JPS61172829A - 製薬組成物及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はアレルゲンを含む組成物そしてヒト又は動物の
アレルギー症状の治療におけるそれらの用途に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとしている問題点〕

多くの人々は普通の空気アレルゲン物質例えば花粉及び
家産に対し５て特徴的な呼吸器の症状を示す。このよう
なアレルギー症状は従来アレルゲンに対する抵抗性を増
進するために関連のあるアレルゲンを患者に反復しかも
次才に投与量を増す投与を行うことにより治療されてき
た。

水性アレルゲンワクチンの経口投与）家特に小児に用い
られ長い間使用されてきた。

このようなワクチンの作用のメカニズムはまだ明らかで
はないがその使用にはいくつかの不利益がある。先ずア
レルゲン性蛋白質は胃の分泌物により急速に劣化しそれ
Ｋより下方の腸のリンパ性組織への蛋白質の接近を低下
せしめる。オニに可能な有害な副作用が口腔、食道及び
気管の組織をアレルゲンにさらすことにより生ずる。

ブタフサ（ｒａｇｗｅｅｄ）の花粉〔二ニー〇オーリン
ズ・メジ・サージ・ジエイ（Ｎｅｗ　０ｒｌｅａｎｓ　
ＭａｄＳｕｒｇ、Ｊ−）１９４２　、９４　、３９０−
３９３　）及び草（ｇｒａｓｓ）の花粉〔アレルギー（
Ａｌｌｅｒｇｙ）　１９ｇ３゜３８．５６１〜５６４〕
がアレルゲンの胃の消化を避けるために経口的に腸溶性
被覆錠剤で投与されることが提案された。

新規な腸溶性被覆アレルゲｙ　（ｅｎｔｅｒｉｃ−ｃｏ
ａｔｅｄａｌｌｅｒｇｅｎ）組成物が開発されそれは上
述の不利益を減少又は克服する。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明によれば非還元糖又は多価アルコールよりなるバ
ルキング剤中のアレルゲン粒子の分散物；及びアルカリ
又は水に溶解性であるが酸不溶性の重合体のコーティン
グよりなる製薬組成物が提供される。

製薬組成物は又製薬上許容しうる担体よりなってもよい
。

本発明の製薬組成物は長期間の酸／ペプシン環境の劣化
作用から部分的に保護され一方大体中性のｐＨでアレル
ゲン物質を急速に放出させる利点を有する。

適当なバルキング剤の例はα、α−トレノ・ロース、し
よ糖、ンルピトール、キシリトール及びマニトールを含
む。

好ましくはバルキング剤はマニトールである。

コーティングに用いられる適当な重合体はヒドロキシグ
ロビルメチルセルロース、ヒドロキシプロヒルメチルセ
ルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート
、ポリビニルアセテートフタレート又はメタクリレート
又はアクリレート重合体又は共重合体を含む。好ましい
重合体はメタクリル酸／メチルメタクリレート共重合体
例えばオイドラジツド（Ｅｕｄｒａｇｉ　ｔ）Ｌ又はオ
イドラジツドＳ〔オイドラジツドはローム・アンドｅハ
ース（Ｒｏｈｍ　ａｎｄ　Ｈａａｓ）の商標である〕で
ある。

組成物中のアレルゲン対バルキング剤の重量比は広い範
囲で変化するが好ましい比は０．０１〜２０％Ｗ／Ｗ　
　（アレルゲン：バルキング剤）である。

代表的にはアレルゲン粒子はアレルゲンを溶媒により抽
出することに、Ｊｌ、り得られたアレルゲン抽出物であ
る。通常水性抽出溶媒が用いられそれは次に透析されそ
して凍結乾燥されて不純物を除く。

抽出物が得られる適当なアレルゲンは花粉例えば草（ｇ
ｒａｓｓ）の花粉：雑草（ｗｅｅｄ）の花粉例えばブタ
フサ（ｒａｇｗｅｅｄ）　；木の花粉例えばカバ（ｂｉ
ｒｃｈ　ｔｒｅｅ）；家ダニ（ｈｏｕｓｅ　ｄｕｓｔ　
ｍ１ｔｅｓ）及び動物の毒液例えば密蜂の毒液そして動
物起源の他のアレルゲン例えば毛髪１毛及び繭層を含む
。適当な抽出溶媒は任意にフェノール、フェノールホス
フェ−）　、　緩ｌｌｉ性生理食塩水又はジエチルエー
テルを含んでもよい蒸留水及び種々の濃度の重炭酸アン
モニウム溶液ン含む。好ましくは抽出溶媒は重炭酸アン
モニウム溶液である。

