JPS61225177A - N−(3,4,5−トリメトキシシンナモイル)ピペラジン誘導体の製造方法 - Google Patents
N−(3,4,5−トリメトキシシンナモイル)ピペラジン誘導体の製造方法Info
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- JPS61225177A JPS61225177A JP60032227A JP3222785A JPS61225177A JP S61225177 A JPS61225177 A JP S61225177A JP 60032227 A JP60032227 A JP 60032227A JP 3222785 A JP3222785 A JP 3222785A JP S61225177 A JPS61225177 A JP S61225177A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
Milk東札1東側
111は、N−(3,4,5−トリメトキシシンナモイ
ル)ピペラジン誘導体の製造方法に関する。本発明t’
lJ造されるN−(3,4,5−1−リメトキシシンナ
モイル)ピペラジン誘導体は、下記式(1)で表わされ
る。
ル)ピペラジン誘導体の製造方法に関する。本発明t’
lJ造されるN−(3,4,5−1−リメトキシシンナ
モイル)ピペラジン誘導体は、下記式(1)で表わされ
る。
上記式(1)で表わされる化合物、即ち、1−(1−ピ
ロリジニルカルボニルメチル)−4−(3,4,5−h
リフ1〜キシシンナモイル)げペラジンの7レイン酸塩
(以下この化合物をrMcJと略記する)は、脳循環代
謝改善剤として重要な化合物である。
ロリジニルカルボニルメチル)−4−(3,4,5−h
リフ1〜キシシンナモイル)げペラジンの7レイン酸塩
(以下この化合物をrMcJと略記する)は、脳循環代
謝改善剤として重要な化合物である。
従来の技術
従来、M Cの製造方法どしては、例えば特公昭用45
−9740@公報、特公昭用47−1293月公報、特
公昭用47−27233月公報、特開開用49−201
91号公報、特開開用49−20192号公報、特開開
用51−101988号公報、ベルギー特許第7303
45号公報等に記載の方法が知られている。これらの方
法は、本質的には略同様の方法であり、特公昭用47−
1293号公報に記載の方法に代表されるので、該公報
に記載の方法について説明する。
−9740@公報、特公昭用47−1293月公報、特
公昭用47−27233月公報、特開開用49−201
91号公報、特開開用49−20192号公報、特開開
用51−101988号公報、ベルギー特許第7303
45号公報等に記載の方法が知られている。これらの方
法は、本質的には略同様の方法であり、特公昭用47−
1293号公報に記載の方法に代表されるので、該公報
に記載の方法について説明する。
特公昭47−1293号公報に記載の方法は、下記反応
式に示すように、式(2)で表わされる3、4.5−1
〜リメトキシシンプ干イルクロリドと式(3)で表わさ
れるピロリジノカルボニルメチルビペラジンとを反応さ
せ、次いで得られる式(4)で表わされるN−(3,4
,5−トリメトキシシンナモイル)ピペラジン誘導体に
マレイン酸を反応させることにより目的とするMCを製
造する方法である。
式に示すように、式(2)で表わされる3、4.5−1
〜リメトキシシンプ干イルクロリドと式(3)で表わさ
れるピロリジノカルボニルメチルビペラジンとを反応さ
せ、次いで得られる式(4)で表わされるN−(3,4
,5−トリメトキシシンナモイル)ピペラジン誘導体に
マレイン酸を反応させることにより目的とするMCを製
造する方法である。
上記方法において出発原料として使用される式4式%
クロリドは、非常に不安定な化合物であり、水分によっ
て直ちに分解するため、純品を入手することは困難であ
り、また仮に入手したとしても非常に高価なものとなり
、しかも安定性に乏しい故に長期保存は困難である。そ
こで該化合物は、実際には必要性が生じた時に必要な量
だけ、下記反応式に示されるように式(5)で表わされ
る3、4゜5−トリメトキシベンズアルデヒドにマロン
酸を反応させて式(6)で表わされる3、4.5−トリ
メトキシ桂皮酸とし、次にこの3,4.5−トリメトキ
シ桂皮酸にチオニルクロリドを反応させて製造している
のが現状である。
て直ちに分解するため、純品を入手することは困難であ
り、また仮に入手したとしても非常に高価なものとなり
、しかも安定性に乏しい故に長期保存は困難である。そ
こで該化合物は、実際には必要性が生じた時に必要な量
だけ、下記反応式に示されるように式(5)で表わされ
る3、4゜5−トリメトキシベンズアルデヒドにマロン
酸を反応させて式(6)で表わされる3、4.5−トリ
メトキシ桂皮酸とし、次にこの3,4.5−トリメトキ
シ桂皮酸にチオニルクロリドを反応させて製造している
のが現状である。
しかしながら、式(5)の3.4.5−t−リメトキシ
ベンズアルデヒドを出発原料とし、目的とするMCを製
造する方法には、次のような欠点がある。即ち、式(5
)の3.4.5−トリメトキシベンズアルデヒドから式
(4)の化合物を製造するのに3工程を必要とするが、
これらの各工程においては最低100℃又はそれ以上の
比較的高い反応温度を必要とするため、各工程で得られ
る目的化合物が樹脂化して好ましくない副生成物(樹脂
様重合物)が多量に生成し、それ故各反応毎に目的化合
物を取り出し精製を行なってから次の工程の原料となけ
ればならないため、少なくとも2〜3回の精製工程が加
算され、従って式(5)の3.4.5−トリメトキシベ
