JPS61155390A - 新規な有機珪素化合物、その非毒性塩、これらの製法並びにそれを有効成分とする抗腫瘍剤 - Google Patents

新規な有機珪素化合物、その非毒性塩、これらの製法並びにそれを有効成分とする抗腫瘍剤

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JPS61155390A
JPS61155390A JP59274465A JP27446584A JPS61155390A JP S61155390 A JPS61155390 A JP S61155390A JP 59274465 A JP59274465 A JP 59274465A JP 27446584 A JP27446584 A JP 27446584A JP S61155390 A JPS61155390 A JP S61155390A
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Japan
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group
hydrogen
integer
compound
methyl groups
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JP59274465A
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English (en)
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Shigeru Toyoshima
豊島 滋
Masatsune Kurono
昌庸 黒野
Ryoichi Unno
良一 海野
Hiromoto Kimura
木村 浩基
Koichi Ito
光一 伊藤
Toshinobu Ishihara
俊信 石原
Akira Yamamoto
昭 山本
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shin Etsu Chemical Co Ltd
Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Original Assignee
Shin Etsu Chemical Co Ltd
Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
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Publication date
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02Silicon compounds
    • C07F7/08Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 (産業上の利用分野) 本発明は新規な有機珪素化合物、その塩、これらの製法
並びにそれを有効成分とする抗腫瘍剤に係る。
本発明による化合物は薬理活性、殊に抗1慮瘍活性を示
し、従って医薬として有用でアシ、更にはこの種医薬の
合成用中間体としても有用である。
(従来技術及びその問題点) 抗ti瘍活性を有する従来の含珪素化合物としては例え
ばシラトラン系化合物が知られているが、この種の化合
物は毒性が高い丸めに使用上に問題を有している。
抗腫瘍剤として臨床治療に用いられている5−フルオロ
ウラシルは経口投与の場合に特に強い毒性を示し、消化
管障害を生起させ易いために専ら注射剤の形態で使用に
供されている。経口投与を可能にするために開発された
のが1−(2−テトラヒドロフリル)−5−フルオロウ
ラシルであるが、この化合物は毒性が弱いが、抗a瘍作
用も弱い点に難点がある。
(発明が解決しようとする問題点) 従って、本発明は抗腫瘍剤の有効成分として使用可能で
あって、無毒性又は低毒性の化合物を提供し、これによ
って従来のシラトラン系やつ2シル系の化合物の有して
いた問題点を解決しようとするものである。
