JPS611682A - １‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐７‐（３‐オキソ‐１‐ピペラジニル）‐３‐キノリンカルボン酸類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な１−シクロゾロビル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（５−オキソ−１−
ピペラジニル）−５−キノリンカルメン酸、その製造方
法並びに該カルボ／酸を含む抗バクテリア剤（ａｎｔ１
ｂａｃｔ＠ｒｉｍｌａｇｅｎｔｓ）及び飼料添加物に関
する。

式（Ｉ） 式中ｓＲ”は水素ｔメチルまたはエチルを表わし、そし
て Ｒ１は水素またはフッ素を表わす、□ （Ｄ新、ｌＡな１−シクロ７６四ピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（５−オキソ−１
−ピペラジニル）−５−キノリンカルがン酸並びにその
製薬学的に利用し得る水利物１アルカリ金属塩及びアル
カリ土類金属塩は高度の抗バクテリア活性を有すること
が見出された。

またｔ本発明による式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＱ式中
　Ｒ１は上記の意味を有し、そしてＸは塩素１ＪＩｅ素
またはフッ素を表わす、の化合物を式（ＩＩ） 式中、Ｒ１は上記の意味を有する１ の２−ｒペラソノンと反応させる場合に得られることを
見出した。

驚くべきことに１本発明による１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒド＊−４−オキンー７−（６
−オキソ−１−ピペラジニル）−５−キノリンカルボン
酸は、当該分野の現状から公知の１−エチル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（Ｉ−ピペ
ラジニル）＝５−キノリンカルざン酸よシも高度の抗バ
クテリア活性を有する。

かくして一本化合物は医薬−及びバクテリア感染の治療
及び予防のための魚類の処置を包含する獣医薬に対する
活性化合物として適している。

かくして、本発明による物質は製薬学的に価値あるもの
である。

例えば出発物質として１−シクロプロピル−６，７−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドｏ−４−オキソー５−キノリ
ンカルがン酸及び２−ビイ２ジシンを用いる場合・その
反応過程は次の反応式によって表わすことができる： 出発化合物として用いるキノリンカルボン酸（ｎ）のめ
るものは公知であるか［ＤＩ−Ｏ８（）″イツ国特許出
願公開明細書）第４１４２．８５４号＝７−クロｃ１−
１−シクｏ７’ロピルー６−フルオロ−１，４ニジヒド
ロ−４−オキソ−５−キノリンカルざン酸−参照〕を或
いはこれらのものは次の径路によって製造することがで
きる：・ □ Ｚ’　　ｓ　　Ｚ”　　＝ｃｔ、　　ＦＨＮ 人 この方法によれば、マロン酸ジエチル（２）をマグネシ
ウムエチレートの存在下において適当なペンゾイルフル
オライＶまたはクロライド（Ｉ）でアシル化し、アロイ
ルマロン酸エステル（６）を生成させる〔オルガニカム
（Ｏｒｇａｎｆｅｕｍ）　、第５版、１９６４％４！１
Ｂ頁〕。

水性媒質中で触媒量の硫酸またはｐ’−）ルエンスルホ
ン酸によって（６）を一部加水分解及び脱カルボキシル
化することにょシ、アロイル酢酸エチル（４）が良好な
収率で得られ、そしてこのものを１オルトギ酸トリエチ
ル／無水酢酸を用いて、対応する２−ベンゾイル−６−
ニトキシアクリル酸エチル（５）に転化する。溶媒、例
えば塩化メチレン、アルコール、クロロホルム、シクロ
ヘキｔ７またけトルエン中で（５）とシフ０フ°ρビル
アミンとの反応により、やや発熱反応において所望の中
間体（６）が誘導される。

環式化反応（６）→（７）は約６０〜５００℃１好まし
くは８０〜１８０℃の温度範囲で行われる。

使用し得る希釈剤はジオキサンｔツメチルスルホキシ）
ｌ’、Ｎ−メチルピロリドン１スルホ２ン１ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド及び好ましくはＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドである。

この反応工程に対して適する酸結合剤はカリウムｔｅｒ
ｔ、−ブタル−ト、ブチルリチウム、リチウムフェニル
、フェニルマグネシウムブロマイド、ナトリウムメチレ
ート、水素化ナトリウム及び炭酸ナトリウムまたは炭酸
カリウムである。フン化水素の除去を意図する場合（Ｚ
”　＝Ｆ　）、フッ化カリウムまたはナトリウムが殊に
適当であることがわかった。塩基の１０モルチ過剰量を
用いることが有利であることがある。

