JPS61176568A - キノロン変力剤 - Google Patents
キノロン変力剤Info
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- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、一般に、心得度数を有意に増加させることな
く心筋収縮の力を選択的に増大させ、置換されたキノロ
ン強心剤に関する０本化合物は、心臓状態の治癒的ある
いは予防的治療、特に心臓機能不全の治療に有用である
。
く心筋収縮の力を選択的に増大させ、置換されたキノロ
ン強心剤に関する０本化合物は、心臓状態の治癒的ある
いは予防的治療、特に心臓機能不全の治療に有用である
。
（発明の構成）
ζうして、本発明に従えば、一般式ニーを有する化合物
および式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容できる塩が得ら
れる。
および式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容できる塩が得ら
れる。
〔式中、ｎは０，１または２であり；
Ｒ１は−ＮＲ’Ｒ５，−ＮＲ’Ｃ０（Ｃ□−０４アルキ
ル）。
ル）。
−ＮＲ’Ｃ０ＮＲ’Ｒ５，−ＮＲ’ＣＯＯＲ５，−８（
０）ｍ（Ｃ１−０４アルキル） 、 −ｓｏ□ＮＲ’Ｒ
５，−ＮＲ’８０□Ｒ５，−０ＣＯＮＲ’Ｒ’、 −０
ＣＯ（Ｃ１−Ｃ，フルー？ル） 、 −ＯＲ。
０）ｍ（Ｃ１−０４アルキル） 、 −ｓｏ□ＮＲ’Ｒ
５，−ＮＲ’８０□Ｒ５，−０ＣＯＮＲ’Ｒ’、 −０
ＣＯ（Ｃ１−Ｃ，フルー？ル） 、 −ＯＲ。
−０ＣＨ２ｓＨｅｔ、 −ＣＯＯＲ’、 −ＣＯＮＲ’
Ｒ” オｊヒＨｅｔ’から選択され； ＲはＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基であって Ｒ５はＨ
，Ｃ□−０４アルキル基または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ□
−０２アルキル）２であるか、またはＲ４およびＲ５は
これらが結貧している窒素原子とともに、場合によりｏ
、ｓおよびＮ−Ｒ’（Ｒ’はＨまたはｃ −ｃアルキル
基である）から選択される別の異穐原子または基を含有
する飽和５−または６−員複素環基を形成し； ｍは０，１または２であり； ｎｅｔは炭素原子によって隣接−ｃＨ２−基に結貧して
いる５−または６−員窒素官有芳香族複基環基であり； Ｈｅｔ’は５−または６−員窒素含有複素環基であり； Ｒ２は、５−．４−．５．−．６−．７−、または８−
位に結合していて、Ｈ，Ｃ１−Ｃ４アルキル基。
Ｒ” オｊヒＨｅｔ’から選択され； ＲはＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基であって Ｒ５はＨ
，Ｃ□−０４アルキル基または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ□
−０２アルキル）２であるか、またはＲ４およびＲ５は
これらが結貧している窒素原子とともに、場合によりｏ
、ｓおよびＮ−Ｒ’（Ｒ’はＨまたはｃ −ｃアルキル
基である）から選択される別の異穐原子または基を含有
する飽和５−または６−員複素環基を形成し； ｍは０，１または２であり； ｎｅｔは炭素原子によって隣接−ｃＨ２−基に結貧して
いる５−または６−員窒素官有芳香族複基環基であり； Ｈｅｔ’は５−または６−員窒素含有複素環基であり； Ｒ２は、５−．４−．５．−．６−．７−、または８−
位に結合していて、Ｈ，Ｃ１−Ｃ４アルキル基。
Ｃ，−０４アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基。
ハロゲン、 ＣＦ３または−ＮＲ’Ｒ５（Ｒ’ および
Ｒ５は上に定義した通りである）でるり； ＲはＨまたはＣ，−Ｃ４アルキル基であり；ＸはＨ、Ｃ
□−Ｃ４７にキル基、ｃ、−Ｃ４アルコキシ基、ヒドロ
キシ基、ハロゲンまたはＣＦ３であり；そして Ｒ４およびＲ５がこれらが結合している窒素原子ととも
に飽和５−または６−員複Ｘ環基を形成すルトキ、この
基の典型的な例は、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基
９モルホリノ基および４−メチルピペラジン−１−イル
基である。
Ｒ５は上に定義した通りである）でるり； ＲはＨまたはＣ，−Ｃ４アルキル基であり；ＸはＨ、Ｃ
□−Ｃ４７にキル基、ｃ、−Ｃ４アルコキシ基、ヒドロ
キシ基、ハロゲンまたはＣＦ３であり；そして Ｒ４およびＲ５がこれらが結合している窒素原子ととも
に飽和５−または６−員複Ｘ環基を形成すルトキ、この
基の典型的な例は、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基
９モルホリノ基および４−メチルピペラジン−１−イル
基である。
Ｈｅｔの例は、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニ
ル基、ピリダジニル基、イミダゾリル基。
ル基、ピリダジニル基、イミダゾリル基。
ピラゾリル基、オキサシリル基、イソキサゾリル基、チ
アゾリル基９インチアゾリル基、チアゾリル基およびテ
トラゾリル基であり、これらはすべて環炭素原子によっ
て隣接−〇Ｈ，−基に結合しており、またすべて場合に
ょシ、各々別個に例えばＣ１−Ｃ４７ｈキル基ｐ Ｃ１
−Ｃａ ７ ル：Ｉキシ基、Ｃ１−０４アルキルチオ基
、シアノ基、ＣＦ３．ハロゲン、ヒドロキシメチル基、
（Ｃ１−０４アルコキシ）カルボニル基、 −ＮＲ’
Ｒ’ ＞ ｘ ｒｉ −ＣＯＮＲ’Ｒ５（Ｒ’ オｘび
Ｒ５は式（Ｉ）について定義した通りである）、から選
択される１または２個の置換基により置換されている。
アゾリル基９インチアゾリル基、チアゾリル基およびテ
トラゾリル基であり、これらはすべて環炭素原子によっ
て隣接−〇Ｈ，−基に結合しており、またすべて場合に
ょシ、各々別個に例えばＣ１−Ｃ４７ｈキル基ｐ Ｃ１
−Ｃａ ７ ル：Ｉキシ基、Ｃ１−０４アルキルチオ基
、シアノ基、ＣＦ３．ハロゲン、ヒドロキシメチル基、
（Ｃ１−０４アルコキシ）カルボニル基、 −ＮＲ’
Ｒ’ ＞ ｘ ｒｉ −ＣＯＮＲ’Ｒ５（Ｒ’ オｘび
Ｒ５は式（Ｉ）について定義した通りである）、から選
択される１または２個の置換基により置換されている。
Ｈｅｔ’の例には上記Ｈｅｔについて明記した基が官ま
れるが、これらはその複素環の炭素または窒素原子によ
って隣接基に結合されていることができる。さらに、Ｈ
ｅｔ’ はピペリジノ基、１−ピロリジ昇ル基９モル
ホリノ基、ピペラジニル基またはＮ−メチルピペラジニ
ル基のような飽和窒素含有複素環基であってもよい。
れるが、これらはその複素環の炭素または窒素原子によ
って隣接基に結合されていることができる。さらに、Ｈ
ｅｔ’ はピペリジノ基、１−ピロリジ昇ル基９モル
ホリノ基、ピペラジニル基またはＮ−メチルピペラジニ
ル基のような飽和窒素含有複素環基であってもよい。
「ハロゲン」はＦ 、 ＣＬ、 Ｂｒおよび工を意味す
る。Ｃ３およびＣ４アルキルおよびアルコキシ基は直鎖
または分枝鎖であることができる。好ましいアルキル基
およびアルコキシ基は、メチル基およびメトキシ基であ
る。
る。Ｃ３およびＣ４アルキルおよびアルコキシ基は直鎖
または分枝鎖であることができる。好ましいアルキル基
およびアルコキシ基は、メチル基およびメトキシ基であ
る。
式（Ｉ）の化合物は２−（ＩＨ）−キノロン類として記
述されているけれども、Ｒ３がＨであるときは下記の互
変異性が起こり得ることは理解され・
−しかし
ながら、当技術分野に習熟した人々は両方の互変異性体
が存在するであろうこと、またはこのように命名された
特定の化合物はどれでも主にヒドロキシ互変異性体とし
て存在するかもしれないこと、を理解するであろうが、
ケト型がより安定な互変異性体と考えられるのでここで
の最終生成物はキノロンとして命名され式に示されるで
あろう。そして以下の記載はすべての互変異性形を組み
入れるものと解釈されるべきである。
述されているけれども、Ｒ３がＨであるときは下記の互
変異性が起こり得ることは理解され・
−しかし
ながら、当技術分野に習熟した人々は両方の互変異性体
が存在するであろうこと、またはこのように命名された
特定の化合物はどれでも主にヒドロキシ互変異性体とし
て存在するかもしれないこと、を理解するであろうが、
ケト型がより安定な互変異性体と考えられるのでここで
の最終生成物はキノロンとして命名され式に示されるで
あろう。そして以下の記載はすべての互変異性形を組み
入れるものと解釈されるべきである。
好ましくは、３，４−位に二重納会がある。
フェニル環は好ましくはキノロンの６−位に結付してい
る。ｒｎ」は好ましくは０である。Ｘは好ましくはＨで
ある。Ｒは好ましくはＨまたはＣＨ３であるＯＲがＣＨ
３であるときはキノロンの６−位にあるのが好ましい。
る。ｒｎ」は好ましくは０である。Ｘは好ましくはＨで
ある。Ｒは好ましくはＨまたはＣＨ３であるＯＲがＣＨ
３であるときはキノロンの６−位にあるのが好ましい。
Ｒ３は好ましくは■である。基Ｒ（ＣＨ２）ニーは好ま
しくはベンゼン環のオルトまたは７５位にあシ、最も好
ましくはパラである。
しくはベンゼン環のオルトまたは７５位にあシ、最も好
ましくはパラである。
好ましくは、ｎは０であって、Ｒは−８（０）ｍＣ１−
ｃ４アルキル基（ここでｍは０，１または２である）、
−ｓｏ□ＮＨ２，−８０□ＮＨ（Ｃ１−０４アルキル）
。
ｃ４アルキル基（ここでｍは０，１または２である）、
−ｓｏ□ＮＨ２，−８０□ＮＨ（Ｃ１−０４アルキル）
。
−８０２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４フルー？ル）２．−ＮＨ８０□
（Ｃ１−Ｃ，アルキル） 、 −ＮＨ２，−ｏｓ（ｃｌ
−ｃ４アルキル） 、 −ＯＨ。
（Ｃ１−Ｃ，アルキル） 、 −ＮＨ２，−ｏｓ（ｃｌ
−ｃ４アルキル） 、 −ＯＨ。
−ＣＯＯＨ，−Ｃｏｏ（Ｃ１−０４７１１Ｆｋ ） 、
−ＣＯＮＨ２゜−ｃＯＮ（Ｃ１−Ｃ４７／”Ｐ ”
） ２ ｐ イミダゾール−１＠ル基、−０ＣＨ２（ピ
リジル） 、 −ＯＣＲ２０Ｍ２Ｎ（Ｃ１またはＣ２ア
ル＊ ル） ２ ｔ −ｃＯＮ（Ｃ１−Ｃ，アル＊ ＃
） ＣＭ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ，またはＣ２アルキル）２ま
たは一〇〇〇ＮＨ（Ｃ１−０４アルキル）である。
−ＣＯＮＨ２゜−ｃＯＮ（Ｃ１−Ｃ４７／”Ｐ ”
） ２ ｐ イミダゾール−１＠ル基、−０ＣＨ２（ピ
リジル） 、 −ＯＣＲ２０Ｍ２Ｎ（Ｃ１またはＣ２ア
ル＊ ル） ２ ｔ −ｃＯＮ（Ｃ１−Ｃ，アル＊ ＃
） ＣＭ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ，またはＣ２アルキル）２ま
たは一〇〇〇ＮＨ（Ｃ１−０４アルキル）である。
さらに好ましくは、ｎは０であって ｕｌは−６１（０
）ＴｎＣＨ３（ｍは０，１または２である）、−８０２
ＮＨ２ｔ −８０２ＮＨＣＨ３，−ＮＨ８０□ＣＨ３，
−８０２Ｎ（ＣＨ３）、、 −ＮＨ２，−０ＣＨ３，−
ＯＨ，−ＣＯＯＨ。
）ＴｎＣＨ３（ｍは０，１または２である）、−８０２
ＮＨ２ｔ −８０２ＮＨＣＨ３，−ＮＨ８０□ＣＨ３，
−８０２Ｎ（ＣＨ３）、、 −ＮＨ２，−０ＣＨ３，−
ＯＨ，−ＣＯＯＨ。
−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮ（ＣＨ３）２