ンズアルデヒドから式(4)の化合物を得る迄の総工程
数は5〜69一 工程となる。しかも、上記した通り、好ましくない副反
応が起るのを避は得ないため、目的とするM Gが低収
率で得られるに過ぎない。更に、上記で使用されるチオ
ニルクロリドも水分が存在すると白煙をあげて分解する
ので梅雨B8等の雨期には特にその取扱いが厄介であり
、従って収量低下の原因となるので特別の注意が必要ど
なり、また、このようにして得られた式(6)の3.4
.5−トリメトキシ の激しい浸蝕性のため、その製造施設、貯蔵槽その他の
諸機械等を激しく浸蝕するので、容易ではない。
ベンズアルデヒドを出発原料とし、目的とするMCを製
造する方法には、次のような欠点がある。即ち、式(5
)の3.4.5−トリメトキシベンズアルデヒドから式
(4)の化合物を製造するのに3工程を必要とするが、
これらの各工程においては最低100℃又はそれ以上の
比較的高い反応温度を必要とするため、各工程で得られ
る目的化合物が樹脂化して好ましくない副生成物(樹脂
様重合物)が多量に生成し、それ故各反応毎に目的化合
物を取り出し精製を行なってから次の工程の原料となけ
ればならないため、少なくとも2〜3回の精製工程が加
算され、従って式(5)の3.4.5−トリメトキシベ
ンズアルデヒドから式(4)の化合物を得る迄の総工程
数は5〜69一 工程となる。しかも、上記した通り、好ましくない副反
応が起るのを避は得ないため、目的とするM Gが低収
率で得られるに過ぎない。更に、上記で使用されるチオ
ニルクロリドも水分が存在すると白煙をあげて分解する
ので梅雨B8等の雨期には特にその取扱いが厄介であり
、従って収量低下の原因となるので特別の注意が必要ど
なり、また、このようにして得られた式(6)の3.4
.5−トリメトキシ の激しい浸蝕性のため、その製造施設、貯蔵槽その他の
諸機械等を激しく浸蝕するので、容易ではない。
このような理由によりMCの工業的製造方法は、未だ確
立されていないのが現状である。
立されていないのが現状である。
問題点を解決するための手段
本発明の目的は、従来製造が困難とされていたM Cの
工業的に有利な製造方法を提供することにある。
工業的に有利な製造方法を提供することにある。
即ち、本発明は、式
で表わされるピロリジノカルボニルメチルビペラジンに
式 %式% 〔式中Xは塩素原子又は臭素原子を示す。〕で表わされ
る化合物を反応させた後、トリフェニルホスフィンを反
応させ、次いで得られる式〔式中Xは前記に同じ。〕 で表わされるホスホニウム塩に3.4.5−トリメトキ
シベンズアルデヒドを反応させ、更に得られる式 で表わされるN−(3,4,5−トリメトキシシンナモ
イル)ピペラジン誘導体にマレイン酸を反応させること
を特徴とする式 で表わされるN−(3,4,5−トリメトキシシンナモ
イル)ピペラジン誘導体の製造方法に係る。
式 %式% 〔式中Xは塩素原子又は臭素原子を示す。〕で表わされ
る化合物を反応させた後、トリフェニルホスフィンを反
応させ、次いで得られる式〔式中Xは前記に同じ。〕 で表わされるホスホニウム塩に3.4.5−トリメトキ
シベンズアルデヒドを反応させ、更に得られる式 で表わされるN−(3,4,5−トリメトキシシンナモ
イル)ピペラジン誘導体にマレイン酸を反応させること
を特徴とする式 で表わされるN−(3,4,5−トリメトキシシンナモ
イル)ピペラジン誘導体の製造方法に係る。
本発明によれば、まず式(7)のピロリジノカルボニル
メチルビペラジンに式(8)の化合物を反応させた後、
トリフェニルホスフィンを反応させる。
メチルビペラジンに式(8)の化合物を反応させた後、
トリフェニルホスフィンを反応させる。
式(7)のピロリジノカルボニルメチルビペラジンと式
(8)の化合物との反応は、例えばクロロホルム、ベン
ゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エチルエーテル
、ジブチルエーテル等のエーテル類、ジクロルエタン、
トリクロルエタン等のハロゲン化炭化水素類、エチレン
クロリド、シクロヘキサノール等の等の溶媒中で行なわ
れる。
(8)の化合物との反応は、例えばクロロホルム、ベン
ゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エチルエーテル
、ジブチルエーテル等のエーテル類、ジクロルエタン、
トリクロルエタン等のハロゲン化炭化水素類、エチレン
クロリド、シクロヘキサノール等の等の溶媒中で行なわ
れる。
式(7)のピロリジノカルボニルメチルビペラジンと式
(8)の化合物との使用割合としては、特にυ1限がな
く広い範囲内から適宜選択することができるが、通常前
者1モルに対して後者を1〜1.5モル、好ましくは1
〜1.2モル使用するのがよい。該反応は、通常−10
℃〜室温付近にて行なわれ、一般に1〜4時間程度で終
了する。
(8)の化合物との使用割合としては、特にυ1限がな
く広い範囲内から適宜選択することができるが、通常前
者1モルに対して後者を1〜1.5モル、好ましくは1
〜1.2モル使用するのがよい。該反応は、通常−10
℃〜室温付近にて行なわれ、一般に1〜4時間程度で終
了する。
次いで、本発明では、上記反応で得られる反応混合物に
トリフェニルホスフィンを反応させる。この反応はウイ
テイツヒ反応を利用したものである。
トリフェニルホスフィンを反応させる。この反応はウイ
テイツヒ反応を利用したものである。
該反応において、上記反応で用いられた溶媒をいずれも
使用できる。トリフェニルホスフィンの使用態としては
、式(7)のピロリジノカルボニルメチルビペラジン1
モルに対して通常1〜1.5モル、好ましくは1〜1.
