含する）投与に適当なものを包含する。
製剤は便宜には単位投薬形において存在しえ、そして薬
学の領域においてよく知られている任意の方法により製
造しうる。すべて−の方法は、活性化合物を、１種もし
くはそれ以上の補助成分を構成する担体との組合せにも
っていく工程乞包含する。一般に、製剤は、活性化合物
を、液体担体または微細に分割した固体担体もしくは両
者と均一そして緊密な組合せにもっていき、ついでもし
も必要ならば生成物を成型することにより製造される。
学の領域においてよく知られている任意の方法により製
造しうる。すべて−の方法は、活性化合物を、１種もし
くはそれ以上の補助成分を構成する担体との組合せにも
っていく工程乞包含する。一般に、製剤は、活性化合物
を、液体担体または微細に分割した固体担体もしくは両
者と均一そして緊密な組合せにもっていき、ついでもし
も必要ならば生成物を成型することにより製造される。
経口投与に適当な本発明の製剤は、分離した単位、たと
えば各々が所定量の活性化合物を含有するカプセル剤、
カシェ剤、錠剤またはトローチ剤として：マイクロカプ
セル化形または時間−放出形化包含する粉末または顆粒
として；あるいは水性液体または非水性液体中の懸濁液
または溶液、たとえばシロップ剤、エリキシル剤、乳剤
またはドラフト剤として存在し５る。
えば各々が所定量の活性化合物を含有するカプセル剤、
カシェ剤、錠剤またはトローチ剤として：マイクロカプ
セル化形または時間−放出形化包含する粉末または顆粒
として；あるいは水性液体または非水性液体中の懸濁液
または溶液、たとえばシロップ剤、エリキシル剤、乳剤
またはドラフト剤として存在し５る。
錠剤は、随意に１種もしくはそれ以上の補助成分とで、
圧縮または成型により製造しうる。圧縮錠剤は、適当な
機械中で圧縮により製造しえ、活性化合物は自由流動形
、たとえば、随意に結合剤、崩壊剤、滑沢剤、不活性希
釈剤、界面活性剤または分散化剤と混合した粉末または
顆粒である。粉末化活性化合物と任意の適当な担体との
混合物からなる成型錠剤は、適当な機械中で成型により
製造しうる。
圧縮または成型により製造しうる。圧縮錠剤は、適当な
機械中で圧縮により製造しえ、活性化合物は自由流動形
、たとえば、随意に結合剤、崩壊剤、滑沢剤、不活性希
釈剤、界面活性剤または分散化剤と混合した粉末または
顆粒である。粉末化活性化合物と任意の適当な担体との
混合物からなる成型錠剤は、適当な機械中で成型により
製造しうる。
腸内投与に適当な製剤は、通常の担体、たとえばカカオ
脂、水素化脂肪または水素化脂肪カルボン酸との坐剤と
して存在しうる。
脂、水素化脂肪または水素化脂肪カルボン酸との坐剤と
して存在しうる。
非経口投与に適当な製剤は、便宜には、意図される受容
者の血液と好ましくは等張である活性化合物の滅菌水性
製剤からなる。製剤は単位投薬または多数回投薬容器、
たとえば密封したアンプルまたはバイアル中に存在しえ
、そして使用直前に滅菌液体担体、たとえば水の添加の
みを必要とする凍結乾燥状態において貯蔵しうる。
者の血液と好ましくは等張である活性化合物の滅菌水性
製剤からなる。製剤は単位投薬または多数回投薬容器、
たとえば密封したアンプルまたはバイアル中に存在しえ
、そして使用直前に滅菌液体担体、たとえば水の添加の
みを必要とする凍結乾燥状態において貯蔵しうる。
上記成分に加えて、本発明の製剤は、更に希釈剤、バッ
ファー、香料、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、濃化剤、
滑沢剤、防腐剤（抗酸化剤を含む）等から適当に選択さ
れる１種もしくはそれ以上の補助成分を包含しうる。
ファー、香料、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、濃化剤、
滑沢剤、防腐剤（抗酸化剤を含む）等から適当に選択さ
れる１種もしくはそれ以上の補助成分を包含しうる。
医療において使用するとき、式（Ｉ）の化合物は医薬的
に受容しうるものでなければならないが、医薬的に受容
しえない塩は対応の遊離塩基またはそれらの医薬的に受
容しうる塩の製造に便宜に使用しえ、そして本発明の範
囲内に包含される。そのような医薬的に受容しうる塩は
次の酸から製造されるものを包含するが、それらに限定