．イミダゾール−１−イルｉ 、−０ＣＨ２（４−ビリ
ジ／Ｉ／ ） 、 −０ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２．
−ＣＯＮ（Ｃ）！３）ＣＨ２０Ｈ２Ｎ（（Ｉ（３）２ま
たは一０ＣＯＮＨ（ｎ−プロピル）である。
．イミダゾール−１−イルｉ 、−０ＣＨ２（４−ビリ
ジ／Ｉ／ ） 、 −０ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２．
−ＣＯＮ（Ｃ）！３）ＣＨ２０Ｈ２Ｎ（（Ｉ（３）２ま
たは一０ＣＯＮＨ（ｎ−プロピル）である。
本出願では、最も好ましい式（Ｉ）の個々の化合物は、
式ニー （式中Ｒは式（Ｉ）について定義した通りであシ、好ま
しくは一８０ＣＨ３，−ＯＨまたは−ｃｏＮＨ２である
。）を有している。
式ニー （式中Ｒは式（Ｉ）について定義した通りであシ、好ま
しくは一８０ＣＨ３，−ＯＨまたは−ｃｏＮＨ２である
。）を有している。
最も好ましい個々の化合物は、Ｒ１が−ＣＯＮＨ２また
は一８ＯＣＨ３である式（ＩＢ）の化合物である。
は一８ＯＣＨ３である式（ＩＢ）の化合物である。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容できる塩は。
塩酸塩、臭化水Ｘ＊塩、沃化水素酸塩、硫酸塩または重
硫酸塩、燐酸塩または燐酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸
塩、７マール酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グ
ルコン酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−）ルエンス
ルホン酸塩のような、薬学的に受容できる陰イオンを含
有する無毒性酸付加塩を形成する酸から形成される酸付
加塩、またはアルカリ金属あるいはアルカリ土類金属塩
、特にナトリウム塩のどちらかであるりＲが例えばカル
ボキシ基であってＲがＨでめるときは、塩の形成はもち
ろんこの分子の２つの部位で可能である。
硫酸塩、燐酸塩または燐酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸
塩、７マール酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グ
ルコン酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−）ルエンス
ルホン酸塩のような、薬学的に受容できる陰イオンを含
有する無毒性酸付加塩を形成する酸から形成される酸付
加塩、またはアルカリ金属あるいはアルカリ土類金属塩
、特にナトリウム塩のどちらかであるりＲが例えばカル
ボキシ基であってＲがＨでめるときは、塩の形成はもち
ろんこの分子の２つの部位で可能である。
例えばニ一
式（Ｉ）の化合物の強心剤活性は、次の試験（、ｌ）
−（ｅ）の１またはそれ以上におけるその効果によシ示
される＝（ａ）左心室力、チーチルによって測定した「
スターリング（８ｔａｒｌｉｎｇ） Ｊ犬の心臓−肺標
本における収縮力を増大させること：（ｂ）左心室カテ
ーテルにより測定した麻酔大における心筋収縮性（左心
室ｄｐ／ｄｔ最大）を増大させること：（Ｃ）植見込ま
れた左心室変換器（ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）（ｄｐ／ｄ
ｔ最大）または体外に転位させた頚動脈係蹄（収縮時間
間隔）をもつ意識穴における心筋収縮性を増大させるこ
と。
−（ｅ）の１またはそれ以上におけるその効果によシ示
される＝（ａ）左心室力、チーチルによって測定した「
スターリング（８ｔａｒｌｉｎｇ） Ｊ犬の心臓−肺標
本における収縮力を増大させること：（ｂ）左心室カテ
ーテルにより測定した麻酔大における心筋収縮性（左心
室ｄｐ／ｄｔ最大）を増大させること：（Ｃ）植見込ま
れた左心室変換器（ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）（ｄｐ／ｄ
ｔ最大）または体外に転位させた頚動脈係蹄（収縮時間
間隔）をもつ意識穴における心筋収縮性を増大させるこ
と。
試験（ロ））においては、巨丸薬投与の後の試験化合物
の正の変臭効果を「スターリング」大心臓−肺標本で測
定する口試険化合物の、収縮の頻度対力の増加に対する
選択性が得られる。
の正の変臭効果を「スターリング」大心臓−肺標本で測
定する口試険化合物の、収縮の頻度対力の増加に対する
選択性が得られる。
試験（１））においては、静脈内投与後の試験化合物の
正の変力作用を麻酔大で測定する。試験化合物の、この
作用の大きさと期間、および収縮の頻反対力の増加に対
する選択性が、末梢効果例えば血圧に関する効果、と同
じようＫ、得られる。
正の変力作用を麻酔大で測定する。試験化合物の、この
作用の大きさと期間、および収縮の頻反対力の増加に対
する選択性が、末梢効果例えば血圧に関する効果、と同
じようＫ、得られる。
試験（Ｃ）においては、植え込まれた左心室変換器（ｄ
ｐ／ｄｔ最大）または体外に転位させた頚動脈係蹄（収
縮時間間隔）をもつ意識穴に静脈内または経口投与した
後で試験化合物の正の変力作用を測定する。試験化合物
の、変力作用の大きさ、収縮の頻度対力の増加に対する
選択性、および変力効果の作用の期間がすべて得られる
。
ｐ／ｄｔ最大）または体外に転位させた頚動脈係蹄（収
縮時間間隔）をもつ意識穴に静脈内または経口投与した
後で試験化合物の正の変力作用を測定する。試験化合物
の、変力作用の大きさ、収縮の頻度対力の増加に対する
選択性、および変力効果の作用の期間がすべて得られる
。
式（１）の化合物は単独で投与することができるか、−
収には意図される投与経路および標準的゛な製梁法に関
連して選択される製桑用キャリヤーと混合して投与され
るであろうっ例えばこれらは、殿粉または乳糖のような
賦形剤を含有する錠剤の形で、または、単独もしくは賦
形剤と混合したカプセル剤として、または香味料または
着色料を含有するエリキシルあるいはａｍ赦の形で、経
口的に投与することができる。これらは、非経口的に、
例えば静脈内、筋肉円または皮下に、注射してもよいっ
非経口的投与のためには、これらは無菌の水浴液の形で
便用するのが最も良く、この水浴液は他の静置、例えば
＃液を等張にするのに十分な塩またはグルコース、を言
Ｍしてもよい、喀血性心麻痺のような心臓状態の治癒的
または予防的治療で人間に投与するためには、本発明の
化合物の経口投与量は、平均的な成人患者（７０呻）に
対し、１日に２回から４回に分けて投与して１日１０ｑ
から１ｆまでの範囲内でろろうと考えられる。静脈内投
与の朗歓は、泗えは急性の心臓優能不全の治療には、必
要に応じて１（ロ）の投与あたり０．５ないし１（ＪＯ
ｗ９の範囲内であると考えられるであろう。従って、典
型的な成人患者用には、個々の錠剤または刀）“セル剤
は適当な薬学的に受容できる賦形系またはキャリヤー中
に２．５ないし２５０ｑの活性化合物を富有するであろ
う。
収には意図される投与経路および標準的゛な製梁法に関
連して選択される製桑用キャリヤーと混合して投与され
るであろうっ例えばこれらは、殿粉または乳糖のような
賦形剤を含有する錠剤の形で、または、単独もしくは賦
形剤と混合したカプセル剤として、または香味料または
着色料を含有するエリキシルあるいはａｍ赦の形で、経
口的に投与することができる。これらは、非経口的に、
例えば静脈内、筋肉円または皮下に、注射してもよいっ
非経口的投与のためには、これらは無菌の水浴液の形で
便用するのが最も良く、この水浴液は他の静置、例えば
＃液を等張にするのに十分な塩またはグルコース、を言
Ｍしてもよい、喀血性心麻痺のような心臓状態の治癒的
または予防的治療で人間に投与するためには、本発明の
化合物の経口投与量は、平均的な成人患者（７０呻）に
対し、１日に２回から４回に分けて投与して１日１０ｑ
から１ｆまでの範囲内でろろうと考えられる。静脈内投
与の朗歓は、泗えは急性の心臓優能不全の治療には、必
要に応じて１（ロ）の投与あたり０．５ないし１（ＪＯ
ｗ９の範囲内であると考えられるであろう。従って、典
型的な成人患者用には、個々の錠剤または刀）“セル剤
は適当な薬学的に受容できる賦形系またはキャリヤー中
に２．５ないし２５０ｑの活性化合物を富有するであろ
う。
開業医には公知であるように治療をうける患者の体重お
よび状態によって柚々の変形が起こり得ろ。
よび状態によって柚々の変形が起こり得ろ。
このように、本発明は、上に定義したような式（１）の
化合物または薬学的に受容できるその塩、ならびに薬学
的に受容できる希釈剤またはキャリヤーより成る薬剤組
成物を与える。
化合物または薬学的に受容できるその塩、ならびに薬学
的に受容できる希釈剤またはキャリヤーより成る薬剤組
成物を与える。
本発明はまた、動物の心臓を刺激するのに十分な皺の式
（Ｉ）の化合ｗまたは薬学的に受容できるその塩、また
は上に定義した通りの薬剤組成物を動物に投与すること
より成る、人間を言む動物の心臓を刺激する方法をも与
える。
（Ｉ）の化合ｗまたは薬学的に受容できるその塩、また
は上に定義した通りの薬剤組成物を動物に投与すること
より成る、人間を言む動物の心臓を刺激する方法をも与
える。
本発明はさらに、医薬用、特＆Ｃ欝血性心麻痺Ｋかかつ
ている人間の心臓を刺激するための、式（Ｉ）の化合ｗ
ｌＪしたけ薬学的に受容できるその塩を与える。
ている人間の心臓を刺激するための、式（Ｉ）の化合ｗ
ｌＪしたけ薬学的に受容できるその塩を与える。
式（１）の化合物は多くの経路で製造することができ、
この中には下記のものがあるニー経路Ａ： この経路は次のように一般的に示すことができるニー Ｒ”、 Ｒ２，Ｘ、 ｎ および点線は、式（Ｉ）につ
いて定義した通りである。脱メチル化は好まし０上メト
キシキノリン（ｎ）を、鉱酸水溶液、典型的にはＨＣｌ
またはＨＢｒ水溶液そして好ましくは４８チＨＢｒまた
は５または６ 、Ｍ ＨＣｌ中、または触媒皺（一般に
５−１５容量チ）の４８％ＨＢｒ水溶液を含有するエタ
ノール中、のいずれかで０．５−８時間還流は匿までの
＠度に加熱することＫより実施される。次に生成物を単
離して、常法により精製することができる。
この中には下記のものがあるニー経路Ａ： この経路は次のように一般的に示すことができるニー Ｒ”、 Ｒ２，Ｘ、 ｎ および点線は、式（Ｉ）につ
いて定義した通りである。脱メチル化は好まし０上メト
キシキノリン（ｎ）を、鉱酸水溶液、典型的にはＨＣｌ
またはＨＢｒ水溶液そして好ましくは４８チＨＢｒまた
は５または６ 、Ｍ ＨＣｌ中、または触媒皺（一般に
５−１５容量チ）の４８％ＨＢｒ水溶液を含有するエタ
ノール中、のいずれかで０．５−８時間還流は匿までの
＠度に加熱することＫより実施される。次に生成物を単
離して、常法により精製することができる。
Ｒ１がアルコキシカルボニル基（例えば−〇〇〇〇Ｈ３
）である場合には、脱メチル化によりこの基力；−ＣＯ
ＯＨＫ変換されることが考えられ、この場合にはこのカ
ルボキシル基を、例えば硫酸中のメタノール、を剛いて
常法により再エステル化することができる。
）である場合には、脱メチル化によりこの基力；−ＣＯ
ＯＨＫ変換されることが考えられ、この場合にはこのカ
ルボキシル基を、例えば硫酸中のメタノール、を剛いて
常法により再エステル化することができる。
式（１１）の新規な出発物質は常法により製造すること
ができろうこれらの化合物は本発明の一部を形成してい