組成物はバルキング剤中のアレルゲン粒子の分散物より
なる顆粒の形が適当である。顆粒は次に個々に重合体コ
ーテイング物質により被覆されそして任意に例えばゼラ
チンカプセルに入れられるか又は錠剤又はコンバク）　
（ｃｏｍｐａｃｔ）に圧縮されてもよい。

又顆粒は錠剤又はコンパクトに形成されそして形成され
た錠剤は重合体コーティングにより被覆されるか又は顆
粒はカプセルに入れられそしてカプセルが重合体コーテ
ィングにより被覆されてもよい。

顆粒は好適には５０μｍ〜２　ａｍの大きさである。

本発明の製薬組成物は好ましくは経口投与用の単位投与
の形である。特に適当な組成物は単位投与の錠剤又はカ
プセル又はバックに入った粉末である。適当な単位投与
物は８μｍ〜２０呼好ましくは２００μＩ〜５ＩＩｇの
アレルゲン抽出物を含む。

正確な投与量は症状の程度１、患者の大きさに依存しそ
して医者により決められようがこれらの投与量はヒトへ
の投与に適当である。例えば７０に９の成人は約５１１
１ｇのアレルゲンを投与されよう。

従来の製薬プラクチスに従って他の製薬上許容しうる剤
例えば希釈剤、賦形剤、崩壊剤、湿潤剤。

滑沢剤２着色剤、香料などが本発明の組成物に混入され
５る。これらの剤の例は微結晶セルロース。

でん粉、ナトリウムでん粉グリコラート、ポリビニルピ
ロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ステアリン酸マ
グネシウム、ナトリウムラウリルスルフェートなどを含
む。

通常、アレルゲン粒子は本発明の組成物中に存在する唯
一の治療物質である。

組成物が錠剤又はコンパクトの形のときそれはさらに従
来の圧縮助剤例えば乳糖、りん酸二カルシウムニ水和物
、でん粉、微結晶セルロース又はデキストラードよりな
るだろう。

好ましくは圧縮助剤はデキストラード例えば商標名エム
デツクス（Ｅｍｄｅｘ）の下で売られている噴霧乾燥し
たデキストラードよりなる。

さらに本発明の組成物はさらに従来の緩衝剤例えばアミ
ノ酸又は無機塩例えばグリシン、ア２二ン、りん酸塩、
くえん酸塩、乳酸塩又は酢酸塩よりなるだろう。適当な
無機塩はアルカリ金属塩（例えばナトリウム）及びアル
カリ土類金属塩を含む。

本発明の製薬組成物は無機溶媒中のアルカリ又は水に溶
解するが酸不溶性の重合体の溶液により顆粒又は錠剤又
はコンパクト又はこの顆粒を含むカプセルの形のバルキ
ング剤中のアレルゲン粒子の分散物をフィルムコーティ
ングしそして溶媒を除去することにより製造されよう。

重合体に対して適当な不活性溶媒はメタノール。

グロパノール、エタノール、イングロバノール。

アセトン、ジクロロメタン及び水又はその混合物を含む
。

好ましくは溶媒は水、又はメタノール及びジクロロメタ
ンの混合物又はインブｑパノール及びアセトンの混合物
よりなる。

追加の従来の剤例えば可塑剤、抗接着剤及び着色剤はコ
ーティング溶液に含まれ従って最終のコーティングの一
部を形成しよう。

適当な可塑剤の例はフタレートエステル例えばジエチル
フタレート、ホリエテレンクリコール。

トリアセチン、ひまし、油、アセチル化モノグリセリド
、アセチルトリエチルシトレートそしてプロピレングリ
コールな含みその中でトリアセチン及びプロピレングリ
コールが好ましい。

適当な抗粘着剤の例はステアリン酸マグネシウム、タル
ク及びヒユームし、たシリカを含む。好ましい抗接着剤
はヒユームしたシリカである。

適当な着色剤の例″□は水溶性染料のアルミニウムレー
キ又は無機顔料例えば酸化鉄又は二酸化チタンを含む。

バルキング剤に分散したアレルゲンの顆粒はバルキング
剤の存在下アレルゲン粒子を凍結乾燥することにより製
造されよう。例えば好ましくは蒸留水に再溶解した凍結
乾燥したアレルゲン抽出物は好ましくは蒸留水中のバル
キング剤代表的にはヤンニトールの溶液と混合され混合
物は凍結乾燥される。生成物を粉砕又は篩にかげて所望
の大きさの顆粒とする。