最後の工程で行われる塩基性または酸性条件下でのエス
テル加水分解によシラーシクロプロピル−６−フルオロ
−７−ハログノー１．４−ジヒドロ−４−オキソ−６−
キノリンカルデン酸（Ｉ［）が誘導される。

この合成径路に対して出発物質として用いられる２、５
．４．５−テトラフルオロベンゾイルクロライ）−（Ｉ
）（Ｒ”　＝Ｘ＝Ｚ”　＝ｌｉ’、　ｚｌ　＝（Ｉ　）
は、普通の方法においてチオニルクロライドを用いて１
文献により公知の２゜５，４．５−テトラフルオロ安息
香酸から得られたシー・ジー・ヤコプソン（Ｇ、Ｇｏ　
　Ｙａｋｏｂｓｏｎ）ｓ　グイＯエヌｅオジノコフ（Ｖ
、Ｎ。０ｄｔｎｏｋｏｖ）及びエヌ・エヌＯボロズトソ
プＯジュニア（Ｎ、Ｎ。

Ｖｏｒｏｚｈｔｓｏｖ　　Ｊｒ−）、ツルナール塁オプ
ツシエイ・キミー（Ｚｈ、０ｂｓｈ、Ｋｈｉｍ、）　　
５６゜１５９（Ｉ９６６）］、このものは７５〜８０℃
／１７ミリバールの沸点を有している。２，５゜４．５
−テトラフルオロベンゾイルフルオライドは４６〜ｂ 出発物質として用いる２　、　４　、５−　）　ＩＪフ
ルオロでンゾイルフル第２イ）”（Ｉ）（Ｒ”　＝Ｈ，
Ｘ＝Ｚ’＝Ｚ”＝Ｆ）は同様に文献により公知の２．５
゜５−トリフルオロ安息香酸から製造されるしアイ・ジ
エイ・デゾロ−（Ｉ，Ｊ、ＤｅＧｒａｗ）、エム・コレ
イ（Ｍ、Ｃｏｒｅ）’）及びダブリュー・ニー・シュタ
イナー（Ｗ、Ａ、５ｔｅｌｎｅｔ）１ジヤーナル・オン
・ケミカル・エンジニアリング・データ（Ｊｅ　Ｃｈａ
ｍ、　Ｅｎｇ、　Ｄａｔａ）　旦、５８７（Ｉ９６Ｂ）
］。このものは５５〜５６℃／１８１．４５４６）。

出発物質として用いるピペラジノン類（ＩＩＩ）は文献
によシ公知のものである〔ニス・アール・アスピナル（
Ｓ、Ｒｅ　　Ａｓｐｌｎａｌｌ）％　ジャーナル・オツ
・アメリカン・ケミカル・ソサーテイ（Ｊ、Ａｍ５ｒ、
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、６２．１２０２（Ｉ９４０））。

式（ＩＩ）と（ＩＩＩ）との反応は〜好ましくは希釈剤
〜例えばジメチルスルホキシド％　Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド１へキサメチルリン酸トリアミＰ１スルホラ
ン１水１アルコール１例えばメタノール１エタノール、
ｎ−ゾロパノール、イソプロノセノールもしくはグリコ
ールモノメチルエーテル、またはピリジン中で行われる
。これらの希釈剤の混合物を同様に用いることができる
。

酸結合剤として全ての普通の無機及び有機性酸結合剤を
用いることができる。これらの酸結合剤には、好ましく
はアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機ア
ミン類及びアミジン類が含まれる。殊に適商なものとし
て次のものを特に挙げることができるニトリエチルアミ
ン、１．４−ジアザビシクロ［２，２，２〕オクタン（
ＤＡＢＣＯ）、過剰量ノアミ／（Ｉ［ｌ）ｔたは１．８
−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（
ＤＢＵ）。

