JPS61186398A - レニン及び酸プロテアーゼを抑制するペプスタチン類似のペプチド誘導体 - Google Patents
レニン及び酸プロテアーゼを抑制するペプスタチン類似のペプチド誘導体Info
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- JPS61186398A JPS61186398A JP61028748A JP2874886A JPS61186398A JP S61186398 A JPS61186398 A JP S61186398A JP 61028748 A JP61028748 A JP 61028748A JP 2874886 A JP2874886 A JP 2874886A JP S61186398 A JPS61186398 A JP S61186398A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
この発明は、レニン及び酸プロテアーゼを抑制する新規
ペプチドに関する。この発明は、またその製造方法及び
治療への応用に関する。
ペプチドに関する。この発明は、またその製造方法及び
治療への応用に関する。
１９７０年に、ウメデワ氏はストレプトマイセスの培養
からインクイデチドを単離した。この−ンタ（デチドは
イブスタチンと呼ばれ、その後その構造が確立され、次
の式に対応する。
からインクイデチドを単離した。この−ンタ（デチドは
イブスタチンと呼ばれ、その後その構造が確立され、次
の式に対応する。
イソバレリル−Ｌ−／４１フルーＬ−パリルースタチル
ーＬ−アラニルースタチン 式中、「スタチン」は珍しいアミノ酸（３Ｓ。
ーＬ−アラニルースタチン 式中、「スタチン」は珍しいアミノ酸（３Ｓ。
４８）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルへブ
タン酸を指す。
タン酸を指す。
ペプスタチンは酸プロテアーゼを抑制し、特にイブシン
、カテデシンＤ及びレニンに対シテ活性であることが示
されている。特に、レニン、腎臓から生じる酵素が、ア
ンギオテンシノグンからアンギオテンシンへの変換にお
いてアンギオテ／シノダンーアンギオテンシン■−アン
ギオテンシン■の経路に関与する。
、カテデシンＤ及びレニンに対シテ活性であることが示
されている。特に、レニン、腎臓から生じる酵素が、ア
ンギオテンシノグンからアンギオテンシンへの変換にお
いてアンギオテ／シノダンーアンギオテンシン■−アン
ギオテンシン■の経路に関与する。
強力な脈管収縮剤としてアンイオテンシン■は動脈血圧
の制御の役割を果たす。人間の動脈高血圧と闘うためペ
プスタチンを使用する可能性が考慮されてきた。然しな
から、ペプスタチンは全ての酸プロテアーゼに作用し、
水性媒体に溶解性が低く、レニンに対する親和性が低い
ため、その治療への使用は困難であるとされていた。ペ
プスタチン誘導体は科学文献に記載されている。例えば
、ペプチド鎖を延長することによってペプスタチンを可
溶化する試みがされている（ ＩＬ Ｃａｒｄｉｏｖａ
ｍｃ書Ｐｈａｒｍａａｏ１．１９８０＋２．６８７−６
９８ ）。
の制御の役割を果たす。人間の動脈高血圧と闘うためペ
プスタチンを使用する可能性が考慮されてきた。然しな
から、ペプスタチンは全ての酸プロテアーゼに作用し、
水性媒体に溶解性が低く、レニンに対する親和性が低い
ため、その治療への使用は困難であるとされていた。ペ
プスタチン誘導体は科学文献に記載されている。例えば
、ペプチド鎖を延長することによってペプスタチンを可
溶化する試みがされている（ ＩＬ Ｃａｒｄｉｏｖａ
ｍｃ書Ｐｈａｒｍａａｏ１．１９８０＋２．６８７−６
９８ ）。
これと対照的に、この発明はベプスタンを基礎としたモ
デルのペプチドに関する。特定の場合に、不自然なアミ
ノ酸の導入はこれらの化合物の溶解性及び蛋白分解を増
加することを可能にする。全く驚くべきことＫは、この
発明による種々な位置に親水基を有するペプチドは、人
間のレニンの抑制剤としてペプスタチンのものよシ極め
て優れた高いレベルの活性を有するととが見出された。
デルのペプチドに関する。特定の場合に、不自然なアミ
ノ酸の導入はこれらの化合物の溶解性及び蛋白分解を増
加することを可能にする。全く驚くべきことＫは、この
発明による種々な位置に親水基を有するペプチドは、人
間のレニンの抑制剤としてペプスタチンのものよシ極め
て優れた高いレベルの活性を有するととが見出された。
この発明は、レニン及び他の酸グロテアーゼの抑制剤と
して高いレベルの活性を有する一ｅｆチドに関する。
して高いレベルの活性を有する一ｅｆチドに関する。
次の略称はこの明細書及び特許請求の範囲において使用
する。
する。
この略称はＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ命名委員会、バイオ化学
部会の示したものに一致している。
部会の示したものに一致している。
Ａｌａ ：アラエン
Ａｎｌｌ：アスパラギン
Ａｓｐ ：アスパラギン酸
Ｇｌｎ ：グルタミン
Ｇ１７ ニゲリシン
Ｈｌｓ：ヒスチジン
ＩＩｓ ：インロイシン
Ｌｅｕ ：ロイシン
Ｍｅｔ：メチオニン
Ｎｌｅ ：ノルロイシン
Ｎマａ：ノルバリン
Ｐｈｅ ： フェニルアラニン
８ｅｒニー４！リン
Ｓｔａ ：スタチン
ＡＲＰＰＡ ： ４−アミノ−３−ヒドロキシ−５−７
エニルベンタン酸 ＡＣＨＰＡ ： ４−アミノ−５−シクロヘキシル−３
−ヒドロキシペンタン酸 Ｍｓ＋ｔ（０２） ：メチオニンジオキシドＡｂｕ ：
２−アミノらく酸 特に断わらない限シ、これらのアミノ酸はＬ配位を有す
る。
エニルベンタン酸 ＡＣＨＰＡ ： ４−アミノ−５−シクロヘキシル−３
−ヒドロキシペンタン酸 Ｍｓ＋ｔ（０２） ：メチオニンジオキシドＡｂｕ ：
２−アミノらく酸 特に断わらない限シ、これらのアミノ酸はＬ配位を有す
る。