錠剤ヌはコンパクトはこれら顆粒の圧縮により製造され
よう。好ましくは顆粒は圧縮前に圧縮助剤及び／又は緩
衝剤そして上述の他の従来の剤の任意のものと一緒にさ
れる。適当には顆粒は最終の錠剤の１〜８０％Ｗ／Ｗを
構成する。圧縮波錠剤又はコンパクトは腸溶コーティン
グを施されよう。

従って本発明は又非還元糖又は多価アルコールであるバ
ルキング剤中にアルゲン粒子を分散することにより組成
物を形成しそしてアルカリ又は水に溶解するが酸不溶性
の重合体のコーティングにより組成物を包むことよりな
る腸溶性アレルゲン組成物を製造する方法を提供する。

さらに本発明によれば有効且非毒性の量の本発明の組成
物を投与することによりヒト又は動物のアレルギー症状
を治療する方法が提供される。

〔実施例〕

次の実施例は本発Ｆ！Ａを説明する。

実施例に用いられるアレルゲン抽出物は次の通りである
。すべての物質は抽出後透析されそして凍結乾燥された
。

（ａｌＢ２草花粉抽出物〔ベンカード（Ｂｅｕｃａｒｄ
）　］これは下記の草の花粉の等量の混合物から製造し
た。

スズメノチャヒキ（Ｂｒｏｍｅ）プロムス・モリス（Ｂ
ｒｏｍｕｓ　ｍｏｌｌｉｓ）（Ｂ３　Ｂ　２　／栽培し
たライ麦の花粉抽出物これはＢ２草花粉１２重量部及び
栽培したライ麦の花粉〔セカーレ・セリアレ（Ｓｅｃａ
ｌｅ−ｃｅｒｅａｌｅ））１重量部を含む草の花粉の混
合物より作られた。

（ｃ）　Ｂ　２　／バミューダグラス花粉抽出物これは
Ｂ２草花粉９重量部及びハミューダグラス（Ｂｅｒｍｕ
ｄａ　ｇｒａｓｓ）花粉〔ジノトン・ダクチｅｌン（Ｃ
ｙｎｏｄｏｎ　ｄａｃｔｙｌｏｎ））　１重量部を含む
草の花粉の混合物から作られた。

（ｄｌ家ダニ（）ｌｏｕｓｅ　ｄｕｃｔ　ｍｉ　ｔｅ）
抽出物これはデルマトファゴイデスープテロニシナス（
Ｄｅｒｍａｔｏｐｈａｇｏｉｄｅｓ　ｐｔｅｒｏｎｙｓ
ｓｉｎｕｓ）の培養物から作られた。

実施例１ 蒸留水中に溶解した１３種の草花粉（Ｂ２／バミューダ
グラス）抽出物を蒸留水中のマンニトールの溶液と混合
した。混合物を凍結乾燥して重量比５：９５の抽出物／
マンニトールの組成物を作った。篩にかげた後に得られ
たアレルゲン／マンニトール顆粒をミキサー中で重量比
１：４で微結晶セルロースとブレンドしそして混合物を
通常の凹型パンチ（５ｙｘｘ）を有する適当な機械で圧
縮して約ＳＯＯμＩの花粉抽出物を含む硬度４ＫＰ及び
重量５０〜のコンパクトを得た。

コンパクトの被覆は錠剤のｉｔが平均約１０Ｍｇ増加す
る迄錠剤の移動ベッドにコーティング懸濁物を噴霧する
ことにより達成された。コーティング懸濁物は次のもの
よりなった。

オイドラジツドＬ１００　　　　　　　　　　１２０ジ
エチルフタレート　　　　　　　　　　　　１６ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　　２４アセトンＺＩ
ＰＡ（１：ｌｖ／Ｖ）を加えて２０００とする実施例２ １３Ｍの草の花粉抽出物（Ｂ２／裁培したライ麦花粉）
を実施例１における如く重量比５：９５でマンニトール
とともに凍結乾燥した。篩にかけた後得られたアレルゲ
ン／マンニトール顆粒ラミキサ−で混合したりん酸塩緩
衝剤（ＰＨ６の緩衝液となるりん酸モノ−及びジ−ナト
リウムの混合物）、ステアリン酸マグネシウム及び「エ
ムデックス」　（噴霧乾燥したデキストラード）とブレ
ンドした。混合物を種々の直径の普通の凹形のパンチを
設けた錠剤機で圧縮して円型の普通の両凸の錠剤を作っ
た。成分は下記の表に示される重量割合で混合されて１
９．２００ｔｔｌｉ、４０ｔｔｉ及びｓａｇのアレルゲ
ンを含むコンパクトを作った。