反応温度は比較的広範囲に変えることができる。

一般に、この反応は約２０乃至２００℃間、好ましくは
８０乃至１８０℃間の温度で行われる。

本反応は大気圧下で１しかしまた昇圧下でも行うことが
できる。一般に、反応社約１乃至約１００パール間、好
ましくは１乃至１０パール間の圧力下で行われる。

本発明による方法を行う際に、カルボン酸ω）１モル当
りピペラジノン（Ｉ）１〜３モル、好ましくは１〜１．
５モルを用いる。

実施例に示した化合物は別として１新規な活性化合物と
して次のものを特に挙げることができる：１−シクログ
ロビルー６−フルオｏ−１，４−／ヒドロ−７−（４−
メチル−６−オキソ−１−ピペラジニル）−４−オキソ
−５−キノリンカルだン酸− １−シクロゾロビル−７−（４−エチル−５−オキソ−
１−ピペラジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−５−キノリンカルボン酸、 １−シクロゾロビル−６，８−ジフルオロ−１゜４−ジ
ヒドロ−７−（４−メチル−５−オキソ−１−ピペラジ
ニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−（４−メチル−５−オキソ−１−ピペラジ
ニル）−４−オキソ−５−キノリンカルボン酸及び １−シクロゾロビル−７−（４−エチル−５−オキソ−
１−ピペラジニル）−６，８−ジフルオロー１．４−ジ
ヒＰロー４−オキソ−５−キノリンカルボン酸。

製造実施例 出発物質（ＩＩ）の製造 実施例　Ａ １−シクロゾロビル−６、ｙ、’ｓ−トｙ＊ルオロー１
．４−ジヒ「ロー４−オキソ−３−キノリンカル）Ｉｅ
ン酸 マグネシウム細片２４．５　Ｆを無水エタノール５０−
に懸濁さぜた。四塩化脚素５Ｗｔを加えｔ反応を開始し
た際１マロン酸ジエチル１ｂｏｔｓ無水エタノール１０
０ｍ及び無水トルエフ４００ｄの混合物を５０〜６０℃
で滴下した０次に混合物を更に１時間５０〜６０℃に加
熱し、ドライアイス／アセトンで−５−Ｃ〜−１０℃に
冷却しｔこの温度で１無水トルエン８０：中の２．５，
４．５−テトラフルオロペンＹイルクロ９４１’２１λ
５ｆの溶液を徐々に滴下した。混合物を０〜５℃で１時
間攪拌し、−夜で室温にし１次に水中で冷却しながら〜
氷水４０〇−及び濃硫酸２５ｄの混合物を流入させた。

相を分離し、ト、ルエンによる抽　　出を更に２回行っ
た１合液したトルエン溶液を飽和ＮａＣ１溶液で洗浄し
、Ｎ＆＠８０４で乾燥し１溶媒を真空下で除去した。粗
製の生成物として２．ｓ、４ｏ５−テ）ラフルオロペン
ゾイルマロン酸ソエチル５６５ｆが得られた。

水５００ｍｅ中の粗製の２．５，４．５−ナト２フルオ
ロペ／ゾイルマロン酸ジエチル２８４．８Ｆの乳濁液に
ｐ−トルエンスルホン酸１１５ｆを加えた。この乳濁液
をはげしく攪拌しながら１５時間沸騰温度に加熱し、冷
却した乳濁液を塩化メチレンで数回抽出し１合液した塩
化メチレン溶液を飽和ＮａＣ１溶液で１回洗浄し、Ｎ　
ａｓｓ　０４で乾燥し、溶媒を真空下で蒸留によって除
去した。高真空下で残渣を分留し、沸点１００〜ｂ α０９〜１１ミリバールの２．５，４．５−テトラフル
オロベンゾイル酢酸エチルｊ６Ｑ、２ｆを得た。融点４
７〜４９℃。

２．５．４．５−テ）ラフルオロペンゾイル酢酸エチル
１１１１７１、りｏｏギ酸エチ／ｌ／９５．５　ｖＳ及
び無水酢酸ＩＧ７ｆの混合物を１５０℃に２時間加熱し
た１次に揮発性成分を水流ポンプによる真空下にて浴温
１２０℃で蒸留によって除去した。

粗製の２−（２，５，４，５−テトラフルオロベンゾイ
ル）−５−エトキシアクリル酸エチル１２３９Ｆが残っ
た。このものは続いての反応に対して十分な純度であっ
た。

エタノール２５〇−中の２−（２，５，４，５−テ）９
フルオロベンゾイル）−６−ニトキシアクリル酸エチル
１２五９ｖの溶液に、攪拌し且つ氷浴Φで冷却しながら
、シクロプロピルアミン２＆２ｖを滴下した１発熱反応
が終了した際１混合物を更に室温で１時間攪拌し〜溶媒
を真空下で除去し〜残渣をシクロヘキサン／石油エーテ
ルから再結晶させた。融点６５〜６５℃の２−（２゜５
．４．５−テトラフルオロベンゾイル）−Ｓ−シクロゾ
ロビルアミノアクリル酸エチル１１５ｆが得られた。