2モルとするのがよい。
使用できる。トリフェニルホスフィンの使用態としては
、式(7)のピロリジノカルボニルメチルビペラジン1
モルに対して通常1〜1.5モル、好ましくは1〜1.
2モルとするのがよい。
該反応は、通常20〜60℃にて好適に進行し、通常4
〜6時間で反応は完結する。斯くして文献未記載の新規
な式(9)のホスホニウム塩が製造される。本発明では
、式(9)のホスホニウム塩を単離して次の反応に供し
てもよいし、反応混合物のまま次の反応に供してもよい
。本発明では、次に上記で得られる式(9)のホスホニ
ウム塩に3.4.5−トリメトキシベンズアルデヒド(
5)を反応させる。
〜6時間で反応は完結する。斯くして文献未記載の新規
な式(9)のホスホニウム塩が製造される。本発明では
、式(9)のホスホニウム塩を単離して次の反応に供し
てもよいし、反応混合物のまま次の反応に供してもよい
。本発明では、次に上記で得られる式(9)のホスホニ
ウム塩に3.4.5−トリメトキシベンズアルデヒド(
5)を反応させる。
式(9)のホスホニウム塩と3.4.5i−リメトキシ
ベンズアルデヒド(5)との反応は、塩雄性化合物の存
在下適当な溶媒中で行なわれる。
ベンズアルデヒド(5)との反応は、塩雄性化合物の存
在下適当な溶媒中で行なわれる。
塩其性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸すl−リウ
ム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸化物、ナトリウ
ムメチラート、カリウムブチラー1〜等のアルカリ金属
アルコラード、金属ノー(ヘリウム、金属カリウム等の
アルカリ金属等が挙げられ、これらは式(9)のil\
スホニウムin 1モルに対して通常2〜20モル、好
ましくは5〜10モル量使用される。また、溶媒として
は、例えばメタノール、]ニエタノールイソプロピルア
ルコール、tert−ブタノール等のアルコール類、ジ
メチルホルムアミド、ジメブルスル小キシド等やこれら
の混合溶媒等を挙げることができる。上記反応において
、式(9)のホスホニウム塩と3.4.5−トリメトキ
シベンズアルデヒド 合としては、特に限定がなく広範囲から選択Jることが
でき、通常曲名1モルに対して後者を1〜2モル、好ま
しくは1〜1.5モルとするのがよい。上記反応は、通
常−10=80°C、好ましくはO℃〜60にて好適に
行なわれ、一般に1〜10時間程度で該反応は終了する
。斯くして式4式% モイル)ピペラジン誘導体が製造される。本発明では、
式(4)のN− (3. 4.5−1〜リメトキシシン
プモイル)ピペラジンK1体をIlMして次の反応に供
してもよいし、単離することなく反応混合物のまま次の
反応に供してもよい。
化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸すl−リウ
ム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸化物、ナトリウ
ムメチラート、カリウムブチラー1〜等のアルカリ金属
アルコラード、金属ノー(ヘリウム、金属カリウム等の
アルカリ金属等が挙げられ、これらは式(9)のil\
スホニウムin 1モルに対して通常2〜20モル、好
ましくは5〜10モル量使用される。また、溶媒として
は、例えばメタノール、]ニエタノールイソプロピルア
ルコール、tert−ブタノール等のアルコール類、ジ
メチルホルムアミド、ジメブルスル小キシド等やこれら
の混合溶媒等を挙げることができる。上記反応において
、式(9)のホスホニウム塩と3.4.5−トリメトキ
シベンズアルデヒド 合としては、特に限定がなく広範囲から選択Jることが
でき、通常曲名1モルに対して後者を1〜2モル、好ま
しくは1〜1.5モルとするのがよい。上記反応は、通
常−10=80°C、好ましくはO℃〜60にて好適に
行なわれ、一般に1〜10時間程度で該反応は終了する
。斯くして式4式% モイル)ピペラジン誘導体が製造される。本発明では、
式(4)のN− (3. 4.5−1〜リメトキシシン
プモイル)ピペラジンK1体をIlMして次の反応に供
してもよいし、単離することなく反応混合物のまま次の
反応に供してもよい。
更に本発明では、上記で得られる式(4)のN−<3.