(問題点を解決するための手段) 上記問題点乃至課題は、本発明によれば、式(式中R1
,R2及びR5はアルキル基、アルコ中7基、フェニル
基、置換フェニル基、アルキルカル?ニルオギシ基、ト
リアルギルシリルオキシ基を意味し、R4及びR5は水
素又はアルキル基を意味し、m及びnは*aを意味する
)にて示される新規な有機珪素化合物又はその非毒性塩
によシ解決される。
式■にて示される化合物において、アルキル基とは直鎖
状、枝鎖状又は環状アルキル基であることができ、直鎖
状アルキル基の例としては炭素数1〜10のアルギル基
例えばメチル、エチル、n−グロビル、n−ブチル、n
−ペンチル、n−ヘキシル、n−デシル基等を挙げるこ
とができ、枝鎖状アルキル基の例としてはイングロビル
、イソグチル、 I@e−エチル、tert−ブチル、
イソペンチル基等を挙げることができ、又環状アルキル
基の例としては炭素数3以上のもの、例えばシクログロ
ビル、シクロジチル、シクロペンチル、シクロへ中シル
、シクロヘゲチル基等を挙げることができる。アルコキ
シ基としてはメ)+シ、エトキシ、2−メトキシエト千
シ基等を挙げることができる。置換フェニル基に関する
置換基としてはp−クロル、p−!ロム、p−メチル、
p−メト牟シ基等を挙げることができる。アル中ルカル
?二ルオ中シ基としてはアセト中7、グロピオニルオキ
シ基等を挙げることができる。トリアルギルシリルオキ
シ基としてはトリメチルシリルオキシ、トリエチルシリ
ルオキ7基等を挙げることができる。
式IKて示される化合物の非毒性塩としては例えばテレ
フタル歌壇、マレイン酸塩等を挙げることができる。
本発明方法によれば、式Iにて示される化合物及びその
塩は、式 (式中J e 82及びR5は前記の意味を有し、情は
        整数を意味する) Kて示される化合物と式 (式中R4,R5及びnは前記の意味を有する)にて示
されるω−メルカグトアルキルアiンとを反応させ、必
要に応じ非毒性塩に変することにより製造することがで
きる。
上記式■と式厘とKより示される化合物の反応は当モル
量で且つ溶媒及び触媒量の光増感剤の存在下に紫外線を
照射することKよ〕行わせることができる。溶媒として
はテトラヒドロ7ラン、ジオ中サン、N、N−ジメチル
ホルムアミド、ピリノン、メタノール、エタノール、水
等を用いることができ、又光増感剤としてはベンゾフェ
ノン、アセトフェノン、アセトン、ベンズアルデヒド等
ヲ用いることができる。反応温度は原料や溶媒の種類等
に依存して必ずしも一定しないが、通常10〜60℃が
好ましい。
(実施例) 次に式夏にて示される化合物の製造例、急性毒性試験例
、薬効試験例及び製剤例をあげて本発明を更に詳細に説
明する。
製造例1 z−c<x−yメチル−n−オクチルシリルエチル)チ
オ〕エチルアミンの製造 内容積1ノのガラス製反応7ツスコに高圧水銀灯(10
0W)、還流冷却器及び温度計を付設し、これを磁気攪
拌装置にセ、トシた。このフラスコ内にジメチル−n−
オクチルビニルシラン81.2f (0,410モル)
、2−メルカグトエチルアミン30.II?(0,40
0モル)及びペンシブエノン2.001P(11,0ミ
リモル)を添加し、次いでテトラヒドロフラン3001
1と水xotslとを添加して攪拌した。温度25℃で
窒素ガス雰囲気下に、上記温合物に高圧水銀灯の光(紫
外線)を照射し九。上記混合物中の2−メルカグトエチ
ルアミンは反応の初期において1部未溶解であったが、
反応の進行につれて完全に溶解して上記混合物は最終的
には透明溶液となりた。
がスクロマトグラフイによ)反応状態を調べて出発原料
の1つである2−メルカグトエチルアミンが95重量%
以上消費された段階で紫外線照射を停止した。
減圧蒸留によって反応生成物を精製した処、所望の化合
物を79.2 /−得た(収率72.0慢)。
沸点 134〜b 元素分析 C,4H,、Nl9Si 計算: HILOOC61,02N !1.08実測:
 H11,92C61J2  N 5.19!Rス(ク
トルy”’cIL−’ : ax 3400.3300 (ν□2) :J950.2815 (νC1) NMRスヘク) ル(CDC2,) a :0.00 
   (6■l l 、 (CM、)2Sl 、)1.