されない：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、サ
リチル酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸
、メタンスルホン酸、マレイン酸、フマール酸、マロン
酸、コハク酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、ナフタ
レン−２−スルホン酸、スルファミノ酸、エタンスルホ
ン酸およびベンゼンスルホン酸。
に受容しうるものでなければならないが、医薬的に受容
しえない塩は対応の遊離塩基またはそれらの医薬的に受
容しうる塩の製造に便宜に使用しえ、そして本発明の範
囲内に包含される。そのような医薬的に受容しうる塩は
次の酸から製造されるものを包含するが、それらに限定
されない：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、サ
リチル酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸
、メタンスルホン酸、マレイン酸、フマール酸、マロン
酸、コハク酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、ナフタ
レン−２−スルホン酸、スルファミノ酸、エタンスルホ
ン酸およびベンゼンスルホン酸。
以下の実施例は、本発明の説明の目的で提示するもので
あり、そしてその限定とはどのようにも考えられるべき
ではない。指示しであるすべての温度は、摂氏度である
。
あり、そしてその限定とはどのようにも考えられるべき
ではない。指示しであるすべての温度は、摂氏度である
。
例 １
アセトニトリル８０ｄ中の２−アミノ−２−メチル−１
−プロパツール（７，！Ｍ）の溶液に、アセトニトリル
５０ｄ中のα−プロモプロピオフェノン（５，６ｇ）の
溶液を加えた。生成した溶液を室温で１夜攪拌した。反
応混合物を濃縮し、そしてエーテルおよび水の間に分配
した。エーテル層を１０％塩酸で抽出した。水性の酸性
層を水酸化ナトリウムで塩基性にして、シス−３，５，
５−トリメチル−２−フェニル−２−モルホリノールが
生成した。遊離塩基をエーテルに溶かし、そしてエーテ
ル性塩酸で処理して、塩酸塩を得た、融点１９９〜２０
０°Ｃ（エタノール／エーテルから再結晶後）。
−プロパツール（７，！Ｍ）の溶液に、アセトニトリル
５０ｄ中のα−プロモプロピオフェノン（５，６ｇ）の
溶液を加えた。生成した溶液を室温で１夜攪拌した。反
応混合物を濃縮し、そしてエーテルおよび水の間に分配
した。エーテル層を１０％塩酸で抽出した。水性の酸性
層を水酸化ナトリウムで塩基性にして、シス−３，５，
５−トリメチル−２−フェニル−２−モルホリノールが
生成した。遊離塩基をエーテルに溶かし、そしてエーテ
ル性塩酸で処理して、塩酸塩を得た、融点１９９〜２０
０°Ｃ（エタノール／エーテルから再結晶後）。
元素分析値： ０１ａＨｚＯｃ−’Ｎ（１２）（分子ｆ
ｉ ２５７．７６として）計算値： ０６０．５７チ；
Ｈ７，８２％； ｘ ５．４４ ｑ６測定値： ０６
０．６３％； Ｈ７，８６％； Ｎ ５．４２チエＲス
ペクトルは、カルボニル領域にどのような特徴的吸収も
示さなかった。ＵＶスペクトルは２２０ ｎｍ以上のカ
ルボニル領域に著しい吸収の不存在を示した。
ｉ ２５７．７６として）計算値： ０６０．５７チ；
Ｈ７，８２％； ｘ ５．４４ ｑ６測定値： ０６
０．６３％； Ｈ７，８６％； Ｎ ５．４２チエＲス
ペクトルは、カルボニル領域にどのような特徴的吸収も
示さなかった。ＵＶスペクトルは２２０ ｎｍ以上のカ
ルボニル領域に著しい吸収の不存在を示した。
■および１３ＯＮＭＲスペクトルは、指定した構造と一
致した。
致した。
ニジレート（エタンスルホネート）ｍ、Ｍｆ点１８９〜
１９０℃（分解）。
１９０℃（分解）。
ベシレート（ベンゼンスルホネート）塩、融点１５９〜
−１６１°Ｃ（分解）０ 例 ２ アセトニトリル２００ゴ中の２−ブロモ−４′−フルオ
ロゾ四ビオフェノン（４０，Ｏｇ）の溶液に、アセトニ
トリル２００ｍｇ中の２−アミノ−２−メチル−１−プ
ロパツール（４６，３ｇ）の溶液を加えた。生成した溶
