JPS6120557B2 - - Google Patents
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Classifications
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
セフエム核の炭素３位にアシルオキシメチルを
有するセフアロスポリン抗生物質は、セフアロス
ポリン分野で良く知られている（米国特許第
3270009号，第3278531号，第3532697号，第
3705897号，第3728342号，および第3795672号を
参照）。これらのセフアロスポリンの新規製造法
は今尚研究中である。本発明は３―アシルオキシ
メチル―△２―セフエム化合物の製造法に関す
る。この生成物は常法に従つて、容易に前記３―
アシルオキシメチルセフアロスポリン抗生物質に
変換し得る。 最近、３―エキソメチレンセフアムエステルに
ついて報告されている〔Chauvette et al.，J.
Org.Chem.，38，2994（1973）；米国特許第
3792995号〕。これらの化合物は次のような式で表
わされる。 対応するスルホキシドは本発明の出発物質とし
て用いることができ、対応する３―エキノメチレ
ンセフアムエステルから公知方法によつて容易に
得られる。例えば、３―エキソメチレンセフアム
酸もしくはエステルをｍ―クロロ過安息香酸，過
安息香酸，過酢酸などの過酸と反応させると対応
するスルホキシドを得る。出発物質の３―エキソ
二重結合はスルホキシド形成の条件下において不
活性であり、また、スルホキシドはスルフイドの
選択的な酸化によつて得られる。 出発物質のスルホキシドエステルは、係属中の
米国特許第536273号および第536280号（いずれも
1974年12月24日出願，S.Kukolja）に記載の方法
に従つて選択的に製造し得る。この製法によれ
ば、ペニシラン酸エステルスルホキシドを無水不
活性有機溶媒中、温度約70〜100℃においてＮ―
クロロハロゲン化剤と反応させるとアゼチジノン
スルフイニルクロリドを得る。このスルフイニル
クロリドをさらに無水不活性有機溶媒中でルイス
酸フリーデル・クラフト型触媒と反応させて環化
を促進すると３―エキソメチレンセフアムホキシ
ドエステルを得る。 すでに指摘したように、３―エキソメチレンセ
フアムスルホキシドエステルは本発明の出発物質
であり、前記３―アシルオキシメチルセフアロス
ポリン（３―アシルオキシメチル―△３―セフエ
ム化合物）の製造における中間体として有用な化
合物，即ち対応する３―アシルオキシメチル―△
２―セフエムに変換し得る。 それ故に、本発明は△２―セフエム化合物の製
造方法に関するものである。特に、本発明はセフ
アロスポリン抗生物質の製造における中間体とし
て有用な３―アシルオキシメチル―△２―セフエ
ムエステルの製法に関する。 さらに、本発明は、 式 で表わされる３―エキソメチレンセフエムスルホ
キシドに 式 R4―CO―R5 で表わされる化合物とその対応する酸無水物との
混合物を、例えば温度約70〜130℃において反応
させて 式 で表わされる化合物を得る製法に関する。但し、
上記式中において、R4はC1〜C4アルキル；R5は
ヒドロキシまたはハロゲン；R1はカルボン酸保
護基；Ｒは (1) 式 で表わされるイミド基〔但し、R2はC2〜C4ア
ルケニレンまたは１，２―フエニレンを表わ
す〕 (2) 式 R3―CO―NH― で表わされるアミド基〔但し、R3は (a) 水素，C1〜C3アルキル，ハロメチル，ベ
ンジルオキシ，４―ニトロベンジルオキシ，
２，２，２―トリクロロエトキシ，４―メト
キシベンジルオキシ，３―（２―クロロフエ
ニル）―５―メチルイソオキサゾール―４―
イル； (b) 基R′（但し、R′はフエニルまたは１〜２
個のハロゲン，ニトロ，シアノ，トリフルオ
ロメチル，C1〜C4アルキル，もしくはC1〜
C4アルコキシで置換されたフエニルを表わ
す）； (c) 式 R′―（Ｏ）n―CH2― で表わされる基（但し、R′は前記と同意義
を有し、ｍは０または１である）＝ (d) 式 で表わされる基（但し、R″は前記R′，２―
チエニル，または３―チエニルを表わし、
R1は前記と同意義を有する）；または (e) 式 Ｒ―CH2― で表わされる基（但し、Ｒは２―チエニ
ル，３―チエニル，２―フリル，３―フリ
ル，２―チアゾリル，５―テトラゾリル，１
―テトラゾリル，または４―イソオキサゾリ
ルを表わす）。〕；または (3) 式 で表わされるイミダゾリジニル基〔但し、
R′は前記と同意義を有し、Ｕはニトロソまた
はアセチルを表わす〕； を表わす。 前記のように、本発明は、 式 で表わされる３―エキソメチレンセフアムエステ
ルスルホキシドを、 式 で表わされる３―アシルオキシメチル―△２―セ
フエムエステルに変換する方法を提供するもので
ある。 上記式中、R1はカルボン酸保護基を表わして
おり、水素化によつて除去し得るものが好まし
い。好ましいカルボン酸保護基としては、例えば
２，２，２―トリハロエチル，ベンジル，ｐ―ニ
トロベンジル，スクシンイミドメチル，フタルイ
ミドメチル，ｐ―メトキシベンジル，C2〜C6ア
ルカノイルオキシメチル，ジメチルアリル，フエ
ナシル，またはｐ―ハロフエナシルなどをあげる
ことができる。但し、ハロゲンとは塩素，臭素ま
たはヨウ素であ。 好ましいカルボン酸保護基の具体例には、以下
のものが含まれる： ２，２，２―トリクロロエチル，２，２，２―
トリブロモエチル，ベンジル，ｐ―ニトロベンジ
ル，スクシンイミドメチル，フタルイミドメチ
ル，ｐ―メトキシベンジル，アセトキシメチル，
ピバロイルオキシメチル，プロピオノキシメチ
ル，フエナシル，ｐ―クロロフエナシル，ｐ―ブ
ロモフエナシル，など。 特に好ましいカルボン酸保護基はベンジル，ｐ
―ニトロベンジル，ｐ―メトキシベンジル，２，
２，２―トリクロロエチル，フエナシル，ｐ―ク
ロロフエナシル，およびｐ―ブロモフエナシルで
あつて、中でもｐ―トリベンジルと２，２，２―
トリクロロエチルは最も好ましいカルボン酸保護
基である。 出発物質３―エキソメチレンセフアムスルホキ
シドおよび生成物３―アシルオキシメチル―△２
―セフエムの７位に結合しているＲは、一例とし
てR3―CO―NH―と定義されている。 このR3の具体例には以下のものが含まれる： 水素，メチル，エチル，プロピル，イソプロピ
ル，クロロメチル，プロモメチル，ベンジルオキ
シ，４―ニトロベンジルオキシ，２，２，２―ト
リクロロエトキシ，４―メトキシベンジルオキ
シ，フエニル，２―クロロフエニル，３，４―ジ
クロロフエニル，３―クロロ―４―フルオロフエ
ニル，４―ニトロフエニル，２―シアノフエニ
ル，４―トリフルオロメチルフエニル，３―メチ
ルフエニル，２―エチルフエニル，４―プロピル
フエニル，４―ｔ―ブチルフエニル，２―メトキ
シフエニル，４―エトキシフエニル，３―イソプ
ロピルオキシフエニル，４―イソブチルオキシフ
エニル，ベンジル，３―ブロモベンジル，２，５
―ジクロロベンジル，４―クロロアセトキシベン
ジル，２―ニトロベンジル，３―シアノベンジ
ル，４―トリフルオロメチルベンジル，３―メチ
ルベンジル，４―ブチルベンジル，２―メトキシ
ベンジル，３―イソプロポキシベンジル，フエノ
キシメチル，３―ヨードフエノキシメチル，４―
フルオロフエノキシメチル，３―クロロ―４―フ
ルオロフエノキシメチル，２，５―ジクロロフエ
ノキシメチル，３―イソプロポキシフエノキシメ
チル，４―エチルフエノキシメチル，４―クロロ
フエノキシメチル，３―ニトロフエノキシメチ
ル，４―シアノフエノキシメチル，２―トリフル
オロメチルフエノキシメチル，３―メチルフエノ
キシメチル，４―プロピルフエノキシメチル，４
―ブチルフエノキシメチル，３―メトキシフエノ
キシメチル，４―エトキシフエノキシメチル，４
―（ベンジルオキシカルボニル）―チエン―２―
イルメチル，α―（４―ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）―チエン―２―イルメチル，α―（４
―メトキシベンジルオキシカルボニル）―チエン
―２―イルメチル，α―（フエナシルオキシカル
ボニル）―チエン―３―イルメチル，α―（４―
ニトロベンジルオキシカルボニル）―チエン―３
―イルメチル，α―（ベンジルオキシカルボニ
ル）―チエン―３―イルメチル，α―（アセトキ
シメトキシカルボニル）―チエン―２―イルメチ
ル，α―（ベンジルオキシカルボニル）ベンジ
ル，α―（４―ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ベンジル，α―（４―メトキシベンジルオキ
シカルボニル）ベンジル，α―（２，２，２―ト
リクロロエトキシカルボニル）ベンジル，α―
（ｐ―クロロフエナシルオキシカルボニル）―４
―ブロモベンジル，α―（ベンジルオキシカルボ
ニル）―３―クロロベンジル，α―（４―ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）―４―フルオロベン
ジル，α―（４―ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）―３―メトキシベンジル，α―（４―メトキ
シベンジルオキシカルボニル）―４―イソプロポ
キシベンジル，α―ベンジルオキシカルボニル―
３―ニトロベンジル，α―（４―ニトロベンジル
オキシカルボニル）―２―シアノベンジル，α―
（ｐ―ブロモフエナシルオキシカルボニル）―４
―トリフルオロメチルベンジル，α―（４―ニト
ロベンジルオキシカルボニル）―４―メチルベン
ジル，α―ベンジルオキシカルボニル―３―ブチ
ルベンジル，α―（ベンジルオキシカルボニル）
―４―メトキシベンジル，α―（４―ニトロベン
ジルオキシカルボニル）―３―イソプロポキシベ
ンジル，チエン―２―イソメチル，チエン―３―
イソメチル，２―フリルメチル，３―フリルメチ
ル，チアゾール―２―イルメチル，テトラゾール
―５―イソメチル，テトラゾール―１―イソメチ
ル，イソオキサゾール―４―イルメチル，３―
（２―クロロフエニル）―５―メチルイソオキサ
ゾール―４―イル，など。 本発明の定義の一部に―COOR1で表わされる
基がある。これは″保護カルボキシ″基である。 ″保護カルボキシ″とは、化合物の他の部分の反
応が実施される間、化合物のカルボン酸機能を阻
止あるいは保護するために用いる通常のカルボン
酸保護基で保護されたカルボキシ基のことであ
る。このような保護カルボキシの特徴は、水素化
分解によつて容易に対応するカルボン酸に開裂す
る点にある。カルボン酸保護基の具体例として
は、ベンジル，４―メトキシベンジル，C2〜C6
アルカノイルオキシメチル，４―ニトロベンジ
ル，フエナシル，ｐ―ハロフエナシル，ジメチル
アリル，２，２，２―トリクロロエチル，スクシ
ンイミドメチル、および同様のエステル形成基を
あげることができる。このようなエステル形成基
の性質は、形成されるエステルが本発明の反応条
件下において安定である限り重要でない。さら
に、他の公知カルボキシ保護基としてはE.
