JPS61238724A - 消炎鎮痛外用液剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 で示されるケトプロフェンを含有する消炎鎮痛外用液剤
に関するものである。

ケトプロフェンは優れた消炎・鎮痛作用を有する非ステ
ロイド性消炎鎮痛剤であり、広く臨床に供されているも
のである。しかしながら、経口投与の連用により生じる
、胃，肝，腎障害等の副作用が問題となっている。

斯る副作用の軽減を目的としてケトプロフェンの軟膏剤
（特開昭５６−１８１３２３号，特開昭５８−８３６２
２号、特開昭５８−３９８１８号、特開昭５８−１０３
３１１号）が開示されている。

しかし、ケトプロフェンの優れた効果を有する外用液剤
は未だ見い出されていない。そこで、本願発明者は優れ
た外用液剤を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、経口剤
に匹敵する優れた消炎・鎮痛効果を有する外用液剤を完
成するに至った。

−ロか　　よ′　　　。

ケトプロフェンは水に難溶性であり、外用液剤に使用し
得る低級アルコールで溶解後、溶媒の蒸散に伴い、塗布
後の容器塗布部での結晶析出、あるいは使用し得る低級
アルコール中でのケトプロフェンの安定性が問題となる
。

肌ｌＬεｌ旨丸：ＬｉＬＬ些１彫 Ｏ結晶析出防止の検討 本発明者は、上記問題を解決すべく鋭意検討を重ねた結
果、塗布後の有効成分結晶析出を防止する方法として、
ケトプロフェンを水及び低級アルコールの混液に溶解し
、クロタミトンあるいはサリチル酸グリコールを添加す
ることで問題の解決を計った（実験例１）。

実験例１ 塗布部がスポンジの液剤容器に検討例１，２及び比較例
１で調製した液剤を充填後、スポンジ部分をぬらしてか
らキャップをしめ、室温で２週間経時的にスポンジの状
態を観察した。その結果を表１に示す。

表１　塗布後の容器塗布部での結晶析出の有無−：ケト
プロフェンの結晶析出無し ＋：ケトプロフェンの結晶析出宵り 検討例１ ケトプロフェン３ｇ、クロタミトン２ｇにエタノール４
０ｇを加えてケトプロフェンを溶解したのち、精製水を
加えて全量を１００ｍ１とし、ケトプロフェン外用液剤
を得た（ｐＨ３，５）。

検討例２ ケトプロフェン３ｇ、サリチル酸グリコール５ｇにエタ
ノール４０ｇを加えてケトプロフェンを溶解したのち、
精製水を加えて全量を１００ｍ１とし、ケトプロフェン
外用液剤を得た（ｐＨ３，５）比較例１ 検討例１の調合より、有効成分結晶析出防止剤であるク
ロタミトンを除いて製造したケトプロフェン３％含有外
用液剤（ｐＨ３，４）。

尚、検討例２の調合より結晶析出防止剤であるサリチル
酸グリコールを除いて製造した液剤は、クロタミトンを
除いて製造した上記処方と同一である。

Ｏ安定性の検討 実験例２ 検討例１及び２の液剤を４０°Ｃの保存条件下で８週間
保存し、経時的な含量変化を液体クロマトグラフ法によ
り測定した。その結果を表２に示す実験例２に示す如く
、検討例１及び検討例２ともに４０°Ｃの保存条件で有
効成分の含量低下をきたした。

そこで、検討例１及び検討例２にｐＨ調節剤を添加して
、各ｐ）Ｉの外用液剤を調製し、４０’Ｃにおける安定
性試験を行った。その結果、実験例３に示す如く、ケト
プロフェン含有外用液剤は検討例１の場合ｐＨ４，０以
下ではケトプロフェンの含量低下をきたし、ｐＨ９，０
以上で液剤のｐ）Ｉ低下をきたした。また、検討例２の
場合、ｐＨ４−０以下で含量低Ｆをきたし、ｐＨ７−５
以上で液剤のｐＨ低下をきたすことを発見した。

実験例３ 検討例１及び検討例２の各ｐＨ外用液剤を４０°Ｃ保存
条件下で８週間保存し、経時的な液剤のｐ１１変化及び
含量変化をｐＨ計及び液体クロマトグラフ法に表３　検
討例】の各ｐＨ液剤による４　０　’Ｃにおける安定性 」二足含量は開始時を１００％とした値である。

表４　検討例２の各ｐＨ液剤による４０°Ｃにおける安
定性 すなわち、ケトプロフェンの外用液剤中、クロタミトン
あるいはサリチル酸グリコールを使用することで、塗布
後の有効成分結晶析出を防止し得ることを見い出し、そ
の外用液剤のｐＨ域をクロタミトン使用の場合ｐＨ５，
０〜８．０にすることで、また、サリチル酸グリコール
使用の場合ｐｌ（５゜０〜７．０にすることで、有効成
分であるケトプロフェンの含量低下及び外用液剤のｐＨ
低下が認められない一定の品質を何する液剤を得ること
を発見した。

作用 実施例１，３及び市販インドメタソン外用液剤を用いて
、カラゲニン足跡浮腫抑制作用により、消炎効果を判定
した。実験は、１群１０匹のｆｉｓｔａｒ系雄性ラット
（体重１６０ｇ前後）を用いて行った。予め、左後肢足
跡皮下を測定した後、起炎剤注射１時間前にラットの左
後肢足跡に液剤０゜１ｍｌを塗布した。起炎剤として、
１％カラゲニン溶液０．１１を左後肢足跡皮下に庄射し
、４時間後に左後肢足跡皮下を測定し、起炎剤注射前の
値より浮腫率を求めた。