液を室温で８日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、そし
てエーテルおよび水の間に分配した。エーテル層を１０
％塩酸で抽出した。
−１６１°Ｃ（分解）０ 例 ２ アセトニトリル２００ゴ中の２−ブロモ−４′−フルオ
ロゾ四ビオフェノン（４０，Ｏｇ）の溶液に、アセトニ
トリル２００ｍｇ中の２−アミノ−２−メチル−１−プ
ロパツール（４６，３ｇ）の溶液を加えた。生成した溶
液を室温で８日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、そし
てエーテルおよび水の間に分配した。エーテル層を１０
％塩酸で抽出した。
水性の酸性層を水酸化す） ＩＪウムで塩基性にして、
シス−２−（４−フルオロフェニル）−３，５゜５−ト
リメチ／ｌ／ −２−モルホリノールが生成した。
シス−２−（４−フルオロフェニル）−３，５゜５−ト
リメチ／ｌ／ −２−モルホリノールが生成した。
遊離塩基をエーテルに溶かし、そしてエーテル性塩酸で
処理して、塩酸塩を得た、融点２１１〜２１２℃（エタ
ノール／エーテルから再［［）。
処理して、塩酸塩を得た、融点２１１〜２１２℃（エタ
ノール／エーテルから再［［）。
元素分析値： ａ：ｔ３Ｈ１９ｃｊＦＮｏ２（分子量２
７５．７５として）計算値： ０５６．６２％； Ｈ６
，９５％； Ｎ５．０８チ洞定値： ０５６．７５％；
Ｈ７，０２％； Ｎ ５．０％例 ６ アセトニトリル６Ｏｄ中のシス−３，５，５−トリメチ
ル−２−７エニルー２−モルホリノール（２，０！りの
溶液に、ヨウトメタン（６，４，９） Ｙ加えた。生成
した溶液を加圧ビン中で１夜僅かに加温した。反応混合
物を濃縮し、水に溶かし、そして水酸化ナトリウムで塩
基性にして、シス−６゜４．５．５−テトラメチル−２
−フェニル−２−モルホリノールが生成した。遊離塩基
をエーテルに溶かし、そしてエーテル性塩酸で処理して
、塩酸塩を得た、融点１９５〜１９７°Ｃ（エタノール
／エーテルから再結晶後）。
７５．７５として）計算値： ０５６．６２％； Ｈ６
，９５％； Ｎ５．０８チ洞定値： ０５６．７５％；
Ｈ７，０２％； Ｎ ５．０％例 ６ アセトニトリル６Ｏｄ中のシス−３，５，５−トリメチ
ル−２−７エニルー２−モルホリノール（２，０！りの
溶液に、ヨウトメタン（６，４，９） Ｙ加えた。生成
した溶液を加圧ビン中で１夜僅かに加温した。反応混合
物を濃縮し、水に溶かし、そして水酸化ナトリウムで塩
基性にして、シス−６゜４．５．５−テトラメチル−２
−フェニル−２−モルホリノールが生成した。遊離塩基
をエーテルに溶かし、そしてエーテル性塩酸で処理して
、塩酸塩を得た、融点１９５〜１９７°Ｃ（エタノール
／エーテルから再結晶後）。
元素分析値： ａｌ、ａ２２ｃｚＮｏ２（分子量２７１
・７９として〕計算値： ０６１．８６チ； Ｈ８，１
６慢； Ｈ５，ｉ５チ測定値： ｏ ６１．７７％；
Ｈ８，１８％； ＩＪ ５．１１チＮＭＲスペクトルは
、本構造と一致した。
・７９として〕計算値： ０６１．８６チ； Ｈ８，１
６慢； Ｈ５，ｉ５チ測定値： ｏ ６１．７７％；
Ｈ８，１８％； ＩＪ ５．１１チＮＭＲスペクトルは
、本構造と一致した。
例 ４
テトラペナゾン誘導鎮静の阻害を、ベルニエ（Ｖｅｒｎ
ｉｅｒ ）等の方法〔ファースト・ハーネマン・シンポ
ジウム・オン・サイコンマ゛ティック・メゾよびモイヤ
ー（Ｍａｙｏｒ）編、レア（Ｌｅａ）およびフエビガー
（Ｆｅｂｉｇｅｒ ）発行、フィラデルフィア、１９６
２〕の変法を使用して測定した。
ｉｅｒ ）等の方法〔ファースト・ハーネマン・シンポ
ジウム・オン・サイコンマ゛ティック・メゾよびモイヤ
ー（Ｍａｙｏｒ）編、レア（Ｌｅａ）およびフエビガー
（Ｆｅｂｉｇｅｒ ）発行、フィラデルフィア、１９６
２〕の変法を使用して測定した。
６群の１２０Ｄ工雄マウスの各々に、化合物（工Ａ）ま
たは化合物（より）の溶液、あるいは食塩溶液のみを腹
腔内（１ｐ）注射した。６０分後に、マウスの各々にテ
トラベナジン塩酸塩を含有する溶液を注射（ｉｐ、３５
ｓｖ／Ｋｆ）Ｌ、た。テトラベナジン注射の６０分後に
、各マウスにつきその予備的（ｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙ
）挙動の水準を試験し、それをベルニエ等により任意
に限定された尺度により評点をつけた。表■中にＫＤ５
ｏ値として報告する結果は、試験した動物の５０９６に
おいてテトラペナジン効果を逆転させるのに必要とした
試験化合物の量である。
たは化合物（より）の溶液、あるいは食塩溶液のみを腹
腔内（１ｐ）注射した。６０分後に、マウスの各々にテ
トラベナジン塩酸塩を含有する溶液を注射（ｉｐ、３５
ｓｖ／Ｋｆ）Ｌ、た。テトラベナジン注射の６０分後に
、各マウスにつきその予備的（ｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙ
）挙動の水準を試験し、それをベルニエ等により任意
に限定された尺度により評点をつけた。表■中にＫＤ５
ｏ値として報告する結果は、試験した動物の５０９６に
おいてテトラペナジン効果を逆転させるのに必要とした
試験化合物の量である。
表 １
マウスにおける有効な抗テトラベナジン活性化合工Ａ（
例１ａＯＡ） ｌ５ １Ｂ（例２Ｈ（Ｊ） １４ 例 ５ 製剤 Ａ 錠剤 式（ＩＩＩ）の化合物 （塩基として） １５０ａｖ乳糖
８５■ コーンスターチ ５０＋＋ｖ微
細化シリカゾル １０■ポリビニール
ピロリドン ５ＩＩｖ乳糖、コーンスタ
ーチおよび式（Ｉ）の化合物を一緒に混合し、そして結
合剤（アルコール溶液中のポリビニールピロリドン）で
顆粒化して、顆粒な形成させる。顆粒を１６〜２０メツ
シユの篩に通し、ついで空気乾燥し、微細化シリカゲル
で滑沢化し、そして錠剤に圧縮する。もしも必要ならば
、ついでフィルム被覆をほどこす。
例１ａＯＡ） ｌ５ １Ｂ（例２Ｈ（Ｊ） １４ 例 ５ 製剤 Ａ 錠剤 式（ＩＩＩ）の化合物 （塩基として） １５０ａｖ乳糖
８５■ コーンスターチ ５０＋＋ｖ微
細化シリカゾル １０■ポリビニール
ピロリドン ５ＩＩｖ乳糖、コーンスタ
ーチおよび式（Ｉ）の化合物を一緒に混合し、そして結
合剤（アルコール溶液中のポリビニールピロリドン）で
顆粒化して、顆粒な形成させる。顆粒を１６〜２０メツ
シユの篩に通し、ついで空気乾燥し、微細化シリカゲル
で滑沢化し、そして錠剤に圧縮する。もしも必要ならば
、ついでフィルム被覆をほどこす。
成 分 １カプセル
当りの量式（ＩＩＩ）の化合物 （塩基として） １５０〜乳糖
１２５■ コーンスターチ １２５ｗｑ上記成分
を混合し、そして２部分（ｔｗｏｐｉｅｃθ）硬ゼラチ
ンカプセル中に充填する。
当りの量式（ＩＩＩ）の化合物 （塩基として） １５０〜乳糖
１２５■ コーンスターチ １２５ｗｑ上記成分
を混合し、そして２部分（ｔｗｏｐｉｅｃθ）硬ゼラチ
ンカプセル中に充填する。
医薬的に受容しうる塩 １２５ｓｖ（遊離とし
ての式（ＩＩＩ）の化合物 塩基として）注
射用滅菌水 適量 全量 １．０１１ｔＩＩ
式（ＩＩＩ）の化合物の医薬的に受容しうる塩を滅菌条
件下に滅菌水に溶かして１．Ｏｄとする。
ての式（ＩＩＩ）の化合物 塩基として）注
射用滅菌水 適量 全量 １．０１１ｔＩＩ
式（ＩＩＩ）の化合物の医薬的に受容しうる塩を滅菌条
件下に滅菌水に溶かして１．Ｏｄとする。
そのような溶液は、単位投薬を提供するために密封滅菌
アンゾル中に、あるいは多数回投薬のために滅菌バイア
ル中に包装しうる。もしも、多数回投薬容器中に包装さ
れるならば、静菌剤たとえば０．２から０．５％ｗ／ｖ
までのフェノールの添加が望ましい。
アンゾル中に、あるいは多数回投薬のために滅菌バイア
ル中に包装しうる。もしも、多数回投薬容器中に包装さ
れるならば、静菌剤たとえば０．２から０．５％ｗ／ｖ
までのフェノールの添加が望ましい。
Ｄ 坐剤
式（ＩＩＩ）の化合物の塩酸塩１５０＋＋ｖを軟化また
は熔融したカカオ脂２５０岬と混合し、そして坐剤を冷
却および型中における成型により形成させる。
は熔融したカカオ脂２５０岬と混合し、そして坐剤を冷
却および型中における成型により形成させる。
例 ６
毒 性
化合物（工Ａ）および化合物（より）の両者の急性ｌＩ
Ｄ５ｏは、マウスにおいて、塩酸塩として約１６０キ／
Ｋｇ ｉｐである。
Ｄ５ｏは、マウスにおいて、塩酸塩として約１６０キ／
Ｋｇ ｉｐである。
Claims (23)