無水ジメチルホルムアミド４００ｄ中の２−（２゜５，
４．５−テトラフルオロベンゾイル）−５−シクロプロ
ピルアミノアクリル酸エチル１０７、８　Ｆの溶液にフ
ン化ナトリウム２１．２　Ｆを加えた１次に反応混合物
を還流下で２時間攪拌し〜そして熱時１氷上に注いだ。

沈殿物を吸引戸別し・。

水で十分に洗浄し、真空下にて１００℃で塩化カルシウ
ム上で乾燥した。融点１６７〜１６８℃の１−シクロプ
ロピル−６＊　７　＊　８−　）リフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキンー３−キノリンカルボン酸エチル
９１．２９が得られた。

１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキノー５−キノリ／カルボン酸エ
チル９４ｆ、氷酢酸６００ｍ、水４５０、ゴ及び濃硫酸
７０づの混合物を還流下で１．５時間加熱した１次に熱
懸濁液を氷上に注ぎ１沈殿物を吸引戸別し、水で十分に
洗浄込真空下にて１００〔で乾燥した。この方法におい
て１融点２２８〜２５０℃（分解）の純粋な１−シクロ
プロピル−６，７，８−）リフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−５−キノリンカルボン酸８ａ９Ｆが得
られた。

実施例　Ｂ １−シクロプロピル−６，７−ノフルオロー１．４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−５−キノリンカルデン酸 人 実施例Ａと同様にして、２゜４．５−）リフルオロペ／
ゾイルフルオライドから出発して１次の段階を経て処理
を行った：２．４゜５−トリフルオロベンゾイル酢酸ジ
エチル（沸点９２〜ｂ／α５ミリバール；融点５５〜５
５℃）　２−　（２゜４．５−）リフルオロペ／ゾイル
）−５−シクロゾロビルアミノアクリル酸エチル（油）
１−シクロプロピル−６、７−シフルオロー１．４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−５−キノリンカルがン酸エチル（
融点２３０〜２５５℃）１−シクロプロピル−６゜７−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−キノ
リンカルボン酸・（融点５０２〜５０５℃、分解を伴う
）。

実施例　１ １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−５−キノリンカルだン酸５．５Ｆ
（２０ミリモル）をまずＤＭＳ　０５Ｏｄ中に導入し、
２−ピペラジノン２．４Ｆ（２４ミリモル）及び１．４
−ジアザビシクロ〔２，２Ｉ１２リオクタ７４．４ｆ／
（４０ミリモル）と共に１５０℃に１時間加熱した。冷
却後１この懸濁液を２Ｎ塩酸でｐＨ値５に調節し１水５
〇−を加えν沈殿物を吸引戸別し１水及びメタノールで
洗浄し１次にメタノール５〇−中で沸騰させた。

融点５４２〜５４８℃（分解）及び純度９７％（ＨＰＬ
Ｃ）の１−シクロノロビル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−（５−オキソ−１−ピペラジ
ニル）−５−キノリンカルボン酸５Ｆ（理論量の７２％
）が得られた。質量スペクトル：ｍ／ｅ５４５（Ｍ　　
）、５０１（９４％、Ｍ”−Ｃｏｇ）ｓ　２５１　（Ｍ
”−Ｃ，Ｈ，ＮＯ）、２０２　４４（Ｉ００％。

Ｃｏｔ）ｓ ＮＭＲ（ＣＦ、Ｃ００Ｈ）＝δ１．４５及び１．７、巾
広（シクロプロピル基における４Ｈ）、＆９及び４．０
、巾広（シクロプロピル基ｓ　Ｎ−ＣＨ＠ＣＨ冨−Ｎｓ
における５Ｈ％　Ｎ−ＣＭ）、４．６、巾広（２Ｈ％Ｃ
ｏ−Ｃｕｅ−Ｎ　）％　７．８５　ｄ　（Ｃ−８上の１
Ｈ）１ａ２８ｄ（Ｃ−５上の１Ｈ）％９．５１（Ｃ−２
上の１Ｈ）。

上記の酸を当量の５％水酸化ナトリウム溶液に溶解し、
生じた溶液を蒸発させた後１対応するナトリウム塩が得
られた。この塩は５００℃以上で分解した。

７−クロロ−１−シクロでロビルー６−フルオロー１．
４−ジヒドロ−４−オキソ−５−キノリンカルだン酸と
の対応する反応を１２０℃で１６時間行った場合、１２
％の収率で１−シクロノロビル−６−フルオロ−１，４
−ジヒｒロー４−オキソ−７−（５−オキソ−１−ピペ
ラジニル）−５−キノリンカルがン酸が得られた。