成　分　　　重量部 アレルゲン／マンニトール　　　２０　　　４　　０．
８　０．１６混合したりん酸塩緩衝剤　　　　３４　　
２９　　２２　　１４ステアリン酸マグネシウム　　　
１．７　　１．５　　１．１　　０．７「エムデックス
」を加えて　　　１７０　１４５　１１０　７０錠剤の
大きさ　　　　　　　　　？、Ｏｎｔ　　６．５ｍ　　
６．０ｗｇ　　５．０ｍアＬ／Ａ／ゲン含量　　　　　
　　　１　　ｍ９２００μｐ　４０ｔｔｌｌ　　８部４
錠剤の重量が約１５％増加する迄錠剤の移動ベッドにコ
ーティング懸濁物を噴霧することによりコンパクトを被
覆した。コーティング懸濁物は次のものを含む。

２部４部のメタノール及び７１．６部のジクロロメタン
の混合物に懸濁。

実施例３ アレルゲンとして家ダニを含む同様な組成の被覆された
錠剤を作るために実施例２のやり方を繰返した。

〔効果〕

本発明の腸溶性アレルゲン組成物を胃のｆｆ／ペプシン
媒体の劣化作用からアレルゲンを守るよ５にデザインす
る。腸溶コーティングによりもたらされる保護の程度を
示すためにテストは腸溶錠剤用のＢＰ／ＶＳＰ崩壊テス
）崩壊レス考えられた。

実施例２及び３に従って製造された錠剤をそれぞれ酸ｌ
ペプシン（２９ＮａＣｌ、ｌ　２　ｌペプシン及び７１
１Ｌｌ＠塩酸を１−ｅの蒸留水に含む、ｐＨ１，２）又
は蒸留水の何れかを含む２０ｍ１のユニバーサル瓶に入
れた。瓶を３７℃で２時間ローラーで混合した。錠剤を
除去し蒸留水にひたしティシュ−により乾燥ｌ−だ。そ
れらを次に砕き内容物を１５分間室温でローラーくより
混合することにより蒸留水及び１％ＢＳＡ（ウシ血清ア
ルブミン）により溶解させた。一部な次に緩衝液により
希釈してＲＡＳＴ定量に適切な抽出濃度にした。

テスト後残っている無処理のアレルゲンなＲＡＳＴ阻止
定量を用いて蒸留水にさらされた錠剤中のそれと比較し
た。

ＲＡＳＴ阻止定量の要点 アレルゲンに対して特異的なヒ）ＩｇＥを公知又は未知
のサンプルのアレルゲン中に存在するアレルゲンにより
中和する。残った特異性ＩｇＥのすべてはセルロース舐
ディスクとアレルゲンの共有的に結合した共役物と混合
物とを接触させ次に１”■ウサギ抗ヒ）　ＩｇＥの水溶
液と新しい共役物とを接触させることにより検出される
。力価はアレルゲンの凍結乾燥した参考品に対する単位
で測定される。

テストされた錠剤中でディ・ブチロニジナス（Ｄ、ｐｔ
ｅｒｏｎｙｓｓｉｎｕｓ）　（矛１表）及び草花粉（矛
２表）は胃の条件の劣化作用に対して実質的に守られる
ことを結果は示す。

ｉＰ１表 ディ・ブチロニジナス腸溶錠剤（実施例３）の酸ｌペプ
シンに対する保護の程度〔結果は１錠当り品質保証単位
（Ｑｕａｌｉ　ｔｙ　Ａｓ５ｕｒａｎｃｅ　Ｕｎｉ　ｔ
ｓ）ＲＡＳＴとして示される） ＲＡＳＴ　　定量の結果 ｊｐ２表