Haslam著“Protective Groups in Organic
Chemistry”第５巻に記載のものがあり、本明細
書で言う“保護カルボキシ”に含まれる。 “保護カルボキシ”の定義に関与するR1とし
ては、４―メトキシベンジル，４―ニトロベンジ
ル，２，２，２―トリクロロエチル，フエナシ
ル，およびｐ―ハロフエナシルが好ましい。 前記カルボキシ保護基は一例であつて全てでは
ない。保護基の機能は、目的物質の製造過程にお
いて反応基を保護することである。これらの保護
基は分子の他の部分に影響を及ぼすことなく除去
し得る。このような保護基としては数多くのもの
が当分野で知られており、いずれも本発明に用い
得る。 本発明工程は、前記式中においてＲが 式 で表わされる環状イミド基を表わす場合の３―エ
キソメチレンセフアムスルホキシドを用いても実
施し得る。 R2と、このR2が結合している窒素―カルボニ
ルで定義される上記の環状イミド基は、６―アミ
ノ―３―エキソメチレンセフアムエステルの６―
アミノ基をジカルボン酸，その無水物，あるいは
他の反応性誘導体と反応させ、さらに有機塩基の
存在下にエチルクロロホルメートのようなC1〜
C4アルキルハロホルメートを反応させると得ら
れる。R2はC2〜C4アルケニレンまたは１，２―
フエニレンであり、ジカルボン酸の残基とも考え
られる。従つて環状イミドはこのようなジカルボ
ン酸，その無水物，あるいは他の適当な反応誘導
体から製造する。環状イミドは、例えばマレイン
酸，メチルマレイン酸，フタル酸，各々の無水
物，関連化合物および同様の反応性を有する化合
物から製造し得る。ここで定義した型の環状無水
物の具体例は先行文献にも見られる〔Journal of
Organic Chemistry.26巻，p3365〜3367，1961年
９月〕。 また、本発明工程におけるＲは 式 〔式中、Ｕはニトロソまたはアセチル，R′は
フエニルまたは１〜２個のハロゲン，ニトロ，シ
アノ，トリフルオロメチル，C1〜C4アルキル，
もしくはC1〜C4アルコキシで置換したフエニル
である〕 で表わされるイミダゾリジニル基であつてもよ
い。 Ｒは具体的に２，２―ジメチル―３―ニトロソ
―５―オキソ―４―（置換）―イミダゾリジン―
１―イルまたは２，２―ジメチル―３―アセチル
―５―オキソ―４―（置換）―イミダゾリジン―
１―イルであつて、イミダゾリジニル基の４―置
換基（R′）には、フエニル，３―ブロモフエニ
ル，２―クロロフエニル，４―フルオロフエニ
ル，３―ヨードフエニル，３―クロロ―４―フル
オロフエニル，２―クロロ―４―ブロモフエニ
ル，４―ニトロフエニル，２―シアノフエニル，
３―トリフルオロメチルフエニル，４―メチルフ
エニル，３―エチルフエニル，４―イソプロピル
フエニル，４―ｔ―ブチルフエニル，３―メトキ
シフエニル，２―エトキシフエニル，４―プロポ
キシフエニル，３―イソプロポキシフエニル，４
―イソブトキシフエニルなどが含まれる。 本発明の出発物質３―エキソメチレンセフアム
スルホキシドにおいてＲが前記イミダゾリジニル
基である化合物は常法によつて製造し得る。即
ち、 式 で表わされるエキソメチレンセフアムあるいはそ
の対応する遊離酸を緩和な塩基性条件下でアセト
ンと反応させると 式 で表わされる不安定な中間体を得る。この中間体
を酸性条件下および冷却下に亜硝酸ナトリウムま
たは無水酢酸と反応させると、Ｒが前記イミダゾ
リジニルである安定なＮ―ニトロソまたはＮ―ア
セチル誘導体に変換し得る。得られた生成物はさ
らに常法に従つて対応するスルホキシドに酸化す
ることができる。この製造法はホイスラー
〔Heusler，Helvtica Chimica Acta，55，388
（1972）〕とゴツトシユタイン等〔Gottstein et
al.，J.Org.Chem，３，2765（1972）〕によつて
詳述されている。 ペニシリンおよびセフアロスポリン分野の当業
者には明らかなように、本発明に用いるすべての
３―エキソメチレンセフアムスルホキシド出発物
質は、天然のペニシリンＧおよび／またはペニシ
リンＶのように入手しやすいペニシリン源から容
易に製造し得る。 ６―アミノペニシラン酸（６―APA）は、こ
の分野の常法によつて６―アシル基を開裂すれ
ば、前記いずれの天然ペニシリンからも製造で
き。 本発明の出発物質は６―APAから公知技術に
よつて製造できる。例えば、６―APAは代表的
なエステル化技術によつて３―カルボキシ基をエ
ステル化し、所望のエステルに変換し得る。 さらに、６―APAのアミノ基はアシル化し
て、本明細書中でＲとして定義されている基を製
造する。これは、６―APAを所望アシル基に対
応する酸の活性誘導体と反応させると成し遂げら
れる。このような活性誘導体には、対応する酸ハ
ライド，無水物，あるいは活性エステル（例え
ば、ペンタクロロフエニルエステル）がある。 同様に、ペニシリンは広範囲の公知条件下にス
ルホキシドに酸化することができ、これにはペニ
シリンのｍ―クロロ過安息香酸もしくは過ヨウ素
酸ナトリウムによる処理が含まれる。 このような変換，６―APAへの開裂、エステ
ル化，アシル化，および酸化は、構造の修飾に際
して任意の順序で実施し得る。どのような場合で
も、この種の変換は当業者に公知の技術，条件，
および容易に入手し得る試薬によつて成し遂げら
れる。 式 で表わされるペニシリンスルホキシエステルは、
クコルヤ（S.Kukolja）の方法〔係属中の米国特
許第536273号および第536280号，いずれも1974年
12月24日付出願；に記載〕に従つて対応する３―
エキソメチレンセフアムスルホキシドに変換し得
る。この方法によれば、６―アミド―もしくは６
―イミド―ペニシリンエステルスルホキシドに、
Ｎ―クロロスクシンイミドもしくはＮ―クロロフ
タルイミドのようなＮ―クロロハロゲン化剤を、
１，１，２―トリクロロエタンもきくはトルエン
のような無水不活性溶媒中で温度約75〜135℃に
おいて反応させると 式 で表わされるアゼチジノンスルフイニルクロリド
を得る。 このスルフイニルクロリドをさらに無水不活性
有機溶媒中でルイス酸フリーデル・クラフト型触
媒と反応させて環化を促進すると本発明の出発物
質である目的の３―エキソメチレンセフアムスル
ホキシドエステルを得る。 アゼチジノンスルフイニルクロリドの環化に有
用なルイス酸フリーデル・クラフト型触媒には、
塩化第二スズ，塩化亜鉛，臭化亜鉛，四塩化チタ
ン，および塩化ジルコニウムが含まれ、中でも塩
化第二スズは特に好ましい。閉環反応は、不活性
溶媒中、好ましくは芳香族炭化水素（例えばベン
ゼン，トルエン，キシレン，など）あるいはハロ
ゲン化脂肪族炭化水素（例えばメチレンクロリ
ド，１，２―ジクロロエタン，１，１，２―トリ
クロロエタン，など）のような非プロトン性有機
溶媒中、温度約20〜85℃において実施する。 本発明に用いる出発物質の製造の一例として、
ｐ―ニトロベンジル ６―フエノキシアセトアミ
ドペニシラネートスルホキシドを無水トルエンに
溶解し、１，１モル当量のＮ―クロロスクシンイ
ミドで処理して混液を約90分間還流する。ｐ―ニ
トロベンジル ３―メチル―２―（２―クロロス
ルフイニル―４―オキソ―３―フエノキシアセト
アミド―１―アゼチジニル）―３―ブチノエート
（スルフイニルクロリド中間体）を含む混液を約
50℃に冷却して１，１モル当量の無水塩化第二ス
ズを加え、室温において約90分間撹拌する。水と
酢酸エチルを混液に加えて有機層を分離し、稀
酸，稀炭酸水素ナトリウム溶液，および食塩水で
洗浄する。洗浄した有機層を乾燥し、溶媒を留去
するとｐ―ニトロベンジル ７―フエノキシアセ
トアミド―３―エキソメチレンセフアム―４―カ
ルボキシレート―１―オキシドを得る。 本発明の出発物質として好ましい３―エキソメ
チレンセフアムスルホキシドエステルは、以下の
構造式で表わされる。 式 〔式中、ｍは０または１，R1はカルボン酸保
護基である。〕 同様に本発明によつて得られる好ましい３―ア
シルオキシメチル―△２―セフエムエステルは、 式 〔式中、ｍは０または１，R1はカルボン酸保
護基，R4はC1〜C4アルキル，好ましくはメチル
である。〕 で表わされる。 また、本発明に用いる好ましい３―エキソメチ
レンセフアムスルホキシドエステルは以下の構造
式で示される。 式 〔式中、R1はカルボン酸保護基である。〕 さらに、上記好ましい群の化合物から得られる
３―アシルオキシメチル―△２―セフエムエステ
ルは、 式 〔式中、R1はカルボン酸保護基，R4はC1〜C4
アルキル，好ましくはメチルである。〕 で表わされる。 ３―エキソメチレンセフアムスルホキシドを対
応する３―アシルオキシメチル―△２―セフエム
に変換するには、前者に、式R4―CO―R5で表わ
される化合物とその対応する酸無水物との混合物
を反応させれば良い。但し、R4はC1〜C4アルキ
ルであり、R5はヒドロキシまたはハロゲンであ
る。化合物R4―CO―R5の具体例には、以下のも
のが含まれる： アセチルクロリド，プロピオニルクロリド，ブ
チリルクロリド，イソブチリルクロリド，バレリ
ルクロリド，トリメチルアセチルクロリド，α―
メチルブチリルクロリド，β―メチルブチリルク
ロリド，酢酸，プロピオン酸，酪酸，イソ酪酸，
吉草酸，トリメチル酢酸，α―メチル酪酸，β―
メチル酪酸，など。 すでに述べたように、これらのカルボン酸およ
びアシルハライドは、対応する対称性酸無水物と
組合せて用いる。従つて、例えば目的物質が３―
アセトキシメチル―△２―セフエムエステルであ
る場合には、本発明において酢酸またはアセチル
ハライドと無水酢酸との混合物を用いる。同様
に、目的物質が３―プロピオノキシメチル―△２
―セフエムエステルである場合には、プロピオン
酸またはプロピオニルハライドと無水プロピオン
酸との混合物を用いればよい。本発明において、
酢酸またはアセチルハライドと無水酢酸との混合
物を用いるのが特に好ましく、その結果として３
―アセトキシメチル―△２―セフエムエステルを
得る。 本発明を実施するにあたり、３―エキソメチレ
ンセフアムスルホキシドに、選択したカルボン酸
（R5＝OH）またはアセチルハライド（R5＝ハロ
ゲン）とその対応する無水物との混合物を反応さ
せる。一般に、カルボン酸とその無水物との体積
比は約１：20から約20：１，好ましくは約１：４
から約４：１であり、アシルハライドと３―エキ
ソメチレンセフアムスルホキシドとのモル比は約
１：30から約３：２、好ましくは約１：20から約
１：１である。さらに、一般に用いる酸無水物の
量は３―エキソメチレンセフアムスルホキシドの
量に対して少なくとも１モル当量、好ましくは約
10倍過剰量である。さらに過剰の酸無水物を用い
てもよいが、何の利益もない。 具体的に、３―エキソメチレンセフアムスルホ
キシドをカルボン酸またはアシルハライドとその
無水物との混合物に加える。得られた混液は、目
的の３―アシルオキシメチル―△２―セフエム化
合物を得るのに充分な時間だけ、温度約70〜130
℃において加熱する。反応時間は広範で、カルボ
ン酸の場合は約２〜80時間、アシルハライドの場
合は約２〜18時間，好ましくは約４〜６時間であ
る。 酸無水物混液に加えて不活性有機溶媒を用いる
こともできる。しかしながら、これはそれほど重
要でもないし、反応の成功・不成功に寄与するも
のでもない。本発明に用い得る不活性有機溶媒の
具体例としては芳香族炭化水素（例えばベンゼ
ン，トルエン，エチルベンゼン，など），ハロゲ
ン化炭化水素（例えばクロロベンゼン，四塩化炭
素，１，１，２―トリクロロエタン，など），エ
ステル（例えば酢酸エチル，酢酸ブチル，プロピ
オン酸エチル），などがあげられる。 得られた３―アシルオキシメチル―△２―セフ
エムは、過剰物質を留去し、残渣をクロマトグラ
フイー，過，結晶化，再結晶，および他の常法
によつて精製して回収する。 本発明法による変換例には以下のものが含まれ
る： ｐ―ニトロベンジル ７―マレイミド―３―メ
チレンセフアム―４―カルボキシレート―１―オ
キシドをｐ―ニトロベンジル ７―マレイミド―
３―アセトキシメチル―２―セフエム―４―カル
ボキシレートに： ２，２，２―トリクロロエチル ７―フタルイ
ミド―３―メチレンセフアム―４―カルボキシレ
ート―１―オキシドを２，２，２―トリクロロエ
チル ７―フタルイミド―３―プロピオノキシメ
チル―２―セフエム―４―カルボキシレートに： ベンジル ７―ホルムアミド―３―メチレンセ
フアム―４―カルボキシレート―１―オキシドを
ベンジル ７―ホルムアミド―３―ブチロキシメ
チル―２―セフエム―４―カルボキシレートに： ２，２，２―トリクロロエチル ７―アセトア
ミド―３―メチレンセフアム―４―カルボキシレ
ート―１―オキシドを２，２，２―トリクロロエ
チル ７―アセトアミド―３―アセトキシメチル
―２―セフエム―４―カルボキシレートに： ｐ―ニトロベンジル ７―ブチルアミド―３―
メチレンセフアム―４―カルボキシレート―１―
オキシドをｐ―ニトロベンジル ７―ブチルアミ
ド―３―アセトキシメチル―２―セフエム―４―
カルボキシレートに： ｐ―メトキシベンジル ７―クロロアセトアミ
ド―３―メチレンセフアム―４―カルボキシレー
ト―１―オキシドをｐ―メトキシベンジル ７―
クロロアセトアミド―３―プロピオノキシメチル
―２―セフエム―４―カルボキシレートに： ｐ―ニトロベンジル ７―（4′―ニトロベンジ
ルオキシカルバミド）―３―メチレンセフアム―
４―カルボキシレート―１―オキシドをｐ―ニト
ロベンジル ７―（4′―ニトロベンジルオキシカ
ルバミド）―３―イソブチロキシメチル―２―セ
フエム―４―カルボキシレートに； ｐ―クロロフエナシル ７―ベンジルオキシカ
ルバミド―３―メチレンセフアム―４―カルボキ
シレート―１―オキシドをｐ―クロロフエナシル
７―ベンジルオキシカルバミド―３―バレルオ
キシメチル―２―セフエム―４―カルボキシレー
トに； スクシンイミドメチル ７―（ベンジルオキシ
カルバミド）―３―メチレンセフアム―４―カル
ボキシレート―１―オキシドをスクシンイミドメ
チル ７―（ベンジルオキシカルバミド）―３―
アセトキシメチル―２―セフエム―４―カルボキ
シレートに； ２，２，２―トリクロロエチル ７―（2′，