特に断わらない限Ｆ） 、Ｓｔａ 、 ＡＨＰＰＡ及び
ＡＣＨＰＡは３Ｓ 、 ４８配位を有する。
ＡＣＨＰＡは３Ｓ 、 ４８配位を有する。
ＡＣ： アセチル
Ｂｏａ ： ｔ−プトキシカルデニル
（Ｂｏｃ）２０： ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカル／
二、７り）アンハイドライド ＨＯＮＳｕ ： Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドＯＥｔ
： エチルエーテル ＯＭｅ ： メチルエステル ＯＮｐ：ｐ−ニトロフェニルエステル ０ＮＳｕ ： Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
０Ｔｃｐ ： ２，４＊５ ）リクロロフェニルエステ
ルｉＶａ ： イソノぐレリル ｚ：ペンゾイロキシカルデニル 次の略称をも用いる。
二、７り）アンハイドライド ＨＯＮＳｕ ： Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドＯＥｔ
： エチルエーテル ＯＭｅ ： メチルエステル ＯＮｐ：ｐ−ニトロフェニルエステル ０ＮＳｕ ： Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
０Ｔｃｐ ： ２，４＊５ ）リクロロフェニルエステ
ルｉＶａ ： イソノぐレリル ｚ：ペンゾイロキシカルデニル 次の略称をも用いる。
Ａｃ０Ｅｔ ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
Ｂｏｐ ： ベンジロキシトリスジメチルアミノ７オス
フオニウムへキサフルオロ７オスフエート ＴＬＣ二薄層クロマトグラフ ＤＣＣＩ ： ジシクロへキシルカルがジイミドＤＣＨ
Ａ ： ジシクロヘキシルアミンＤＣＵ ： ジシクロ
へキシルウレア ＤＩＰＥＡ ： ジプロピルエチルアミンＤＭＦ’ ：
ジメチルフォルムアミドＤＭＳＯ： ジメチルスルフ
オキシド Ｅｔｈ＠ｒ ：エチルエーテル ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＫＨ８Ｏ
４−に２Ｓｏ４： １リットル当り１６．６１１の重
硫酸カリウム及び３３．３．Ｓ＋の硫酸カリウムを含む
水溶液 ＭａＯＨ：メタノール Ｎ双：Ｎ−エチルモル７オリン ＮＭＭ：Ｎ−メチルモル７オリン ＲＴ： 室温 ＴＦＡ：）リフルオロ酢酸 ｍｌｎＣ分 ｈ： 時間 この発明による化合物は次の一般式を有する。
フオニウムへキサフルオロ７オスフエート ＴＬＣ二薄層クロマトグラフ ＤＣＣＩ ： ジシクロへキシルカルがジイミドＤＣＨ
Ａ ： ジシクロヘキシルアミンＤＣＵ ： ジシクロ
へキシルウレア ＤＩＰＥＡ ： ジプロピルエチルアミンＤＭＦ’ ：
ジメチルフォルムアミドＤＭＳＯ： ジメチルスルフ
オキシド Ｅｔｈ＠ｒ ：エチルエーテル ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＫＨ８Ｏ
４−に２Ｓｏ４： １リットル当り１６．６１１の重
硫酸カリウム及び３３．３．Ｓ＋の硫酸カリウムを含む
水溶液 ＭａＯＨ：メタノール Ｎ双：Ｎ−エチルモル７オリン ＮＭＭ：Ｎ−メチルモル７オリン ＲＴ： 室温 ＴＦＡ：）リフルオロ酢酸 ｍｌｎＣ分 ｈ： 時間 この発明による化合物は次の一般式を有する。
Ｚ、（１）
式中、
−Ｒ，は、次の基から選ばれたアシル基を表わす：アル
キル基が、場合により、ヒドロキシル基、複素環カルが
ニルアルキルカルがニル基、複素環アルケニルカルがニ
ル基、及びシクロアルキルカルブニル基で置換されてい
る、複素環カルブニル基、複素環アルキルカルがニル基
を表わし、又は、アルキル基が遊離のアミノ基若しくは
保護基を有するアミノ基によシ又はフェニル基によシ置
換されていない（低級アルキル）スルフォニル基を表わ
すか、又は、７エエル核が低級アルキル基により置換さ
れ又は置換されていないフェニルスルフォニル基を表わ
す。
キル基が、場合により、ヒドロキシル基、複素環カルが
ニルアルキルカルがニル基、複素環アルケニルカルがニ
ル基、及びシクロアルキルカルブニル基で置換されてい
る、複素環カルブニル基、複素環アルキルカルがニル基
を表わし、又は、アルキル基が遊離のアミノ基若しくは
保護基を有するアミノ基によシ又はフェニル基によシ置
換されていない（低級アルキル）スルフォニル基を表わ
すか、又は、７エエル核が低級アルキル基により置換さ
れ又は置換されていないフェニルスルフォニル基を表わ
す。
−Ｒ２は、フェニル基、ナフチル基、シクロヘキシル基
又はピリジル基により置換され又は置換されていない低
級アルキル基を表わすか、又ハＲ２ハフェニル基、ナフ
チル基、シクロヘキシル基又はピリジル基を表わす。
又はピリジル基により置換され又は置換されていない低
級アルキル基を表わすか、又ハＲ２ハフェニル基、ナフ
チル基、シクロヘキシル基又はピリジル基を表わす。
−Ｒ３は、遊離のアミノ基、保護基を有するアミノ基、
遊離のカルがキシル基、ヒドロキシル基、低級アルキル
チオ基、フェニル基、ナフチル基、又はイミダゾール−
４−イル基で置換されているか又は置換されていない低
級アルキル基を表わす。
遊離のカルがキシル基、ヒドロキシル基、低級アルキル
チオ基、フェニル基、ナフチル基、又はイミダゾール−
４−イル基で置換されているか又は置換されていない低
級アルキル基を表わす。
−８４は、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、ベンジ
ロキシ基、遊離のアミノ基又は１又は２の低級アルキル
基で置換されたアミノ基を表わす。
ロキシ基、遊離のアミノ基又は１又は２の低級アルキル
基で置換されたアミノ基を表わす。
−Ｚ、ハ（ソデロピル、フェニル、又はシクロヘキシル
を表わし、それぞれ次の基： と共にアミノ酸スタチンの残基、即ち、（３Ｓ、４ｇ）