4.5−1〜リメ1〜キシシンナモイル)ピペラジン誘
導体にマレイン酸を反応させる。この反応には、通常の
酸とアルカリとの反応の反応条件を広く適用することが
できる。即ち、式(4)%式%) ピペラジン誘導体とマレイン酸どの使用割合としては、
通常Af+当1モルに対して後者を1〜2モル、好まし
くは1へ・1.5’Eルどするのがよい。また、該反応
は通常アセ]〜ン等のケトン類、メタノール、エタノー
ル、プロパツール、イソプロパツール等のアルコール類
等の溶媒中で行なわれる。該反応は、通常40〜120
℃、好ましくは50〜80℃にて行なわれ、また反応時
間は通常1〜2時間程度である。斯くして本発明の目的
とするM Cが生成し、これは慣用されている精製手段
、例えばアセI・ン、メタノール、エタノール、プロパ
ツール、イソプロパツール、アセ]ーニトリル等の再結
晶溶媒を用いて再結晶する等の方法で容易に反応混合物
から単離、精製される。
4.5−1〜リメ1〜キシシンナモイル)ピペラジン誘
導体にマレイン酸を反応させる。この反応には、通常の
酸とアルカリとの反応の反応条件を広く適用することが
できる。即ち、式(4)%式%) ピペラジン誘導体とマレイン酸どの使用割合としては、
通常Af+当1モルに対して後者を1〜2モル、好まし
くは1へ・1.5’Eルどするのがよい。また、該反応
は通常アセ]〜ン等のケトン類、メタノール、エタノー
ル、プロパツール、イソプロパツール等のアルコール類
等の溶媒中で行なわれる。該反応は、通常40〜120
℃、好ましくは50〜80℃にて行なわれ、また反応時
間は通常1〜2時間程度である。斯くして本発明の目的
とするM Cが生成し、これは慣用されている精製手段
、例えばアセI・ン、メタノール、エタノール、プロパ
ツール、イソプロパツール、アセ]ーニトリル等の再結
晶溶媒を用いて再結晶する等の方法で容易に反応混合物
から単離、精製される。
発明の効果
本発明によれば、次の効果が発揮される。
(1) 本発明の方法において出発原料として使用され
る3.4.5−1−リメトキシベンズアルデヒド(5)
は、入手が容易であり、安価で且つその取扱いにも安全
な化合物である。
る3.4.5−1−リメトキシベンズアルデヒド(5)
は、入手が容易であり、安価で且つその取扱いにも安全
な化合物である。
(2) 本発明によれば、各反応工程の反応温度を比較
的低温度の穏和な条件に設定でき、しかもそれぞれの反
応の反応生成物を各工程の反応系内から取り出す必要な
く、目的どする最終物質迄−員して継続的に反応させる
ことができ、それ故式(7)のピラリジノカルボニルメ
チルピペラジンから粗製の式(4)の化合物迄僅か一工
程で完了し、更に最終物質の精製過程を加えても二■程
で完了するのである。従って本発明の方法では、作業工
程が非常に簡甲になり、これに伴う電力費、電力費、運
転経費等の間接費の節約となり、また各反応毎に反応生
成物を単離する必要もないので、これらの操作中に生ず
る収lの損失も少なく、従って本発明の目的とするM
Cを好収率で得ることかできる。
的低温度の穏和な条件に設定でき、しかもそれぞれの反
応の反応生成物を各工程の反応系内から取り出す必要な
く、目的どする最終物質迄−員して継続的に反応させる
ことができ、それ故式(7)のピラリジノカルボニルメ
チルピペラジンから粗製の式(4)の化合物迄僅か一工
程で完了し、更に最終物質の精製過程を加えても二■程
で完了するのである。従って本発明の方法では、作業工
程が非常に簡甲になり、これに伴う電力費、電力費、運
転経費等の間接費の節約となり、また各反応毎に反応生
成物を単離する必要もないので、これらの操作中に生ず
る収lの損失も少なく、従って本発明の目的とするM
Cを好収率で得ることかできる。
(3) 本発明の方法では、従来法で使用されているよ
うなチオニルクロリドを使用する必要もなく、また式(
2)の3.4.5−1〜リメl〜キシシンプモイルクロ
リドを経由することもないので、取扱いが極めて簡便と
なる。
うなチオニルクロリドを使用する必要もなく、また式(
2)の3.4.5−1〜リメl〜キシシンプモイルクロ
リドを経由することもないので、取扱いが極めて簡便と
なる。
(4) 式(7)のピロリジノ力ルポニルビペラジンか
ら対応する式(9)のホスホニウム塩を得る反応は、極
めて円滑に進行するので、工業的な手法には特に大きな
問題はない。
ら対応する式(9)のホスホニウム塩を得る反応は、極
めて円滑に進行するので、工業的な手法には特に大きな
問題はない。
(5) 式(9)のホスホニウム塩は、安定性に優れて
おり、大量規模で保存しておくことが極めて容易である
。
おり、大量規模で保存しておくことが極めて容易である
。
(6) 式〈9)のホスホニウム塩と3.4.5−トリ
メ1へキシベンズアルデヒド(5)の反応は、温和で全
く安全であり、その操作も簡便であり、式(4)の化合
物を高純度、高収率にて得ることができる。
メ1へキシベンズアルデヒド(5)の反応は、温和で全
く安全であり、その操作も簡便であり、式(4)の化合
物を高純度、高収率にて得ることができる。
実 施 例
以下に実施例を掲げて本発明をより一層明らかにする。
実施例1
(a)N−ピロリジノカルボニルメチル−N’ −クロ
ルアセチルピペラジンの製造 寒剤で冷却した200或のフラスコにピロリジノカルボ
ニルメチルごペラジン19.7(J及びクロロホルム1
00gを入れ、−5℃に冷却撹拌しながらこの中にクロ
ロアセチルクロリド11.3gのクロロホルム50gの
溶液を1.5時間要して滴下し、その後室温まで上昇し