実施例　２ 実施例Ａによる化合物を実施例１と同様にして２−ピペ
ラジノンと反応させへ融点５２２〜５２４℃（分解を伴
う）の１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（５−オキソ−１−ピ
ペラジニル）−５−キノリンカルボン酸が５８％の収率
で単離された。

本発明による錠剤に対する実施例 各錠剤は次のものを含有する： 実施例の化合物　　　　　　　　　　、２９１．５ツ微
結晶性セルロース　　　　　　　　　　　２７．５１９
トウモロコシ殿粉　　　　　　　　　　　　　５４ＱＩ
ｌｖ高分散性シリカ　　　　　　　　　　　　　　ｚ、
５ｑステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　２．
５■５７　ａｏ１１９ ラッカー・コーティングは次のものを含有する：本発明
による化合物は低毒性であり、グラム陽性及びダラム陰
性細菌に対してイ特に種々な抗生物質、例えばペニシリ
ン−セファロスポリン、アミノグリコシド１スルホンア
ミド及びテ、トラサイタリフ類に耐性のあるものを含め
て、殊に腸内菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅ
ａｅ）　　に対して広い抗バクテリア的スペクトルを示
す。

これらの価値ある特性が１医薬における化学治療活性化
合物として、並びに無機及び有機物質、特にあらゆるタ
イプの有機物質１例えば重合体、潤滑剤、染料、繊維、
皮革１紙及び木材の保存、飼料及び水の保存に対する物
質として本化合物を使用可能にするものである。

本発明による化合物は極めで広いスペクトルの微生物に
対して活性でおる１本化合物を用いて、グラム陰性バク
テリア及びグラム陽性バクテリア並びにバクテリア様微
生物を防除すること、そしてこれらの病原菌に起因する
病気を予防、回復及び／または治癒することができる。

本発明における化合物はバクテリア及びバクテリア様微
生物に対して殊に有効である。従って本化合物は医薬及
び獣医薬としてこれらの病原体に起因する局部的及び全
身的感染の予防及び化学療法に対して殊に適する。

例えば下記の病原体または下記の病原体の混合物によっ
て引き起こされる局部的及び／ま几は全身的病気を処置
及び／または予防することができる： 球菌科（Ｍｌｃｒｏｃｏｃｅａｃｅａ＊）例えばブドウ
球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｅｏｃｅｉ　）例えば黄色ブド
ウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　　ａｕｒｅｕ
ａ）ｓ表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈ’、　　ｅｐｉｄｅ
ｒｍｌｄｌｇ）（３ｔａｐｈ、＝Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏ
ａｃｕｓ）：　　乳酸菌科（Ｌａｅｔｏｂａｃｔｅｒｉ
ａｃｅａｅ）例えば連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｅ
ｃｉ）例えば化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕ
ｓ　　ｐｙｏｇｅｎｅａ）ｑ　　α−及びβ−溶血性連
鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）ｓ非−ヶ）−溶血
性連鎖球菌（ｎｏｎ−（γ）−ｈ口ｍｏｌｙｔｉｃＳｔ
ｒｅｐｔｏｃｏｅｅｔ）、大便連鎖球菌（Ｅｎｔ＠ｒｏ
−１Ｈｇｃｃｉ）及び肺炎双球菌（Ｄｉｐｌｏｃｏｃｃ
ｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）　（Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃ
ｉ）：　　腸内菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｅｔｅｒ’ｔａ
ｃ＊ａｅ）ｓ例えばコリイ（Ｃｏ目）群のエシェリヒア
族バクテリア（Ｅｇｅｈｅｒｉｅｈｌａｅ　　ｂａｃｔ
＠ｒ１ｍ）例え大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　　ｃ
ｏｌｔ）ｓ　エンテロノ９クチ々Ｑバクテリア（Ｅｎｔ
ｅｒｏｂａｃｔｅｒ　　ｂａｃｔｅｒｉａ）ｆｌＪ、Ｌ
ケエンテロバクテル・アエロｃネス（Ｅ。