−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸
の残基、（３８，４８） −４−アミノ−３−ヒドロキ
シ−５−７エニルペンタン酸（ＡＨＰＰＡ ）の残基、
（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロヘキシル−３
−ヒドロキシ４ンタン酸（ＡＣＨＰＡ ）の残基を形成
する。
を表わし、それぞれ次の基： と共にアミノ酸スタチンの残基、即ち、（３Ｓ、４ｇ）
−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸
の残基、（３８，４８） −４−アミノ−３−ヒドロキ
シ−５−７エニルペンタン酸（ＡＨＰＰＡ ）の残基、
（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロヘキシル−３
−ヒドロキシ４ンタン酸（ＡＣＨＰＡ ）の残基を形成
する。
−Ｘ−Ｙは、Ａｌａ−８ｔａ 、 Ａｌａ−Ｌｅｕ 、
Ｌ＠ｕ−１ｈａ 。
Ｌ＠ｕ−１ｈａ 。
Ｖａｔ−８ｔａ 、 Ａｂｕ−８ｔａ 、 ｌ１ｅ−８
ｓｒ及びＰｈｇ−８ｔａからなる群から選ばれたジペプ
チドである。
ｓｒ及びＰｈｇ−８ｔａからなる群から選ばれたジペプ
チドである。
この発明は、式（１）のペプチドの鉱酸、有機酸、アル
カリ金属、又はアルカリ土類金属の薬学的受容性塩をも
包含する。
カリ金属、又はアルカリ土類金属の薬学的受容性塩をも
包含する。
「アルキル」の語は、炭素原子数１−１０の飽和又は不
飽和脂肪族炭化水素基を指す。この発明における好まし
い「アルキル」基は下に定義するような低級アルキル基
である。
飽和脂肪族炭化水素基を指す。この発明における好まし
い「アルキル」基は下に定義するような低級アルキル基
である。
ここで使用する「低級アルキル」、「低級アルケニル」
、及び「低級アルキリデン」の表現は、炭素原子数６ま
での飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素を指す。
、及び「低級アルキリデン」の表現は、炭素原子数６ま
での飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素を指す。
「低級アルコキシ」及び「低級アルキルチオ」の表現は
、上に定義したような低級アルキル基で置換したヒドロ
キシル基及びチオール基を示す。
、上に定義したような低級アルキル基で置換したヒドロ
キシル基及びチオール基を示す。
「５員又は６員単環複素環」の表現は、ピロリジン、イ
ミダゾール、チアゾール、チオフェン、７ラン、ビロー
ル、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、
ピリジン、及びチアジアゾールを含む。
ミダゾール、チアゾール、チオフェン、７ラン、ビロー
ル、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、
ピリジン、及びチアジアゾールを含む。
「保護基」の表現は、ペプチド化学で通常用ぃられる保
護基、例えばＢｏＣ，Ｚ又はｉＶａを意味するものとし
て理解される。
護基、例えばＢｏＣ，Ｚ又はｉＶａを意味するものとし
て理解される。
Ｒ１を定義するために用いた「アシル基」の表現は、複
素環カルぎン酸の残基を含む。好ましいアシル基は、カ
ルボキシル基が５員又は６員単環複素環、特にピペリジ
ニルカル−キシル基、ビコリノイル、ニコチノイル及び
インニコチノイル基、に結合したカルデン酸の残基、及
び酢酸、ゾロピオン酸、らく酸、吉草酸のようなアルカ
ン酸又はアルケン酸の残基、及びオメガ位置が前に例示
した５員又は６員単環複素環で置換されたこれらのオメ
ガ−ヒドロキシ又はオメガオキソ誘導体のようなアルカ
ン酸又はアルケン酸の残基である。
素環カルぎン酸の残基を含む。好ましいアシル基は、カ
ルボキシル基が５員又は６員単環複素環、特にピペリジ
ニルカル−キシル基、ビコリノイル、ニコチノイル及び
インニコチノイル基、に結合したカルデン酸の残基、及
び酢酸、ゾロピオン酸、らく酸、吉草酸のようなアルカ
ン酸又はアルケン酸の残基、及びオメガ位置が前に例示
した５員又は６員単環複素環で置換されたこれらのオメ
ガ−ヒドロキシ又はオメガオキソ誘導体のようなアルカ
ン酸又はアルケン酸の残基である。
この発明は、特に’ Ｒ２’ Ｊ 、Ｒ４＊ Ｘ ＊
Ｙ 。
Ｙ 。
及び２．が上に定義し、Ｒ１は次の１の基を表わす式（
１）のペプチド誘導体に関するものである。
１）のペプチド誘導体に関するものである。
かつ、ｎ＝１ｓ２ｅＬ４ ｏｒ ５
Ｈ０
Ｎ１（２ＣＩ（２ＣＨ２−８Ｏ２−
Ｂ ｏ ｃＮＨＣＭ ２ ＣＨ２−８０２−ＺＮＨＣＨ
２Ｃ１（２−８Ｏ２− Ａ−Ｓｏ□−１ここでＡは低級アルキルＣ６Ｈ３−（Ｃ
Ｈ２）、−８Ｏ２−１ここでａ＝Ｏ１ｌＯｒ２特に好ま
しいのは、Ｒ２ｅ Ｒ３＋ Ｒａ 、 Ｘ ＃ Ｙ ＊
及び２．が上に定義し、Ｒ４は次の基から選んだアシル
基を表わすペプチド誘導体である。
２Ｃ１（２−８Ｏ２− Ａ−Ｓｏ□−１ここでＡは低級アルキルＣ６Ｈ３−（Ｃ
Ｈ２）、−８Ｏ２−１ここでａ＝Ｏ１ｌＯｒ２特に好ま
しいのは、Ｒ２ｅ Ｒ３＋ Ｒａ 、 Ｘ ＃ Ｙ ＊
及び２．が上に定義し、Ｒ４は次の基から選んだアシル
基を表わすペプチド誘導体である。
−４−（ピリジン−２−イル）−４−オキソブチリル、
−４−（ピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシツチリ
ル、 −ａ−（ヒｌ）ジン−３−イル）フローオニル、−４−
（ピリジン−３−イル）ブチリル、−ニコチノイル及び −ベンゼンスルフォニル。
ル、 −ａ−（ヒｌ）ジン−３−イル）フローオニル、−４−
（ピリジン−３−イル）ブチリル、−ニコチノイル及び −ベンゼンスルフォニル。
この発明による物質はペプチド化学に通常用いられる方