尚、コントロールとしては液剤を塗布しない群とし、こ
れより下記の如く抑制率を算出した。結果を表５に示す
。

コントａ−ル群　　被験液剤塗布 の浮腫率　　群の浮腫率 抑制率＝　　　　　　　　　　　　　　　Ｘ１００コン
トトル群の浮腫率 表５　カラゲニン足鐘浮腫抑制作用 ※ｌ　市販インドメタシン外用液剤の抑制率を効果１．
００とする。

※２　　５ｍｇ／ｋｇｔ日薬理誌７０巻５４３頁（１９
７４）本願発明ケトプロフェン外用液剤は市販インチパ
ン外用液剤より約２倍の消炎作用を有し、経口投与５１
１ｇ／ｋｇにほぼ匹敵するものである。

本発明液剤は、膏効成分としてのケトプロフェン、低級
アルコール、　ｐＨ調節剤、有効成分の結晶析出防止剤
及び水より製造されるものであり、所望に応じて、芳香
剤を添加配合することもできる本発明の液剤製造におい
て使用される低級アルコールとしては、たとえば、エチ
ルアルコール。

変性エチルアル−ルウプロピルアルコール等又ハこれら
の混合物が挙げられ、又、使用されるｐＨ調節剤として
は、たとえばトリエチルアミン、トリエタノールアミン
、ジイソプロパツールアミン。

水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられ、又、
所望により使用される芳香剤としてはＺ−メントール、
　ｄＺ−メントール、ハツカ油、カンフル、　　ｄＺ−
カンフル等又はこれらの混合物が挙げられる。

本発明に係わる液剤の好ましい実施態様は、有効成分と
してのケトプロフェン１．０〜１０．０重量％（液剤中
での最終濃度、以下省略）と低級アルコール２０〜７０
重量％、有効成分の結晶析出防止剤としてのクロタミト
ン１．０〜１０．０重量％又はサリチル酸グリコール１
．０〜２０゜０重量％とｐＨ調節剤０．０１〜５．０重
量％及び水と、所望により芳香剤０〜５．０重量％とを
混合して製造せしめることである。

以下、本発明の液剤の実施例を示すが、本発明はこれら
実施例に限定されるものではない。

実施例１ ケトプロフェン３ｇ、クロタミトン２ｇにエタノール４
０ｇを加えてケトプロフェンを溶解したのち、トリエタ
ノールアミン１．２ｇ、ハツカ油０．０１ｇ、ｚ−メン
トール０．０５ｇを加え、精製水を加えて全ｆｆｉｌｏ
ｏｍｌとし、ケトプロフェン外用液剤を得た（ｐＨ６，
０）。

実施例２ ケトプロフェン３ｇ、クロタミトン２ｇにエタノール４
５ｇを加えてケトプロフェンを溶解したのち、水酸化ナ
トリウム０．４ｇを加え、精製水を加えて全ｉｉ１００
ｍｌとし、ケトプロフェン外用液剤を得た（ｐＨ６，５
）。

実施例３ ケトプロフェン３ｇ、サリチル酸グリコール５ｇにエタ
ノール４０ｇを加えてケトプロフェンを溶解したのち、
トリエタノールアミン１．２ｇ。

ハツカ油０．Ｏｌｇ、ｚ−、＋＋７トール０．０５ｇを
加え、精製水を加えて全量１００ｍ１とし、ケトプロフ
ェン外用液剤を得た（ｐＨ６，０）。

実施例４ ケトプロフェン３ｇ、サリチル酸グリコール２ｇにエタ
ノール４５ｇを加えてケトプロフェンを溶解したのち、
水酸化カリウム０．４ｇを加え、精製水を加えて全量１
００ｍ１とし、ケトプロフェン外用液剤を得た（ｐＨ８
，５）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、有効成分としてケトプロフェン及び有効成分結晶析
   出防止剤を含有し、且つｐＨ調節剤により、ｐＨ域を調
   節することを特徴とする消炎鎮痛外用液剤。 ２、有効成分結晶析出防止剤がクロタミトンであり、ｐ
   Ｈ域をｐＨ５．０〜ｐＨ８．０に調節することからなる
   特許請求の範囲第１項に記載の消炎鎮痛外用液剤。 ３、有効成分結晶析出防止剤がサリチル酸グリコールで
   あり、ｐＨ域をｐＨ５．０〜ｐＨ７．０に調節すること
   からなる特許請求の範囲第１項に記載の消炎鎮痛外用液
   剤。 ４、液剤中、ケトプロフェン１．０〜１０．０重量％、
   クロタミトン１．０〜１０．０重量％及びｐＨ調節剤０
   ．０１〜５．０重量％を含有することからなる特許請求
   の範囲第２項に記載の消炎鎮痛外用液剤。 ５、液剤中、ケトプロフェン１．０〜１０．０重量％、
   サリチル酸グリコール１．０〜２０．０重量％及びｐＨ
   調節剤０．０１〜５．０重量％を含有することからなる
   特許請求の範囲第３項に記載の消炎鎮痛外用液剤。