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. （１）非還元糖又は多価アルコールであるバルキング（
   ｂｕｌｋｉｎｇ）剤中のアレルゲン粒子の分散物及びア
   ルカリ又は水に溶解性であるが酸不溶性の重合体のコー
   ティングよりなる製薬組成物。
2. （２）アレルゲン粒子が凍結乾燥したアレルゲン抽出物
   の粒子である特許請求の範囲第（１）項記載の組成物。
3. （３）バルキング剤がα，α−トレハロース、しょ糖、
   ソルビトール、キシリトール又はマニトールである特許
   請求の範囲第（１）又は（２）項記載の組成物。
4. （４）バルキング剤がマニトールである特許請求の範囲
   第（３）項記載の組成物。
5. （５）コーティング重合体がヒドロキシ−プロピルメチ
   ルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース
   フタレート、ポリビニルアセテートフタレート又はメタ
   クリレート又はアクリレート重合体又は共重合体である
   特許請求の範囲第（１）〜（４）項の何れか一つの項記
   載の組成物。
6. （６）コーティング重合体がメタクリル酸−メチルメタ
   クリレート共重合体である特許請求の範囲第（５）項記
   載の組成物。
7. （７）アレルゲンが草の花粉、木の花粉、雑草の花粉、
   家ダニ（ｈｏｕｓｅ　ｄｕｓｔ　ｍｉｔｅｓ）、動物の
   毒液（ｖｅｎｏｍｓ）、動物の毛、毛髣又は鱗屑から選
   ばれる特許請求の範囲第（１）〜（６）項の何れか一つ
   の項記載の組成物。
8. （８）さらに製薬上許容しうる担体よりなる特許請求の
   範囲第（１）〜（７）項の何れか一つの項記載の組成物
   。
9. （９）さらに１種以上の製薬上許容しうる希釈剤、賦形
   剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、着色剤又は香料よりなる
   特許請求の範囲第（１）〜（８）項の何れか一つの項記
   載の組成物。
10. （１０）アルゲン粒子／バルキンギ剤分散物が顆粒の形
    でありそして顆粒がコーティング剤により被覆されたカ
    プセル又は錠剤中に含有される特許請求の範囲第（１）
    〜（９）項の何れか一つの項記載の組成物。
11. （１１）アレルゲン粒子／バルキング剤分散物が顆粒の
    形でありそして顆粒がコーティング剤により被覆される
    特許請求の範囲第（１）〜（９）項の何れか一つの項記
    載の組成物。
12. （１２）被覆された顆粒がカプセル中に保有されるか又
    は錠剤に混入される特許請求の範囲第（１１）項記載の
    組成物。
13. （１３）さらに緩衝剤よりなる特許請求の範囲第（１）
    〜（１２）項の何れか一つの項記載の組成物。
14. （１４）緩衝剤がグリシン、アラニン、りん酸塩、くえ
    ん酸塩、乳酸塩及び酢酸塩から選ばれる特許請求の範囲
    第（１３）項記載の組成物。
15. （１５）緩衝剤がりん酸モノ−及びジ−ナトリウムの混
    合物である特許請求の範囲第（１４）項記載の組成物。
16. （１６）錠剤であってさらに圧縮助剤よりなる特許請求
    の範囲第（１）〜（１５）項の何れか一つの項記載の組
    成物。
17. （１７）圧縮助剤がラクトース、りん酸二カルシウム二
    水和物、でん粉、微結晶セルロース又はデキストレート
    である特許請求の範囲第（１６）項記載の組成物。
18. （１８）圧縮助剤が噴霧乾燥デキストレートである特許
    請求の範囲第（１７）項記載の組成物。
19. （１９）コーティングが抗粘着剤を含む特許請求の範囲
    第（１）〜（１８）項の何れか一つの項記載の組成物。
20. （２０）抗粘着剤がステアリン酸マグネシウム、タルク
    又はシリカである特許請求の範囲第（１９）項記載の組
    成物。
21. （２１）抗粘着剤がヒュームしたシリカである特許請求
    の範囲第（２０）項記載の組成物。
22. （２２）コーティングが可塑剤を含む特許請求の範囲第
    （１）〜（２１）項の何れか一つの項記載の組成物。
23. （２３）可塑剤がフタレートエステル、ポリエチレング
    リコール、トリアセチン、ひまし油、アセチル化モノグ
    リセリド、アセチルトリエチルシトレート及びプロピレ
    ングリコールから選ばれる特許請求の範囲第（２２）項
    記載の組成物。
24. （２４）可塑剤がトリアセチン又はプロピレングリコー
    ルである特許請求の範囲第（２３）項記載の組成物。
25. （２５）非還元糖又は多価アルコールであるバルキング
    剤中にアレルゲン粒子を分散することにより組成物を形
    成し、そしてアルカリ又は水に溶解性であるが酸不溶性
    の重合体のコーティングにより組成物を包むことよりな
    る腸溶性被覆アレルゲン組成物を製造する方法。