る。
ができろうこれらの化合物は本発明の一部を形成してい
る。
一般的にいって、これらの中間体は次のようにして得る
ことができるニー または（ｉｉ） 。
ことができるニー または（ｉｉ） 。
どちらの場合も、反応体は典型的にはテトラヒドロフラ
ンのような適当な有機溶媒中で還流ｍ度までの温２に、
典型的には１−４８時間加熱される。
ンのような適当な有機溶媒中で還流ｍ度までの温２に、
典型的には１−４８時間加熱される。
次に中間体を単離することができ、必要であれば常法に
より精製することができる。これ以上の実験上の細かい
ことについては関連した製造例を蚕照されたい。塩化ア
リールまたはヘテロアリール亜鉛は通常は、相当する臭
素化合物を、ｎ−またはｔ−ブチルリチウム、次に無水
塩化亜鉛と反応させることにより得ることができる。テ
トラヒドロフランはこれらの反応に適する溶媒であり、
反応は低温で実施されねはならない。
より精製することができる。これ以上の実験上の細かい
ことについては関連した製造例を蚕照されたい。塩化ア
リールまたはヘテロアリール亜鉛は通常は、相当する臭
素化合物を、ｎ−またはｔ−ブチルリチウム、次に無水
塩化亜鉛と反応させることにより得ることができる。テ
トラヒドロフランはこれらの反応に適する溶媒であり、
反応は低温で実施されねはならない。
これらの中間体の触法の典型的な例は次の通りである二
一 および（Ｃ） ＣＨ３ 経路Ｂ フェニル環上にヒドロキシ置換基のある化合物は、鉱酸
水浴ａ（好ましくは４８チＨＢｒ水溶液）、三臭化噛素
または臭化水素酸ピリジニウムのような通常の脱メチル
化試薬な用いる相当するＣ１−０４アルコキシ化合物の
脱メチル化により製造することができる。還薦温匿まで
の温度の鉱酸水溶液な用いるのが好ましい。
一 および（Ｃ） ＣＨ３ 経路Ｂ フェニル環上にヒドロキシ置換基のある化合物は、鉱酸
水浴ａ（好ましくは４８チＨＢｒ水溶液）、三臭化噛素
または臭化水素酸ピリジニウムのような通常の脱メチル
化試薬な用いる相当するＣ１−０４アルコキシ化合物の
脱メチル化により製造することができる。還薦温匿まで
の温度の鉱酸水溶液な用いるのが好ましい。
鉱酸水溶液を使用するときは、この方法は例えば次のよ
うに事実上経路Ａと一段階に合わせることができるニー 経路Ｃ ″Ｈａｌ”はＢｒまたは工である。従ってこの反応が、
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０
）触媒作用を用いた塩化アリール亜鉛による脱離基“Ｈ
ａｌ”の置換を富むことがわかるであろう。
うに事実上経路Ａと一段階に合わせることができるニー 経路Ｃ ″Ｈａｌ”はＢｒまたは工である。従ってこの反応が、
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０
）触媒作用を用いた塩化アリール亜鉛による脱離基“Ｈ
ａｌ”の置換を富むことがわかるであろう。
この反応は典型的には反応体を適当な有機溶媒、例えば
”ＴＨＦ 、中で還流温度までの＠度に加熱することＫ
より実施される。
”ＴＨＦ 、中で還流温度までの＠度に加熱することＫ
より実施される。
典型的な反応は、次のように示されるニー他の適当な遷
移金属触媒（例えばニッケルを基本にしたもの）を用い
て、塩化亜鉛の代りに塩化アリールマグネシウムを使用
することもできる。
移金属触媒（例えばニッケルを基本にしたもの）を用い
て、塩化亜鉛の代りに塩化アリールマグネシウムを使用
することもできる。
出発物質は公知化合物であるかまたは常法により得るこ
とができる。
とができる。
塩化アリール亜鉛は、ＴＨＦ中−７０°ないし０℃で適
当なハロゲン化ベンゼン誘導体をｎ−ブチルまたはｔ−
ブチルリチウムと反応させてリチウム−誘導体を得て次
にこのリチウム誘導体をＴＨＦ中の無水塩化亜鉛の浴液
と反応させることにより、最も都合よくその場所で得ら
れる。塩化アリール亜鉛はまた、相当するグリニヤール
試薬から塩化亜鉛のＴＨＦ浴衣との反応により製造する
こともできる。所望の最終生成物は、次にこの反応混合
物を室＠まで温めた懐、ＴＨＦ中の適当なハロケン化キ
ノロンおよびテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）
パラジウム（０）を加えて反応が完了するまで（例えば
１ないし４８時間）加熱して還流させることにより得る
ことができる０次にこの生成物を回収して常法により精
製することができる。
当なハロゲン化ベンゼン誘導体をｎ−ブチルまたはｔ−
ブチルリチウムと反応させてリチウム−誘導体を得て次
にこのリチウム誘導体をＴＨＦ中の無水塩化亜鉛の浴液
と反応させることにより、最も都合よくその場所で得ら
れる。塩化アリール亜鉛はまた、相当するグリニヤール
試薬から塩化亜鉛のＴＨＦ浴衣との反応により製造する
こともできる。所望の最終生成物は、次にこの反応混合
物を室＠まで温めた懐、ＴＨＦ中の適当なハロケン化キ
ノロンおよびテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）
パラジウム（０）を加えて反応が完了するまで（例えば
１ないし４８時間）加熱して還流させることにより得る
ことができる０次にこの生成物を回収して常法により精
製することができる。
この経路のハロゲン化キノロン出発物質もまた常法によ
って製造することができる。これらの物質への典型的な
経路は、その多くを以下の製造例で詳しく説明している
が、次の遡りであるニーことができるり 式中ＲはＣ１−Ｃ４アルキ＃４ 、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（
Ｃ１またはＣ２アルキル）２ またはＨｅ ｔＣＨ２−
である。
って製造することができる。これらの物質への典型的な
経路は、その多くを以下の製造例で詳しく説明している
が、次の遡りであるニーことができるり 式中ＲはＣ１−Ｃ４アルキ＃４ 、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（
Ｃ１またはＣ２アルキル）２ またはＨｅ ｔＣＨ２−
である。
従ってこの反応にはトリフェニルホスフィンおよびアゾ
ジカルボン酸ジエチルの存在におけるフェノール性ヒド
ロキシル基のアルキル化が包含される。この反応は典型
的には、不活性有機溶媒（９１１えばＴＨＦ）中で還流
温度までのｍ度で実施される。次に生成物を常法により
精製することができる。
ジカルボン酸ジエチルの存在におけるフェノール性ヒド
ロキシル基のアルキル化が包含される。この反応は典型
的には、不活性有機溶媒（９１１えばＴＨＦ）中で還流
温度までのｍ度で実施される。次に生成物を常法により
精製することができる。
典型的な反応は次のように具体的に示されるニー〇Ｈ２
０Ｈ Ｏ−へ 経路Ｅ Ｒ４はＣ１−０４アルキル基である。
０Ｈ Ｏ−へ 経路Ｅ Ｒ４はＣ１−０４アルキル基である。
すなわちこの反応には、イソシアン酸Ｃ，−０４アルキ
ルを用いるフェノール性のヒドロキシル基のＮ−フルキ
ルカルバモイルオキシ基への変換が包含される。この反
応は、典型的には、ＴＩ（Ｆのような適当な有機溶媒中
で、還流温度までの１１匿で実施される。次に生成物を
常法により精製することができる。
ルを用いるフェノール性のヒドロキシル基のＮ−フルキ
ルカルバモイルオキシ基への変換が包含される。この反
応は、典型的には、ＴＩ（Ｆのような適当な有機溶媒中
で、還流温度までの１１匿で実施される。次に生成物を
常法により精製することができる。
典型的な反応は次のように示される：一経路Ｆ
この経路は一般的に次のように示すことができ酸塩化物
は典型的には、相当するＣ１−０４ アルキルエステ
ルをアルカリ加水分解してから、得られるカルボン酸塩
（例えばナトリウム塩）を塩化チオニルで処理して酸塩
化物に変換することにより得られるりこの粗製の酸塩化
物を次に、アンモニアまたは適当なアミンと反応させる
と所望の最終生成物が得られ、これを単離し、常法によ
り精製することができる０ 典型的な反応は次のように示される一−ｍが１または２
である化合物は、ｍが０である相当する化合物を適当量
の酸化剤を用いて酸化することにより製造することがで
きる。好ましい酸化剤は、ｍ−クロル過安息香酸のよう
な過＃ａ！化剤である。
は典型的には、相当するＣ１−０４ アルキルエステ
ルをアルカリ加水分解してから、得られるカルボン酸塩
（例えばナトリウム塩）を塩化チオニルで処理して酸塩
化物に変換することにより得られるりこの粗製の酸塩化
物を次に、アンモニアまたは適当なアミンと反応させる
と所望の最終生成物が得られ、これを単離し、常法によ
り精製することができる０ 典型的な反応は次のように示される一−ｍが１または２
である化合物は、ｍが０である相当する化合物を適当量
の酸化剤を用いて酸化することにより製造することがで
きる。好ましい酸化剤は、ｍ−クロル過安息香酸のよう
な過＃ａ！化剤である。
経路Ｈ
３，４４に単結合を有する化合物は、通常の技術に従っ
て（例えばＰｄ／Ｃ上のＨ２を剛いて）６．４−位に二
重結合を有する相当する化合物を水素化することにより
得ることができる。典型的にはこの反応はエタノールの
ような有機溶媒中で、パラジウム化木炭上、２５−１０
０℃および１５−５０００ ｐｓｉ水素圧下で、反応が
完了するまで実施される。
て（例えばＰｄ／Ｃ上のＨ２を剛いて）６．４−位に二
重結合を有する相当する化合物を水素化することにより
得ることができる。典型的にはこの反応はエタノールの
ような有機溶媒中で、パラジウム化木炭上、２５−１０
０℃および１５−５０００ ｐｓｉ水素圧下で、反応が
完了するまで実施される。
経路工
ＲがＣ１−Ｃ４アルキル基でるる化合物は、ＲがＨであ
る相当する化合物を、例えばキノロン出発Ｗ＊を水素化
ナトリウムまたは他の強塩基と反応させて暎イオンを形
成させた後通常の方法゛でハロゲン化Ｃ１−Ｃ４アルキ
ルまたは硫酸ジ（Ｃ１−Ｃ，アルキル）と反応させるこ
とにより、Ｎ−アルキル化することによって製造するこ
とができる。
る相当する化合物を、例えばキノロン出発Ｗ＊を水素化
ナトリウムまたは他の強塩基と反応させて暎イオンを形
成させた後通常の方法゛でハロゲン化Ｃ１−Ｃ４アルキ
ルまたは硫酸ジ（Ｃ１−Ｃ，アルキル）と反応させるこ
とにより、Ｎ−アルキル化することによって製造するこ
とができる。
経Ｖ１６Ｊ
この経路は一般的に次のように示すことができすなわち
、この反応には適当な塩化アルキルスルホニルを用いた
、アニリン誘導体の相当するアルキルスルホンアミド誘
導体への変換が包含される。この反応は典型的には、ピ
リジンのよ°うな適当な有機塩基中で０°ないし呈温で
実施される。次に生成物を常法により精製することがで
きる。
、この反応には適当な塩化アルキルスルホニルを用いた
、アニリン誘導体の相当するアルキルスルホンアミド誘
導体への変換が包含される。この反応は典型的には、ピ
リジンのよ°うな適当な有機塩基中で０°ないし呈温で
実施される。次に生成物を常法により精製することがで
きる。
典型的な反応は次のように示されるニ一式（Ｉ）の化合
物の塩は、極く一般的な方法により、例えは有機溶媒中
の化合物（Ｉ）の溶液を有機溶媒中の適当な酸の溶液と
反応させて酸付加塩を形成させるか、または化合物（Ｉ
）を適当な塩基（例えばアルカリ金属またはアルカリ土
類金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウム水浴液）
と反応させて薬学的に受容できる金属塩を形成させるこ
とにより、製造することができる。