て更に4時間撹拌して反応を終了した。反応終了後、こ
れに重曹水を加えてPH=6にした。
ルアセチルピペラジンの製造 寒剤で冷却した200或のフラスコにピロリジノカルボ
ニルメチルごペラジン19.7(J及びクロロホルム1
00gを入れ、−5℃に冷却撹拌しながらこの中にクロ
ロアセチルクロリド11.3gのクロロホルム50gの
溶液を1.5時間要して滴下し、その後室温まで上昇し
て更に4時間撹拌して反応を終了した。反応終了後、こ
れに重曹水を加えてPH=6にした。
この溶液からクロロホルムにより抽出し、この抽出液(
上記の反応で生成したN−ピロリジノカルボニルメチル
−N′−クロルアセチルピペラジンが含まれている。)
を無水硫酸ナトリウムで脱水した後そのまま次の(b)
工程に移した。
上記の反応で生成したN−ピロリジノカルボニルメチル
−N′−クロルアセチルピペラジンが含まれている。)
を無水硫酸ナトリウムで脱水した後そのまま次の(b)
工程に移した。
(b )ホスホニウム塩の製造
上記(a)工程で得られたN−ピロリジノカルボニルメ
チル−N′−クロルアセチルピペラジンのクロロホルム
溶液にトリフェニルホスフェン26.2gを加え、40
℃にて4時間撹拌した。その後反応液から溶媒クロロホ
ルムを回収し、ベンゼンを加えて煮沸し、この操作を数
回繰返してTLC分析にて1スポツトになる迄洗浄した
後、真空乾燥した。その取崩は48.2a (理論値
の90%に相当1−る)であった。
チル−N′−クロルアセチルピペラジンのクロロホルム
溶液にトリフェニルホスフェン26.2gを加え、40
℃にて4時間撹拌した。その後反応液から溶媒クロロホ
ルムを回収し、ベンゼンを加えて煮沸し、この操作を数
回繰返してTLC分析にて1スポツトになる迄洗浄した
後、真空乾燥した。その取崩は48.2a (理論値
の90%に相当1−る)であった。
得られるホスホニウム塩の物性は以下の通りであった。
IRスペクトル(am−’)
1640.1630 −GO−
520−CQ
N M Rスペク1〜ル(ppm
1.84〜2.24
2.84−3.08
3.14〜3.36
3.52−〜3.96
4.28〜4.48
8.04〜・8.72
元素分析値(C301−13502N3 CQ P)理
論値(%) 実験値(%) C67,2267,15 H6,586,62 N 7.84 7.82実施例2 (a)N−ピロリジノカルボニルメチル−N’ −ブロ
ムアセチルピペラジンの製造 クロルアセチルクロリド11.3CIの代りにブロムア
セチルプロミド20.2oを使用する以外は、実施例1
(a)と同様にして、N−ピロリジノカルボニルメチル
−N′−ブロムアセチルピペラジンのクロロホルム溶液
を作成し、次の(b )工程に供した。
論値(%) 実験値(%) C67,2267,15 H6,586,62 N 7.84 7.82実施例2 (a)N−ピロリジノカルボニルメチル−N’ −ブロ
ムアセチルピペラジンの製造 クロルアセチルクロリド11.3CIの代りにブロムア
セチルプロミド20.2oを使用する以外は、実施例1
(a)と同様にして、N−ピロリジノカルボニルメチル
−N′−ブロムアセチルピペラジンのクロロホルム溶液
を作成し、次の(b )工程に供した。
(b )ホスホニウム塩の製造
上記(a ’)で得られたN−ピロリジノカルボニルメ
チル−N′−ブロムアセチルピペラジンのクロロホルム
溶液にトリフェニルホスフェン26.2Qを加え、40
’Cにて4時間撹拌した。
チル−N′−ブロムアセチルピペラジンのクロロホルム
溶液にトリフェニルホスフェン26.2Qを加え、40
’Cにて4時間撹拌した。
その後反応液から溶媒クロロホルムを回収し、ベンゼン
を加えて煮沸し、この操作を数回繰返してTLC分析に
て1スポツトになる迄洗浄した後、真空乾燥した。その
収量は54g (理論量の94%に相当する)であった
。
を加えて煮沸し、この操作を数回繰返してTLC分析に
て1スポツトになる迄洗浄した後、真空乾燥した。その
収量は54g (理論量の94%に相当する)であった
。
得られるホスホニウム塩の物性はIズ下の通りであった
。
。
IRスペクトル(cr’)
1640.1630 −CO−
520−Br
N M Rスペク1−ル(11111
1,82〜2.34
3.10〜3.30
3.42〜4.00
4、14〜4.49
5.92〜6.24
7.80〜8.58
元素分析値(C3o N3502 N3 Sr P)理
論値(%) 実験値(%) C62,0762,10 H6,086,07 N 7.24 7.23 実施例3 シネパジド(上記式(4)の化合物)の製造25一 実施例1で得られたホスホニウム塩48.2gを240
1110のtert−ブタ/ −JL、 ニ?11 解
L tc Hに、苛性カリ6gをtert−ブタノール
30−に溶解した?W液を一5〜O℃にて滴下した後、
その温度を徐々に上昇させて室温とし、この温度におい
て更に5時間撹拌を続けて反応せしめ、その中に3.4
.5−トリメトキシベンズアルデヒド18g (理論量
の1.05倍量)を加えて、なお室温において3時間撹
拌してその縮合反応を続けた。この縮合反応終了後、希
塩酸にてPH=1にし、クロロホルム100(+を加え
て振盪し、次にクロロホルム層を分離する。このクロロ
ホルム層は、分離後、無水硫酸ナトリウムを加えて脱水
後、クロロホルムを回収し、その残留物をアルコールに
より再結晶してシネパジド3.1gを得た。ホスホニウ
ム塩からの理論収量は80%であった。
論値(%) 実験値(%) C62,0762,10 H6,086,07 N 7.24 7.23 実施例3 シネパジド(上記式(4)の化合物)の製造25一 実施例1で得られたホスホニウム塩48.2gを240