ａａｒｏｇｅｎｅｉ＋）及びエンテロノ々クチルークロ
アカニ（Ｅ、　　ｃｌｏａｅａｅ）　（Ｅ、＝Ｅｎｔｅ
ｒｏｂａｃｔｅｒ）ｓクレプシエ２属バクテリア（Ｋ　
ｌ　ｅ　ｂ　ｓ　音１　ｍｂａｃｔｅｒｉａ）例えば肺
炎桿菌（Ｋａ　ｐｎｅｕｎｏｎｉａｅ＞（Ｋ、＝に１ｅ
ｂｓｌｅｌ　ＩＩＬ）％セラチア属（Ｓｅｔ−ｒａｔｌ
ａ）例えば霊菌（Ｓｅｒｒａ　ｔｌａ　＋ｎａｒｃｅｓ
ｃｅｎｓ）ｓゾロテウス群のプロテウス族（ｐｒｏｔｅ
ａｅ）ノ？クチリアニゲロチウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ）
例えば尋常変形菌（Ｐｒ、ｖｕｌｇａｒｉｇ）、モルガ
ン変形菌（Ｐｒ、ｍｏｒｇａｎｔｉＬ　レットグル変形
菌（Ｐｒ。

ｒ＠ｔｔｇｅｒｉ）及び奇怪変形菌（Ｐｒ、ｍ’＋ｒａ
−ｂ１目５）（Ｐｒ。＝　Ｐ　ｒ　ｏ　ｔ　ｅ　ｕ　ｓ
　）　ニブソイトモナス科（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａ
ｃｅａｅ）ｓ例えばグンイドモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏ
ｎａｓ）ノ々クチリア例えば緑膿菌（Ｐｇ、ａｅｒｕｇ
ｉｎｏｓａ）（Ｐ　ｓ　、：Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）
：ノ？クチロイド科（Ｂａｅｔｅｒｏｔｄａｃｅａｅ）
ｓ例えば／ぐクチロイド属（ＢａｃｔｅｒｏＩｄｅｓ）
バクテリア例えばノ９クチロイデス・フラギリス（Ｂ、
ｆｒａｇｉ目５）（Ｂ。

＝Ｂａｅｔｅｒｏｌｄｓｓ）：　ミコ７６２ズマ属（Ｍ
ｙｃｏ−ｐ　ｌａ　ａｍａ　）　Ｎ　例エバミコプラズ
マＯプニューモニア（Ｍｙｃｏｐｌａｇｍａ　　ｐｎ＠
ｕｍｏｎｉａ）：またミコバクテリウム属（Ｍｙｃｏｂ
ａｃｔ＠ｒｉａ）ｓ例えば結核菌（Ｍｙｃｏｂａｅｔｅ
ｒｌｕｍ　　ｔｕｂｅｒ−ｃｕｌｏｓｌｓ）ｉ、癩菌（
Ｍｙｃｏｂａｅｔｅｒｌｕｍ１＋ｐｒａｅ）及び異常ミ
コパクテトリア（ａｔｙｐｉｃａｌ　　Ｍｙｃｏｂａｃ
ｔｅｒｔａ）、’上記の病原体は単なる例示であシ１決
してこれに拘束されるものと解釈すべきではない。

本発明の化合物によって予防、軽減及び／または治療し
得る疾患の例として次のものを挙げることができる： 耳炎；咽頭炎：肺炎；腎孟腎炎；膀胱炎；心内膜炎；全
身感染；気管支炎；関節炎；局所感染及び敗血病性疾患
。

本発明には無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤に
加えて、１種またはそれ以上の本発明による化合物を含
有するか１或いは１種またはそれ以上の本発明による化
合物からなる製薬学的調製物及び該調製物の製造方法が
含まれる。

またｔ本発明には投与単位形態の製薬学的調製物が含ま
れる。これは調製物が個々の部分の形態１例えば錠剤１
被覆された錠剤１カプセル剤〜丸剤１坐薬及びアンプル
剤であることを意味し１その活性化合物の含有量は個々
の投薬量の分数または倍数に対応する。投与単位は例え
ば個々の投薬量のＴまたはτを含有することができる０
個々の投薬量は好ましくは１回に投与する活性化合物の
量呟そして通常１日当シの投薬量の全部、半分、了また
は工に対応する量を含有する。

無毒性の、不活性な製薬学的に適する賦星剤とは１回体
、半固体または液体の希釈剤〜充填剤及びあらゆる種類
の調製物用補助剤であると理解されたい・ 好ましい製薬学的調製物として錠剤１被覆された錠剤〜
カプセル剤を火剤、粒剤１坐薬、溶液、懸濁液及び乳液
１塗布剤１軟膏、グル、クリーム−ローション、粉剤並
びにスプレーを挙げることができる。