- （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、 Ｙは水素またはフッ素であり、そして、 Ｒは水素またはアルキル（Ｃ＿１＿〜＿４）である〕の
モルホリノール化合物、およびそれらの塩。 - （２）Ｒが水素またはアルキル（Ｃ＿２＿〜＿４）であ
る、特許請求の範囲第１項の化合物、およびそれらの塩
。 - （３）シス配位である、特許請求の範囲第１項および第
２項のいずれか一つの化合物、およびそれらの塩。 - （４）Ｒが水素である、特許請求の範囲第１項から第３
項までのいずれか一つの化合物、およびそれらの塩。 - （５）シス−３，５，５−トリメチル−２−フェニル−
２−モルホリノールである、特許請求の範囲第１項の化
合物、およびその塩。 - （６）シス−２−（４−フルオロフェニル）−３，５，
５−トリメチル−２−モルホリノールである、特許請求
の範囲第１項の化合物、およびその塩。 - （７）特許請求の範囲第１項から第６項までのいずれか
一つの化合物の塩。 - （８）特許請求の範囲第１項から第６項までのいずれか
一つの化合物の医薬的に受容しうる塩。 - （９）特許請求の範囲第１項から第６項までのいずれか
一つの化合物の塩酸塩。 - （１０）そのための受容しうる担体と一緒で、特許請求
の範囲第１項から第６項までのいずれか一つの化合物、
またはそれらの医薬的に受容しうる塩からなる医薬製剤
。 - （１１）経口投与に適当な特許請求の範囲第１０項の製
剤。 - （１２）非経口投与に適当な特許請求の範囲第１０項の
製剤。 - （１３）腸内投与に適当な特許請求の範囲第１０項の製
剤。 - （１４）水性媒質中の溶液におけるモルホリノール塩か
らなる、特許請求の範囲第１０項の製剤。 - （１５）無毒性量のモルホリノールまたは塩を含有する
単位投薬形における、特許請求の範囲第１０項から第１
４項までのいずれか一つの製剤。 - （１６）経口投与に適当な錠剤の形における、特許請求
の範囲第１５項の製剤。 - （１７）経口投与に適当なカプセル剤の形における、特
許請求の範囲第１５項の製剤。 - （１８）非経口投与に適当な滅菌注射溶液の形における
、特許請求の範囲第１５項の製剤。 - （１９）腸内投与に適当な坐剤の形における、特許請求
の範囲第１５項の製剤。 - （２０）遊離塩基として計算して１５ｍｇから５００ｍ
ｇまでのモルホリノールまたは塩を含有する、特許請求
の範囲第１１項から第１３項までのいずれか一つの単位
投薬製剤。 - （２１）遊離塩基として計算して４ｍｇから２００ｍｇ
までのモルホリノールまたは塩を含有する、特許請求の
範囲第１２項の単位投薬製剤。 - （２２）その成分の混合からなる、特許請求の範囲第１
０項から第２１項までのいずれか一つの製剤の製造法。 - （２３）特許請求の範囲第１項から第６項までのいずれ
か一つの化合物またはそれらの塩の製造法において、 （ａ）式（II）の化合物を式（III）の化合物と反応さ
せ、▲数式、化学式、表等があります▼II ▲数式、化学式、表等があります▼III 〔式中、ＹおよびＲは式（ I ）において限定した如く
であり、そしてＬは除去される原子または基である〕；
または、 （ｂ）Ｒがアルキルであるとき、Ｒが水素である式（
I ）の対応化合物をアルキル化し；または、（ｃ）Ｒが
アルキルであるとき、Ｒが水素である式（ I ）の対応
の化合物をアシル化し、ついで選択的に還元し； 引続いて、必要ならば、生成物を遊離塩基またはそれら
の塩に変換することからなる方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848417170A GB8417170D0 (en) | 1984-07-05 | 1984-07-05 | Heterocyclic pharmaceutical compounds |
| GB8417170 | 1984-07-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6124578A true JPS6124578A (ja) | 1986-02-03 |
Family
ID=10563453