物の塩は、極く一般的な方法により、例えは有機溶媒中
の化合物（Ｉ）の溶液を有機溶媒中の適当な酸の溶液と
反応させて酸付加塩を形成させるか、または化合物（Ｉ
）を適当な塩基（例えばアルカリ金属またはアルカリ土
類金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウム水浴液）
と反応させて薬学的に受容できる金属塩を形成させるこ
とにより、製造することができる。
本発明の化合物が１またはそれ以上の不斉中心を宮肩し
ている場合は、本発明は分離されたエナンチオマーおよ
びジアステレオマーまたはその混合物を包宮する。分離
された形は、通常の手段により得ることができる。
ている場合は、本発明は分離されたエナンチオマーおよ
びジアステレオマーまたはその混合物を包宮する。分離
された形は、通常の手段により得ることができる。
下記の実施例は、化合’！ｉ（Ｉ ）の製法を具体的に
説明するものである。（＠度はすべて℃による）ニー 実施１４１１ ８−メチル−（Ｓ−（４−メチルスルフイニルフエ５１
ｆ酸（１０ｃＩＩｌ）中の２−メトキシ−８−メチル−
６−［４−メチルスルフィニルフェニル〕キノリン（０
，８６Ｆ）の浴液を、６．５時間、加熱して還流させた
。冷却した混合物を２Ｍ＊酸化ナトリウム水＃ｍ（２０
０ｃｊ）およびクロロホルム：メタノール、１９ ：
１ （１００ｍ）Ｏ間に分配させ、水性相をさらにクロ
ロホルム：メタノール、１９：１、（５Ｘ５０ｍ）で抽
出した。合わせて乾燥させた（ＭｇＳＯ４）有機抽出物
を真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチル／メタノールか
ら再結晶させて、表題化合物、融点２９８−２９９°、
（０，２９ｆ）を得た。
説明するものである。（＠度はすべて℃による）ニー 実施１４１１ ８−メチル−（Ｓ−（４−メチルスルフイニルフエ５１
ｆ酸（１０ｃＩＩｌ）中の２−メトキシ−８−メチル−
６−［４−メチルスルフィニルフェニル〕キノリン（０
，８６Ｆ）の浴液を、６．５時間、加熱して還流させた
。冷却した混合物を２Ｍ＊酸化ナトリウム水＃ｍ（２０
０ｃｊ）およびクロロホルム：メタノール、１９ ：
１ （１００ｍ）Ｏ間に分配させ、水性相をさらにクロ
ロホルム：メタノール、１９：１、（５Ｘ５０ｍ）で抽
出した。合わせて乾燥させた（ＭｇＳＯ４）有機抽出物
を真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチル／メタノールか
ら再結晶させて、表題化合物、融点２９８−２９９°、
（０，２９ｆ）を得た。
分析％ ： −
実測ｉｆＬ： ｃｔ６９．ｏ： Ｈ，５，２； Ｎ、４
．７：Ｃ，、Ｈ１５ＮＯ□Ｓ としての計算［＝Ｃ，６
８，７： Ｈ，５，２： Ｎ、４．７実施例２−１２ 適当に置換された２−メトキシキノリンおよび、５ Ｍ
ＨＣＬ水浴液（実施例２−９）、６ＭＨｃｚ水浴液（
実施例１２）、または４８ ％ ＨＢｒ水浴液（実ｍＨ
Ｊ１０および１１）のいずれかから出発して、実施汐り
１と同様にして下記の化合物を製造した。
．７：Ｃ，、Ｈ１５ＮＯ□Ｓ としての計算［＝Ｃ，６
８，７： Ｈ，５，２： Ｎ、４．７実施例２−１２ 適当に置換された２−メトキシキノリンおよび、５ Ｍ
ＨＣＬ水浴液（実施例２−９）、６ＭＨｃｚ水浴液（
実施例１２）、または４８ ％ ＨＢｒ水浴液（実ｍＨ
Ｊ１０および１１）のいずれかから出発して、実施汐り
１と同様にして下記の化合物を製造した。
実施ガ１６
入部
５ＭａｃＬ（１５０ｍ）中の２−メトキシ−６−〔４−
メトキシカルボニルフェニルツーキノリン（６，７１ｒ
）の懸濁叡を６時間１００°に温めた。
メトキシカルボニルフェニルツーキノリン（６，７１ｒ
）の懸濁叡を６時間１００°に温めた。
冷却したこの浴液を１過し、乾燥させて固体＜６．４３
ｆ）を得た。この固体物質の夕飯（０６３２）をクロロ
ホルム：メタノール２：１（５ｍ）に＠濁させて、２Ｍ
水酸化ナトリウム溶液（２ｃｌｌｉ）で処理した。１０
分間１００°に温めた後混合物を濾過し、ｐ液を真空凝
縮して容積を２−とじ、冷却スると、６−（メトキシカ
ルボニルフェニル〕−２−（ＩＨ）−キノロンＡ水和物
、融点〉６２５°ｊ （０，１ｆ ） 、が得られた。
ｆ）を得た。この固体物質の夕飯（０６３２）をクロロ
ホルム：メタノール２：１（５ｍ）に＠濁させて、２Ｍ
水酸化ナトリウム溶液（２ｃｌｌｉ）で処理した。１０
分間１００°に温めた後混合物を濾過し、ｐ液を真空凝
縮して容積を２−とじ、冷却スると、６−（メトキシカ
ルボニルフェニル〕−２−（ＩＨ）−キノロンＡ水和物
、融点〉６２５°ｊ （０，１ｆ ） 、が得られた。
分析％ニー
実測＊ ： ｃｔ７２．１： Ｈ，４，６： Ｎｔ５．
Ｏ：”１７Ｈ１ａＮ０３− ”Ａ Ｈ２Ｏとしテ１７）
計算値：Ｃ，７２，０： Ｈ，４，８； Ｎ、４．９Ａ
都からの固体物質の残余を５Ｍ水酸化す） ＩＪウム（
９０ｃＩ１１）中で１６時間加熱して還流させた。
Ｏ：”１７Ｈ１ａＮ０３− ”Ａ Ｈ２Ｏとしテ１７）
計算値：Ｃ，７２，０： Ｈ，４，８； Ｎ、４．９Ａ
都からの固体物質の残余を５Ｍ水酸化す） ＩＪウム（
９０ｃＩ１１）中で１６時間加熱して還流させた。
次に、冷却した浴液をｒ過すると、６−（４−カルボキ
シフェニル）−２−（ＩＨ）−キノロンニナトリウム塩
２水和物、融点〉６００°（４，６６ｆ）が得られた。
シフェニル）−２−（ＩＨ）−キノロンニナトリウム塩
２水和物、融点〉６００°（４，６６ｆ）が得られた。
分析チ：−
実６１１１１１ ： Ｃｔ）６．０； Ｉ（１３，６：
Ｎｌ２．２：Ｃ１６Ｈ９Ｎｏ３．２Ｎａ、 ２Ｈ２０
としての計算１［：ｃｔ５５．７： Ｈ，５，８”、
Ｎ、４．１Ａ部 ２−メトキシ−８−メチル−６−（４−メトキシカルボ
ニルフェニル）キノリンと５ Ｍ ＨＣｌ トラ用いて
実施例１６囚と同様にして、８−メチル−６−（４−メ
トキシカルボニルフェニル、ｌ−２−（１Ｈ）−キノロ
ン。Ｌｌ、５Ｈ２０ｔ 融点２９３’ 、を輌造した。
Ｎｌ２．２：Ｃ１６Ｈ９Ｎｏ３．２Ｎａ、 ２Ｈ２０
としての計算１［：ｃｔ５５．７： Ｈ，５，８”、
Ｎ、４．１Ａ部 ２−メトキシ−８−メチル−６−（４−メトキシカルボ
ニルフェニル）キノリンと５ Ｍ ＨＣｌ トラ用いて
実施例１６囚と同様にして、８−メチル−６−（４−メ
トキシカルボニルフェニル、ｌ−２−（１Ｈ）−キノロ
ン。Ｌｌ、５Ｈ２０ｔ 融点２９３’ 、を輌造した。
分析％ニー
実測Ｍ ： Ｃｔ７１．４： Ｈ，５，４： Ｎ、４．
４；Ｃ１８Ｈ，５Ｎｏ３ｍ ％Ｈ２０としてのｌＴｔ算
ｆｆＬ：ｃ、７１．５； Ｈ＋５．３： Ｎｌ４．
６Ｂ都 ｂ−メｆルー６−（４−メトキシカルボニルフェニル）
−２−（ＩＨ）−キノ口／およびその６−（４−カルボ
キシフェニル）同族体の混合物を５Ｍ水酸ナトリウムと
反応させることにより、実施Ｎ１６０３）と同様にして
、８−メチル−６−〔４−カルボキシフェニル］−２−
（ＩＨ）−キノロンニナトリウム塩、１．７５ Ｎ２０
ｔ ＭａＡ ＞ ３０ ［３゜を製造した◇ 分析％ ニー 実測＊ ： ｃ Ｎ５７．６； Ｈ，４５； Ｎ、４．
０；Ｃ，７Ｈ，、Ｎｏ３．２Ｎａ、 １．７５Ｈ２０と
しての計算値：Ｃｔ ５７６ ： Ｈｔ ４．１ ：
Ｎ１４．０実施９１１５ ８−メチル−６−〔４−ヒドロキシフェニルツー２−メ
トキシ−８−メチル−６−〔４−メトキシフェニル〕キ
ノリン（４，８２ｆ）および４８鴫ＨＢｒ水浴液（１０
０ａｌ）の混合物を６時間加熱して還流させた。冷却し
た混合物を水（２００ｍ）で希釈し、固体なＰ去してク
ロロホルム：メタノール、４：１（５００ｃｄ）に溶解
させた。有機相を水（２Ｘ２５ｃ＋ｄ）で洗浄し、乾燥
させ（Ｍｇ８０．）、真空蒸発させて固体を得てこれを
プロパン−２−オールから再結轟させると表題化合物、
融点２７０−２７４°、（２，５ｆ）が得られ友。
４；Ｃ１８Ｈ，５Ｎｏ３ｍ ％Ｈ２０としてのｌＴｔ算
ｆｆＬ：ｃ、７１．５； Ｈ＋５．３： Ｎｌ４．
６Ｂ都 ｂ−メｆルー６−（４−メトキシカルボニルフェニル）
−２−（ＩＨ）−キノ口／およびその６−（４−カルボ
キシフェニル）同族体の混合物を５Ｍ水酸ナトリウムと
反応させることにより、実施Ｎ１６０３）と同様にして
、８−メチル−６−〔４−カルボキシフェニル］−２−
（ＩＨ）−キノロンニナトリウム塩、１．７５ Ｎ２０
ｔ ＭａＡ ＞ ３０ ［３゜を製造した◇ 分析％ ニー 実測＊ ： ｃ Ｎ５７．６； Ｈ，４５； Ｎ、４．
０；Ｃ，７Ｈ，、Ｎｏ３．２Ｎａ、 １．７５Ｈ２０と
しての計算値：Ｃｔ ５７６ ： Ｈｔ ４．１ ：
Ｎ１４．０実施９１１５ ８−メチル−６−〔４−ヒドロキシフェニルツー２−メ
トキシ−８−メチル−６−〔４−メトキシフェニル〕キ
ノリン（４，８２ｆ）および４８鴫ＨＢｒ水浴液（１０
０ａｌ）の混合物を６時間加熱して還流させた。冷却し
た混合物を水（２００ｍ）で希釈し、固体なＰ去してク
ロロホルム：メタノール、４：１（５００ｃｄ）に溶解
させた。有機相を水（２Ｘ２５ｃ＋ｄ）で洗浄し、乾燥
させ（Ｍｇ８０．）、真空蒸発させて固体を得てこれを
プロパン−２−オールから再結轟させると表題化合物、
融点２７０−２７４°、（２，５ｆ）が得られ友。
分析％ニー
実測値： Ｃｓ、７６．４；Ｌ５．３； Ｎｌ５．７：
Ｃ，６Ｈ１３Ｎｏ□としての計Ｓ埴； Ｃ，７６，５： Ｈ，５，２Ｓ Ｎ、５．７：実施例１
６ ６−〔４−メトキシフェニル）−２−（ＩＨ）−ｔ−ブ
テルリテクムの溶液（ｎ−ペンタン中の２．０Ｍ浴液９
．０ａｄ）を、鼠木下でかくはんしたテトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）（２ＬｌｃＩＩ＆）中の４−ブロムアニソ
ール（１，１３ｍ）の靜液に、−７０゜で添加した。１
０分後にＴａｐ（１ｃｉａＩ＆）中の無水塩化亜鉛（１
，２３１の浴液を〃口えて、混合物をＬｌ、５時間かけ
て室！までろたためた。６−ヨード−２−（ＩＨ）−キ
ノロン（０，８１３１とテトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０）（０，ｕ３ｙ）との混合物を
加えて、會＃＃会都参；キ＃；この混合物を２時間加熱
して還流させ六つ次に揮発性物質をＸ空で除去し、残留
物をクロロホルム：メタノール、９：１（１００ｄ）と
、水（１００ｃＩＩ＆）中のエチレンジアミン四ｅｌ′
ｉ：ｔＲ二ナトリウム塩（７９）の俗液との間に分配さ
せｋＯ水性相をさらにクロロホルム：メタノール。
Ｃ，６Ｈ１３Ｎｏ□としての計Ｓ埴； Ｃ，７６，５： Ｈ，５，２Ｓ Ｎ、５．７：実施例１
６ ６−〔４−メトキシフェニル）−２−（ＩＨ）−ｔ−ブ
テルリテクムの溶液（ｎ−ペンタン中の２．０Ｍ浴液９
．０ａｄ）を、鼠木下でかくはんしたテトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）（２ＬｌｃＩＩ＆）中の４−ブロムアニソ
ール（１，１３ｍ）の靜液に、−７０゜で添加した。１
０分後にＴａｐ（１ｃｉａＩ＆）中の無水塩化亜鉛（１
，２３１の浴液を〃口えて、混合物をＬｌ、５時間かけ
て室！までろたためた。６−ヨード−２−（ＩＨ）−キ
ノロン（０，８１３１とテトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０）（０，ｕ３ｙ）との混合物を
加えて、會＃＃会都参；キ＃；この混合物を２時間加熱
して還流させ六つ次に揮発性物質をＸ空で除去し、残留
物をクロロホルム：メタノール、９：１（１００ｄ）と
、水（１００ｃＩＩ＆）中のエチレンジアミン四ｅｌ′
ｉ：ｔＲ二ナトリウム塩（７９）の俗液との間に分配さ