2′，2′―ドリクロロエトキシカルバミド）―３―
メチレンセフアム―４―カルボキシレート―１―
オキシドを２，２，２―トリクロロエチル ７―
（2′，2′，2′―トリクロロエトキシカルバミド）―
３―プロピオノキシメチル―２―セフエム―４―
カルボキシレート； アセトキシメチル ７―（4′―メトキシベンジ
ルオキシカルバミド）―３―メチレンセフアム―
４―カルボキシレート―１―オキシドをアセトキ
シメチル ７―（4′―メトキシベンジルオキシカ
ルバミド）―３―アセトキシメチル―２―セフエ
ム―４―カルボキシレートに； ベンジル ７―フエノキシアセトアミド―３―
メチレンセフアム―４―カルボキシレート―１―
オキシドをベンジル ７―フエノキシアセトアミ
ド―３―アセトキシメチル―２―セフエム―４―
カルボキシレートに； フタルイミドメチル ７―ベンズアミド―３―
メチレンセフアム―４―カルボキシレート―１―
オキシドをフタルイミドメチル ７―ベンズアミ
ド―３―α―メチルブチロキシメチル―２―セフ
エム―４―カルボキシレートに； フエナシル ７―（4′―クロロベンズアミド）
―３―メチレンセフアム―４―カルボキシレート
―１―オキシドをフエナシル ７―（4′―クロロ
ベンズアミド）―３―アセトキシメチル―２―セ
フエム―４―カルボキシレートに； ｐ―クロロフエナシル ７―（3′―ブロモベン
ズアミド）―３―メチレンセフアム―４―カルボ
キシレート―１―オキシドをｐ―クロロフエナシ
ル ７―（3′―ブロモベンズアミド）―３―アセ
トキシメチル―２―セフエム―４―カルボキシレ
ートに； ピバロイルオキシメチル ７―（4′―ニトロベ
ンズアミド）―３―メチレンセフアム―４―カル
ボキシレート―１―オキシドをピバロイルオキシ
メチル ７―（4′―ニトロベンズアミド）―３―
プロピオノキシメチル―２―セフエム―４―カル
ボキシレートに； アセトキシメチル ７―（2′―シアノベンズア
ミド）―３―メチレンセフアム―４―カルボキシ
レート―１―オキシドをアセトキシメチル ７―
（2′―シアノベンズアミド）―３―アセトキシメ
チル―２―セフエム―４―カルボキシレートに； スクシンイミドメチル ７―（4′―トリフルオ
ロメチルベンズアミド）―３―メチレンセフアム
―４―カルボキシレート―１―オキシドをスクシ
ンイミドメチル ７―（4′―トリフルオロメチル
ベンズアミド）―３―β―メチルブチルオキシメ
チル―２―セフエム―４―カルボキシレートに； フタルイミドメチル ７―（3′―メチルベンズ
アミド）―３―メチレンセフアム―４―カルボキ
シレート―１―オキシドをフタルイミドメチル
７―（3′―メチルベンズアミド）―３―アセトキ
シメチル―２―セフエム―４―カルボキシレート
に； ２，２，２―トリブロモエチル ７―（2′―メ
トキシベンズアミド）―３―メチレンセフアム―
４―カルボキシレート―１―オキシドを２，２，
２―トリブロモエチル ７―（2′―メトキシベン
ズアミド）―３―バレルオキシメチル―２―セフ
エム―４―カルボキシレートに； プロピオノキシメチル ７―フエニルアセトア
ミド―３―メチレンセフアム―４―カルボキシレ
ート―１―オキシドをプロピオノキシメチル ７
―フエニルアセトアミド―３―アセトキシメチル
―２―セフエム―４―カルボキシレートに； ｐ―ニトロベンジル ７―（2′―チエニルアセ
トアミド）―３―メチレンセフアム―４―カルボ
キシレート―１―オキシドをｐ―ニトロベンジル
７―（2′―チニニルアセトアミド）―３―プロ
ピオノキシメチル―２―セフエム―４―カルボキ
シレートに； ｐ―メトキシベンジル ７―フエニルアセトア
ミド―３―メチレンセフアム―４―カルボキシレ
ート―１―オキシドをｐ―メトキシベンジル ７
―フエニルアセトアミド―３―ブチルオキシメチ
ル―２―セフエム―４―カルボキシレートに； ２，２，２―トリクロロエチル ７―フエノキ
シアセトアミド―３―メチレンセフアム―４―カ
ルボキシレート―１―オキシドを２，２，２―ト
リクロロエチル ７―フエノキシアセトアミド―
３―アセトキシメチル―２―セフエム―４―カル
ボキシレートに； ｐ―ニトロベンジル ７―（2′，5′―ジクロロ
フエニルアセトアミド）―３―メチレンセフアム
―４―カルボキシレート―１―オキシドをｐ―ニ
トロベンジル ７―（2′，5′―ジクロロフエニル
アセトアミド）―３―アセトキシメチル―２―セ
フエム―４―カルボキシレートに； ベンジル ７―（3′―ブロモフエノキシアセト
アミド）―３―メチレンセフアム―４―カルボキ
シレート―１―オキシドをベンジル ７―（3′―
ブロモフエノキシアセトアミド）―３―イソブチ
ルオキシメチル―２―セフエム―４―カルボキシ
レートに； ｐ―ブロモフエナシル ７―（4′―クロロフエ
ニルアセトアミド）―３―メチレンセフアム―４
―カルボキシレート―１―オキシドをｐ―ブロモ
フエナシル ７―（4′―クロロフエニルアセトア
ミド）―３―アセトキシメチル―２―セフエム―
４―カルボキシレートに； ピバロイルオキシメチル ７―（3′―クロロフ
エノキシアセトアミド）―３―メチレンセフアム
―４―カルボキシレート―１―オキシドをピバロ
イルオキシメチル ７―（3′―クロロフエノキシ
アセトアミド）―３―アセトキシメチル―２―セ
フエム―４―カルボキシレートに； ｐ―ニトロベンジル ７―（4′―ニトロフエニ
ルアセトアミド）―３―メチレンセフアム―４―
カルボキシレート―１―オキシドをｐ―ニトロベ
ンジル ７―（4′―ニトロフエニルアセトアミ
ド）―３―プロピオノキシメチル―２―セフエム
―４―カルボキシレートに； ｐ―メトキシベンジル ７―（4′―ニトロフエ
ノキシアセトアミド）―３―メチレンセフアム―
４―カルボキシレート―１―オキシドをｐ―メト
キシベンジル ７―（4′―ニトロフエノキシアセ
トアミド）―３―アセトキシメチル―２―セフエ
ム―４―カルボキシレートに； ｐ―ニトロベンジル ７―（3′―シアノフエニ
ルアセトアミド）―３―メチレンセフアム―４―
カルボキシレート―１―オキシドをｐ―ニトロベ
ンジル ７―（3′―シアノフエニルアセトアミ
ド）―３―ブチルオキシメチル―２―セフエム―
４―カルボキシレートに； ｐ―ブロモフエナシル ７―（2′―シアノフエ
ノキシアセトアミド）―３―メチレンセフアム―
４―カルボキシレート―１―オキシドをｐ―ブロ
モフエナシル ７―（2′―シアノフエノキシアセ
トアミド）―３―アセトキシメチル―２―セフエ
ム―４―カルボキシレートに； プロピオノキシメチル ７―（4′―トリフルオ
ロメチルフエニルアセトアミド）―３―メチレン
セフアム―４―カルボキシレート―１―オキシド
をプロピオノキシメチル ７―（4′―トリフルオ
ロメチルフエニルアセトアミド）―３―アセトキ
シメチル―２―セフエム―４―カルボキシレート
に； ２，２，２―トリプロモメチル ７―（3′―ト
リフルオロメチルフエノキシアセトアミド）―３
―メチレンセフアム―４―カルボキシレート―１
―オキシドを２，２，２―トリプロモメチル ７
―（3′―トリフルオロメチルフエノキシアセトア
ミノ）―３―プロピオノキシメチル―２―セフエ
ム―４―カルボキシレートに； ２，２，２―トリクロロエチル ７―（2′―エ
チルフエニルアセトアミド）―３―メチレンセフ
アム―４―カルボキシレート―１―オキシドを
２，２，２―トリクロロエチル ７―（2′―エチ
ルフエニルアセトアミド）―３―アセトキシメチ
ル―２―セフエム―４―カルボキシレートに； アセトキシメチル ７―（4′―イソプロピルフ
エノキシアセトアミド）―３―メチレンセフアム
―４―カルボキシレート―１―オキシドをアセト
キシメチル ７―（4′―イソプロピルフエノキシ
アセトアミド）―３―ブチルオキシメチル―２―
セフエム―４―カルボキシレートに； ベンジル ７―（3′―エトキシフエニルアセト
アミド）―３―メチレンセフアム―４―カルボキ
シレート―１―オキシドをベンジル ７―（３―
エトキシフエニルアセトアミド）―３―イソブチ
ルオキシメチル―２―セフエム―４―カルボキシ
レートに； ｐ―ニトロベンジル ７―（4′―イソプロポキ
シフエノキシアセトアミド）―３―メチレンセフ
アム―４―カルボキシレート―１―オキシドをｐ
―ニトロベンジル ７―（4′―イソプロポキシフ
エノキシアセトアミド）―３―バレルオキシメチ
ル―２―セフエム―４―カルボキシレートに； ｐ―ニトロベンジル ７―（α―２，２，２―
トリクロロエトキシカルボニルフエニルアセトア
ミド）―３―メチレンセフアム―４―カルボキシ
レート―１―オキシドをｐ―ニトロベンジル ７
―（α―２，２，２―トリクロロエトキシカルボ
ニルフエニルアセトアミド）―３―α―メチルブ
チルオキシメチル―２―セフエム―４―カルボキ
シレートに； ｐ―メトキシベンジル ７―（α―フエナシル
オキシカルボニルフエニルアセトアミド）―３―
メチレンセフアム―４―カルボキシレート―１―
オキシドをｐ―メトキシベンジル ７―（α―フ
エナシルオキシカルボニルフエニルアセトアミ
ド）―３―アセトキシメチル―２―セフエム―４
―カルボキシレートに； ベンジル ７―（２―チエニル―α―ベンジル
オキシカルボニルアセトアミド）―３―メチレン
セフアム―４―カルボキシレート―１―オキシド
をベンジル ７―（２―チエニル―α―ベンジル
オキシカルボニルアセトアミド）―３―β―メチ
ルブチルオキシメチル―２―セフエム―４―カル
ボキシレートに； ２，２，２―トリクロロエチル ７―（α―ｐ
―ニトロベンジルオキシカルボニルフエニルアセ
トアミド）―３―メチレンセフアム―４―カルボ
キシレート―１―オキシドを２，２，２―トリク
ロロエチル ７―（α―ｐ―ニトロベンジルオキ
シカルボニルフエニルアセトアミド）―３―アセ
トキシメチル―２―セフエム―４―カルボキシレ
ートに； ｐ―ニトロベンジル ７―（α―ベンジルオキ
シカルボニルフエニルアセトアミド）―３―メチ
レンセフアム―４―カルボキシレート―１―オキ
シドをｐ―ニトロベンジル ７―（α―ベンジル
オキシカルボニルフエニルアセトアミド）―３―
アセトキシメチル―２―セフエム―４―カルボキ
シレートに； ｐ―メトキシベンジル ７―（α―４―メトキ
シベンジルオキシカルボニルフエニルアセトアミ
ド）―３―メチレンセフアム―４―カルボキシレ
ート―１―オキシドをｐ―メトキシベンジル ７
―（α―４―メトキシベンジルオキシカルボニル
フエニルアセトアミド）―３―プロピオノキシメ
チル―２―セフエム―４―カルボキシレートに； ｐ―ニトロベンジル ７―（2′―チエニル―α
―ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニルアセトア
ミド）―３―メチレンセフアム―４―カルボキシ
レート―１―オキシドをｐ―ニトロベンジル ７
―（2′―チエニル―α―ｐ―ニトロベンジルオキ
シカルボニルアセトアミド）―３―アセトキシメ
チル―２―セフエム―４―カルボキシレートに； ｐ―ニトロベンジル ７―（2′―チエニルアセ
トアミド）―３―メチレンセフアム―４―カルボ
キシレート―１―オキシドをｐ―ニトロベンジル
７―（2′―チエニルアセトアミド）―３―アセ
トキシメチル―２―セフエム―４―カルボキシレ
ートに； ベンジル ７―（3′―チエニルアセトアミド）
―３―メチレンセフアム―４―カルボキシレート
―１―オキシドをベンジル ７―（3′―チエニル
アセトアミド）―３―アセトキシメチル―２―セ
フエム―４―カルボキシレートに； ｐ―メトキシベンジル ７―（2′―フリルアセ
トアミド）―３―メチレンセフアム―４―カルボ
キシレート―１―オキシドをｐ―メトキシベンジ
ル ７―（2′―フリルアセトアミド）―３―プロ
ピオノキシメチル―２―セフエム―４―カルボキ
シレートに； ｐ―クロロフエナシル ７―（3′―フリルアセ
トアミド）―３―メチレンセフアム―４―カルボ
キシレート―１―オキシドをｐ―クロロフエナシ
ル ７―（3′―フリルアセトアミド）―３―ブチ
ルオキシメチル―２―セフエム―４―カルボキシ
レートに； スクシンイミドメチル ７―（2′―チアゾリル
アセトアミド）―３―メチレンセフアム―４―カ
ルボキシレート―１―オキシドをスクシンイミド
メチル ７―（2′―チアゾリルアセトアミド）―
３―バレルオキシメチル―２―セフエム―４―カ
ルボキシレートに； ｐ―ニトロベンジル ７―（5′―テトラゾリル
アセトアミド）―３―メチレンセフアム―４―カ
ルボキシレート―１―オキシドをｐ―ニトロベン
ジル ７―（5′―テトラゾリルアセトアミド）―
３―α―メチルブチルオキシメチル―２―セフエ
ム―４―カルボキシレートに； ｐ―ニトロベンジル ７―（1′―テトラゾリル
アセトアミド）―３―メチレンセフアム―４―カ
ルボキシレート―１―オキシドをｐ―ニトロベン
ジル ７―（1′―テトラゾリルアセトアミド）―
３―アセトキシメチル―２―セフエム―４―カル
ボキシレートに； ｐ―メトキシベンジル ７―（4′―イソオキサ
ゾリルアセトアミド）―３―メチレンセフアム―
４―カルボキシレート―１―オキシドをｐ―メト
キシベンジル ７―（4′―イソオキサゾリルアセ
トアミド）―３―アセトキシメチル―２―セフエ
ム―４―カルボキシレートに； ベンジル ７―〔3′―（2″―クロロフエニル）
―5′―メチルイソオキサゾール―4′―イルカルバ
ミド〕―３―メチレンセフアム―４―カルボキシ
レート―１―オキシドをベンジル ７―〔3′―
（2″―クロロフエニル）―5′―メチルイソオキサ
ゾール―4′―イルカルバミド〕―３―β―メチル
ブチルオキシメチル―２―セフエム―４―カルボ
キシレートに； ｐ―ニトロベンジル ７―（2′，2′―ジメチル
―3′―アセチル―5′―オキソ―4′―フエニルイミ
ダゾリジン―1′―イル）―３―メチレンセフアム
―４―カルボキシレート―１―オキシドをｐ―ニ
トロベンジル ７―（2′，2′―ジメチル―3′―ア
セチル―5′―オキソ―4′―フエニルイミダゾリジ
ン―1′―イル）―３―アセトキシメチル―２―セ
フエム―４―カルボキシレートに； ベンジル ７―〔2′，2′―ジメチル―3′―ニト
ロソ―5′―オキソ―4′―（4″―クロロフエニル）
イミダゾリジン―1′―イル〕―３―メチレンセフ