法で製造できる。特に、式 ％式％ 〔式中、Ｒ′４は低級アルコキシ、ベンゾイロキシ、遊
離のアミノ基又は１又は２の低級アルキルで置換された
アミノ基であＬ ｙはアミノ酸、Ｓｔａ 、 Ｌ＠ｕ
、 Ｐｈ＊及びＳ＠ｒの残基から選ばれたものである〕
から出発し、各種アミノ酸を、適当に保護して、段階的
にカップリングし、各工程で得られた生成物を更にカッ
プリングに付する前に既知の方法で脱カップリングし、
カップリング操作の各々をカップリングするアミノ酸の
活性化エステル又はＮ−保護アミノ酸を用い、ジシクロ
へキシルカルゼジイミドの存在下で行なう。原料は有利
には配列の次のアミノ酸が縮合されるＣ−末端アミノ酸
の低級アルキルエステルである。ジペプチドのアミン基
が遊離化された後、ペプチド鎖は次の適当に保護された
アミノ酸とのカップリングで延長される。各カップリン
グ段階の後には新規（プテド結合をつくる反応に関与す
るアミンを遊離化する選択的操作を行なう。各種のカッ
プリング操作をカップリングするアミノ酸の活性化エス
テル又はＮ−保護アミノ酸を用いジシクロへキシルカル
がジイミドの存在下で行なう。使用する保護基の性質に
よシアミンの選択的脱保護を包含する段階は水素分解又
はトリフロオロ酢酸のような強酸媒体中での酸分解によ
って行われる。配列に導入するアミノ酸が側鎖に反応性
基を有する場合にはこの基は適当な保護基で封鎖すべき
であシ、次に除去される。
法で製造できる。特に、式 ％式％ 〔式中、Ｒ′４は低級アルコキシ、ベンゾイロキシ、遊
離のアミノ基又は１又は２の低級アルキルで置換された
アミノ基であＬ ｙはアミノ酸、Ｓｔａ 、 Ｌ＠ｕ
、 Ｐｈ＊及びＳ＠ｒの残基から選ばれたものである〕
から出発し、各種アミノ酸を、適当に保護して、段階的
にカップリングし、各工程で得られた生成物を更にカッ
プリングに付する前に既知の方法で脱カップリングし、
カップリング操作の各々をカップリングするアミノ酸の
活性化エステル又はＮ−保護アミノ酸を用い、ジシクロ
へキシルカルゼジイミドの存在下で行なう。原料は有利
には配列の次のアミノ酸が縮合されるＣ−末端アミノ酸
の低級アルキルエステルである。ジペプチドのアミン基
が遊離化された後、ペプチド鎖は次の適当に保護された
アミノ酸とのカップリングで延長される。各カップリン
グ段階の後には新規（プテド結合をつくる反応に関与す
るアミンを遊離化する選択的操作を行なう。各種のカッ
プリング操作をカップリングするアミノ酸の活性化エス
テル又はＮ−保護アミノ酸を用いジシクロへキシルカル
がジイミドの存在下で行なう。使用する保護基の性質に
よシアミンの選択的脱保護を包含する段階は水素分解又
はトリフロオロ酢酸のような強酸媒体中での酸分解によ
って行われる。配列に導入するアミノ酸が側鎖に反応性
基を有する場合にはこの基は適当な保護基で封鎖すべき
であシ、次に除去される。
最初のアミノ酸のＲ１による保護は、基が次のアミノ酸
でカップリングされる前に既知の方法で行われる。
でカップリングされる前に既知の方法で行われる。
酸Ｗ （Ｒ４−ＯＲ）のペプチド（１）は希アルカリ媒
体中でのけん化によシ対応エステルから得られる。
体中でのけん化によシ対応エステルから得られる。
その塩を製造することも可能である。アミド型（Ｒ４−
ＮＨ２又はＲ４−Ｎ（Ａｌｋ）２）は原料としてアミド
の形態で市販されているアミノ酸を用いて直接得られる
。
ＮＨ２又はＲ４−Ｎ（Ａｌｋ）２）は原料としてアミド
の形態で市販されているアミノ酸を用いて直接得られる
。
この発明によるペプチドの鉱酸、有機酸、アルカリ金属
又はアルカリ土類金属の薬学的受容性塩は通常の方法に
よりて製造できる。
又はアルカリ土類金属の薬学的受容性塩は通常の方法に
よりて製造できる。
一般的にいって、所望の配列の全体を製造することも、
また、この配列の２７ラグメントを製造し最終的にカッ
プリングさせて所望のペプチドとすることも可能である
。
また、この配列の２７ラグメントを製造し最終的にカッ
プリングさせて所望のペプチドとすることも可能である
。
この発明の化合物は人間プラスマレニン活性に対し極め
て強力′な抑制作用を有し、一般に、天然の物質、ペプ
スタチン、のものよシ極めて大きい。この性質により、
動脈高血圧の処置に用いられる。
て強力′な抑制作用を有し、一般に、天然の物質、ペプ
スタチン、のものよシ極めて大きい。この性質により、
動脈高血圧の処置に用いられる。
これらの物質は、また、酸プロテアーゼ、特にペプシン
に対し秀れた抑制作用を有する。従って、この発明によ
る物質をこのような酵素の抑制が正当化される治療の分
野に用いることが考慮される。動脈高血圧の外に特に関
連する分野は胃・十二指腸かいよう及び炎症性疾病であ
る。
に対し秀れた抑制作用を有する。従って、この発明によ
る物質をこのような酵素の抑制が正当化される治療の分
野に用いることが考慮される。動脈高血圧の外に特に関
連する分野は胃・十二指腸かいよう及び炎症性疾病であ
る。
この発明は、ま九、式（Ｉ）のペプチド又はその鉱酸、
有機酸、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の薬学的受
容性塩が活性成分として存在する抗高血圧性薬学調合物
にも関する。
有機酸、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の薬学的受
容性塩が活性成分として存在する抗高血圧性薬学調合物
にも関する。
この発明のペプチドは、治療において動脈内、筋肉内、
又は皮下注射によシ投与することができる。これは、生
理学血清（等張性食塩水）のような溶媒、又は燐酸塩バ
ッファのようなバッファで用いる。更にこれらは薬学的
受容性水性又は非水性希釈剤中に懸濁させることもでき
る。
又は皮下注射によシ投与することができる。これは、生
理学血清（等張性食塩水）のような溶媒、又は燐酸塩バ
ッファのようなバッファで用いる。更にこれらは薬学的