1110のtert−ブタ/ −JL、 ニ?11 解
L tc Hに、苛性カリ6gをtert−ブタノール
30−に溶解した?W液を一5〜O℃にて滴下した後、
その温度を徐々に上昇させて室温とし、この温度におい
て更に5時間撹拌を続けて反応せしめ、その中に3.4
.5−トリメトキシベンズアルデヒド18g (理論量
の1.05倍量)を加えて、なお室温において3時間撹
拌してその縮合反応を続けた。この縮合反応終了後、希
塩酸にてPH=1にし、クロロホルム100(+を加え
て振盪し、次にクロロホルム層を分離する。このクロロ
ホルム層は、分離後、無水硫酸ナトリウムを加えて脱水
後、クロロホルムを回収し、その残留物をアルコールに
より再結晶してシネパジド3.1gを得た。ホスホニウ
ム塩からの理論収量は80%であった。
このものを更にメチルエチルケトンとへブタンとの混合
物から再結晶して得られるシネバジドの元素分析値を下
2に示す。
物から再結晶して得られるシネバジドの元素分析値を下
2に示す。
元素分析値
理論値(%) 実験値(%)
C63,2963,20
H7,487,5O
N 10.07 10.02
実施例4
シネバジドの製造
実施例2で得られたホスホニウム塩52C1を250−
のtert−ブタノールに溶解した液に、苛性カリ6g
をtert−ブタノール301Gに溶解した溶液を一5
〜0℃にて滴下した後、その温度を徐々に上昇させて室
温とし、この温度において更に3時間撹拌を続けて反応
せしめ、その中に3.4.5−hリメトキシベンズアル
デヒド18Gを加えて、なお室温において3時間撹拌し
てその綜合反応を続けた。この縮合反応終了後、希塩酸
にてPH=1にし、クロロホルム100gを加えて振盪
し、次にクロロホルム層を分離する。このクロロホルム
層は、分IL無水硫酸すI−リウムを加えて脱水後、ク
ロロホルムを回収し、その残留物をアルコールにより再
結晶してシネバジド31.5(lを得た。ホスホニウム
塩からの理論収量は84.2%であった。
のtert−ブタノールに溶解した液に、苛性カリ6g
をtert−ブタノール301Gに溶解した溶液を一5
〜0℃にて滴下した後、その温度を徐々に上昇させて室
温とし、この温度において更に3時間撹拌を続けて反応
せしめ、その中に3.4.5−hリメトキシベンズアル
デヒド18Gを加えて、なお室温において3時間撹拌し
てその綜合反応を続けた。この縮合反応終了後、希塩酸
にてPH=1にし、クロロホルム100gを加えて振盪
し、次にクロロホルム層を分離する。このクロロホルム
層は、分IL無水硫酸すI−リウムを加えて脱水後、ク
ロロホルムを回収し、その残留物をアルコールにより再
結晶してシネバジド31.5(lを得た。ホスホニウム
塩からの理論収量は84.2%であった。
実施例5
MCの製造
上記実施例3で得られたシネバジド20Qを無水イソプ
ロピルアルコール25−に溶解し、これにマレインl!
5.50を無水イソプロピルアルコール12−に溶解し
た溶液を30〜40℃で滴下し、その後83℃で1時間
反応させた。
ロピルアルコール25−に溶解し、これにマレインl!
5.50を無水イソプロピルアルコール12−に溶解し
た溶液を30〜40℃で滴下し、その後83℃で1時間
反応させた。
得られた反応混合物を撹拌しながら冷却して結晶を析出
せしめた。この結晶物を加圧濾過すると、粗製MC21
Gを得た。収率82.0%この粗製MCに無水イソブ0
ビルアルコール200−を加えて加熱撹拌し、活性炭0
.5aを加えて熱時枦遇し、炉液を冷却し、析出した結
晶を加圧濾過して乾燥するとMC19,90が得られた
。
せしめた。この結晶物を加圧濾過すると、粗製MC21
Gを得た。収率82.0%この粗製MCに無水イソブ0
ビルアルコール200−を加えて加熱撹拌し、活性炭0
.5aを加えて熱時枦遇し、炉液を冷却し、析出した結
晶を加圧濾過して乾燥するとMC19,90が得られた
。
収率 90.5%、融点 135℃
実施例6
シネパジドの製造
(a)N−ピロリジノカルボニルメチル−N’ −クロ
ルアセチルピペラジンの製造 ピロリジノカルボニルメチルビベラジン19.7gにク
ロロホルム100oを加えた混合溶液を寒剤で冷却しな
がら、−5℃に冷却撹拌しながらこの中にクロロアセチ
ルクロリド11.3oのクロロホルム50Ωの溶液を1
.5時間数して滴下し、その後室温まで上昇して更に4
時間撹拌して反応を終了した。反応終了後、これに重曹
水を加えてPH=8にした。
ルアセチルピペラジンの製造 ピロリジノカルボニルメチルビベラジン19.7gにク
ロロホルム100oを加えた混合溶液を寒剤で冷却しな
がら、−5℃に冷却撹拌しながらこの中にクロロアセチ
ルクロリド11.3oのクロロホルム50Ωの溶液を1
.5時間数して滴下し、その後室温まで上昇して更に4
時間撹拌して反応を終了した。反応終了後、これに重曹
水を加えてPH=8にした。
この溶液からクロロホルム層を分離した。その水層部を
更に200IIIllのクロロホルムで2回抽出し、之
等のクロロホルム層を合し、この溶液に含まれるN−ピ
ロリジノカルボニルメチル−N′−クロルアセチルピペ
ラジンを溶媒蒸留で取り出すことなくぞの溶液のまま次
の(l〕)工程に移した。
更に200IIIllのクロロホルムで2回抽出し、之
等のクロロホルム層を合し、この溶液に含まれるN−ピ
ロリジノカルボニルメチル−N′−クロルアセチルピペ
ラジンを溶媒蒸留で取り出すことなくぞの溶液のまま次
の(l〕)工程に移した。