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14762385A Pending JPS6124578A (ja) | 1984-07-05 | 1985-07-04 | 新規モルホリノール化合物 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0170430A1 (ja) |
| JP (1) | JPS6124578A (ja) |
| KR (1) | KR860001083A (ja) |
| AU (1) | AU4459585A (ja) |
| DK (1) | DK307385A (ja) |
| ES (1) | ES8609286A1 (ja) |
| FI (1) | FI852657L (ja) |
| GB (1) | GB8417170D0 (ja) |
| GR (1) | GR851645B (ja) |
| HU (1) | HUT39437A (ja) |
| IL (1) | IL75720A0 (ja) |
| ZA (1) | ZA855072B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013530144A (ja) * | 2010-05-21 | 2013-07-25 | リサーチ・トライアングル・インスティチュート | 薬物依存を処置するためのヒドロキシブプロピオン類似体（政府支援研究または開発） |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8924528D0 (en) * | 1989-10-31 | 1989-12-20 | Wellcome Found | Heterocyclic pharmaceutical compounds,preparation and use |
| GB9108629D0 (en) * | 1991-04-23 | 1991-06-12 | Wellcome Found | Heterocyclic pharmaceutical compounds,preparation and use |
| EP1829544A1 (en) | 1998-01-21 | 2007-09-05 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutically active morpholinol |
| US7098206B2 (en) | 1998-01-21 | 2006-08-29 | Smithkline Beecham Corporation | Pharmaceutically active morpholinol |
| US6998400B2 (en) | 1998-01-22 | 2006-02-14 | Smithkline Beecham Corporation | Pharmaceutically active morpholinol |
| US6734213B2 (en) | 1999-01-20 | 2004-05-11 | Smithkline Beecham Corporation | Pharmaceutically active morpholinol |
| US6855820B2 (en) | 1999-01-20 | 2005-02-15 | Smithkline Beecham Corporation | Pharmaceutically active morpholinol |
| WO2007002597A2 (en) | 2005-06-27 | 2007-01-04 | Biovail Laboratories International S.R.L. | Modified-release formulations of a bupropion salt |
| KR101014438B1 (ko) * | 2008-09-26 | 2011-02-14 | 동아제약주식회사 | 탁산 유도체의 제조방법 |