受容性水性又は非水性希釈剤中に懸濁させることもでき
る。
各投与単位は活性成分１−１０００１ｎ９を含むことが
できる。
できる。
使用する活性成分の量は所望の治療効果、処置する疾病
の激しさ及び選択した投与方法によって変わる。患者毎
に定め諷べきであるが、一般には活性成分ｏ、 ｉ ｏ
ｏ ｇ及び２ｇの間にある。
の激しさ及び選択した投与方法によって変わる。患者毎
に定め諷べきであるが、一般には活性成分ｏ、 ｉ ｏ
ｏ ｇ及び２ｇの間にある。
この発明を説明するために次に例をあげるがこれは限定
的なものではない。
的なものではない。
すべての例において有機溶媒中の溶液の−は湿潤−指示
紙を用いて測定又は検査した。
紙を用いて測定又は検査した。
指摘した融点（ｍ、 ｐ、）は毛細管法で測定した。
各磁気共鳴スペクトルは、内部標準としてヘキサメチル
ジシロキサンを用いＤＭＳＯ溶液中２５０ ＭＨｚで行
なりた。
ジシロキサンを用いＤＭＳＯ溶液中２５０ ＭＨｚで行
なりた。
次の略称を用いた。
Ｓ：単項
ｄ：二重項
ｍ：多重項又は未解析信号
ｑ：四重項
更に次の略称を用いた。
・Ｍ ａｒは芳香族Ｈを示す。
・Ｈ１ｍはイミダゾールのＨｔ示ｔ。
・ＨｐｙｒはピリジンのＨを示す。
化学シフト（デルタ）はｐｐｍで測定した。
例Ｉ
Ｎ−にコチノイル） −Ｐｈａ−Ｎｌｅ−８ｔａ−Ａｌ
ａ−Ｌｅｕ−ＯＭｅ ２、８６１ ＯＢｏｃ−Ａｌａ−ＯＮＳｕ 、 １．８
１１のＬｅｕ−ＯＭｅ、 ＨＣｔ及び１．１５ＩＩのＮ
ＥＭを次々に５ＱｍｊのＣＨ２Ｃｌ２にＲＴで溶解する
。声は６−７であることをチェックする。そうでないと
きは、ＮＥＭを加えて調整する。有機溶液を４時間ＲＴ
で攪拌し、次いで５チＫＨ８Ｏ４−に２Ｓ０４溶液、水
及び５チＮａＨＣＯｓ溶液で順次洗浄する。Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥し溶媒を蒸発させると油が残る。
ａ−Ｌｅｕ−ＯＭｅ ２、８６１ ＯＢｏｃ−Ａｌａ−ＯＮＳｕ 、 １．８
１１のＬｅｕ−ＯＭｅ、 ＨＣｔ及び１．１５ＩＩのＮ
ＥＭを次々に５ＱｍｊのＣＨ２Ｃｌ２にＲＴで溶解する
。声は６−７であることをチェックする。そうでないと
きは、ＮＥＭを加えて調整する。有機溶液を４時間ＲＴ
で攪拌し、次いで５チＫＨ８Ｏ４−に２Ｓ０４溶液、水
及び５チＮａＨＣＯｓ溶液で順次洗浄する。Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥し溶媒を蒸発させると油が残る。
収量 ＊、９ａｙ（９ｚ％）
３６０■の前の物質を５１１１のＴＦＡで覆う、２０分
後、ＴＦＡは蒸発させ残留物をペンタン及びエーテルの
等景況合物で取る。白色固体がひきかくと現われ漏別し
エーテルで濯ぎ乾燥した。
後、ＴＦＡは蒸発させ残留物をペンタン及びエーテルの
等景況合物で取る。白色固体がひきかくと現われ漏別し
エーテルで濯ぎ乾燥した。
収量 ３２０ｒｎ９（８５チ）
３ ＢｏＣ−８ｔａ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−ＯＭａ３３
０ダの前に得たＴＦＡ塩を２３０■のＮＥＭを含むジオ
キサン３ＱＲ１に溶解する。２７５■のＢｏａ−８ｔａ
−ＯＨ，２０６ｍｌのＤＣＣＩ及び１３５■のＨＯＢｔ
を加え、−を必要ならＮＥＭで６−７に調節し、混合物
を２４時間ＲＴで攪拌する。ＤＣＵを漏別し溶媒を蒸発
させ残留物を４ｃＯＥｔ及びヘキサンの等景況合物に溶
解し、溶液を同じ溶媒混合物中Ｍ＠ｒｋ ６０シリカダ
ルのコラムでクロマトグラフする。溶出は同じ溶媒混合
物２５０ｍ１．次いで、７５／２５容景割合の混合物２
５０−１次いでＡｅＯＥｔのＩＱＱｍＡ’で展開する。
０ダの前に得たＴＦＡ塩を２３０■のＮＥＭを含むジオ
キサン３ＱＲ１に溶解する。２７５■のＢｏａ−８ｔａ
−ＯＨ，２０６ｍｌのＤＣＣＩ及び１３５■のＨＯＢｔ
を加え、−を必要ならＮＥＭで６−７に調節し、混合物
を２４時間ＲＴで攪拌する。ＤＣＵを漏別し溶媒を蒸発
させ残留物を４ｃＯＥｔ及びヘキサンの等景況合物に溶
解し、溶液を同じ溶媒混合物中Ｍ＠ｒｋ ６０シリカダ
ルのコラムでクロマトグラフする。溶出は同じ溶媒混合
物２５０ｍ１．次いで、７５／２５容景割合の混合物２
５０−１次いでＡｅＯＥｔのＩＱＱｍＡ’で展開する。
生成物を含む部分を蒸発させ残留物をエーテルに取り漏
別し乾燥する。
別し乾燥する。
収量 ３８０■（８０％）
４ Ｂｏａ−Ｐｈｓ−Ｎｌｅ−８ｔａ−Ａｌａ−Ｌｅ
ｕ−ＯＭｅこの化合物を上記と同一のカップリング方法
で製造する。
ｕ−ＯＭｅこの化合物を上記と同一のカップリング方法
で製造する。
前の工程で得た生成物（２００ｒｎ９）を３ゴのＴＦＡ
中にθ℃１０分間置く。通常の処理の後に得られるＴＦ
Ａ塩を１５ゴのＣＨ２Ｃｌ２１Ｃ溶解し、ＮＭＭの添加
により−を７にし、３４ＩＩＩ９のニコチン酸、５６■
のＤＣＣＩ及び４２■のＨＯＢｔを加える。２４時間後
、混合物を通常の方法で処理する。残留物をＡｃ０Ｅｔ
による溶出でシリカ上でクロマトグラフする。４５ｒｎ
９の均質留分が得られる。
中にθ℃１０分間置く。通常の処理の後に得られるＴＦ
Ａ塩を１５ゴのＣＨ２Ｃｌ２１Ｃ溶解し、ＮＭＭの添加
により−を７にし、３４ＩＩＩ９のニコチン酸、５６■
のＤＣＣＩ及び４２■のＨＯＢｔを加える。２４時間後
、混合物を通常の方法で処理する。残留物をＡｃ０Ｅｔ
による溶出でシリカ上でクロマトグラフする。４５ｒｎ
９の均質留分が得られる。
例２
１ｙのＰｈｓ−ＯＭｅ、 ＨＣＬ及び８３０Ｑの（ピリ
ジン−２−イル）−４−オキソらく酸をｉｏｍ７のアセ
トニトリル中２．０５．９のＨｏｐ及び９４０■のＮＥ
Ｍの存在下で攪拌する。３日後、混合物を蒸発乾燥し、
水及びＡｃ０Ｅｔを加え、混合物を炭酸塩の水溶液、水
及び塩化ナトリウム水溶液で数回洗浄し乾燥、蒸発させ
る。１．２５１１の固体を単離し、溶出をペンタン及び
Ａｃ０Ｅｔの等貴重合物で行ないながらシリカグル上で