錠剤、被覆された錠剤１力、ズセルＭ１丸剤及び粒剤に
は１活性化合物の１種または複数の次の普通の賦形剤と
共に含ませることができる；例えば（＆）充填剤及び伸
展剤１例えば殿粉１２クトースｔスクロース、グルコー
ス１マンニトール及ヒシリカ、（ｂ）バインダー、例え
ばカルがキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチ
ン及びｙｓｖビニｈピロリドン、（Ｃ）ヒューメクタン
ト、例えばグリセリン、（ｄ）崩解剤、例えば寒天、炭
酸カルシウム及び炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、
例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば第四級ア
ンモニウム化合物、優）湿潤剤、例えばセチルアルコー
ルまたはグリセリンモノステアレー）、（ｈ）９着剤、
例えばカオリン及びベントナイト並びＫ（ｉ）潤滑剤、
例えばタルク、ステアリン酸カルシウムもしくはステア
リン酸マグネシウム及び固体のポリエチレングリコール
、或ｉは（＆）〜（ｉ）Ｋ示し次物質の混合物。

錠剤、被覆された錠剤、カプセル剤、火剤及び粒剤には
随時不透明化剤を含む普通のコーティング及び殻を与え
ることができ、また活性化合物の１種または複数のみを
、或いは主に腸管の成る部分に随時徐放性として放出す
るような組成物で娶ることができ、使用し得る埋め込み
組成物は重合体状物質及びロウである。

また、活性化合物の１種または複数を随時上記の１種ま
たはそれ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル状につく
ることができる。

生薬には活性化合物の１種または複数に加えて、普通の
水溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレングリ
コール、脂肪、例えばココア脂肪及び高級エステル（例
えばＣ５５−脂肪酸によるＣ１４−７７ｔ、コール）或
いはこれらの物質の混合物を含ませることができる。

軟膏、塗布剤、クリーム及びグルには、活性化合物の１
種または複数に加えて、普通の賦形剤、例えば動物性及
び植物性脂肪、ロウ、ノ臂２フィン、殿粉、トラガカン
ト、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリ
コーン、ベントナイト、シリカ、タルク及び酸化亜鉛ま
たはこれらの物質の混合物を含ませることができる。

粉剤及びスプレーには、活性化合物の１種または複数に
加えて、普通の賦形剤、例えば２クトース、タルク、シ
リカ、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリ
アミド粉末またはこれらの勧賞の混合物を含ませること
ができる。スプレーには追加的に普通の噴射基剤、例え
ばり關ロフルオロ炭化水素を含ませることができる。

溶液及び乳液には、活性化合物の１種または複数に加え
て、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解剤及び乳化剤、例
えば水、エチルアルコール、インゾロビルアルコール、
炭酸エチル、酢酸エチル、ペンツルアルコール、安息香
酸ぺエチル、プロピレフｆす：Ｉ−ル、１，５−ブチレ
ングリコール、ジメチルホルムアミＦ、油、特に綿実油
、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリ・−プ油、ヒマ
シ油及びがマ油、グリセリン、グリセリンホルマール、
テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコー
ル及びソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物
質の混合物を含ませることができる。

非経口投与に対しては、また溶液及び乳液は血液と等張
な無菌の形態であることができる。

生薬には、活性化合物の１種または複数に加えて、普通
の賦形剤、例えば液体希釈剤、例えば水、エチルアルコ
ールまたハフ６ｒ：ｔピレングリコール、懸濁剤、例え
ばエトキシ化されたインステアリルアルコール、ポリオ
キシエチレンンルビトール及びンルビタンエステル、微
結晶性セルロース、メク水酸化アルミニウム、ベントナ
イト、寒天及びトラがカント、またはこれらの物質の混
合物を含ませることができる。

また、上記の調製物型には着色剤、保存剤並びに臭気及
び風味を改善する添加物、例えばはっか油及びユーカリ
油、及び甘味剤、例えばサッカリンを含ませることがで
きる。

治療的に活性な化合物は好ましくは全混合物の約１１〜
９９．５重量％、好ましくは約ＣＬ５〜９５重量％の濃
度で上記の製薬学的１ｒｉｓ物中に存在すべきでおる。

ｆた、上記の製薬学的ｖ４製物には本発明による化合物
に加えて他の薬剤的に活性な化合物を含ませることがで
きる。

上記の製薬学的調製物は普通の公知の方法に従って、椀
えは活性化合物の１種または複数を賦形剤の１種−また
は複数と混合することＫよって製造される。

活性化合物または製薬学的調製物は局所的、経口的、非
経口的、腹腔内及び／または肛門部に、好ましくは軽口
的または非経口的、例えば静脈内または筋肉内に投与す
ることができる。