せｋＯ水性相をさらにクロロホルム：メタノール。
９：１（３ＸＩＤＯＣｓｌ）で抽出し、合わせて乾燥さ
せた（ｍｇｓｏ４）有機抽出物を蒸発させると、油性の
固体が得られたのでこれを酢酸エチルで研和したりｌＡ
ｗ物と酢酸エテル−メタノール−クロロホルムから再結
晶させると、表題化合物、融点ＩＧＬ−２６４Ｑ（０，
３５９ｆ ’）が得られた。
せた（ｍｇｓｏ４）有機抽出物を蒸発させると、油性の
固体が得られたのでこれを酢酸エチルで研和したりｌＡ
ｗ物と酢酸エテル−メタノール−クロロホルムから再結
晶させると、表題化合物、融点ＩＧＬ−２６４Ｑ（０，
３５９ｆ ’）が得られた。
分析％ニー
災１ＸＩＩｆｌｆ： Ｃｔ７６．３： Ｈｔ５．２
； Ｎ、５Ｊ：Ｃ１６Ｈ１３ＮＯ２としての計算値： Ｃｔ７６．５： Ｈ，５，２： Ｎｔ５．６実施例
１７ ＴＨＦ（５ｉ）中のアゾジカルボン酸ジエチル（０，１
８９ｃｄ）の溶液を、窒素下でかくはんしたＴａＦ（１
０＊）中の８−メチル−６−〔４−ヒドロキシフェニル
）−２−（ＩＨ）−キノロン（０，２５Ｆ）、４−ヒド
ロキシメチルピリジン（０，１０９ｆ）およびトリフェ
ニルホスフィン（０，３１５ｒ）の懸濁液に室温で添加
した。混合物を１８時間加熱して還流させ、シリカ（１
０ｆ）（メルク（Ｍｅｒｃｋ）−Ｍ Ｋ ６０．９３８
５″〔商標〕）を加え、揮発性物質を真空で除去した０
残留物をシリカカラム（メルク（Ｍｅｒｃｋ）″ＭＫ６
０．９３８５１し商標〕）の上部に置いて酢酸エチル：
メタノール、９：１で溶離した。適当な分画を合わせて
真空で蒸発させると、固体（０，２４ｆ）が得られ、こ
れを酢酸エテル−メタノールから再結晶させると表題化
合物、融点２７０．５−２７３．５°（０，０８ｆ）が
得られた。
； Ｎ、５Ｊ：Ｃ１６Ｈ１３ＮＯ２としての計算値： Ｃｔ７６．５： Ｈ，５，２： Ｎｔ５．６実施例
１７ ＴＨＦ（５ｉ）中のアゾジカルボン酸ジエチル（０，１
８９ｃｄ）の溶液を、窒素下でかくはんしたＴａＦ（１
０＊）中の８−メチル−６−〔４−ヒドロキシフェニル
）−２−（ＩＨ）−キノロン（０，２５Ｆ）、４−ヒド
ロキシメチルピリジン（０，１０９ｆ）およびトリフェ
ニルホスフィン（０，３１５ｒ）の懸濁液に室温で添加
した。混合物を１８時間加熱して還流させ、シリカ（１
０ｆ）（メルク（Ｍｅｒｃｋ）−Ｍ Ｋ ６０．９３８
５″〔商標〕）を加え、揮発性物質を真空で除去した０
残留物をシリカカラム（メルク（Ｍｅｒｃｋ）″ＭＫ６
０．９３８５１し商標〕）の上部に置いて酢酸エチル：
メタノール、９：１で溶離した。適当な分画を合わせて
真空で蒸発させると、固体（０，２４ｆ）が得られ、こ
れを酢酸エテル−メタノールから再結晶させると表題化
合物、融点２７０．５−２７３．５°（０，０８ｆ）が
得られた。
実測値： Ｃ，７６，９： Ｈ，５，４： Ｎ、８．１
：Ｃ２□Ｈよ、Ｎ２０□としての計算値：Ｃ，７７，２
： Ｈ，５，３Ｓ Ｎ、８２出発物質として８−メチル
−６−〔４−ヒドロキシフェニル）−２−（ＩＨ）−キ
ノロン、アゾジカルボン酸ジエチル、トリフェニルホス
フィンおよび２−ジメチルアミノエタノールを用いて、
先の実施ガと同様にして８−メチル−６−（４−（２−
ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕−２−（ＩＨ）−
キノロン、融点２１６’（分解）、を製造した。
：Ｃ２□Ｈよ、Ｎ２０□としての計算値：Ｃ，７７，２
： Ｈ，５，３Ｓ Ｎ、８２出発物質として８−メチル
−６−〔４−ヒドロキシフェニル）−２−（ＩＨ）−キ
ノロン、アゾジカルボン酸ジエチル、トリフェニルホス
フィンおよび２−ジメチルアミノエタノールを用いて、
先の実施ガと同様にして８−メチル−６−（４−（２−
ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕−２−（ＩＨ）−
キノロン、融点２１６’（分解）、を製造した。
実施例１９
８−メチル−６−（４−（Ｎ−ｎ−プロピルカルバモイ
ルオキシ）フェニル）−２−（ＩＨ）−−？８−メチル
−６−（４−ヒドロキシ７子ニル〕−２−（ＩＨ）−キ
ノロン（０，３０ｆ）およびインシアン酸ｎ−プロピル
（０，５＋１）の浴液を窒素下Ｔａｐ（ＩＣ＋ｊ）中で
５０時間加熱して還流させた。次にメタノール（１０ｍ
）を加えて固体物質を溶解させた後、シリカ（メルク（
Ｍｅｒｃｋ）″ＭＫ６０．９３８５″〔商標］）（１０
Ｆ）を加、ｔ、揮発性物質を真空で除去した。残留物を
シリカカラム（メルク（Ｍｅｒｃｋ）ＭＫ６０．９３８
５’）の上部に置き、クロロホルム：メタノール。
ルオキシ）フェニル）−２−（ＩＨ）−−？８−メチル
−６−（４−ヒドロキシ７子ニル〕−２−（ＩＨ）−キ
ノロン（０，３０ｆ）およびインシアン酸ｎ−プロピル
（０，５＋１）の浴液を窒素下Ｔａｐ（ＩＣ＋ｊ）中で
５０時間加熱して還流させた。次にメタノール（１０ｍ
）を加えて固体物質を溶解させた後、シリカ（メルク（
Ｍｅｒｃｋ）″ＭＫ６０．９３８５″〔商標］）（１０
Ｆ）を加、ｔ、揮発性物質を真空で除去した。残留物を
シリカカラム（メルク（Ｍｅｒｃｋ）ＭＫ６０．９３８
５’）の上部に置き、クロロホルム：メタノール。
１９：１．で溶離した。適当な分画を合わせて真空で蒸
発させて得た同体をグロバジー２−オールから再結晶さ
せると、表題化合物、融点２２４−２２８°（０，２８
ｆ）が得られた。
発させて得た同体をグロバジー２−オールから再結晶さ
せると、表題化合物、融点２２４−２２８°（０，２８
ｆ）が得られた。
分析１％ニー
実測［： Ｃ，７１，５： Ｈ，６，３； Ｎ、８ＡＣ
２０Ｈ２ＯＮ２０３としての計算値：ｃ、７１．４：
Ｈ，６，０： Ｎ、８３実施し！１２０ ６−〔４−カルバモイルフェニル）−２−（ＩＨ）塩化
チオニル（１０ｉ）中の６−〔カルボキシフェニル）−
２−（ＩＨ）−キノロンニナトリウム塩２水和物（０，
５ｆり（実施例１３Ｂ参照）の懸濁液を１０分間加熱し
て還流させた。冷却した浴液を真空で蒸発させて黄色固
体を得て、これを精製することなく、かくはんしなから
アン七ニア水静液（５＊ 、 Ｓ、Ｇ、 ０．８８ ）
で処理した。同体物質をｆ去して、クロロホルム：メタ
ノール、４：１、とともにあたためて可溶性不純物を除
去し、残留する同体を１過して表題化合物、融点〉３２
ｕ’、（０，３ｒ）を得た。
２０Ｈ２ＯＮ２０３としての計算値：ｃ、７１．４：
Ｈ，６，０： Ｎ、８３実施し！１２０ ６−〔４−カルバモイルフェニル）−２−（ＩＨ）塩化
チオニル（１０ｉ）中の６−〔カルボキシフェニル）−
２−（ＩＨ）−キノロンニナトリウム塩２水和物（０，
５ｆり（実施例１３Ｂ参照）の懸濁液を１０分間加熱し
て還流させた。冷却した浴液を真空で蒸発させて黄色固
体を得て、これを精製することなく、かくはんしなから
アン七ニア水静液（５＊ 、 Ｓ、Ｇ、 ０．８８ ）
で処理した。同体物質をｆ去して、クロロホルム：メタ
ノール、４：１、とともにあたためて可溶性不純物を除
去し、残留する同体を１過して表題化合物、融点〉３２
ｕ’、（０，３ｒ）を得た。
分析％ ： −
実測１［： ｃ、７ｉ、５： Ｌ４．５： Ｎ、１０．
４：Ｃ１６Ｈ１□Ｎ２０．０．２５Ｈ２０としての計算
値：ｃｔ７１．５： ａｔ４．７： Ｎ、１０．４実施
例２１−２６ 出発物質として、６−〔４−カルボキシフェニル）−２
−（ＩＨ）−キノロンニナトリウム塩２水和物（実施例
２１および２２）または８−メチル−６−〔４−カルボ
キシフェニル）２−（ＩＨ）−キノロンニナトリウム塩
１．７５水和物（実施例２３）、およびアンモニアまた
は適当に置換されたアミンを夏用して、先の実施例と同
様にして下記の化合物を製造したニー 実施例２４ ８−メチル−６−（４−メチルスルホンアミドフェニル
）−２−（ＩＨ）−キノロンｔＯ，２５Ｈ２゜かくはん
した、ピリジン（６ｄ）中の８−メチル−６−（４−ア
ミノフェニル）−２−（ＩＨ）−キノロン（０，４７ｒ
）（実施例１３参照）のＭ液に室温で塩化メタンスルホ
ニル（０，１５−ｊ）を簡加した。０．５時間後に、揮
発性物質を真空で除去し残留物を水（５０ｍ）とジクロ
ルメタン：メ題化合物、１４点６４Ｕ−３４３°Ｃ０，
４５ｆ）、が得られた。
４：Ｃ１６Ｈ１□Ｎ２０．０．２５Ｈ２０としての計算
値：ｃｔ７１．５： ａｔ４．７： Ｎ、１０．４実施
例２１−２６ 出発物質として、６−〔４−カルボキシフェニル）−２
−（ＩＨ）−キノロンニナトリウム塩２水和物（実施例
２１および２２）または８−メチル−６−〔４−カルボ
キシフェニル）２−（ＩＨ）−キノロンニナトリウム塩
１．７５水和物（実施例２３）、およびアンモニアまた
は適当に置換されたアミンを夏用して、先の実施例と同
様にして下記の化合物を製造したニー 実施例２４ ８−メチル−６−（４−メチルスルホンアミドフェニル
）−２−（ＩＨ）−キノロンｔＯ，２５Ｈ２゜かくはん
した、ピリジン（６ｄ）中の８−メチル−６−（４−ア
ミノフェニル）−２−（ＩＨ）−キノロン（０，４７ｒ
）（実施例１３参照）のＭ液に室温で塩化メタンスルホ
ニル（０，１５−ｊ）を簡加した。０．５時間後に、揮
発性物質を真空で除去し残留物を水（５０ｍ）とジクロ
ルメタン：メ題化合物、１４点６４Ｕ−３４３°Ｃ０，
４５ｆ）、が得られた。
分析％ ニー
実測ｆ直： Ｃ，６１，３： ＨＩ３．０： Ｎ
ｔ８５：０１□Ｈ１６Ｎ２０３８．０．２５ Ｈ２Ｏと
しテノ計算１１ ：Ｃｌ６１．３； Ｈ，５，０： Ｎ
、８Ａ以下の製造ガは、一定の出発物質の合成を具体的
に説明するものである。＠度はすべて℃であるニー製造
Ｎ１ ２−メトキシ−６−（４−メトキシヵルボニルフ窒素下
でかくはんしたテトラヒドロフラン（ＴＨＦ ）（５０
ｍ）中の６−プロムー２−メトキシキノリン（７，１４
ｆ ）の溶液に、−７００でｔ−ブチルリチウム（ｎ−
ペンタン中の２．ＯＭＭ液３０ｃＩｄ）を滴加した。１
０分後に、ＴＨＥ’（３０１−ＩＴｉ）中の無水塩化亜
鉛（４，０９Ｆ）の溶液を加えて、溶液を室温まであた
ためた。４−ヨード安息香酸メチル（７，８？ ”）と
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０
）（０，３２１との混合物を加えて混合物を１時間加熱
して還流させたり揮発性物質を真空除去し、残留物をク
ロロホルム（１５０ｍ）と水（４０Ｍ）中のエチレンジ
アミン四酢酸二ナトリウム塩（２２，４ｒ）の耐液との
間に分配させた。水性相をさらにクロロホルム（２ｘ１
００ｍ）で抽出し、合わせて乾燥させた（Ｍｇ８０４）
有機抽出物を蒸発させると固体が得られ、これをアセト
ンから再ｌ晶させろと、表題化合物、融点１５８−１６
１．”（６，８１／ｆ ）が得られた。
ｔ８５：０１□Ｈ１６Ｎ２０３８．０．２５ Ｈ２Ｏと
しテノ計算１１ ：Ｃｌ６１．３； Ｈ，５，０： Ｎ
、８Ａ以下の製造ガは、一定の出発物質の合成を具体的
に説明するものである。＠度はすべて℃であるニー製造
Ｎ１ ２−メトキシ−６−（４−メトキシヵルボニルフ窒素下
でかくはんしたテトラヒドロフラン（ＴＨＦ ）（５０
ｍ）中の６−プロムー２−メトキシキノリン（７，１４
ｆ ）の溶液に、−７００でｔ−ブチルリチウム（ｎ−
ペンタン中の２．ＯＭＭ液３０ｃＩｄ）を滴加した。１
０分後に、ＴＨＥ’（３０１−ＩＴｉ）中の無水塩化亜
鉛（４，０９Ｆ）の溶液を加えて、溶液を室温まであた
ためた。４−ヨード安息香酸メチル（７，８？ ”）と
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０
）（０，３２１との混合物を加えて混合物を１時間加熱
して還流させたり揮発性物質を真空除去し、残留物をク