クロマトグラフする。ＣＦＬ ２Ｃ１２／ Ｅ ｔ ２
Ｑ混合物から再結晶後、８７０ダの期待の物質を得る。
ジン−２−イル）−４−オキソらく酸をｉｏｍ７のアセ
トニトリル中２．０５．９のＨｏｐ及び９４０■のＮＥ
Ｍの存在下で攪拌する。３日後、混合物を蒸発乾燥し、
水及びＡｃ０Ｅｔを加え、混合物を炭酸塩の水溶液、水
及び塩化ナトリウム水溶液で数回洗浄し乾燥、蒸発させ
る。１．２５１１の固体を単離し、溶出をペンタン及び
Ａｃ０Ｅｔの等貴重合物で行ないながらシリカグル上で
クロマトグラフする。ＣＦＬ ２Ｃ１２／ Ｅ ｔ ２
Ｑ混合物から再結晶後、８７０ダの期待の物質を得る。
１５＃ｌ／のメタノール中８１０ダの上記エステルをＲ
Ｔで４時間５ゴの水中１９０１ｎ９の水酸化ナトリウム
により加水分解する。混合物を蒸発、乾燥し、炭酸塩の
水溶液を加え、抽出をＡｃ０Ｅｔで行ない、−計による
モニタで水性相を−４，６５に酸性化する。ついで抽出
をＡｃ０Ｅｔで行ない、抽出物を水及び塩化す） ＩＪ
ウム水溶液で洗浄し蒸発させる。得られる白色固体はＭ
ｅ ＯＨ／ Ｅ ｔ ２Ｑ混合物から再結晶する：ｍｐ
＝１１５−１２０℃。
Ｔで４時間５ゴの水中１９０１ｎ９の水酸化ナトリウム
により加水分解する。混合物を蒸発、乾燥し、炭酸塩の
水溶液を加え、抽出をＡｃ０Ｅｔで行ない、−計による
モニタで水性相を−４，６５に酸性化する。ついで抽出
をＡｃ０Ｅｔで行ない、抽出物を水及び塩化す） ＩＪ
ウム水溶液で洗浄し蒸発させる。得られる白色固体はＭ
ｅ ＯＨ／ Ｅ ｔ ２Ｑ混合物から再結晶する：ｍｐ
＝１１５−１２０℃。
３ ８Ｒ４２７９３
前に記載した方法を次いで行なうと期待の化合物を得る
。
。
ＮＭＲスペクトル
例３
−ｐｈ・−ＯＭ・
（ＳＲ４２９９１）
この化合物は５Ｒ４２７９３の還元によシ得られる。２
３１ｎ９＋７） ５Ｒ４２７９３を２ Ｉｌｌ （Ｄ
ＭｅＯＨＫ溶解し、１０■のＮａＢＨ４をＲＴで加える
。１８ｈ後、過剰のに１（Ｓ０４溶液を加え、混合物を
１０分間攪拌し、炭酸塩水溶液を加え、ＭｅＯ）Ｉを冷
時蒸発させる。抽出を３容量のＡｃ０Ｅｔで行ない抽出
物を水で洗浄しに２Ｓｏ４上で乾燥する。蒸発で固体が
単離され、エーテル／ヘキサン中で粉砕すると１６ダの
期待の物質が得られる。
３１ｎ９＋７） ５Ｒ４２７９３を２ Ｉｌｌ （Ｄ
ＭｅＯＨＫ溶解し、１０■のＮａＢＨ４をＲＴで加える
。１８ｈ後、過剰のに１（Ｓ０４溶液を加え、混合物を
１０分間攪拌し、炭酸塩水溶液を加え、ＭｅＯ）Ｉを冷
時蒸発させる。抽出を３容量のＡｃ０Ｅｔで行ない抽出
物を水で洗浄しに２Ｓｏ４上で乾燥する。蒸発で固体が
単離され、エーテル／ヘキサン中で粉砕すると１６ダの
期待の物質が得られる。
褐侃スプクトル
次の化合物を同様のカップリング方法を用いて製造した
。
。
５Ｒ４３１０８のＮＭＲスペクトル
５Ｒ４３１２３の鳩倶ス（クトル
８Ｒ４３２８２の脇スペクトル
５Ｒ４３３１４の噛侃スペクトル
５Ｒ４３４５４の罵スペクトル
ＳＲ４３４８４の隅侃スペクトル
５Ｒ４３６３３の罵スペクトル
５Ｒ４３７８２のＭ侃スペクトル
この発明の物質について、その治療特性、特に酵素に対
する抑制作用を検討した。特に、この化合物は、人間プ
ラスマレニン活性（ＰＲＡ ）の抑制に関して「インビ
トロ」で評価した。結果は天然物質、ペプスタチンにつ
いて得られるものよシ秀れている。
する抑制作用を検討した。特に、この化合物は、人間プ
ラスマレニン活性（ＰＲＡ ）の抑制に関して「インビ
トロ」で評価した。結果は天然物質、ペプスタチンにつ
いて得られるものよシ秀れている。
■一方法
評価方法は、ＰＲＡの抑制を増加する濃度の検討する物
質の存在下−７，４の燐酸塩バッファ中で３７℃６０分
間培養（１ｎｃｕｂａｔｅ ） シたレニンリッチの入
間プラスマデール（ミリリットル及び時間あたシ解放さ
れるアンジオテンシン。
質の存在下−７，４の燐酸塩バッファ中で３７℃６０分
間培養（１ｎｃｕｂａｔｅ ） シたレニンリッチの入
間プラスマデール（ミリリットル及び時間あたシ解放さ
れるアンジオテンシン。
ａｎｇｌｏｔｅｎａｌｎの１５−２−０１ｎ９）から評
価した範囲でＧＵＹＥＷＥ （Ｊ、 Ｃｌ１ｎ、 Ｅｎ
ｄｏｃｒｉｎｏｌ、 Ｍｅｔａｂ、。
価した範囲でＧＵＹＥＷＥ （Ｊ、 Ｃｌ１ｎ、 Ｅｎ
ｄｏｃｒｉｎｏｌ、 Ｍｅｔａｂ、。
１９７６．４３．１３０１）の方法に基づく。
人間７’ラスマは基体アンジオテンシンｒン及び酵素レ
ニンを含む。反応中に解放されたアンジオテンシングン
■は、キット： Ｔｒａｖａｎｏｌからのプラスマレニ
ンキッ） ＣＡＣＡ ５３３５５３ ］ヲ用イテ放射免
疫測定［ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ ：］によ
って測定する。変換酵素の抑制剤、フェニルメチルスル
フォニルフロ゛リドＣＰＭＳＦＩ ｔＪＩ！媒体に添加
する。全体の培養容積は５５５ミクロリツトルであシ、
次のように分割する。
ニンを含む。反応中に解放されたアンジオテンシングン
■は、キット： Ｔｒａｖａｎｏｌからのプラスマレニ
ンキッ） ＣＡＣＡ ５３３５５３ ］ヲ用イテ放射免
疫測定［ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ ：］によ
って測定する。変換酵素の抑制剤、フェニルメチルスル
フォニルフロ゛リドＣＰＭＳＦＩ ｔＪＩ！媒体に添加
する。全体の培養容積は５５５ミクロリツトルであシ、
次のように分割する。
−４２０マイクロリツトルの人間プラスマー１１−５０
マイクロリツトルの種々の濃度の検討すべき物質 一１１’９−８０マイクロリツトルの燐酸塩バッファ −５マイクロリツトルのＰＭＳＦ 酢酸のメタノール溶液［１９／１ 、容積基準〕及び水
酸化ナトリウムのメタノール溶液［”２／１゜容積基準
〕を調整する。これらの２溶液の等容量ｏ混合物、Ｏ，
ｏ ０１ Ｍペプチドのストック溶液を調整する。ペプ
チドの引続く希釈は燐酸塩バッファ中で行なう。