アム―４―カルボキシレート―１―オキシドをベ
ンジル ７―〔2′，2′―ジメチル―3′―ニトロソ
―5′―オキソ―4′―（4″―クロロフエニル）イミ
ダゾリジン―1′―イル〕―３―アセトキシメチル
―２―セフエム―４―カルボキシレートに； など。 本発明法の生成物である３―アシルオキシメチ
ル―△２―セフエムエステルは、抗菌活性を有す
るセフアロスポリンを製造する際の中間体として
有用である。△２―セフエム生成物は、米国特許
第3705897号に記載の方法に従つて対応する△３
―セフエムエステルに変換する。この方法は特に
３―ハロメチル―△２―セフエム化合物に関する
ものであるが、本発明の３―アシルオキシメチル
―△２―セフエムエステルの製法にも用い得る。
この米国特許に開示されている方法には、△２―
セフエム化合物を酸化剤でセフエムスルホキシド
に酸化する工程が含まれる。酸化生成物の少なく
とも一部においては、△２位から△３位への二重
結合の異性化が生じる。生成物を３級アミンで処
理するとスルホキシド二重結合の異性化が起こ
る。得られた△３―セフエムスルホキシドは定義
したいずれかの還元剤で対応するスルフイドに変
換する。この方法を本発明による生成物に適用す
ると３―アシルオキシメチル―△３―セフエムエ
ステルを得る。 この時点で、本発明によつて△２―セフエム化
合物と共に対応する△３―セフエム化合物が少量
得られることに注目する必要がある。この２つの
生成物は１つあるいは１つ以上の常法によつて分
離することができる。しかしながら、△２―セフ
エム化合物は慣例的に抗菌活性な△３―セフエム
化合物に変換されるのでこの両者を離する必要は
ない。本発明法によつて得られる△２―セフエム
と△３―セフエムの混合物は前記条件下で処理し
て目的の△３―セフエム化合物に変換できる。不
純物として出発物質に含まれる△３セフエム化合
物はスルホキシドに酸化され、次いでスルフイド
に還元されて目的生成物として回収される。 対応する△３―セフエム酸は強い抗菌活性を示
す。この化合物はエステル基を開裂すれば得られ
る。脱エステル化は保護基の諸性質に依存し、そ
の方法には(1)トリフルオロ酢酸，ギ酸，塩酸など
の酸による処理；(2)ギ酸，酢酸，塩酸などの酸と
亜鉛による処理；および(3)パラジウム，白金，ロ
ジウム，あるいはそれらの化合物の存在下に、懸
濁液中、または硫酸バリウム，炭素，アルミナな
どの担体上で水素化する方法；が含まれる。さら
に、得られた３―アシルオキシメチル―△３―セ
フエム酸は、７位のアミドもしくはイミドを遊離
アミノに開裂して他の抗菌活性を有するセフアロ
スポリンとすることができ、引続き再アシル化し
て既知活性セフアロスポリン抗生物質に変換する
ことができる。開裂および再アシル化法はセフア
ロスポリン分野で公知である。 従つて、広範囲の公知セフアロスポリン抗生物
質、例えば、７―（２―チエニルアセトアミド）
―３―アセトキシメチル―３―セフエム―４―カ
ルボン酸のナトリウム塩（セフアロチン）、７―
（α―アミノフエニルアセトアミド）―３―アセ
トキシメチル―３―セフエム―４―カルボン酸
（セフアログリシン）、７―シアノアセトアミド―
３―アセトキシメチル―３―セフエム―４―カル
ボン酸のナトリウム塩（セフアセトリル）なども
本発明法によつて製造し得る。 本発明はさらに次の実施例で詳述されるが、本
発明はこれらの実施例に制限されるものではな
い。 実施例 １ 無水酢酸５mlとｐ―ニトロベンジル ７―フエ
ノキシアセトアミド―３―メチレンセフアム―４
―カルボキシレート―１―オキシド500mg
（1mmole）との混液にアセチルクロリドを１滴加
え、混液を130〜140℃において2.75時間還流して
冷却した。次いで酢酸エチルを加え、炭酸水素ナ
トリウム水溶液および水で順次洗浄した。有機層
を分離して溶媒を留去し、ｐ―ニトロベンジル
７―フエノキシアセトアミド―３―アセトキシメ
チル―２―セフエム―４―カルボキシレートを泡
状物質として得た。 実施例 ２ ベンゼン10mlとｐ―ニトロベンジル ７―フエ
ノキシアセトアミド―３―メチレンセフアム―４
―カルボキシレート―１―オキシド500mg
（1mmole）とのスラリーに無水酢酸２mlおよびア
セチルクロリド２滴を加え、得られた混液を85℃
において約15時間還流した。混液を実施例１に記
載のように処理してｐ―ニトロベンジル ７―フ
エノキシアセトアミド―３―アセトキシメチル―
２―セフエム―４―カルボキシレートを得た。 実施例 ３ 無水トルエン10mlとｐ―ニトロベンジル ７―
フエノキシアセトアミド―３―メチレンセフアム
―４―カルボキシレート―１―オキシド500mg
（1mmole）とのスラリーに無水酢酸２mlおよびア
セチルクロリド２滴を加え、混液を110〜112℃に
おいて18時間還流した。混液を、実施例１に記載
の方法で処理してｐ―ニトロベンジル ７―フエ
ノキシアセトアミド―３―アセトキシメチル―２
―セフエム―４―カルボキシレートと対応する△
３異性体（微量）を得た。 実施例 ４ 無水トルエン10mlとｐ―ニトロベンジル ７―
フエノキシアセトアミド―３―メチレンセフアム
―４―カルボキシレート―１―オキシド500mg
（1mmole）との混液に無水酢酸２mlおよびアセチ
ルクロリド0.071ml（セフアムスルボキシドに対
して１当量）を加え、混液を111℃において５時
間還流した。この操作によつてメチレンセフアム
スルホキシドはほぼ完全に変換され、ｐニトロベ
ンジル ７―フエノキシアセトアミド―３―アセ
トキシメチル―２―セフエム―４―カルボキシレ
ートと対応する△３―異性体（少量）を得た。 実施例 ５ 塩化メチレン170ml，ｐ―ニトロベンジル ７
―フエノキシアセトアミド―３―アセトキシメチ
ル―２―セフエム―４―カルボキシレート5.65
ｇ，およびイソピロパノール20mlから成る混液を
約０℃に冷却し、85％工業用ｍ―クロロ過安息香
酸2.12ｇを塩化メチレン55mlに溶かした溶液を素
早く滴下した。この反応はTLCで追跡した。45
分後、塩化メチレン混液を食塩水100mlで３回洗
浄し、塩化メチレン層を硫酸マグネシウムで乾燥
して活性炭で処理した。塩化メチレン溶液を氷浴
で冷却し、石油エーテルを徐々に加えてｐ―ニト
ロベンジル ７―フエノキシアセトアミド―３―
アセトキシメチル―３―セフエム―４―カルボキ
シレート―１―オキシド4.39ｇ（76％）を結晶化
させた。 実施例 ６ 実施例５の生成物2.70ｇとＮ，Ｎ―ジメチルホ
ルムアミド（DMF）75mlとの混液を−80℃に冷
却して三塩化リン1.6mlを一度に加えた。得られ
た混液を−80℃において10分間撹拌し、氷水を用
いて約０℃に暖めた。混液を約25分間撹拌し、橙
色の溶液を氷上に注いだ。沈澱物を取して水洗
し、乾燥してｐ―ニトロベンジル ７―フエノキ
シアセトアミド―３―アセトキシメチル―３―セ
フエム―４―カルボキシレート2.35ｇ（89.5％）
を得た。 実施例 ７ 酢酸33ml，無水酢酸66ml，およびｐ―ニトロベ
ンジル ７―フエノキシアセトアミド―３―メチ
レンセフアム―４―カルボキシレート―１―オキ
シド６ｇ（12mmole）から成る混液を緩徐な窒素
気流中に維持した後、約126℃に還流した。この
反応は薄層クロマトグラフイー（TLC）で追跡
し、具体的にはシリカゲルプレート上にクロマト
グラフしてベンゼン―酢酸エチル混液（１：１）
で展開した。反応は約2.5時間で終了し、赤色の
溶液は溶媒留去して暗色のタール状物質とした。
この残渣を酢酸エチル50mlに溶解し、各50mlの飽
和炭酸水素ナトリウム溶液で３回、飽和食塩水で
１回洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、活性炭で処理してシリカゲルで過し
た。液を蒸発するとｐ―ニトロベンジル ７―
フエノキシアセトアミド―３―アセトキシメチル
―２―セフエム―４―カルボキシレートとｐ―ニ
トロベンジル ７―フエノキシアセトアミド―３
―アセトキシメチル―３―セフエム―４―カルボ
キシレートの混合物（３：１）5.8ｇ（89％）を
淡黄色の泡状物質として得た。 NMR（△２：△３＝３：１の混合物，
（CDCl3）： δ6.5（巾広ｓ，0.75，△２―C2），5.8
（dd，１，C7―Ｈ），4.6（ｓ，２，C7―メチ
レン），3.6（巾広ｓ，0.5，△３―C2），2.1
―2.2（ss，３，△２および△3C3アセトキ
シ） 実施例 ８―12 実施例７に記載の方法を以下の条件下で実施し
た。
有するセフアロスポリン抗生物質は、セフアロス
ポリン分野で良く知られている（米国特許第
3270009号，第3278531号，第3532697号，第
3705897号，第3728342号，および第3795672号を
参照）。これらのセフアロスポリンの新規製造法
は今尚研究中である。本発明は３―アシルオキシ
メチル―△２―セフエム化合物の製造法に関す
る。この生成物は常法に従つて、容易に前記３―
アシルオキシメチルセフアロスポリン抗生物質に
変換し得る。 最近、３―エキソメチレンセフアムエステルに
ついて報告されている〔Chauvette et al.，J.
Org.Chem.，38，2994（1973）；米国特許第
3792995号〕。これらの化合物は次のような式で表
わされる。 対応するスルホキシドは本発明の出発物質とし
て用いることができ、対応する３―エキノメチレ
ンセフアムエステルから公知方法によつて容易に
得られる。例えば、３―エキソメチレンセフアム
酸もしくはエステルをｍ―クロロ過安息香酸，過
安息香酸，過酢酸などの過酸と反応させると対応
するスルホキシドを得る。出発物質の３―エキソ
二重結合はスルホキシド形成の条件下において不
活性であり、また、スルホキシドはスルフイドの
選択的な酸化によつて得られる。 出発物質のスルホキシドエステルは、係属中の
米国特許第536273号および第536280号（いずれも
1974年12月24日出願，S.Kukolja）に記載の方法
に従つて選択的に製造し得る。この製法によれ
ば、ペニシラン酸エステルスルホキシドを無水不
活性有機溶媒中、温度約70〜100℃においてＮ―
クロロハロゲン化剤と反応させるとアゼチジノン
スルフイニルクロリドを得る。このスルフイニル
クロリドをさらに無水不活性有機溶媒中でルイス
酸フリーデル・クラフト型触媒と反応させて環化
を促進すると３―エキソメチレンセフアムホキシ
ドエステルを得る。 すでに指摘したように、３―エキソメチレンセ
フアムスルホキシドエステルは本発明の出発物質
であり、前記３―アシルオキシメチルセフアロス
ポリン（３―アシルオキシメチル―△３―セフエ
ム化合物）の製造における中間体として有用な化
合物，即ち対応する３―アシルオキシメチル―△
２―セフエムに変換し得る。 それ故に、本発明は△２―セフエム化合物の製
造方法に関するものである。特に、本発明はセフ
アロスポリン抗生物質の製造における中間体とし
て有用な３―アシルオキシメチル―△２―セフエ
ムエステルの製法に関する。 さらに、本発明は、 式 で表わされる３―エキソメチレンセフエムスルホ
キシドに 式 R4―CO―R5 で表わされる化合物とその対応する酸無水物との
混合物を、例えば温度約70〜130℃において反応
させて 式 で表わされる化合物を得る製法に関する。但し、
上記式中において、R4はC1〜C4アルキル；R5は
ヒドロキシまたはハロゲン；R1はカルボン酸保
護基；Ｒは (1) 式 で表わされるイミド基〔但し、R2はC2〜C4ア
ルケニレンまたは１，２―フエニレンを表わ
す〕 (2) 式 R3―CO―NH― で表わされるアミド基〔但し、R3は (a) 水素，C1〜C3アルキル，ハロメチル，ベ
ンジルオキシ，４―ニトロベンジルオキシ，
２，２，２―トリクロロエトキシ，４―メト
キシベンジルオキシ，３―（２―クロロフエ
ニル）―５―メチルイソオキサゾール―４―
イル； (b) 基R′（但し、R′はフエニルまたは１〜２
個のハロゲン，ニトロ，シアノ，トリフルオ
ロメチル，C1〜C4アルキル，もしくはC1〜
C4アルコキシで置換されたフエニルを表わ
す）； (c) 式 R′―（Ｏ）n―CH2― で表わされる基（但し、R′は前記と同意義
を有し、ｍは０または１である）＝ (d) 式 で表わされる基（但し、R″は前記R′，２―
チエニル，または３―チエニルを表わし、
R1は前記と同意義を有する）；または (e) 式 Ｒ―CH2― で表わされる基（但し、Ｒは２―チエニ
ル，３―チエニル，２―フリル，３―フリ
ル，２―チアゾリル，５―テトラゾリル，１
―テトラゾリル，または４―イソオキサゾリ
ルを表わす）。〕；または (3) 式 で表わされるイミダゾリジニル基〔但し、
R′は前記と同意義を有し、Ｕはニトロソまた
はアセチルを表わす〕； を表わす。 前記のように、本発明は、 式 で表わされる３―エキソメチレンセフアムエステ
ルスルホキシドを、 式 で表わされる３―アシルオキシメチル―△２―セ
フエムエステルに変換する方法を提供するもので
ある。 上記式中、R1はカルボン酸保護基を表わして
おり、水素化によつて除去し得るものが好まし
い。好ましいカルボン酸保護基としては、例えば
２，２，２―トリハロエチル，ベンジル，ｐ―ニ
トロベンジル，スクシンイミドメチル，フタルイ
ミドメチル，ｐ―メトキシベンジル，C2〜C6ア
ルカノイルオキシメチル，ジメチルアリル，フエ
ナシル，またはｐ―ハロフエナシルなどをあげる
ことができる。但し、ハロゲンとは塩素，臭素ま
たはヨウ素であ。 好ましいカルボン酸保護基の具体例には、以下
のものが含まれる： ２，２，２―トリクロロエチル，２，２，２―
トリブロモエチル，ベンジル，ｐ―ニトロベンジ
ル，スクシンイミドメチル，フタルイミドメチ
ル，ｐ―メトキシベンジル，アセトキシメチル，
ピバロイルオキシメチル，プロピオノキシメチ
ル，フエナシル，ｐ―クロロフエナシル，ｐ―ブ
ロモフエナシル，など。 特に好ましいカルボン酸保護基はベンジル，ｐ
―ニトロベンジル，ｐ―メトキシベンジル，２，
２，２―トリクロロエチル，フエナシル，ｐ―ク
ロロフエナシル，およびｐ―ブロモフエナシルで
あつて、中でもｐ―トリベンジルと２，２，２―
トリクロロエチルは最も好ましいカルボン酸保護