ロロホルム（１５０ｍ）と水（４０Ｍ）中のエチレンジ
アミン四酢酸二ナトリウム塩（２２，４ｒ）の耐液との
間に分配させた。水性相をさらにクロロホルム（２ｘ１
００ｍ）で抽出し、合わせて乾燥させた（Ｍｇ８０４）
有機抽出物を蒸発させると固体が得られ、これをアセト
ンから再ｌ晶させろと、表題化合物、融点１５８−１６
１．”（６，８１／ｆ ）が得られた。
分析％ニー
実測値： Ｃ，７４，１： Ｈ，５，１； Ｎ、４．６
；Ｃｌ８Ｈ１５Ｎｏ３としての計算値： ｃ＊７３．７： ａ＊５．１： Ｎ、４．８製造例２−
１０ 出発物質として、適当にｒｉｔ換されたハロゲン化ベン
ゼン誘導体および、６〜ブロム−２−メトキシキノリン
（Ｍ造例２−５）または６−フ゛ロム−８−メチル−２
−メトキシキノリン（製造ｆｐＩＪ６−１０）のいずれ
か、を用いて、製造例１と同様にして下記の化合物を製
造した。
；Ｃｌ８Ｈ１５Ｎｏ３としての計算値： ｃ＊７３．７： ａ＊５．１： Ｎ、４．８製造例２−
１０ 出発物質として、適当にｒｉｔ換されたハロゲン化ベン
ゼン誘導体および、６〜ブロム−２−メトキシキノリン
（Ｍ造例２−５）または６−フ゛ロム−８−メチル−２
−メトキシキノリン（製造ｆｐＩＪ６−１０）のいずれ
か、を用いて、製造例１と同様にして下記の化合物を製
造した。
製造９ｉ１１１
２−メトキシ−８−メチル−６−〔４−メトキシＨ３
蓋素下でかくはんしたＴＨＦ（７０ｃｄ） 中の４−
ブロムアニソール（６，２６ａｉ）の溶液に、−７０°
でｎ−ブチルリチウム（ｎ−へキサン中の１．５Ｍ溶
液３３．３ｔ−ｊ）を滴加した。１０分後Ｋ。
ブロムアニソール（６，２６ａｉ）の溶液に、−７０°
でｎ−ブチルリチウム（ｎ−へキサン中の１．５Ｍ溶
液３３．３ｔ−ｊ）を滴加した。１０分後Ｋ。
ＴａＦ（５０ｃＩＴＩ）中の無水塩化亜鉛（６，８１４
ｒ）の溶液を加え、混合物を０．５時間かけて室温まで
あたためた。６−ブロム−２−メトキシ−８−メチルキ
ノリン（１２，Ｅｌ）およびテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）ハラシウム（０）（０，５ｔ）の混合物を
加え、この混合物を２時間、加熱して還流させたつ揮発
性物質を冥窒で除去して、残留物をクロロホルム（１５
０−＋＋ｔ）と水（２５０ｍ）中のエチレンジアミン四
＃ｒＲＣ４ＬＪｔ＞の溶液との間に分配させた。有４！
！層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）蒸発させると油が得られ
、これをシリカ（メルク（Ｍｅｒｃｋ）” Ｍ Ｋ ６
０．９３８５″〔商標〕）上のクロマトグラフにかけ、
ヘキサン；酢酸エチル、１９：１で解離した。適当な分
画を合わせて蒸発させると表題化合物（５，４９Ｆ）が
得られた。この少量をメタノールから再結晶させると融
点は１０４−１０６０ であり、次の分析値を有してい
たニー 分析％ ニー 実測［： ｃｔ７７．４： Ｈ，６，３： Ｎ、５．２
：Ｃｌ８Ｈ１，Ｎｏ□としての計算値： Ｃ，７７，４： Ｈ，６，１： Ｎ、５．０製造例１２ テトラキス（トリフェニルホス７′イン）バラジラム（
０）の存在において６−プｐムー２−メトキシキノリン
および適当な塩化フェニル亜鉛誘導体を用いて先の製造
例と同様にして下記の化合物を製造したニー 製造例１６ ２−メトキシ−６−Ｃ４−メチルスルフィニルフジクロ
メタン（５−）中のｍ−クロル過安息香酸（０，５６１
）の浴液な、かくはんしたジクロメ−７０°で滴加した
。混合物を１時間かけて室温まで温めてジクロルメタン
（２５ａｊ）に加え、炭駿ナトリウム溶液（１０ｍ）で
洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｍｇ８０４）、蒸発させ
て、残留物をシリカ（メルク（Ｍａｒｃｋ） ＠″ＭＫ
６０．９３８５１〔商標１上のクロマトグラフにかけ、
クロロホルム：メタノール、１９：１で浴離しｆｌ、、
ｏ適当な分画を合わせて蒸発させて固体を得て、これを
ア七トンへキサンから再結晶させると表題化合物、融点
１６５．５−１６５．５０（０，５５ｆ ）が得られた
。
ｒ）の溶液を加え、混合物を０．５時間かけて室温まで
あたためた。６−ブロム−２−メトキシ−８−メチルキ
ノリン（１２，Ｅｌ）およびテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）ハラシウム（０）（０，５ｔ）の混合物を
加え、この混合物を２時間、加熱して還流させたつ揮発
性物質を冥窒で除去して、残留物をクロロホルム（１５
０−＋＋ｔ）と水（２５０ｍ）中のエチレンジアミン四
＃ｒＲＣ４ＬＪｔ＞の溶液との間に分配させた。有４！
！層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）蒸発させると油が得られ
、これをシリカ（メルク（Ｍｅｒｃｋ）” Ｍ Ｋ ６
０．９３８５″〔商標〕）上のクロマトグラフにかけ、
ヘキサン；酢酸エチル、１９：１で解離した。適当な分
画を合わせて蒸発させると表題化合物（５，４９Ｆ）が
得られた。この少量をメタノールから再結晶させると融
点は１０４−１０６０ であり、次の分析値を有してい
たニー 分析％ ニー 実測［： ｃｔ７７．４： Ｈ，６，３： Ｎ、５．２
：Ｃｌ８Ｈ１，Ｎｏ□としての計算値： Ｃ，７７，４： Ｈ，６，１： Ｎ、５．０製造例１２ テトラキス（トリフェニルホス７′イン）バラジラム（
０）の存在において６−プｐムー２−メトキシキノリン
および適当な塩化フェニル亜鉛誘導体を用いて先の製造
例と同様にして下記の化合物を製造したニー 製造例１６ ２−メトキシ−６−Ｃ４−メチルスルフィニルフジクロ
メタン（５−）中のｍ−クロル過安息香酸（０，５６１
）の浴液な、かくはんしたジクロメ−７０°で滴加した
。混合物を１時間かけて室温まで温めてジクロルメタン
（２５ａｊ）に加え、炭駿ナトリウム溶液（１０ｍ）で
洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｍｇ８０４）、蒸発させ
て、残留物をシリカ（メルク（Ｍａｒｃｋ） ＠″ＭＫ
６０．９３８５１〔商標１上のクロマトグラフにかけ、
クロロホルム：メタノール、１９：１で浴離しｆｌ、、
ｏ適当な分画を合わせて蒸発させて固体を得て、これを
ア七トンへキサンから再結晶させると表題化合物、融点
１６５．５−１６５．５０（０，５５ｆ ）が得られた
。
分析％ ＠ −
実測値： Ｃ，６８，３： Ｈ，５，０： Ｎ、４．７
：Ｃ１□Ｈ１，Ｎｏ２８としての計算［：ｃｔ６８．７
： ）Ｉ、５．１： Ｎ、４．７製造９１１４ 出発物質として２−メトキシ−８−メチル−６−〔４−
メチルチオフェニルツーキノリンおよびｍ−クロル過安
息香酸を使用して先の製造例と同様にして２−メトキシ
−８−メチル−６−Ｃ４−メチルスルフィニルフェニル
〕キノリン、融点１１９．５−１２１．５°、を製造し
た０分析＄ １１− 実測値： Ｃ，６８，９： Ｈ，５，４： Ｎ４．６：
Ｃ，、Ｈ，、Ｎｏ２Ｓ トしテノ計算ｉｒＬ：Ｃ，６５
’、４： Ｈ，５，５： Ｎｏ４．５製造例１５ ２−メトヤシ−６−［４−メチルスルホニルフエー７Ｕ
０で、かくはんしたジクロルメタン（１０ａｌ＞甲の２
−メトキシ−６−〔４−メチルチオ−フェニル〕キノリ
ン（０，７Ｆ）の溶液Ｋ。
：Ｃ１□Ｈ１，Ｎｏ２８としての計算［：ｃｔ６８．７
： ）Ｉ、５．１： Ｎ、４．７製造９１１４ 出発物質として２−メトキシ−８−メチル−６−〔４−
メチルチオフェニルツーキノリンおよびｍ−クロル過安
息香酸を使用して先の製造例と同様にして２−メトキシ
−８−メチル−６−Ｃ４−メチルスルフィニルフェニル
〕キノリン、融点１１９．５−１２１．５°、を製造し
た０分析＄ １１− 実測値： Ｃ，６８，９： Ｈ，５，４： Ｎ４．６：
Ｃ，、Ｈ，、Ｎｏ２Ｓ トしテノ計算ｉｒＬ：Ｃ，６５
’、４： Ｈ，５，５： Ｎｏ４．５製造例１５ ２−メトヤシ−６−［４−メチルスルホニルフエー７Ｕ
０で、かくはんしたジクロルメタン（１０ａｌ＞甲の２
−メトキシ−６−〔４−メチルチオ−フェニル〕キノリ
ン（０，７Ｆ）の溶液Ｋ。
ジクロルメタン（５−）中のｍ−クロル過安息香酸（１
，１２ｆ ）の溶液を滴加した。混合物を１時間かけて
室温まであたため、この浴液な炭酸ナトリウム飽和溶液
（１０５４）で洗抄した。有機相を乾燥させ（Ｍｇ８０
４）、真空で蒸発させて固体を得て、これを酢酸エチル
から再結晶させると表題化合物、融点１８２−１８４’
（０，６７，１）が得られた。
，１２ｆ ）の溶液を滴加した。混合物を１時間かけて
室温まであたため、この浴液な炭酸ナトリウム飽和溶液
（１０５４）で洗抄した。有機相を乾燥させ（Ｍｇ８０
４）、真空で蒸発させて固体を得て、これを酢酸エチル
から再結晶させると表題化合物、融点１８２−１８４’
（０，６７，１）が得られた。
分析％ニー
実＃■直： Ｃ，６牛、８： Ｈ，４，８： Ｎ
、４．６：Ｃ１７Ｈ１５Ｎ０３Ｓとしての計算値：Ｃ，
６５，１： Ｈ，４，８： Ｎ、４５製造例１６ ロープロムー２−（ＩＨ）−キノロン（２，９０ｆ）お
よびテトラフルオル硼酸トリメチルオキソニウム（２，
１Ｏｆ）の混合物を、ジクロメタン（５Ｍ）中で、窒素
下で４８時間かくはんした。
、４．６：Ｃ１７Ｈ１５Ｎ０３Ｓとしての計算値：Ｃ，
６５，１： Ｈ，４，８： Ｎ、４５製造例１６ ロープロムー２−（ＩＨ）−キノロン（２，９０ｆ）お
よびテトラフルオル硼酸トリメチルオキソニウム（２，
１Ｏｆ）の混合物を、ジクロメタン（５Ｍ）中で、窒素
下で４８時間かくはんした。
１０チ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍ）を加え、水性
相をジクロルメタン（２Ｘ４０ｄ）で抽出した。乾燥さ
せた（ＭｇＳＯ４）抽出物を蒸発させ、残留物を石油エ
ーテル（沸点６Ｏ−８００）から結晶させて、表題化合
物、融点９０−９４’（２，１６Ｆ）を得た。
相をジクロルメタン（２Ｘ４０ｄ）で抽出した。乾燥さ
せた（ＭｇＳＯ４）抽出物を蒸発させ、残留物を石油エ
ーテル（沸点６Ｏ−８００）から結晶させて、表題化合
物、融点９０−９４’（２，１６Ｆ）を得た。
分析％ニー
実測値： Ｃ，５０，７： ＨＩ３．５： Ｎ、６．０
：Ｃ１ｏＨ８ＮＯＢｒとしての計算値： Ｃ，５０，４： Ｈ，３，４： Ｎ、５．９６−プロム
ー２−（ＩＨ）−キノロンは公知化金物である。
：Ｃ１ｏＨ８ＮＯＢｒとしての計算値： Ｃ，５０，４： Ｈ，３，４： Ｎ、５．９６−プロム
ー２−（ＩＨ）−キノロンは公知化金物である。
製造例１７
ロープロムー２−メトキシキノリン（製造例１６メタノ
ール（２０ｏＩＩ４）中の２−クロル−６−ブロムキノ
リン（４，Ｏｆ）の浴液を、ナトリウムメトキシド〔ナ
トリウム（０，５Ｍ）およびメタノール（２０−）から
製造〕とともに１６時間加熱して還流させた。溶媒を真
空で除去し、残留物を水（２０ｍ）とりｏロホルム（１
００ｃＩＩｉ）との間に分配させた。水性相をクロロホ
ルム（２Ｘ３０ｍ）で抽出し、乾燥させた（Ｍｇ８０４
） Ｎ機抽出物を蒸発させて固体を得て、これを石油
エーテル（沸点６０−８０°） から再結晶させると、
表題化合物融点９３−９６°（３，Ｏｆ）が得られた。
ール（２０ｏＩＩ４）中の２−クロル−６−ブロムキノ
リン（４，Ｏｆ）の浴液を、ナトリウムメトキシド〔ナ
トリウム（０，５Ｍ）およびメタノール（２０−）から
製造〕とともに１６時間加熱して還流させた。溶媒を真
空で除去し、残留物を水（２０ｍ）とりｏロホルム（１
００ｃＩＩｉ）との間に分配させた。水性相をクロロホ
ルム（２Ｘ３０ｍ）で抽出し、乾燥させた（Ｍｇ８０４