マイクロリツトルの種々の濃度の検討すべき物質 一１１’９−８０マイクロリツトルの燐酸塩バッファ −５マイクロリツトルのＰＭＳＦ 酢酸のメタノール溶液［１９／１ 、容積基準〕及び水
酸化ナトリウムのメタノール溶液［”２／１゜容積基準
〕を調整する。これらの２溶液の等容量ｏ混合物、Ｏ，
ｏ ０１ Ｍペプチドのストック溶液を調整する。ペプ
チドの引続く希釈は燐酸塩バッファ中で行なう。
０、ＯＯＯＩＭよシ低い濃度のペプチドの溶液中に存在
する溶媒の量は結果に干渉しない。
する溶媒の量は結果に干渉しない。
■結果
結果は、抑制剤の不存在下に観察される人間プラスマレ
ニン活性の５０チ抑制ＣＩＣ５ｏ ）を生じるモルで評
価した化合物の投与量で表す。
ニン活性の５０チ抑制ＣＩＣ５ｏ ）を生じるモルで評
価した化合物の投与量で表す。
この発明の各種物質について得られる結果は次の表〔■
〕に示す。こ゛れはｐＨ７，４における人間プラスマレ
ニン活性の抑制に関しＩＣ５Ｑ値を示す。このＩＣ５０
値を定めるため５−１０ドーズが必要とされる。参照物
質として用いられるペプスタチンは常に各実験で平行し
て試験する。結果はロガリスム値（−ｌｏｇ ＩＣ５ｇ
）で表わす。
〕に示す。こ゛れはｐＨ７，４における人間プラスマレ
ニン活性の抑制に関しＩＣ５Ｑ値を示す。このＩＣ５０
値を定めるため５−１０ドーズが必要とされる。参照物
質として用いられるペプスタチンは常に各実験で平行し
て試験する。結果はロガリスム値（−ｌｏｇ ＩＣ５ｇ
）で表わす。
表Ｉ
表■
この発明による物質の毒性はその治療への使用に満足で
きる。
きる。
Claims (6)
- （１）次の式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 ―Ｒ＿１は、次の基から選ばれたアシル基を表わす：ア
ルキル基が、場合により、ヒドロキシル基、複素環カル
ボニルアルキルカルボニル基、及び複素環アルケニルカ
ルボニル基で置換されていてもよい、複素環カルボニル
基、複素環アルキルカルボニル基を表わし、又は、アル
キル基が遊離のアミノ基若しくは保護基を有するアミノ
基により又はフェニル基により置換され又は置換されて
いない（低級アルキル）スルフォニル基を表わすか、又
は、フェニル核が低級アルキル基により置換され又は置
換されていないフェニルスルフォニル基を表わす。 ―Ｒ＿２は、フェニル基、ナフチル基、シクロヘキシル
基又はピリジル基により置換され又は置換されていない
低級アルキル基を表わすか、又はＲ＿２はフェニル基、
ナフチル基、シクロヘキシル基又はピリジル基を表わす
。 ―Ｒ＿３は、遊離のアミノ基で、保護基を有するアミノ
基で、遊離のカルボキシル基で、ヒドロキシル基で、低
級アルキルチオ基で、フェニル基で、ナフチル基で、又
はイミダゾル−４−イル基で、置換され又は置換されて
いない低級アルキル基を表わす。 −Ｒ＿４は、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、ベン
ジロキシ基、遊離のアミノ基又は１又は２の低級アルキ
ル基で置換されたアミノ基を表わす。 ―Ｚ＿１はイソプロピル基、フェニル基、又はシクロヘ
キシル基を表わし、それぞれ次の基 ▲数式、化学式、表等があります▼ と共にアミノ酸スタチンの残基、即ち、 （３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メ
チルヘプタン酸の残基、（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−
３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸（ＡＨＰＰＡ
）の残基、（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロヘ
キシル−３−ヒドロキシペンタン酸（ＡＣＨＰＡ）の残
基を形成する。 ―Ｘ−Ｙは、Ａｌａ−Ｓｔａ、Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｌｅｕ
−Ｐｈｅ、Ｖａ１−Ｓｔａ、Ａｂｕ−Ｓｔａ、Ｉｌｅ−
Ｓｅｒ及びＰｈｇ−Ｓｔａからなる群から選ばれたジペ
プチドである。〕で表わされるペプチド誘導体、又は鉱
酸、有機酸、アルカリ金属、アルカリ土類金属との該ペ
プチド誘導体の薬学的受容性塩。 - （２）Ｒ＿１が次の基： ▲数式、化学式、表等があります▼、ここでｎ＝０、１
、２、３、４、５ ｏｒ ６▲数式、化学式、表等があ
ります▼、ここでＤ＝▲数式、化学式、表等があります
▼ ｏｒ ▲数式、化学式、表等があります▼ かつ、ｎ＝１、２、３、４ ｏｒ ５ ▲数式、化学式、表等があります▼、ここでＥ＝−Ｈ
ｏｒ −ＣＨ＿３かつ、ａ＝１、２、３ ｏｒ ４ ▲数式、化学式、表等があります▼、ここでｎ＝０、１
．２、３、４、５ ｏｒ ６▲数式、化学式、表等があ
ります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ＮＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２−ＳＯ＿２− ＢｏｃＮＨＣＨ＿２ＣＨ＿２−ＳＯ＿２− ＺＮＨＣＨ＿２ＣＨ＿２−ＳＯ＿２− Ａ−ＳＯ＿２−、ここでＡは低級アルキル Ｃ＿６Ｈ＿５−（ＣＨ＿２）＿ａ−ＳＯ＿２−、ここで
ａ＝０．１ ｏｒ ２ の一を表わす特許請求の範囲第１項記載のペプチド誘導
体、又は鉱酸、有機酸、アルカリ金属、アルカリ土類金
属との該ペプチド誘導体の薬学的受容性塩。 - （３）Ｒ＿１が次の基から選ばれる特許請求の範囲第１
項記載のペプチド誘導体。 ―４−（ピリジン−２−イル）−４−オキソブチリル。 ―４−（ピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシブチリ
ル。 ―３−（ピリジン−３−イル）−４−プロピオニル。 ―４−（ピリジン−３−イル）ブチリル。 ―エコチニル、及び ―ベンゼンスルフォニル。 - （４）次の式： Ｈ−Ｙ−Ｒ＿４′ 〔式中、Ｒ＿４′は低級アルコキシ、ベンゾイロキシ、
遊離のアミノ基又は１又は２の低級アルキルで置換され
たアミノ基であり、Ｙはアミノ酸、Ｓｔａ、Ｌｅｕ、Ｐ
ｈｅ及びＳｅｒの残基から選ばれたものである〕の化合
物から出発し、各種アミノ酸又は該アミノ酸の配列のフ
ラグメントを、適当に保護して、段階的にカップリング
し、各工程で得られた生成物を更にカップリングに付す
る前に既知の方法で脱カップリングし、カップリング操
作の各々をカップリングするアミノ酸の活性化エステル
又はＮ−保護アミノ酸を用いジシクロヘキシルカルボジ
イミドの存在下で行ない、適当な場合には、得られる化
合物をけん化してＲ＿４＝ＯＨの式（ I ）のペプチド
を形成し、及び／又は、適当な場合には、得られるペプ
チドをその鉱酸、有機酸、アルカリ金属、又はアルカリ
土類金属との薬学的受容性塩に変換する特許請求の範囲
第１項記載のペプチド誘導体の製造方法。 - （５）活性成分として特許請求の範囲第１項記載の生成
物を含む薬学的組成物。 - （６）薬学的賦形剤と混合した、特許請求の範囲第１項
記載の生成物を投与単位当り１−１０００ｍｇ含み、動
脈内圧の処置に特に用いることができる特許請求の範囲
第５項記載の薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8501981 | 1985-02-12 | ||
| FR8501982 | 1985-02-12 | ||
| FR8501981A FR2577225B1 (fr) | 1985-02-12 | 1985-02-12 | Derives peptidiques inhibiteurs de la renine et des proteases acides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61186398A true JPS61186398A (ja) | 1986-08-20 |
Family
ID=9316186
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61028747A Pending JPS61186397A (ja) | 1985-02-12 | 1986-02-12 | レニン及び酸プロテアーゼを抑制するペプチド誘導体 |
| JP61028748A Pending JPS61186398A (ja) | 1985-02-12 | 1986-02-12 | レニン及び酸プロテアーゼを抑制するペプスタチン類似のペプチド誘導体 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61028747A Pending JPS61186397A (ja) | 1985-02-12 | 1986-02-12 | レニン及び酸プロテアーゼを抑制するペプチド誘導体 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS61186397A (ja) |
| FR (1) | FR2577225B1 (ja) |
| ZA (2) | ZA86960B (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000004865A (ja) * | 1998-06-25 | 2000-01-11 | Yasuyuki Moriyama | シガレットの付属消火装置 |
| JP2005075765A (ja) * | 2003-08-29 | 2005-03-24 | Univ Of Tokyo | 新規な非天然ヒスチジンアナログアミノ酸 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2531951A1 (fr) * | 1982-08-17 | 1984-02-24 | Sanofi Sa | Derives peptidiques inhibiteurs de proteases acides, procede pour leur preparation et medicaments qui en contiennent |
| DE3381565D1 (de) * | 1982-12-27 | 1990-06-21 | Merck & Co Inc | Reninhemmende tripeptide. |
-
1985
- 1985-02-12 FR FR8501981A patent/FR2577225B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-02-10 ZA ZA86960A patent/ZA86960B/xx unknown
- 1986-02-10 ZA ZA86961A patent/ZA86961B/xx unknown
- 1986-02-12 JP JP61028747A patent/JPS61186397A/ja active Pending
- 1986-02-12 JP JP61028748A patent/JPS61186398A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA86961B (en) | 1986-10-29 |
| FR2577225B1 (fr) | 1987-08-28 |
| ZA86960B (en) | 1986-10-29 |
| JPS61186397A (ja) | 1986-08-20 |
| FR2577225A1 (fr) | 1986-08-14 |
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