基である。 出発物質３―エキソメチレンセフアムスルホキ
シドおよび生成物３―アシルオキシメチル―△２
―セフエムの７位に結合しているＲは、一例とし
てR3―CO―NH―と定義されている。 このR3の具体例には以下のものが含まれる： 水素，メチル，エチル，プロピル，イソプロピ
ル，クロロメチル，プロモメチル，ベンジルオキ
シ，４―ニトロベンジルオキシ，２，２，２―ト
リクロロエトキシ，４―メトキシベンジルオキ
シ，フエニル，２―クロロフエニル，３，４―ジ
クロロフエニル，３―クロロ―４―フルオロフエ
ニル，４―ニトロフエニル，２―シアノフエニ
ル，４―トリフルオロメチルフエニル，３―メチ
ルフエニル，２―エチルフエニル，４―プロピル
フエニル，４―ｔ―ブチルフエニル，２―メトキ
シフエニル，４―エトキシフエニル，３―イソプ
ロピルオキシフエニル，４―イソブチルオキシフ
エニル，ベンジル，３―ブロモベンジル，２，５
―ジクロロベンジル，４―クロロアセトキシベン
ジル，２―ニトロベンジル，３―シアノベンジ
ル，４―トリフルオロメチルベンジル，３―メチ
ルベンジル，４―ブチルベンジル，２―メトキシ
ベンジル，３―イソプロポキシベンジル，フエノ
キシメチル，３―ヨードフエノキシメチル，４―
フルオロフエノキシメチル，３―クロロ―４―フ
ルオロフエノキシメチル，２，５―ジクロロフエ
ノキシメチル，３―イソプロポキシフエノキシメ
チル，４―エチルフエノキシメチル，４―クロロ
フエノキシメチル，３―ニトロフエノキシメチ
ル，４―シアノフエノキシメチル，２―トリフル
オロメチルフエノキシメチル，３―メチルフエノ
キシメチル，４―プロピルフエノキシメチル，４
―ブチルフエノキシメチル，３―メトキシフエノ
キシメチル，４―エトキシフエノキシメチル，４
―（ベンジルオキシカルボニル）―チエン―２―
イルメチル，α―（４―ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）―チエン―２―イルメチル，α―（４
―メトキシベンジルオキシカルボニル）―チエン
―２―イルメチル，α―（フエナシルオキシカル
ボニル）―チエン―３―イルメチル，α―（４―
ニトロベンジルオキシカルボニル）―チエン―３
―イルメチル，α―（ベンジルオキシカルボニ
ル）―チエン―３―イルメチル，α―（アセトキ
シメトキシカルボニル）―チエン―２―イルメチ
ル，α―（ベンジルオキシカルボニル）ベンジ
ル，α―（４―ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ベンジル，α―（４―メトキシベンジルオキ
シカルボニル）ベンジル，α―（２，２，２―ト
リクロロエトキシカルボニル）ベンジル，α―
（ｐ―クロロフエナシルオキシカルボニル）―４
―ブロモベンジル，α―（ベンジルオキシカルボ
ニル）―３―クロロベンジル，α―（４―ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）―４―フルオロベン
ジル，α―（４―ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）―３―メトキシベンジル，α―（４―メトキ
シベンジルオキシカルボニル）―４―イソプロポ
キシベンジル，α―ベンジルオキシカルボニル―
３―ニトロベンジル，α―（４―ニトロベンジル
オキシカルボニル）―２―シアノベンジル，α―
（ｐ―ブロモフエナシルオキシカルボニル）―４
―トリフルオロメチルベンジル，α―（４―ニト
ロベンジルオキシカルボニル）―４―メチルベン
ジル，α―ベンジルオキシカルボニル―３―ブチ
ルベンジル，α―（ベンジルオキシカルボニル）
―４―メトキシベンジル，α―（４―ニトロベン
ジルオキシカルボニル）―３―イソプロポキシベ
ンジル，チエン―２―イソメチル，チエン―３―
イソメチル，２―フリルメチル，３―フリルメチ
ル，チアゾール―２―イルメチル，テトラゾール
―５―イソメチル，テトラゾール―１―イソメチ
ル，イソオキサゾール―４―イルメチル，３―
（２―クロロフエニル）―５―メチルイソオキサ
ゾール―４―イル，など。 本発明の定義の一部に―COOR1で表わされる
基がある。これは″保護カルボキシ″基である。 ″保護カルボキシ″とは、化合物の他の部分の反
応が実施される間、化合物のカルボン酸機能を阻
止あるいは保護するために用いる通常のカルボン
酸保護基で保護されたカルボキシ基のことであ
る。このような保護カルボキシの特徴は、水素化
分解によつて容易に対応するカルボン酸に開裂す
る点にある。カルボン酸保護基の具体例として
は、ベンジル，４―メトキシベンジル，C2〜C6
アルカノイルオキシメチル，４―ニトロベンジ
ル，フエナシル，ｐ―ハロフエナシル，ジメチル
アリル，２，２，２―トリクロロエチル，スクシ
ンイミドメチル、および同様のエステル形成基を
あげることができる。このようなエステル形成基
の性質は、形成されるエステルが本発明の反応条
件下において安定である限り重要でない。さら
に、他の公知カルボキシ保護基としてはE.
Haslam著“Protective Groups in Organic
Chemistry”第５巻に記載のものがあり、本明細
書で言う“保護カルボキシ”に含まれる。 “保護カルボキシ”の定義に関与するR1とし
ては、４―メトキシベンジル，４―ニトロベンジ
ル，２，２，２―トリクロロエチル，フエナシ
ル，およびｐ―ハロフエナシルが好ましい。 前記カルボキシ保護基は一例であつて全てでは
ない。保護基の機能は、目的物質の製造過程にお
いて反応基を保護することである。これらの保護
基は分子の他の部分に影響を及ぼすことなく除去
し得る。このような保護基としては数多くのもの
が当分野で知られており、いずれも本発明に用い
得る。 本発明工程は、前記式中においてＲが 式 で表わされる環状イミド基を表わす場合の３―エ
キソメチレンセフアムスルホキシドを用いても実
施し得る。 R2と、このR2が結合している窒素―カルボニ
ルで定義される上記の環状イミド基は、６―アミ
ノ―３―エキソメチレンセフアムエステルの６―
アミノ基をジカルボン酸，その無水物，あるいは
他の反応性誘導体と反応させ、さらに有機塩基の
存在下にエチルクロロホルメートのようなC1〜
C4アルキルハロホルメートを反応させると得ら
れる。R2はC2〜C4アルケニレンまたは１，２―
フエニレンであり、ジカルボン酸の残基とも考え
られる。従つて環状イミドはこのようなジカルボ
ン酸，その無水物，あるいは他の適当な反応誘導
体から製造する。環状イミドは、例えばマレイン
酸，メチルマレイン酸，フタル酸，各々の無水
物，関連化合物および同様の反応性を有する化合
物から製造し得る。ここで定義した型の環状無水
物の具体例は先行文献にも見られる〔Journal of
Organic Chemistry.26巻，p3365〜3367，1961年
９月〕。 また、本発明工程におけるＲは 式 〔式中、Ｕはニトロソまたはアセチル，R′は
フエニルまたは１〜２個のハロゲン，ニトロ，シ
アノ，トリフルオロメチル，C1〜C4アルキル，
もしくはC1〜C4アルコキシで置換したフエニル
である〕 で表わされるイミダゾリジニル基であつてもよ
い。 Ｒは具体的に２，２―ジメチル―３―ニトロソ
―５―オキソ―４―（置換）―イミダゾリジン―
１―イルまたは２，２―ジメチル―３―アセチル
―５―オキソ―４―（置換）―イミダゾリジン―
１―イルであつて、イミダゾリジニル基の４―置
換基（R′）には、フエニル，３―ブロモフエニ
ル，２―クロロフエニル，４―フルオロフエニ
ル，３―ヨードフエニル，３―クロロ―４―フル
オロフエニル，２―クロロ―４―ブロモフエニ
ル，４―ニトロフエニル，２―シアノフエニル，
３―トリフルオロメチルフエニル，４―メチルフ
エニル，３―エチルフエニル，４―イソプロピル
フエニル，４―ｔ―ブチルフエニル，３―メトキ
シフエニル，２―エトキシフエニル，４―プロポ
キシフエニル，３―イソプロポキシフエニル，４
―イソブトキシフエニルなどが含まれる。 本発明の出発物質３―エキソメチレンセフアム
スルホキシドにおいてＲが前記イミダゾリジニル
基である化合物は常法によつて製造し得る。即
ち、 式 で表わされるエキソメチレンセフアムあるいはそ
の対応する遊離酸を緩和な塩基性条件下でアセト
ンと反応させると 式 で表わされる不安定な中間体を得る。この中間体
を酸性条件下および冷却下に亜硝酸ナトリウムま
たは無水酢酸と反応させると、Ｒが前記イミダゾ
リジニルである安定なＮ―ニトロソまたはＮ―ア
セチル誘導体に変換し得る。得られた生成物はさ
らに常法に従つて対応するスルホキシドに酸化す
ることができる。この製造法はホイスラー
〔Heusler，Helvtica Chimica Acta，55，388
（1972）〕とゴツトシユタイン等〔Gottstein et
al.，J.Org.Chem，３，2765（1972）〕によつて
詳述されている。 ペニシリンおよびセフアロスポリン分野の当業
者には明らかなように、本発明に用いるすべての
３―エキソメチレンセフアムスルホキシド出発物
質は、天然のペニシリンＧおよび／またはペニシ
リンＶのように入手しやすいペニシリン源から容
易に製造し得る。 ６―アミノペニシラン酸（６―APA）は、こ
の分野の常法によつて６―アシル基を開裂すれ
ば、前記いずれの天然ペニシリンからも製造で
き。 本発明の出発物質は６―APAから公知技術に
よつて製造できる。例えば、６―APAは代表的
なエステル化技術によつて３―カルボキシ基をエ
ステル化し、所望のエステルに変換し得る。 さらに、６―APAのアミノ基はアシル化し
て、本明細書中でＲとして定義されている基を製
造する。これは、６―APAを所望アシル基に対
応する酸の活性誘導体と反応させると成し遂げら
れる。このような活性誘導体には、対応する酸ハ
ライド，無水物，あるいは活性エステル（例え
ば、ペンタクロロフエニルエステル）がある。 同様に、ペニシリンは広範囲の公知条件下にス
ルホキシドに酸化することができ、これにはペニ
シリンのｍ―クロロ過安息香酸もしくは過ヨウ素
酸ナトリウムによる処理が含まれる。 このような変換，６―APAへの開裂、エステ
ル化，アシル化，および酸化は、構造の修飾に際
して任意の順序で実施し得る。どのような場合で
も、この種の変換は当業者に公知の技術，条件，
および容易に入手し得る試薬によつて成し遂げら
れる。 式 で表わされるペニシリンスルホキシエステルは、
クコルヤ（S.Kukolja）の方法〔係属中の米国特
許第536273号および第536280号，いずれも1974年
12月24日付出願；に記載〕に従つて対応する３―
エキソメチレンセフアムスルホキシドに変換し得
る。この方法によれば、６―アミド―もしくは６
―イミド―ペニシリンエステルスルホキシドに、
Ｎ―クロロスクシンイミドもしくはＮ―クロロフ
タルイミドのようなＮ―クロロハロゲン化剤を、
１，１，２―トリクロロエタンもきくはトルエン
のような無水不活性溶媒中で温度約75〜135℃に
おいて反応させると 式 で表わされるアゼチジノンスルフイニルクロリド
を得る。 このスルフイニルクロリドをさらに無水不活性
有機溶媒中でルイス酸フリーデル・クラフト型触
媒と反応させて環化を促進すると本発明の出発物
質である目的の３―エキソメチレンセフアムスル
ホキシドエステルを得る。 アゼチジノンスルフイニルクロリドの環化に有
用なルイス酸フリーデル・クラフト型触媒には、
塩化第二スズ，塩化亜鉛，臭化亜鉛，四塩化チタ
ン，および塩化ジルコニウムが含まれ、中でも塩
化第二スズは特に好ましい。閉環反応は、不活性
溶媒中、好ましくは芳香族炭化水素（例えばベン
ゼン，トルエン，キシレン，など）あるいはハロ
ゲン化脂肪族炭化水素（例えばメチレンクロリ
ド，１，２―ジクロロエタン，１，１，２―トリ
クロロエタン，など）のような非プロトン性有機
溶媒中、温度約20〜85℃において実施する。 本発明に用いる出発物質の製造の一例として、
ｐ―ニトロベンジル ６―フエノキシアセトアミ
ドペニシラネートスルホキシドを無水トルエンに
溶解し、１，１モル当量のＮ―クロロスクシンイ
ミドで処理して混液を約90分間還流する。ｐ―ニ
トロベンジル ３―メチル―２―（２―クロロス
ルフイニル―４―オキソ―３―フエノキシアセト
アミド―１―アゼチジニル）―３―ブチノエート
（スルフイニルクロリド中間体）を含む混液を約
50℃に冷却して１，１モル当量の無水塩化第二ス
ズを加え、室温において約90分間撹拌する。水と
酢酸エチルを混液に加えて有機層を分離し、稀
酸，稀炭酸水素ナトリウム溶液，および食塩水で
洗浄する。洗浄した有機層を乾燥し、溶媒を留去
するとｐ―ニトロベンジル ７―フエノキシアセ
トアミド―３―エキソメチレンセフアム―４―カ
ルボキシレート―１―オキシドを得る。 本発明の出発物質として好ましい３―エキソメ
チレンセフアムスルホキシドエステルは、以下の
構造式で表わされる。 式 〔式中、ｍは０または１，R1はカルボン酸保
護基である。〕 同様に本発明によつて得られる好ましい３―ア
シルオキシメチル―△２―セフエムエステルは、 式 〔式中、ｍは０または１，R1はカルボン酸保
護基，R4はC1〜C4アルキル，好ましくはメチル
である。〕 で表わされる。 また、本発明に用いる好ましい３―エキソメチ
レンセフアムスルホキシドエステルは以下の構造
式で示される。 式 〔式中、R1はカルボン酸保護基である。〕 さらに、上記好ましい群の化合物から得られる
３―アシルオキシメチル―△２―セフエムエステ
ルは、 式 〔式中、R1はカルボン酸保護基，R4はC1〜C4
アルキル，好ましくはメチルである。〕 で表わされる。 ３―エキソメチレンセフアムスルホキシドを対
応する３―アシルオキシメチル―△２―セフエム
に変換するには、前者に、式R4―CO―R5で表わ
される化合物とその対応する酸無水物との混合物
を反応させれば良い。但し、R4はC1〜C4アルキ
ルであり、R5はヒドロキシまたはハロゲンであ
る。化合物R4―CO―R5の具体例には、以下のも
のが含まれる： アセチルクロリド，プロピオニルクロリド，ブ
チリルクロリド，イソブチリルクロリド，バレリ
ルクロリド，トリメチルアセチルクロリド，α―
メチルブチリルクロリド，β―メチルブチリルク