） Ｎ機抽出物を蒸発させて固体を得て、これを石油
エーテル（沸点６０−８０°） から再結晶させると、
表題化合物融点９３−９６°（３，Ｏｆ）が得られた。
分析％ ＊ −
実測（＠ ： Ｃ，５０，４： Ｈ，３，４： Ｎ、６
．０：Ｃ１ｏＨ８ＮＯＢｒとしての計算値： Ｃ，５０，４： ＨＩ３．４： Ｎ、５．９製造例１８ 出発物質として６−プロムー２−クロル−８−メチルキ
ノリンとナトリウムメトキシドとを使用して、先の製造
例と同様にして６−ブロム−２−メドキシー８−メチル
キノリン、融点８９−９１゜を製造した。
．０：Ｃ１ｏＨ８ＮＯＢｒとしての計算値： Ｃ，５０，４： ＨＩ３．４： Ｎ、５．９製造例１８ 出発物質として６−プロムー２−クロル−８−メチルキ
ノリンとナトリウムメトキシドとを使用して、先の製造
例と同様にして６−ブロム−２−メドキシー８−メチル
キノリン、融点８９−９１゜を製造した。
６−ブロム−２−クロルキノリンは公知化合物である。
製造例１９
トランス−Ｎ−（４−ブロム−２−メテルフエニ０°
で、塩化トランス−３−エトキシグロペノイル（０，７
４ｆ）を、かくはんしたどりジン（１０ｍ）中の４−ブ
ロム−２−メチルアニリン（０，９３ｆ）の浴液に加え
た。０．５時間後に水（４０ｍ）を加え、固体物質を１
去し、水（３０ｃｊ）で洗浄し、乾燥させた。生成物を
酢酸エチルから再結晶させてトランス−Ｎ−（４−ブロ
ム−２−メチルフェニル）−５−エトキシグロペンアミ
ド、融点１６３−１６４°、（１，３Ｆ）を得た。
で、塩化トランス−３−エトキシグロペノイル（０，７
４ｆ）を、かくはんしたどりジン（１０ｍ）中の４−ブ
ロム−２−メチルアニリン（０，９３ｆ）の浴液に加え
た。０．５時間後に水（４０ｍ）を加え、固体物質を１
去し、水（３０ｃｊ）で洗浄し、乾燥させた。生成物を
酢酸エチルから再結晶させてトランス−Ｎ−（４−ブロ
ム−２−メチルフェニル）−５−エトキシグロペンアミ
ド、融点１６３−１６４°、（１，３Ｆ）を得た。
分析％ニー
実測＠ ： ｃ、５０．７： ａｔ５．ｏ： Ｎｔ５．
１；ｃ、Ｈ１４Ｎｏ２Ｂｒとしての計′Ｊ！値：Ｃ，５
０，７： Ｈ，５，Ｌｌ： Ｎ、４．９製造ガ２０ 出発物質として塩化トランス−６−ニトキシプロペノイ
ルおよび４−ヨードアニリンを用いて、先の製造例と同
様にして、トランス−Ｎ−（４−ヨードフェニル）−３
−エトキシ−プロペンアミド、融点１８１−１８２°、
を製造した。
１；ｃ、Ｈ１４Ｎｏ２Ｂｒとしての計′Ｊ！値：Ｃ，５
０，７： Ｈ，５，Ｌｌ： Ｎ、４．９製造ガ２０ 出発物質として塩化トランス−６−ニトキシプロペノイ
ルおよび４−ヨードアニリンを用いて、先の製造例と同
様にして、トランス−Ｎ−（４−ヨードフェニル）−３
−エトキシ−プロペンアミド、融点１８１−１８２°、
を製造した。
製造９１２１
６−プロムー８−メチル−２−（ＩＨ）−キノロトラン
スーＮ−（４−ブロム−２−メチルフェニル）−６−ニ
トキシグロベンアミド（２，Ｏｆ）を、室温でかくはん
しながら９８ｍ硫［（１５ｔ−ｄ）Ｋ。
スーＮ−（４−ブロム−２−メチルフェニル）−６−ニ
トキシグロベンアミド（２，Ｏｆ）を、室温でかくはん
しながら９８ｍ硫［（１５ｔ−ｄ）Ｋ。
数回に分けて添加した。１６時間後に、この溶液を氷（
１００ｃｊ）上に注ぎ、生ずる沈殿をＰ去し乾燥させた
（１．５ｆ）ｏ酢酸エチル−メタノールから再結晶させ
て、６−プロムー８−メチル−２−（ＩＨ）−キノロン
、融点２７２−２７４０゜を得た。
１００ｃｊ）上に注ぎ、生ずる沈殿をＰ去し乾燥させた
（１．５ｆ）ｏ酢酸エチル−メタノールから再結晶させ
て、６−プロムー８−メチル−２−（ＩＨ）−キノロン
、融点２７２−２７４０゜を得た。
分析％ ＊ −
実測値： Ｃ，５０，４： Ｈ，３，４： Ｎ、６．１
：Ｃ１ｏＨ８ＮＯＢｒとしての計算値： Ｃ，５０，４： Ｈ，３，４： ＮＩ５．９製造例２２ 出発物質としてトランス−Ｎ−（４−ヨードフェニル）
−６−ニトキシプロペンアミドおよび９８％硫酸を使用
し、先の製造例と同様にして、６−ヨード−２−（ＩＨ
）−キノロン、融点２６０−２６３’、を製造した。
：Ｃ１ｏＨ８ＮＯＢｒとしての計算値： Ｃ，５０，４： Ｈ，３，４： ＮＩ５．９製造例２２ 出発物質としてトランス−Ｎ−（４−ヨードフェニル）
−６−ニトキシプロペンアミドおよび９８％硫酸を使用
し、先の製造例と同様にして、６−ヨード−２−（ＩＨ
）−キノロン、融点２６０−２６３’、を製造した。
分析ｅｓエニ
ー測値：ｃ、４０．０： Ｈｔ２．２： Ｎ、５．１：
Ｃ１，Ｈ６ｒＮｏ としての計算値：Ｃ，３９９：
Ｈｔ２２： Ｎｔ５．２製造例２６ ロープロムー２−／クル−８−メチルキノリンオキモ −メチル−２−（ＩＨ）−キノロン（１２，（１）の混
合物を２時間、加熱して還流させた。揮発性物質を真空
で除去して残留物をクロロホルム（２００ｃｄ）に溶解
させ、生ずる溶液を氷（２００１上に注いだ。混合物を
アンモニア水浴液（８，Ｇ、０．８８ ）でｐＨ１０ま
で塩基性化し、水性相をさらにクロロホルム（２Ｘ１０
０ｃｊ）−ｔ’抽出した。合わせて乾燥させた（ＭｇＳ
Ｏ４）抽出物を真空で濃縮して固体（１０，７Ｆ）を得
た。これをエタノールから再結晶させて、６−プロムー
２−クロル−８−メチル−キノリン、融点１１４−１１
６０、を得た。
Ｃ１，Ｈ６ｒＮｏ としての計算値：Ｃ，３９９：
Ｈｔ２２： Ｎｔ５．２製造例２６ ロープロムー２−／クル−８−メチルキノリンオキモ −メチル−２−（ＩＨ）−キノロン（１２，（１）の混
合物を２時間、加熱して還流させた。揮発性物質を真空
で除去して残留物をクロロホルム（２００ｃｄ）に溶解
させ、生ずる溶液を氷（２００１上に注いだ。混合物を
アンモニア水浴液（８，Ｇ、０．８８ ）でｐＨ１０ま
で塩基性化し、水性相をさらにクロロホルム（２Ｘ１０
０ｃｊ）−ｔ’抽出した。合わせて乾燥させた（ＭｇＳ
Ｏ４）抽出物を真空で濃縮して固体（１０，７Ｆ）を得
た。これをエタノールから再結晶させて、６−プロムー
２−クロル−８−メチル−キノリン、融点１１４−１１
６０、を得た。
分析％ ニー
実測［： Ｃ，４７，２： Ｈ，２，７： Ｎ、５．８
：。
：。
ｃ１ｏＨ７ＢｒＣＬＮ としての計算（＃Ｌ：Ｃ，４
６，８： ＨＩ３．７： Ｎｅ５Ｂ（外５名）
６，８： ＨＩ３．７： Ｎｅ５Ｂ（外５名）
Claims (10)
- （１）一般式：− ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（ I
） 〔式中、ｎは０、１または２であり； Ｒ＾１は−ＮＲ＾４Ｒ＾５、−ＮＲ＾４ＣＯ（Ｃ＿１−
Ｃ＿４アルキル）、−ＮＲ＾４ＣＯＮＲ＾４Ｒ＾５、−
ＮＲ＾４ＣＯＯＲ＾５、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ＿１−Ｃ＿４
アルキル）、−ＳＯ＿２ＮＲ＾４Ｒ＾５、−ＮＲ＾４Ｓ
Ｏ＿２Ｒ＾５、−ＯＣＯＮＲ＾４Ｒ＾５、−ＯＣＯ（Ｃ
＿１−Ｃ＿４アルキル）、−ＯＲ＾５、−ＯＣＨ＿２・
Ｈｅｔ、−ＣＯＯＲ＾４、−ＣＯＮＲ＾４Ｒ＾５および
Ｈｅｔ′から選択され； Ｒ＾４はＨまたはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基であって、
Ｒ＾５はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基または−ＣＨ＿
２ＣＨ＿２Ｎ（Ｃ＿１−Ｃ＿２アルキル）＿２であるか
、またはＲ＾４とＲ＾５とは、それらが結合している窒
素原子とともに、場合によりさらにＯ、ＳおよびＮ−Ｒ
＾６（Ｒ＾６はＨまたはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基であ
る）から選択される異種原子または基を含有する飽和５
−または６−員複素環基を形成しており； ｍは０、１または２であり、； Ｈｅｔは、炭素原子によつて隣接−ＣＨ＿２−基に結合
している５−または６−員窒素含有芳香族複素環基であ
り； Ｈｅｔ′は５−または６−員窒素含有複素環基であり； Ｒ＾２は、３−、４−、５−、６−、７−または８−位
に結合していて、Ｈ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基、Ｃ＿
１−Ｃ＿４アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ハ
ロゲン、ＣＦ＿３または−ＮＲ＾４Ｒ＾５（Ｒ＾４およ
びＲ＾５は上に定義した通りである）であり； Ｒ＾３はＨまたはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基であり；Ｘ
はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基、Ｃ＿１−Ｃ＿４アル
コキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲンまたはＣＦ＿３であ
り；そして ３−位と４−位との間の点線は選択できる結合を表わす
〕 を有する化合物およびその薬学的に受容できる塩。 - （２）（ａ）Ｈｅｔ′が芳香族複素環、すなわちピリジ
ル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基
、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イ
ソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ト
リアゾリル基またはテトラゾリル基〔これらはすべて場
合により、各々別個にＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基、Ｃ＿
１−Ｃ＿４アルコキシ基、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルチオ
基、シアノ基、ＣＦ＿３、ハロゲン、ヒドロキシメチル
基、（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ）カルボニル基、−Ｎ
Ｒ＾４Ｒ＾５および−ＣＯＮＲ＾４Ｒ＾５（Ｒ＾４およ
びＲ＾５は各々別個にＨまたはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル
基であるかまたはこれらが結合している窒素原子と一緒
になつて１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリ
ノ基または４−メチルピペラジン−１−イル基を表わす
）から選択される１または２個の置換基によつて置換さ
れている〕であるか；またはＨｅｔ′がピペリジノ基、
１−ピロリジニル基、モルホリノ基、ピペラジニル基お
よびＮ−メチル−ピペラジニル基から選択される飽和複
素環基であり； そして（ｂ）ＨｅｔがＨｅｔ′について定義した通りの
芳香族複素環であるが、但しＨｅｔは隣接メチレン基に
環炭素原子によつて結合している； 特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 - （３）Ｒ＾１が、−ＮＲ＾４ＳＯ＿２Ｒ＾５を除き、特
許請求の範囲第１項で定義した通りである、特許請求の
範囲第１または２項に記載の化合物。 - （４）式：− ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（ I
Ａ） 〔式中、Ｒ＾２はＨまたはＣＨ＿３であり、そしてＲ＾
１は−Ｓ（Ｏ）＿ｍＣ＿１−Ｃ＿４アルキル（ｍは０、