一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の成果を得
るために、活性化合物の１種または複数を随時数回に分
けて約（Ｌ５〜約５００好ましくは５〜１００岬／に体
重／２４時間の合計量で投与することが有利であること
がわかった０個々の投与物は好ましくは約１〜約２５″
０、特に５〜６０■／に体重の量で活性化合物の１種ま
たは複数を含有する。しかしながら、上記の投薬量から
はずれる必要があり、特にそのことは処置を受ける患者
の性質及び体重、病気の性質及び重さ、調製物及び薬剤
の投与の特質並びに投与を行う時点または間隔に依存す
るであろう。

かくして成る場合には活性化合物の上記の最少投薬量よ
υ少ない量を用いて十分であシ、一方他の場合には活性
化合物の上記量を超えなければならないことも・おる、
特定の必要な最適投薬量及び活性化合物の投与タイプは
当該分野に精通せる者にとってはその専門知識に基づき
容易に決定することができる。

新規化合物は飼料或いは飼料調製物または飲料水と共に
普通の濃度及び調製物として投与することができる。こ
の方法によって、ダラム陰性またはグラム陽性バクテリ
アによる感染を予防、軽減及び／または治療することが
でき、そしてこの方法によって、生長の促進及び飼料利
用における改善を達成することができる。

ジャーナル・オン・メデイシナル・ケミストリー（Ｊ、
Ｍａｄ、Ｃｈｅｍ、）２５．１５５８（Ｉ９８０，）に
おいて、１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−（Ｉ−ピペラジニル）−３−キノリ
ンカルボン酸〔ノルフロキサクン（ｎｏｒｆｌｏｘａｅ
ｌｎ））は抗ノぐクチリア特性を有することがすてに明
らかにされている。しかしながら、本発明による化合物
はノルフロキサシ／よシもすぐれでいる。

下記の第１表及び第２表は、ノフロキサシンと比較した
、実施例１の化合物のＭＩＣ値の例を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＾１は水素、メチルまたはエチルを表わし、そ
   して Ｒ＾２は水素またはフツ素を表わす、 の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
   ロ−４−オキソ−７−（３−オキソ−１−ピペラジニル
   ）−３−キノリンカルボン酸並びにその製薬学的に利用
   し得る水和物、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩
   。 ２、１−シクロプロピル−６−フルオロ− １，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−オキソ−１
   −ピペラジニル）−４−キノリンカルボン酸である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４
   −ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−オキソ−１−ピペ
   ラジニル）−３−キノリンカルボン酸である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ４、病気の処置において使用するための式（ I ）▲数
   式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＾１は水素、メチルまたはエチルを表わし、そ
   して Ｒ＾２は水素またはフツ素を表わす、 の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
   ロ−４−オキソ−７−（３−オキソ−１−ピペラジニル
   ）−３−キノリンカルボン酸並びにその製薬学的に利用
   し得る水和物、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩
   。 ５、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＾１は水素、メチルまたはエチルを表わし、そ
   して Ｒ＾２は水素またはフツ素を表わす、 の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
   ロ−４−オキソ−７−（３−オキソ−１−ピペラジニル
   ）−３−キノリンカルボン酸並びにその製薬学的に利用
   し得る水和物、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩
   を含有する薬剤。 ６、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＾１は水素、メチルまたはエチルを表わし、そ
   して Ｒ＾２は水素またはフツ素を表わす、 の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
   ロ−４−オキソ−７−（３−オキソ−１−ピペラジニル
   ）−３−キノリンカルボン酸並びにその製薬学的に利用
   し得る水和物、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩
   を、不活性な無毒性の製薬学的に適する賦形剤と混合す
   ることを特徴とする薬剤の製造方法。 ７、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、Ｒ＾２は水素またはフツ素を表わし、そして Ｘは塩素、臭素またはフツ素を表わす、 の化合物を式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、Ｒ＾１は水素、メチルまたはエチルを表わす、 の２−ピペラジノンと反応させることを特徴とする式（
   I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は上記の意味を有する、の１−
   シクロプロピル−６−フルオロ−１，４ジヒドロ−４−
   オキソ−７−（３−オキソ−１−ピペラジニル）−３−
   キノリンカルボン酸の製造方法。 ８、反応をジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
   ルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、スルホラ
   ン、水、アルコール、例えばメタノール、ｎ−プロパノ
   ールもしくはイソプロパノール、またはグリコールモノ
   メチルエーテル、或いはピリジン中で行う特許請求の範
   囲第７項記載の方法。 ９、反応を２０乃至２００℃間の温度及び１乃至１０バ
   ール間の圧力下で行う特許請求の範囲第７項または第８
   項記載の方法。