ロリド，酢酸，プロピオン酸，酪酸，イソ酪酸，
吉草酸，トリメチル酢酸，α―メチル酪酸，β―
メチル酪酸，など。 すでに述べたように、これらのカルボン酸およ
びアシルハライドは、対応する対称性酸無水物と
組合せて用いる。従つて、例えば目的物質が３―
アセトキシメチル―△２―セフエムエステルであ
る場合には、本発明において酢酸またはアセチル
ハライドと無水酢酸との混合物を用いる。同様
に、目的物質が３―プロピオノキシメチル―△２
―セフエムエステルである場合には、プロピオン
酸またはプロピオニルハライドと無水プロピオン
酸との混合物を用いればよい。本発明において、
酢酸またはアセチルハライドと無水酢酸との混合
物を用いるのが特に好ましく、その結果として３
―アセトキシメチル―△２―セフエムエステルを
得る。 本発明を実施するにあたり、３―エキソメチレ
ンセフアムスルホキシドに、選択したカルボン酸
（R5＝OH）またはアセチルハライド（R5＝ハロ
ゲン）とその対応する無水物との混合物を反応さ
せる。一般に、カルボン酸とその無水物との体積
比は約１：20から約20：１，好ましくは約１：４
から約４：１であり、アシルハライドと３―エキ
ソメチレンセフアムスルホキシドとのモル比は約
１：30から約３：２、好ましくは約１：20から約
１：１である。さらに、一般に用いる酸無水物の
量は３―エキソメチレンセフアムスルホキシドの
量に対して少なくとも１モル当量、好ましくは約
10倍過剰量である。さらに過剰の酸無水物を用い
てもよいが、何の利益もない。 具体的に、３―エキソメチレンセフアムスルホ
キシドをカルボン酸またはアシルハライドとその
無水物との混合物に加える。得られた混液は、目
的の３―アシルオキシメチル―△２―セフエム化
合物を得るのに充分な時間だけ、温度約70〜130
℃において加熱する。反応時間は広範で、カルボ
ン酸の場合は約２〜80時間、アシルハライドの場
合は約２〜18時間，好ましくは約４〜６時間であ
る。 酸無水物混液に加えて不活性有機溶媒を用いる
こともできる。しかしながら、これはそれほど重
要でもないし、反応の成功・不成功に寄与するも
のでもない。本発明に用い得る不活性有機溶媒の
具体例としては芳香族炭化水素（例えばベンゼ
ン，トルエン，エチルベンゼン，など），ハロゲ
ン化炭化水素（例えばクロロベンゼン，四塩化炭
素，１，１，２―トリクロロエタン，など），エ
ステル（例えば酢酸エチル，酢酸ブチル，プロピ
オン酸エチル），などがあげられる。 得られた３―アシルオキシメチル―△２―セフ
エムは、過剰物質を留去し、残渣をクロマトグラ
フイー，過，結晶化，再結晶，および他の常法
によつて精製して回収する。 本発明法による変換例には以下のものが含まれ
る： ｐ―ニトロベンジル ７―マレイミド―３―メ
チレンセフアム―４―カルボキシレート―１―オ
キシドをｐ―ニトロベンジル ７―マレイミド―
３―アセトキシメチル―２―セフエム―４―カル
ボキシレートに： ２，２，２―トリクロロエチル ７―フタルイ
ミド―３―メチレンセフアム―４―カルボキシレ
ート―１―オキシドを２，２，２―トリクロロエ
チル ７―フタルイミド―３―プロピオノキシメ
チル―２―セフエム―４―カルボキシレートに： ベンジル ７―ホルムアミド―３―メチレンセ
フアム―４―カルボキシレート―１―オキシドを
ベンジル ７―ホルムアミド―３―ブチロキシメ
チル―２―セフエム―４―カルボキシレートに： ２，２，２―トリクロロエチル ７―アセトア
ミド―３―メチレンセフアム―４―カルボキシレ
ート―１―オキシドを２，２，２―トリクロロエ
チル ７―アセトアミド―３―アセトキシメチル
―２―セフエム―４―カルボキシレートに： ｐ―ニトロベンジル ７―ブチルアミド―３―
メチレンセフアム―４―カルボキシレート―１―
オキシドをｐ―ニトロベンジル ７―ブチルアミ
ド―３―アセトキシメチル―２―セフエム―４―
カルボキシレートに： ｐ―メトキシベンジル ７―クロロアセトアミ
ド―３―メチレンセフアム―４―カルボキシレー
ト―１―オキシドをｐ―メトキシベンジル ７―
クロロアセトアミド―３―プロピオノキシメチル
―２―セフエム―４―カルボキシレートに： ｐ―ニトロベンジル ７―（4′―ニトロベンジ
ルオキシカルバミド）―３―メチレンセフアム―
４―カルボキシレート―１―オキシドをｐ―ニト
ロベンジル ７―（4′―ニトロベンジルオキシカ
ルバミド）―３―イソブチロキシメチル―２―セ
フエム―４―カルボキシレートに； ｐ―クロロフエナシル ７―ベンジルオキシカ
ルバミド―３―メチレンセフアム―４―カルボキ
シレート―１―オキシドをｐ―クロロフエナシル
７―ベンジルオキシカルバミド―３―バレルオ
キシメチル―２―セフエム―４―カルボキシレー
トに； スクシンイミドメチル ７―（ベンジルオキシ
カルバミド）―３―メチレンセフアム―４―カル
ボキシレート―１―オキシドをスクシンイミドメ
チル ７―（ベンジルオキシカルバミド）―３―
アセトキシメチル―２―セフエム―４―カルボキ
シレートに； ２，２，２―トリクロロエチル ７―（2′，
2′，2′―ドリクロロエトキシカルバミド）―３―
メチレンセフアム―４―カルボキシレート―１―
オキシドを２，２，２―トリクロロエチル ７―
（2′，2′，2′―トリクロロエトキシカルバミド）―
３―プロピオノキシメチル―２―セフエム―４―
カルボキシレート； アセトキシメチル ７―（4′―メトキシベンジ
ルオキシカルバミド）―３―メチレンセフアム―
４―カルボキシレート―１―オキシドをアセトキ
シメチル ７―（4′―メトキシベンジルオキシカ
ルバミド）―３―アセトキシメチル―２―セフエ
ム―４―カルボキシレートに； ベンジル ７―フエノキシアセトアミド―３―
メチレンセフアム―４―カルボキシレート―１―
オキシドをベンジル ７―フエノキシアセトアミ
ド―３―アセトキシメチル―２―セフエム―４―
カルボキシレートに； フタルイミドメチル ７―ベンズアミド―３―
メチレンセフアム―４―カルボキシレート―１―
オキシドをフタルイミドメチル ７―ベンズアミ
ド―３―α―メチルブチロキシメチル―２―セフ
エム―４―カルボキシレートに； フエナシル ７―（4′―クロロベンズアミド）
―３―メチレンセフアム―４―カルボキシレート
―１―オキシドをフエナシル ７―（4′―クロロ
ベンズアミド）―３―アセトキシメチル―２―セ
フエム―４―カルボキシレートに； ｐ―クロロフエナシル ７―（3′―ブロモベン
ズアミド）―３―メチレンセフアム―４―カルボ
キシレート―１―オキシドをｐ―クロロフエナシ
ル ７―（3′―ブロモベンズアミド）―３―アセ
トキシメチル―２―セフエム―４―カルボキシレ
ートに； ピバロイルオキシメチル ７―（4′―ニトロベ
ンズアミド）―３―メチレンセフアム―４―カル
ボキシレート―１―オキシドをピバロイルオキシ
メチル ７―（4′―ニトロベンズアミド）―３―
プロピオノキシメチル―２―セフエム―４―カル
ボキシレートに； アセトキシメチル ７―（2′―シアノベンズア
ミド）―３―メチレンセフアム―４―カルボキシ
レート―１―オキシドをアセトキシメチル ７―
（2′―シアノベンズアミド）―３―アセトキシメ
チル―２―セフエム―４―カルボキシレートに； スクシンイミドメチル ７―（4′―トリフルオ
ロメチルベンズアミド）―３―メチレンセフアム
―４―カルボキシレート―１―オキシドをスクシ
ンイミドメチル ７―（4′―トリフルオロメチル
ベンズアミド）―３―β―メチルブチルオキシメ
チル―２―セフエム―４―カルボキシレートに； フタルイミドメチル ７―（3′―メチルベンズ
アミド）―３―メチレンセフアム―４―カルボキ
シレート―１―オキシドをフタルイミドメチル
７―（3′―メチルベンズアミド）―３―アセトキ
シメチル―２―セフエム―４―カルボキシレート
に； ２，２，２―トリブロモエチル ７―（2′―メ
トキシベンズアミド）―３―メチレンセフアム―
４―カルボキシレート―１―オキシドを２，２，
２―トリブロモエチル ７―（2′―メトキシベン
ズアミド）―３―バレルオキシメチル―２―セフ
エム―４―カルボキシレートに； プロピオノキシメチル ７―フエニルアセトア
ミド―３―メチレンセフアム―４―カルボキシレ
ート―１―オキシドをプロピオノキシメチル ７
―フエニルアセトアミド―３―アセトキシメチル
―２―セフエム―４―カルボキシレートに； ｐ―ニトロベンジル ７―（2′―チエニルアセ
トアミド）―３―メチレンセフアム―４―カルボ
キシレート―１―オキシドをｐ―ニトロベンジル
７―（2′―チニニルアセトアミド）―３―プロ
ピオノキシメチル―２―セフエム―４―カルボキ
シレートに； ｐ―メトキシベンジル ７―フエニルアセトア
ミド―３―メチレンセフアム―４―カルボキシレ
ート―１―オキシドをｐ―メトキシベンジル ７
―フエニルアセトアミド―３―ブチルオキシメチ
ル―２―セフエム―４―カルボキシレートに； ２，２，２―トリクロロエチル ７―フエノキ
シアセトアミド―３―メチレンセフアム―４―カ
ルボキシレート―１―オキシドを２，２，２―ト
リクロロエチル ７―フエノキシアセトアミド―
３―アセトキシメチル―２―セフエム―４―カル
ボキシレートに； ｐ―ニトロベンジル ７―（2′，5′―ジクロロ
フエニルアセトアミド）―３―メチレンセフアム
―４―カルボキシレート―１―オキシドをｐ―ニ
トロベンジル ７―（2′，5′―ジクロロフエニル
アセトアミド）―３―アセトキシメチル―２―セ
フエム―４―カルボキシレートに； ベンジル ７―（3′―ブロモフエノキシアセト
アミド）―３―メチレンセフアム―４―カルボキ
シレート―１―オキシドをベンジル ７―（3′―
ブロモフエノキシアセトアミド）―３―イソブチ
ルオキシメチル―２―セフエム―４―カルボキシ
レートに； ｐ―ブロモフエナシル ７―（4′―クロロフエ
ニルアセトアミド）―３―メチレンセフアム―４
―カルボキシレート―１―オキシドをｐ―ブロモ
フエナシル ７―（4′―クロロフエニルアセトア
ミド）―３―アセトキシメチル―２―セフエム―
４―カルボキシレートに； ピバロイルオキシメチル ７―（3′―クロロフ
エノキシアセトアミド）―３―メチレンセフアム
―４―カルボキシレート―１―オキシドをピバロ
イルオキシメチル ７―（3′―クロロフエノキシ
アセトアミド）―３―アセトキシメチル―２―セ
フエム―４―カルボキシレートに； ｐ―ニトロベンジル ７―（4′―ニトロフエニ
ルアセトアミド）―３―メチレンセフアム―４―
カルボキシレート―１―オキシドをｐ―ニトロベ
ンジル ７―（4′―ニトロフエニルアセトアミ
ド）―３―プロピオノキシメチル―２―セフエム
―４―カルボキシレートに； ｐ―メトキシベンジル ７―（4′―ニトロフエ
ノキシアセトアミド）―３―メチレンセフアム―
４―カルボキシレート―１―オキシドをｐ―メト
キシベンジル ７―（4′―ニトロフエノキシアセ
トアミド）―３―アセトキシメチル―２―セフエ
ム―４―カルボキシレートに； ｐ―ニトロベンジル ７―（3′―シアノフエニ
ルアセトアミド）―３―メチレンセフアム―４―
カルボキシレート―１―オキシドをｐ―ニトロベ
ンジル ７―（3′―シアノフエニルアセトアミ
ド）―３―ブチルオキシメチル―２―セフエム―
４―カルボキシレートに； ｐ―ブロモフエナシル ７―（2′―シアノフエ
ノキシアセトアミド）―３―メチレンセフアム―
４―カルボキシレート―１―オキシドをｐ―ブロ
モフエナシル ７―（2′―シアノフエノキシアセ
トアミド）―３―アセトキシメチル―２―セフエ
ム―４―カルボキシレートに； プロピオノキシメチル ７―（4′―トリフルオ
ロメチルフエニルアセトアミド）―３―メチレン
セフアム―４―カルボキシレート―１―オキシド
をプロピオノキシメチル ７―（4′―トリフルオ
ロメチルフエニルアセトアミド）―３―アセトキ
シメチル―２―セフエム―４―カルボキシレート
に； ２，２，２―トリプロモメチル ７―（3′―ト
リフルオロメチルフエノキシアセトアミド）―３
―メチレンセフアム―４―カルボキシレート―１
―オキシドを２，２，２―トリプロモメチル ７
―（3′―トリフルオロメチルフエノキシアセトア
ミノ）―３―プロピオノキシメチル―２―セフエ
ム―４―カルボキシレートに； ２，２，２―トリクロロエチル ７―（2′―エ
チルフエニルアセトアミド）―３―メチレンセフ
アム―４―カルボキシレート―１―オキシドを
２，２，２―トリクロロエチル ７―（2′―エチ
ルフエニルアセトアミド）―３―アセトキシメチ
ル―２―セフエム―４―カルボキシレートに； アセトキシメチル ７―（4′―イソプロピルフ
エノキシアセトアミド）―３―メチレンセフアム
―４―カルボキシレート―１―オキシドをアセト
キシメチル ７―（4′―イソプロピルフエノキシ
アセトアミド）―３―ブチルオキシメチル―２―
セフエム―４―カルボキシレートに； ベンジル ７―（3′―エトキシフエニルアセト
アミド）―３―メチレンセフアム―４―カルボキ
シレート―１―オキシドをベンジル ７―（３―
エトキシフエニルアセトアミド）―３―イソブチ
ルオキシメチル―２―セフエム―４―カルボキシ
レートに； ｐ―ニトロベンジル ７―（4′―イソプロポキ
シフエノキシアセトアミド）―３―メチレンセフ
アム―４―カルボキシレート―１―オキシドをｐ
―ニトロベンジル ７―（4′―イソプロポキシフ
エノキシアセトアミド）―３―バレルオキシメチ
ル―２―セフエム―４―カルボキシレートに； ｐ―ニトロベンジル ７―（α―２，２，２―
トリクロロエトキシカルボニルフエニルアセトア
ミド）―３―メチレンセフアム―４―カルボキシ
レート―１―オキシドをｐ―ニトロベンジル ７
―（α―２，２，２―トリクロロエトキシカルボ
ニルフエニルアセトアミド）―３―α―メチルブ
チルオキシメチル―２―セフエム―４―カルボキ
シレートに； ｐ―メトキシベンジル ７―（α―フエナシル
オキシカルボニルフエニルアセトアミド）―３―
メチレンセフアム―４―カルボキシレート―１―
オキシドをｐ―メトキシベンジル ７―（α―フ
エナシルオキシカルボニルフエニルアセトアミ
ド）―３―アセトキシメチル―２―セフエム―４
―カルボキシレートに； ベンジル ７―（２―チエニル―α―ベンジル
オキシカルボニルアセトアミド）―３―メチレン