| ES2687095T3 (es) | 2010-05-21 | 2018-10-23 | Research Triangle Institute | Fenilimorfolinas y análogos de las mismas |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3117967A (en) * | 1962-04-02 | 1964-01-14 | Smith Kline French Lab | 2-biphenylyl-2-hydroxy-morpholinium halides |
| FR2553413B1 (fr) * | 1983-10-17 | 1986-03-21 | Lafon Labor | Derives de 4-alkyl-2-hydroxy-3-methyl-2-phenyl-morpholine, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
-
1984
- 1984-07-05 GB GB848417170A patent/GB8417170D0/en active Pending
-
1985
- 1985-07-04 KR KR1019850004786A patent/KR860001083A/ko not_active Application Discontinuation
- 1985-07-04 DK DK307385A patent/DK307385A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-07-04 FI FI852657A patent/FI852657L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-07-04 ES ES544862A patent/ES8609286A1/es not_active Expired
- 1985-07-04 AU AU44595/85A patent/AU4459585A/en not_active Abandoned
- 1985-07-04 IL IL75720A patent/IL75720A0/xx unknown
- 1985-07-04 JP JP14762385A patent/JPS6124578A/ja active Pending
- 1985-07-04 ZA ZA855072A patent/ZA855072B/xx unknown
- 1985-07-04 EP EP85304762A patent/EP0170430A1/en not_active Withdrawn
- 1985-07-04 HU HU852608A patent/HUT39437A/hu unknown
- 1985-07-04 GR GR851645A patent/GR851645B/el unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013530144A (ja) * | 2010-05-21 | 2013-07-25 | リサーチ・トライアングル・インスティチュート | 薬物依存を処置するためのヒドロキシブプロピオン類似体（政府支援研究または開発） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| ES8609286A1 (es) | 1986-07-16 |
| DK307385A (da) | 1986-01-06 |
| FI852657A0 (fi) | 1985-07-04 |
| ES544862A0 (es) | 1986-07-16 |
| AU4459585A (en) | 1986-01-09 |
| DK307385D0 (da) | 1985-07-04 |
| HUT39437A (en) | 1986-09-29 |
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| GB8417170D0 (en) | 1984-08-08 |
| IL75720A0 (en) | 1985-11-29 |
| GR851645B (ja) | 1985-11-26 |
| EP0170430A1 (en) | 1986-02-05 |
| FI852657L (fi) | 1986-01-06 |
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