(1))ホスホニウム塩の製造
上記(a)工程で得られたN−ピロリジノカルボニルメ
チル−N′−クロルアセチルピペラジンのクロロホルム
溶液に1−リフ■ニル小スフIン26.20を7J[l
え、40°Cニr 4時間撹拌した。その後反応液から
溶媒クロロホルムを回収し、蒸留残漬を熱ペンゾールで
充分に洗浄を繰返した後、その系から取り出すことなく
次の工程に供した。
チル−N′−クロルアセチルピペラジンのクロロホルム
溶液に1−リフ■ニル小スフIン26.20を7J[l
え、40°Cニr 4時間撹拌した。その後反応液から
溶媒クロロホルムを回収し、蒸留残漬を熱ペンゾールで
充分に洗浄を繰返した後、その系から取り出すことなく
次の工程に供した。
(C)シネパジドの製造
水酸化カリウム2.52Jをメタノール50−に溶解し
、O′C以下に保らながらこの中に上記(b)工程で得
られたホスホニウム塩の3倍口のメタノール溶液を同温
度にて撹拌しつつ30分要して滴下し、ぞの後2時間こ
の温度にて撹拌を続け、次いでこの反応液中に3.4゜
5−トリメトキシベンズアルデヒド5.9gを0℃以下
にて投入し、その後2時間撹拌を続は反応を完了させた
。反応終了後濃塩酸1.7gを加えPH=6とし、溶媒
を回収し、次いで水30−と小間の塩酸を加えてPH−
4,5に調節し、これをクロロホルム10−で3回抽出
した後、それらの抽出液を合し、これに硫酸マグネシウ
ムを加えて脱水し、クロロホルムを回収した。その回収
残渣をメチルエチルケトンとへブタンの混合物から再結
晶してシネバジドを68.5%の収率で得た。このもの
の物性は実施例4で得られた化合物のそれと一致した。
、O′C以下に保らながらこの中に上記(b)工程で得
られたホスホニウム塩の3倍口のメタノール溶液を同温
度にて撹拌しつつ30分要して滴下し、ぞの後2時間こ
の温度にて撹拌を続け、次いでこの反応液中に3.4゜
5−トリメトキシベンズアルデヒド5.9gを0℃以下
にて投入し、その後2時間撹拌を続は反応を完了させた
。反応終了後濃塩酸1.7gを加えPH=6とし、溶媒
を回収し、次いで水30−と小間の塩酸を加えてPH−
4,5に調節し、これをクロロホルム10−で3回抽出
した後、それらの抽出液を合し、これに硫酸マグネシウ
ムを加えて脱水し、クロロホルムを回収した。その回収
残渣をメチルエチルケトンとへブタンの混合物から再結
晶してシネバジドを68.5%の収率で得た。このもの
の物性は実施例4で得られた化合物のそれと一致した。
実施例7
MCの製造
(a)N−ピロリジノカルボニルメチル−N’ −クロ
ルアセチルピペラジンの順造 ピロリジノカルボニルメチルビベラジン19、7(Iに
クロロホルム100Gを加えた混合溶液を寒剤で冷却し
ながら、−5℃に冷却撹拌しながらこの中にクロロアセ
チルクロリド11、30のクロロホルム50aの溶液を
1、5時間数して滴下し、その後室温まで上昇して更に
4時間撹拌して反応を終了した。反応終了後、これに重
曹水を加えてPH=8にした。
ルアセチルピペラジンの順造 ピロリジノカルボニルメチルビベラジン19、7(Iに
クロロホルム100Gを加えた混合溶液を寒剤で冷却し
ながら、−5℃に冷却撹拌しながらこの中にクロロアセ
チルクロリド11、30のクロロホルム50aの溶液を
1、5時間数して滴下し、その後室温まで上昇して更に
4時間撹拌して反応を終了した。反応終了後、これに重
曹水を加えてPH=8にした。
この溶液からクロロホルム層を分離した。その水層部を
更に200−のクロロホルムで2回抽出し、之等のクロ
ロホルム層を合し、この溶液に含まれるN−ピロリジノ
カルボニルメチル−N′−クロルアセチルピペラジンを
溶媒蒸留で取り出すことなくイの溶液のまま次の(b)
工程に移した。
更に200−のクロロホルムで2回抽出し、之等のクロ
ロホルム層を合し、この溶液に含まれるN−ピロリジノ
カルボニルメチル−N′−クロルアセチルピペラジンを
溶媒蒸留で取り出すことなくイの溶液のまま次の(b)
工程に移した。
(b)ホスホニウム塩の製造
上記(a)工程で得られたN−ピロリジノカルボニルメ
チル=N′−クロルアセチルピペラジンのクロロホルム
溶液にトリフェニルホスフェン26.2(Iを加え、4
0’Cにて4時間撹拌した。その後反応液から溶媒クロ
ロホルムを回収し、蒸留残渣を熱ペンゾールで充分に洗
浄を繰返した後、その系から取り出すことなく次の工程
に供した。
チル=N′−クロルアセチルピペラジンのクロロホルム
溶液にトリフェニルホスフェン26.2(Iを加え、4
0’Cにて4時間撹拌した。その後反応液から溶媒クロ
ロホルムを回収し、蒸留残渣を熱ペンゾールで充分に洗
浄を繰返した後、その系から取り出すことなく次の工程
に供した。
(c)MCの製造
水酸化ノノリウム2.520をメタノール5゜舶に溶解
し、0゛C以下に保ちながらこの中に一ト記(b)工程
で得られたボス小ニウム塩の3倍間のメタノール溶液を
同温度にて撹拌しつつ30分要して)^下し、モの後2
時間この湿度にて撹拌を続け、次いでこの反応液中に3
.4゜5−1〜リメトキシベンズアルデヒド5.90を
0°C以下にて投入し、その後2時間撹拌を続(j反応
を完了さUだ。反応終了後濃塩酸1.7flを加えP
l−1= 6とし、溶媒を回収し、次いで水30m12
と小品の塩酸を加えてPl−1==4.5に調節し、こ
れをクロロホルム10−で3回抽出した後、ぞれらの抽
出液を合し、これに硫酸マグネシウムを加えて脱水し、
クロロホルムを回収した。このクロロホルムの蒸留残漬
をアL7トン50n田に溶解し、この中に理論量より少
し過剰のマレイン酸を加え、30分間還流して反応せし