セフアム―４―カルボキシレート―１―オキシド
をベンジル ７―（２―チエニル―α―ベンジル
オキシカルボニルアセトアミド）―３―β―メチ
ルブチルオキシメチル―２―セフエム―４―カル
ボキシレートに； ２，２，２―トリクロロエチル ７―（α―ｐ
―ニトロベンジルオキシカルボニルフエニルアセ
トアミド）―３―メチレンセフアム―４―カルボ
キシレート―１―オキシドを２，２，２―トリク
ロロエチル ７―（α―ｐ―ニトロベンジルオキ
シカルボニルフエニルアセトアミド）―３―アセ
トキシメチル―２―セフエム―４―カルボキシレ
ートに； ｐ―ニトロベンジル ７―（α―ベンジルオキ
シカルボニルフエニルアセトアミド）―３―メチ
レンセフアム―４―カルボキシレート―１―オキ
シドをｐ―ニトロベンジル ７―（α―ベンジル
オキシカルボニルフエニルアセトアミド）―３―
アセトキシメチル―２―セフエム―４―カルボキ
シレートに； ｐ―メトキシベンジル ７―（α―４―メトキ
シベンジルオキシカルボニルフエニルアセトアミ
ド）―３―メチレンセフアム―４―カルボキシレ
ート―１―オキシドをｐ―メトキシベンジル ７
―（α―４―メトキシベンジルオキシカルボニル
フエニルアセトアミド）―３―プロピオノキシメ
チル―２―セフエム―４―カルボキシレートに； ｐ―ニトロベンジル ７―（2′―チエニル―α
―ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニルアセトア
ミド）―３―メチレンセフアム―４―カルボキシ
レート―１―オキシドをｐ―ニトロベンジル ７
―（2′―チエニル―α―ｐ―ニトロベンジルオキ
シカルボニルアセトアミド）―３―アセトキシメ
チル―２―セフエム―４―カルボキシレートに； ｐ―ニトロベンジル ７―（2′―チエニルアセ
トアミド）―３―メチレンセフアム―４―カルボ
キシレート―１―オキシドをｐ―ニトロベンジル
７―（2′―チエニルアセトアミド）―３―アセ
トキシメチル―２―セフエム―４―カルボキシレ
ートに； ベンジル ７―（3′―チエニルアセトアミド）
―３―メチレンセフアム―４―カルボキシレート
―１―オキシドをベンジル ７―（3′―チエニル
アセトアミド）―３―アセトキシメチル―２―セ
フエム―４―カルボキシレートに； ｐ―メトキシベンジル ７―（2′―フリルアセ
トアミド）―３―メチレンセフアム―４―カルボ
キシレート―１―オキシドをｐ―メトキシベンジ
ル ７―（2′―フリルアセトアミド）―３―プロ
ピオノキシメチル―２―セフエム―４―カルボキ
シレートに； ｐ―クロロフエナシル ７―（3′―フリルアセ
トアミド）―３―メチレンセフアム―４―カルボ
キシレート―１―オキシドをｐ―クロロフエナシ
ル ７―（3′―フリルアセトアミド）―３―ブチ
ルオキシメチル―２―セフエム―４―カルボキシ
レートに； スクシンイミドメチル ７―（2′―チアゾリル
アセトアミド）―３―メチレンセフアム―４―カ
ルボキシレート―１―オキシドをスクシンイミド
メチル ７―（2′―チアゾリルアセトアミド）―
３―バレルオキシメチル―２―セフエム―４―カ
ルボキシレートに； ｐ―ニトロベンジル ７―（5′―テトラゾリル
アセトアミド）―３―メチレンセフアム―４―カ
ルボキシレート―１―オキシドをｐ―ニトロベン
ジル ７―（5′―テトラゾリルアセトアミド）―
３―α―メチルブチルオキシメチル―２―セフエ
ム―４―カルボキシレートに； ｐ―ニトロベンジル ７―（1′―テトラゾリル
アセトアミド）―３―メチレンセフアム―４―カ
ルボキシレート―１―オキシドをｐ―ニトロベン
ジル ７―（1′―テトラゾリルアセトアミド）―
３―アセトキシメチル―２―セフエム―４―カル
ボキシレートに； ｐ―メトキシベンジル ７―（4′―イソオキサ
ゾリルアセトアミド）―３―メチレンセフアム―
４―カルボキシレート―１―オキシドをｐ―メト
キシベンジル ７―（4′―イソオキサゾリルアセ
トアミド）―３―アセトキシメチル―２―セフエ
ム―４―カルボキシレートに； ベンジル ７―〔3′―（2″―クロロフエニル）
―5′―メチルイソオキサゾール―4′―イルカルバ
ミド〕―３―メチレンセフアム―４―カルボキシ
レート―１―オキシドをベンジル ７―〔3′―
（2″―クロロフエニル）―5′―メチルイソオキサ
ゾール―4′―イルカルバミド〕―３―β―メチル
ブチルオキシメチル―２―セフエム―４―カルボ
キシレートに； ｐ―ニトロベンジル ７―（2′，2′―ジメチル
―3′―アセチル―5′―オキソ―4′―フエニルイミ
ダゾリジン―1′―イル）―３―メチレンセフアム
―４―カルボキシレート―１―オキシドをｐ―ニ
トロベンジル ７―（2′，2′―ジメチル―3′―ア
セチル―5′―オキソ―4′―フエニルイミダゾリジ
ン―1′―イル）―３―アセトキシメチル―２―セ
フエム―４―カルボキシレートに； ベンジル ７―〔2′，2′―ジメチル―3′―ニト
ロソ―5′―オキソ―4′―（4″―クロロフエニル）
イミダゾリジン―1′―イル〕―３―メチレンセフ
アム―４―カルボキシレート―１―オキシドをベ
ンジル ７―〔2′，2′―ジメチル―3′―ニトロソ
―5′―オキソ―4′―（4″―クロロフエニル）イミ
ダゾリジン―1′―イル〕―３―アセトキシメチル
―２―セフエム―４―カルボキシレートに； など。 本発明法の生成物である３―アシルオキシメチ
ル―△２―セフエムエステルは、抗菌活性を有す
るセフアロスポリンを製造する際の中間体として
有用である。△２―セフエム生成物は、米国特許
第3705897号に記載の方法に従つて対応する△３
―セフエムエステルに変換する。この方法は特に
３―ハロメチル―△２―セフエム化合物に関する
ものであるが、本発明の３―アシルオキシメチル
―△２―セフエムエステルの製法にも用い得る。
この米国特許に開示されている方法には、△２―
セフエム化合物を酸化剤でセフエムスルホキシド
に酸化する工程が含まれる。酸化生成物の少なく
とも一部においては、△２位から△３位への二重
結合の異性化が生じる。生成物を３級アミンで処
理するとスルホキシド二重結合の異性化が起こ
る。得られた△３―セフエムスルホキシドは定義
したいずれかの還元剤で対応するスルフイドに変
換する。この方法を本発明による生成物に適用す
ると３―アシルオキシメチル―△３―セフエムエ
ステルを得る。 この時点で、本発明によつて△２―セフエム化
合物と共に対応する△３―セフエム化合物が少量
得られることに注目する必要がある。この２つの
生成物は１つあるいは１つ以上の常法によつて分
離することができる。しかしながら、△２―セフ
エム化合物は慣例的に抗菌活性な△３―セフエム
化合物に変換されるのでこの両者を離する必要は
ない。本発明法によつて得られる△２―セフエム
と△３―セフエムの混合物は前記条件下で処理し
て目的の△３―セフエム化合物に変換できる。不
純物として出発物質に含まれる△３セフエム化合
物はスルホキシドに酸化され、次いでスルフイド
に還元されて目的生成物として回収される。 対応する△３―セフエム酸は強い抗菌活性を示
す。この化合物はエステル基を開裂すれば得られ
る。脱エステル化は保護基の諸性質に依存し、そ
の方法には(1)トリフルオロ酢酸，ギ酸，塩酸など
の酸による処理；(2)ギ酸，酢酸，塩酸などの酸と
亜鉛による処理；および(3)パラジウム，白金，ロ
ジウム，あるいはそれらの化合物の存在下に、懸
濁液中、または硫酸バリウム，炭素，アルミナな
どの担体上で水素化する方法；が含まれる。さら
に、得られた３―アシルオキシメチル―△３―セ
フエム酸は、７位のアミドもしくはイミドを遊離
アミノに開裂して他の抗菌活性を有するセフアロ
スポリンとすることができ、引続き再アシル化し
て既知活性セフアロスポリン抗生物質に変換する
ことができる。開裂および再アシル化法はセフア
ロスポリン分野で公知である。 従つて、広範囲の公知セフアロスポリン抗生物
質、例えば、７―（２―チエニルアセトアミド）
―３―アセトキシメチル―３―セフエム―４―カ
ルボン酸のナトリウム塩（セフアロチン）、７―
（α―アミノフエニルアセトアミド）―３―アセ
トキシメチル―３―セフエム―４―カルボン酸
（セフアログリシン）、７―シアノアセトアミド―
３―アセトキシメチル―３―セフエム―４―カル
ボン酸のナトリウム塩（セフアセトリル）なども
本発明法によつて製造し得る。 本発明はさらに次の実施例で詳述されるが、本
発明はこれらの実施例に制限されるものではな
い。 実施例 １ 無水酢酸５mlとｐ―ニトロベンジル ７―フエ
ノキシアセトアミド―３―メチレンセフアム―４
―カルボキシレート―１―オキシド500mg
（1mmole）との混液にアセチルクロリドを１滴加
え、混液を130〜140℃において2.75時間還流して
冷却した。次いで酢酸エチルを加え、炭酸水素ナ
トリウム水溶液および水で順次洗浄した。有機層
を分離して溶媒を留去し、ｐ―ニトロベンジル
７―フエノキシアセトアミド―３―アセトキシメ
チル―２―セフエム―４―カルボキシレートを泡
状物質として得た。 実施例 ２ ベンゼン10mlとｐ―ニトロベンジル ７―フエ
ノキシアセトアミド―３―メチレンセフアム―４
―カルボキシレート―１―オキシド500mg
（1mmole）とのスラリーに無水酢酸２mlおよびア
セチルクロリド２滴を加え、得られた混液を85℃
において約15時間還流した。混液を実施例１に記
載のように処理してｐ―ニトロベンジル ７―フ
エノキシアセトアミド―３―アセトキシメチル―
２―セフエム―４―カルボキシレートを得た。 実施例 ３ 無水トルエン10mlとｐ―ニトロベンジル ７―
フエノキシアセトアミド―３―メチレンセフアム
―４―カルボキシレート―１―オキシド500mg
（1mmole）とのスラリーに無水酢酸２mlおよびア
セチルクロリド２滴を加え、混液を110〜112℃に
おいて18時間還流した。混液を、実施例１に記載
の方法で処理してｐ―ニトロベンジル ７―フエ
ノキシアセトアミド―３―アセトキシメチル―２
―セフエム―４―カルボキシレートと対応する△
３異性体（微量）を得た。 実施例 ４ 無水トルエン10mlとｐ―ニトロベンジル ７―
フエノキシアセトアミド―３―メチレンセフアム
―４―カルボキシレート―１―オキシド500mg
（1mmole）との混液に無水酢酸２mlおよびアセチ
ルクロリド0.071ml（セフアムスルボキシドに対
して１当量）を加え、混液を111℃において５時
間還流した。この操作によつてメチレンセフアム
スルホキシドはほぼ完全に変換され、ｐニトロベ
ンジル ７―フエノキシアセトアミド―３―アセ
トキシメチル―２―セフエム―４―カルボキシレ
ートと対応する△３―異性体（少量）を得た。 実施例 ５ 塩化メチレン170ml，ｐ―ニトロベンジル ７
―フエノキシアセトアミド―３―アセトキシメチ
ル―２―セフエム―４―カルボキシレート5.65
ｇ，およびイソピロパノール20mlから成る混液を
約０℃に冷却し、85％工業用ｍ―クロロ過安息香
酸2.12ｇを塩化メチレン55mlに溶かした溶液を素
早く滴下した。この反応はTLCで追跡した。45
分後、塩化メチレン混液を食塩水100mlで３回洗
浄し、塩化メチレン層を硫酸マグネシウムで乾燥
して活性炭で処理した。塩化メチレン溶液を氷浴
で冷却し、石油エーテルを徐々に加えてｐ―ニト
ロベンジル ７―フエノキシアセトアミド―３―
アセトキシメチル―３―セフエム―４―カルボキ
シレート―１―オキシド4.39ｇ（76％）を結晶化
させた。 実施例 ６ 実施例５の生成物2.70ｇとＮ，Ｎ―ジメチルホ
ルムアミド（DMF）75mlとの混液を−80℃に冷
却して三塩化リン1.6mlを一度に加えた。得られ
た混液を−80℃において10分間撹拌し、氷水を用
いて約０℃に暖めた。混液を約25分間撹拌し、橙
色の溶液を氷上に注いだ。沈澱物を取して水洗
し、乾燥してｐ―ニトロベンジル ７―フエノキ
シアセトアミド―３―アセトキシメチル―３―セ
フエム―４―カルボキシレート2.35ｇ（89.5％）
を得た。 実施例 ７ 酢酸33ml，無水酢酸66ml，およびｐ―ニトロベ
ンジル ７―フエノキシアセトアミド―３―メチ
レンセフアム―４―カルボキシレート―１―オキ
シド６ｇ（12mmole）から成る混液を緩徐な窒素
気流中に維持した後、約126℃に還流した。この
反応は薄層クロマトグラフイー（TLC）で追跡
し、具体的にはシリカゲルプレート上にクロマト
グラフしてベンゼン―酢酸エチル混液（１：１）
で展開した。反応は約2.5時間で終了し、赤色の
溶液は溶媒留去して暗色のタール状物質とした。
この残渣を酢酸エチル50mlに溶解し、各50mlの飽
和炭酸水素ナトリウム溶液で３回、飽和食塩水で
１回洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、活性炭で処理してシリカゲルで過し
た。液を蒸発するとｐ―ニトロベンジル ７―
フエノキシアセトアミド―３―アセトキシメチル
―２―セフエム―４―カルボキシレートとｐ―ニ
トロベンジル ７―フエノキシアセトアミド―３
―アセトキシメチル―３―セフエム―４―カルボ
キシレートの混合物（３：１）5.8ｇ（89％）を
淡黄色の泡状物質として得た。 NMR（△２：△３＝３：１の混合物，
（CDCl3）： δ6.5（巾広ｓ，0.75，△２―C2），5.8
（dd，１，C7―Ｈ），4.6（ｓ，２，C7―メチ
レン），3.6（巾広ｓ，0.5，△３―C2），2.1
―2.2（ss，３，△２および△3C3アセトキ
シ） 実施例 ８―12 実施例７に記載の方法を以下の条件下で実施し
た。
【表】
実施例 13
無水酢酸５ml，酢酸20ml，および２，２，２―
トリクロロエチル ７―（ｐ―ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノ）―３―メチレンセフアム
―４―カルボキシレート―１―オキシド600mgか
ら成る混液を110℃において６時間撹拌して冷却
し、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル
に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄
した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒
を留去し、残渣をシリカゲル上にクロマトグラフ
して２，２，２―トリクロロエチル ７―（ｐ―
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）―３―
アセトキシメチル―２―セフエム―４―カルボキ
シレートと２，２，２―トリクロロエチル ７―
（ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）
―３―アセトキシメチル―３―セフエム―４―カ
ルボキシレートの混合物（６：１）100mgを得
た。 NMR（△２：△３＝６：１の混合物）
（CDCl3）： δ6.45（巾広ｓ，0.83，△２―C2），4.75
（ｓ，２，トリクロロエチル），4.65（巾広
ｓ，1.66，△２―C3′―メチレン），3.5（巾
広ｓ，0.34，△３―C2），2.10―2.15（巾広
ｓ，３，△２と△3C3′―アセトキシ） 実施例 14 無水酢酸５ml，酢酸20ml，およびｐ―ニトロベ
ンジル ７―（２―チエニルアセトアミド）―３
―メチレンセフアム―４―カルボキシレート―１
―オキシド600mgから成る混液を110℃において４
時間撹拌した。混液を冷却して溶媒を留去し、得
られた残渣を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル
溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥して溶媒を留去した。残渣を
シリカゲル上にクロマトグラフしてｐ―ニトロベ
ンジル ７―（２―チエニルアセトアミド）―３
―アセトキシメチル―２―セフエム―４―カルボ
キシレート110mgを得た。 NMR（CDCl3）： δ6.4（巾広ｓ，１，△２―C2），5.6（dd，
１，C7―Ｈ），4.6（巾広ｓ，２，C3′―メチ
レン），3.8（ｓ，２，C7―メチレン），2.05
（ｓ，３，C3′―アセトキシ） 実施例 15 無水プロピオン酸５ml，プロピオン酸20ml，お
よびｐ―ニトロベンジル ７―フエノキシアセト
アミド―３―メチレンセフアム―４―カルボキシ
レート―１―オキシド600mgから成る混液を130℃
において６時間撹拌して冷却し、溶媒を減圧留去
した。残渣を酢酸エチル150mlに溶解して炭酸水
素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。酢酸エチル
層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を
留去し、残渣をシリカゲル上にクロマトグラフし
てｐ―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトア
ミド―３―プロピオニルオキシメチル―２―セフ
エム―４―カルボキシレート166mgを得た。 NMR（CDCl3）： δ6.45（巾広ｓ，１，△２―C2），5.7（dd，
１，C7―Ｈ），2.3（ｑ，２，プロピオノキシ
のメチレン），1.1（ｔ，３，プロピオノキシ
のメチル）。
トリクロロエチル ７―（ｐ―ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノ）―３―メチレンセフアム
―４―カルボキシレート―１―オキシド600mgか
ら成る混液を110℃において６時間撹拌して冷却
し、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル
に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄
した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒
を留去し、残渣をシリカゲル上にクロマトグラフ
して２，２，２―トリクロロエチル ７―（ｐ―
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）―３―
アセトキシメチル―２―セフエム―４―カルボキ
シレートと２，２，２―トリクロロエチル ７―
（ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）
―３―アセトキシメチル―３―セフエム―４―カ
ルボキシレートの混合物（６：１）100mgを得
た。 NMR（△２：△３＝６：１の混合物）
（CDCl3）： δ6.45（巾広ｓ，0.83，△２―C2），4.75
（ｓ，２，トリクロロエチル），4.65（巾広
ｓ，1.66，△２―C3′―メチレン），3.5（巾
広ｓ，0.34，△３―C2），2.10―2.15（巾広
ｓ，３，△２と△3C3′―アセトキシ） 実施例 14 無水酢酸５ml，酢酸20ml，およびｐ―ニトロベ
ンジル ７―（２―チエニルアセトアミド）―３
―メチレンセフアム―４―カルボキシレート―１
―オキシド600mgから成る混液を110℃において４
時間撹拌した。混液を冷却して溶媒を留去し、得
られた残渣を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル
溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥して溶媒を留去した。残渣を
シリカゲル上にクロマトグラフしてｐ―ニトロベ
ンジル ７―（２―チエニルアセトアミド）―３
―アセトキシメチル―２―セフエム―４―カルボ
キシレート110mgを得た。 NMR（CDCl3）： δ6.4（巾広ｓ，１，△２―C2），5.6（dd，
１，C7―Ｈ），4.6（巾広ｓ，２，C3′―メチ
レン），3.8（ｓ，２，C7―メチレン），2.05
（ｓ，３，C3′―アセトキシ） 実施例 15 無水プロピオン酸５ml，プロピオン酸20ml，お
よびｐ―ニトロベンジル ７―フエノキシアセト
アミド―３―メチレンセフアム―４―カルボキシ
レート―１―オキシド600mgから成る混液を130℃
において６時間撹拌して冷却し、溶媒を減圧留去
した。残渣を酢酸エチル150mlに溶解して炭酸水
素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。酢酸エチル
層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を
留去し、残渣をシリカゲル上にクロマトグラフし
てｐ―ニトロベンジル ７―フエノキシアセトア
ミド―３―プロピオニルオキシメチル―２―セフ
エム―４―カルボキシレート166mgを得た。 NMR（CDCl3）： δ6.45（巾広ｓ，１，△２―C2），5.7（dd，
１，C7―Ｈ），2.3（ｑ，２，プロピオノキシ
のメチレン），1.1（ｔ，３，プロピオノキシ
のメチル）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 で表わされる３―エキソメチレンセフアムスルホ
キシドに 式 で表わされる化合物とその対応する酸無水物との
混合物を反応させて 式 で表わされる化合物を得る方法。 ［但し、式中 R4はC1〜C4アルキル； R5はヒドロキシまたはハロゲン； R1はカルボン酸保護基； Ｒは 式 で表わされるイミド基（但し、R2はC2〜C4ア
ルケニレンまたは１，２―フエニレンを表わす
ものとする）； 式 R3―CO―NH― で表わされるアミド基［但し、R3は (a) 水素，C1〜C3アルキル，ハロメチル，ベ
ンジルオキシ，４―ニトロベンジルオキシ，
２，２，２―トリクロロエトキシ，４―メト
キシベンジルオキシ，３―（２―クロロフエ
ニル）―５―メチル―イソオキサゾール―４
―イル； (b) 基R′（但し、R′はフエニルまたは１〜２
個のハロゲン，ニトロ，シアノ，トリフルオ
ロメチル，C1〜C4アルキル，またはC1〜C4
アルコキシで置換されたフエニルを表わ
す）； (c) 式 R′―（Ｏ）n―CH2― で表わされる基（但し、Ｒは前記と同意義を
有し、ｍは０または１を表わす）； (d) 式 で表わされる基（但し、R″は前記R′，２―
エチル，または３―チエニルを表わし、R1
は前記と同意義を有する）；または (e) 式 R″―CH2― で表わされる基（但し、Ｒは２―チエニ
ル，３―チエニル，２―フリル，３―フリ
ル，２―チアゾリル，５―テトラゾリル，１
―テトラゾル，または４―イソオキサゾリ
ル； を表わすものとする）］；または 式 で表わされるイミダゾリジニル基（但し、R′は
前記と同意義を有し、Ｕはニトロソまたはアセチ
ルを表わすものとする） を表わす。］ ２ Ｒが式 R′―（Ｏ）n―CH2―CO―NH― で
表わされる基である特許請求の範囲１記載の方
法。 ３ R′がフエニルである特許請求の範囲２記載
の方法。 ４ ｍが０である特許請求の範囲３記載の方法。 ５ ｍが１である特許請求の範囲３記載の方法。 ６ Ｒが式 Ｒ―CH2―CO―NH―で表わされ
る基である特許請求の範囲１記載の方法。 ７ Ｒが２―チエニルである特許請求の範囲６
記載の方法。 ８ R1が２，２，２―トリハロエチル，ベンジ
ル，ｐ―ニトロベンジル，スクシンイミドメチ
ル，フタルイミドメチル，ｐ―メトキシベンジ
ル，C2〜C6アルカノイルオキシメチル，ジメチ
ルアリル，フエナシルまたはｐ―ハロフエナシル
である特許請求の範囲１記載の方法。 ９ R1がベンジル，ｐ―ニトロベンジル，ｐ―
メトキシベンジル，２，２，２―トリクロロエチ
ル，フエナシル，ｐ―クロロフエナシルまたはｐ
―ブロモフエナシルである特許請求の範囲８記載
の方法。 １０ R4がメチルである特許請求の範囲１記載
の方法。 １１ 反応を約70〜130℃で行う特許請求の範囲
１記載の方法。 １２ アシルハライドと３―エキソメチレンセフ
アムスルホキシドのモル比が約１：30から約３：
２である特許請求の範囲１記載の方法。 １３ 酸無水物の量が３―エキソメチレンセフア
ムスルホキシドの量に対して少なくとも１モル当
量である特許請求の範囲１２記載の方法。 １４ カルボン酸とその無水物との体積比が約
１：20から約20：１である特許請求の範囲１０記
載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/650,583 US4029651A (en) | 1976-01-19 | 1976-01-19 | Process for preparing 3-acyloxymethyl-2-cephem compounds |
| US05/650,585 US4031082A (en) | 1976-01-19 | 1976-01-19 | Process for preparing 3-acycloxymethyl-2-cephem compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5289698A JPS5289698A (en) | 1977-07-27 |
| JPS6120557B2 true JPS6120557B2 (ja) | 1986-05-22 |
Family
ID=27095900
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP229877A Granted JPS5289698A (en) | 1976-01-19 | 1977-01-12 | Process for preparing 33acyloxymethylldelta22cephem compound |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5289698A (ja) |
| AR (1) | AR213426A1 (ja) |
| AT (1) | AT348121B (ja) |
| AU (1) | AU503930B2 (ja) |
| BG (1) | BG30473A3 (ja) |
| CH (1) | CH628059A5 (ja) |
| CS (1) | CS192474B2 (ja) |
| DD (1) | DD128734A5 (ja) |
| DE (1) | DE2656144C2 (ja) |
| DK (1) | DK17977A (ja) |
| FR (1) | FR2338280A1 (ja) |
| GB (1) | GB1566526A (ja) |
| GR (1) | GR65892B (ja) |
| HU (1) | HU173592B (ja) |
| IE (1) | IE44133B1 (ja) |
| IL (1) | IL51021A (ja) |
| MX (1) | MX3766E (ja) |
| NL (1) | NL7700500A (ja) |
| NZ (1) | NZ182737A (ja) |
| PL (1) | PL104370B1 (ja) |
| PT (1) | PT66007B (ja) |
| RO (1) | RO69710A (ja) |
| SE (1) | SE433849B (ja) |
| SU (1) | SU703023A3 (ja) |
| YU (1) | YU8677A (ja) |
-
1976
- 1976-11-26 GR GR52271A patent/GR65892B/el unknown
- 1976-11-26 IE IE2598/76A patent/IE44133B1/en unknown
- 1976-11-26 NZ NZ182737A patent/NZ182737A/xx unknown
- 1976-11-28 IL IL51021A patent/IL51021A/xx unknown
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1977
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- 1977-01-19 DD DD7700197001A patent/DD128734A5/xx unknown
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