１または２である）、−ＳＯ＿２ＮＨ＿２、−ＳＯ＿２
ＮＨ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）、−ＳＯ＿２Ｎ（Ｃ＿
１−Ｃ＿４アルキル）＿２、−ＮＨＳＯ＿２（Ｃ＿１−
Ｃ＿４アルキル）、−ＮＨ＿２、−Ｏ（Ｃ＿１−Ｃ＿４
アルキル）、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ＿１−
Ｃ＿４アルキル）、−ＣＯＮＨ＿２、−ＣＯＮ（Ｃ＿１
−Ｃ＿４アルキル）＿２、イミダゾール−１−イル基、
−ＯＣＨ＿２（ピリジル）、−ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｎ（
Ｃ＿１またはＣ＿２アルキル）＿２、−ＣＯＮ（Ｃ＿１
−Ｃ＿４アルキル）ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｎ（Ｃ＿ｌまたは
Ｃ＿２アルキル）＿２、または−ＯＣＯＮＨ（Ｃ＿１−
Ｃ＿４アルキル）、であつて、Ｒ＾１はベンゼン環の２
′−または４′−位に結合している〕 を有する、特許請求の範囲第１または２項に記載の化合
物。 - （５）Ｒ＾１が−Ｓ（Ｏ）＿ｍＣＨ＿３（ｍは０、１ま
たは２である）、−ＳＯ＿２ＮＨ＿２、−ＳＯ＿２ＮＨ
ＣＨ＿３、−ＳＯ＿２Ｎ（ＣＨ＿３）＿２、−ＮＨＳＯ
＿２ＣＨ＿３、−ＮＨ＿２、−ＯＣＨ＿３、−ＯＨ、−
ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ＿３、−ＣＯＮＨ＿２、−ＣＯ
Ｎ（ＣＨ＿３）＿２、イミダゾール−１−イル基、−Ｏ
ＣＨ＿２（４−ピリジル）、−ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｎ（
ＣＨ＿３）＿２、−ＣＯＮ（ＣＨ＿３）ＣＨ＿２ＣＨ＿
２Ｎ（ＣＨ＿３）＿２、または−ＯＣＯＮＨ（ｎ−プロ
ピル）である、特許請求の範囲第４項に記載の化合物。 - （６）Ｒ＾１がベンゼン環の４′−位に結合している、
特許請求の範囲第４または５項に記載の化合物。 - （７）Ｒ＾１が−ＮＨＳＯ＿２（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキ
ル）以外の基である、特許請求の範囲第４ないし６項の
いずれか１項に記載の化合物。 - （８）式：− ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（ I
Ｂ） （式中、Ｒ＾１は−ＳＯＣＨ＿３、−ＯＨまたは−ＣＯ
ＮＨ＿２である）を有する、特許請求の範囲第５項に記
載の化合物。 - （９）医薬用の上記特許請求の範囲のいずれか１項に記
載の式（ I ）の化合物またはその薬学的に受容できる
塩。 - （１０）特許請求の範囲第１ないし８項のいずれか１項
に記載の式（ I ）の化合物、またはその薬学的に受容
できる塩、および薬学的に受容できる希釈剤またはキャ
リヤー、より成る薬剤組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858502267A GB8502267D0 (en) | 1985-01-30 | 1985-01-30 | Quinolone inotropic agents |
| GB8502267 | 1985-01-30 | ||
| CN85104392A CN85104392B (zh) | 1985-01-30 | 1985-06-10 | 喹诺酮变力剂的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61176568A true JPS61176568A (ja) | 1986-08-08 |
Family
ID=25741743
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61019171A Pending JPS61176568A (ja) | 1985-01-30 | 1986-01-30 | キノロン変力剤 |
Country Status (18)
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|---|---|
| US (1) | US4728654A (ja) |
| EP (1) | EP0190857B1 (ja) |
| JP (1) | JPS61176568A (ja) |
| KR (1) | KR880000132B1 (ja) |
| CN (1) | CN85104392B (ja) |
| AT (1) | ATE51224T1 (ja) |
| AU (1) | AU557667B2 (ja) |
| CA (1) | CA1255662A (ja) |
| DE (1) | DE3669714D1 (ja) |
| DK (1) | DK43286A (ja) |
| ES (2) | ES8706122A1 (ja) |
| FI (1) | FI860424A (ja) |
| GB (1) | GB8502267D0 (ja) |
| GR (1) | GR860249B (ja) |
| HU (1) | HU194831B (ja) |
| IE (1) | IE860258L (ja) |
| PL (1) | PL257669A1 (ja) |
| PT (1) | PT81921B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US4582909A (en) * | 1984-02-02 | 1986-04-15 | Warner-Lambert Company | Benzobicyclic lactam acids and derivatives as cognition activators |
| US4797490A (en) * | 1984-12-06 | 1989-01-10 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of 3-(2'-fluorophenyl)pyridine |
| GB8709448D0 (en) * | 1987-04-21 | 1987-05-28 | Pfizer Ltd | Heterobicyclic quinoline derivatives |
| JP2686887B2 (ja) * | 1992-08-11 | 1997-12-08 | キッセイ薬品工業株式会社 | ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体 |
| MY146795A (en) * | 2005-06-09 | 2012-09-28 | Novartis Ag | Process for the synthesis of organic compounds |
| CN102532015B (zh) * | 2012-01-18 | 2013-10-23 | 云南大学 | 香豆素及其类似物的固相合成方法 |
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|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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| US3668207A (en) * | 1970-01-22 | 1972-06-06 | Ciba Geigy Corp | 2-amino-4-aryl-quinolines |
| DE2123923A1 (de) * | 1971-05-14 | 1972-11-23 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | 4-eckige Klammer auf omega- (Flavon-7yl-oxy) -alkyl eckige Klammer zu -pigerazin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| BE884459Q (fr) * | 1971-05-14 | 1981-01-26 | Boehringer Mannheim Gmbh | Derives de la 4-(omega-(coumarine-7-yl-oxy)-alkyl)-piperazine et procede de preparation |
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| DE2827566A1 (de) * | 1978-06-23 | 1980-01-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | 1,2-dihydro-chinolin-2-on-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| HU190412B (en) * | 1981-09-17 | 1986-09-29 | Warner-Lambert Co,Us | Process for producing substituted 4,5-dihiydro-6-bracket-substituted-bracket closed-phenyl-3-bracket-2h-bracket closed-pyridazinones and 6-bracket-substituted-bracket closed-phenyl-3-bracket-2h-bracket closed-pyridazinones |
| US4503061A (en) * | 1983-07-22 | 1985-03-05 | Warner-Lambert Company | Substituted phenyl-pyridinones as cardiotonic agents |
| IL69407A (en) * | 1982-08-23 | 1987-10-20 | Warner Lambert Co | 2(1h)-pyridinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4550119A (en) * | 1983-05-23 | 1985-10-29 | Warner-Lambert Company | 2,4-Dihydro-5-[(substituted)phenyl]-4,4-disubstituted-3H-pyrazol-3-ones |
| US4710507A (en) * | 1983-12-22 | 1987-12-01 | Pfizer Inc. | Quinolone inotropic agents |
| PT80533B (en) * | 1984-05-29 | 1987-04-06 | Pfizer | Process for preparing quinolone inotropic agents |
-
1985
- 1985-01-30 GB GB858502267A patent/GB8502267D0/en active Pending
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-
1986
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