め、その後冷却して粗製MC37,4flを得た。原料
であるN−ピロリジノカルボニルメチル−N′−クロル
アセチルピペラジンを基準にしたMCの収率は70%で
あった。
し、0゛C以下に保ちながらこの中に一ト記(b)工程
で得られたボス小ニウム塩の3倍間のメタノール溶液を
同温度にて撹拌しつつ30分要して)^下し、モの後2
時間この湿度にて撹拌を続け、次いでこの反応液中に3
.4゜5−1〜リメトキシベンズアルデヒド5.90を
0°C以下にて投入し、その後2時間撹拌を続(j反応
を完了さUだ。反応終了後濃塩酸1.7flを加えP
l−1= 6とし、溶媒を回収し、次いで水30m12
と小品の塩酸を加えてPl−1==4.5に調節し、こ
れをクロロホルム10−で3回抽出した後、ぞれらの抽
出液を合し、これに硫酸マグネシウムを加えて脱水し、
クロロホルムを回収した。このクロロホルムの蒸留残漬
をアL7トン50n田に溶解し、この中に理論量より少
し過剰のマレイン酸を加え、30分間還流して反応せし
め、その後冷却して粗製MC37,4flを得た。原料
であるN−ピロリジノカルボニルメチル−N′−クロル
アセチルピペラジンを基準にしたMCの収率は70%で
あった。
この粗製品100をメタノール90戚に加熱して溶解し
、活性炭0.1(+を加えて熱時濾過し、析出したMC
の結晶を濾過して乾燥するとMC9,10が得られた。
、活性炭0.1(+を加えて熱時濾過し、析出したMC
の結晶を濾過して乾燥するとMC9,10が得られた。
このMOの物性は実施例5で得られたMCのそれと一致
した。
した。
(以 上)
“ 、・′
Claims (3)
- (1)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるピロリジノカルボニルメチルピペラジンに
式 XCOCH_2X 〔式中Xは塩素原子又は臭素原子を示す。〕で表わされ
る化合物を反応させた後、トリフェニルホスフィンを反
応させ、次いで得られる式▲数式、化学式、表等があり
ます▼ 〔式中Xは前記に同じ。〕 で表わされるホスホニウム塩に3,4,5−トリメトキ
シベンズアルデヒドを反応させ、更に得られる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるN−(3,4,5−トリメトキシシンナモ
イル)ピペラジン誘導体にマレイン酸を反応させること
を特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるN−(3,4,5−トリメトキシシンナモ
イル)ピペラジン誘導体の製造方法。 - (2)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるピロリジノカルボニルメチルピペラジンに
式 XCOCH_2X 〔式中Xは塩素原子又は臭素原子を示す。〕で表わされ
る化合物を反応させた後、トリフェニルホスフィンを反
応させ、次いで得られる式▲数式、化学式、表等があり
ます▼ (式中Xは前記に同じ。〕 で表わされるホスホニウム塩に3,4,5−トリメトキ
シベンズアルデヒドを反応させることを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるN−(3,4,5−トリメトキシシンナモ
イル)ピペラジン誘導体の製造方法。 - (3)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるピロリジノカルボニルメチルピペラジンに
式 XCOCH_2X 〔式中Xは塩素原子又は臭素原子を示す。〕で表わされ
る化合物を反応させた後、トリフェニルホスフィンを反
応させることを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Xは前記に同じ。〕 で表わされるホスホニウム塩の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60032227A JPS61225177A (ja) | 1985-02-20 | 1985-02-20 | N−(3,4,5−トリメトキシシンナモイル)ピペラジン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60032227A JPS61225177A (ja) | 1985-02-20 | 1985-02-20 | N−(3,4,5−トリメトキシシンナモイル)ピペラジン誘導体の製造方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61225177A true JPS61225177A (ja) | 1986-10-06 |
Family
ID=12353079
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60032227A Pending JPS61225177A (ja) | 1985-02-20 | 1985-02-20 | N−(3,4,5−トリメトキシシンナモイル)ピペラジン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS61225177A (ja) |
-
1985
- 1985-02-20 JP JP60032227A patent/JPS61225177A/ja active Pending
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