4 J     (JH、幅広謬 、JH2)2.43
〜3.03 (6HIIn l −CH2SCH2CH
2NH2)Missスペクトル(EI/I)I ) r
rV′s :215  (M” )、77  (ペース
ビーク)製造例2 2−〔(2−ノメチルイソグロビルシリルエチル)チオ
〕エチルアミンの製造 製造例1と同様にして、但しツメデル−n−オクチルビ
ニルシランの代シにゾメチルイングロビルピニルシラン
52.5 f (0,410モル)を用いた処、所望の
化合物が59.97得られた(収率73.0チ)。
沸点 105〜b 元素分析 C,〜2.N881 計算: H11J8  C52,C2〜6.82実測:
 H11,09C52,75N 6.80IEL スー
eクトh  y”’ cm−’ :ax 3350 、32710 (W、、2)zyso 、x
gso (νCM ) NMRス(クトル(coct、 )δ:o、oo   
    (tH,虐、(CM、)281く )0.7 
F 〜1.11 (9H# m l (C■、)2CH
−81CH2−)1.51    (!’H,s 、J
H2)2、43〜3.10 (6H−m −−CH2S
CH2CH2NH2)Mms−スペクトル(EI/bI
 ) ra/z 二gos(M+)、xs4 (ペース
ピーク)製造例3 ffi−((!’−n−ゾチルゾメチルシリルエチル)
チオ〕エチルアミンの製造 製造例1と同様にして、但しジメチル−n−オクチルビ
ニルシランの代シKn−プチルゾメチルピニルシラン5
11,2 IP(0,410モル)を用い死処、所望の
化合物が66.6ji”得られた(収率76.0S)。
沸点 118〜b 元素分析 C1oH25N881 計算:Hll、411  C54,73〜6.38実測
:■IL28  C54,99〜6.30IRス(クト
ルy”” cm−’ : ax ssso 、sx’to (νNI2 )xtso 、
1ttso (νCM )NMRス(クトル(cocz
、 )δ:0.00     (1fHIII(CM、
)281ぐ)0.77〜1.17  (IIH、m 、
C)I、(CH2)、ン8l−CH,−)1.57  
  (2H,1,JH2)2、43〜3.10 (6H
、In + −CH28CH2CH2NH2)Mass
スペクトル(HllDr ) nmz :2ry (M
”)、 2o4(yi−xs )製造例4 2−C(2−ジフェニルメチルシリルエチル)チオ〕エ
チルアミンの製造 製造例1と同様にして、但しダメデル−n−オクチルビ
ニルシランの代DKゾフェニルメチルピニルシラン91
.8 ? (0,410モル)を用いた処、所望の化合
物が77.1f得られた(収率σ4.Q%)。
沸点 175〜b 元素分析 C1,〜2.N881 計算:■7.69  C67j2  N 4.65実測
: H7,90C67,50N 4.55IRX (l
 ) k  W”r2−’ :m&X 3400.3300  (ν□2) 1960 、11180 、1820 、1710 (
モノ置換ベンゼン)NMRスペクトル(CDC15)δ
: o、65    (JH,a +CH,81マ)o、v
 o 〜x、o s (ZH,111、−,5icH2
−)1.48    (jH、s 、−JH2)、2.
52〜3.02 (6H、to I −CH2SCH2
CH2[2)7.15〜7−75 (IOH1m rフ
ェニルH)Massス4クトル(EI/i)I ) w
’z :301  (M+)、77(ペースピーク)製
造例5 、?−((’−ノメチルイソグロピルシリルエチル)チ
オ〕プロピルアミンの製造 製造例Iと同様にして、但しジメチル−n−オクチルビ
ニルシランの代シにジメチルインプロピルビニルシラン
52.51P(0,4J 0モル)を、又2−メルカグ
トエチルアミンの代シに3−メルカグトグロビルアミン
s e、4iP (o、4o oモル)を用いた処、所
望の化合物が47.3iP得られ九(収率54.0チ)
沸点 220〜126℃71 mHg 元素分析 C4゜f(2,NS81 計算:Hll、48  C54,73N6.38実測:
 H11,49C54,80N 6.40IRスII 
) A/  kl”” apt−’ :ax 3380.3300 (νN112 )2!150 、
;!1160  (νCM )NMRスペクトル (C
DCt、 )δ:0=01      (6Hz m 
 + (aH,)2si<’  )0.57〜r、z 
s (91(、m 、 (C1(3)2CH−81−C
N2−)1.20     (2H、幅広5l−NN2
)1.70    (2H,q、J−8,σHz 、−
8CH2CH2CH2NH2)Massス(クトル(E
I/T)I ) ntz :219  (M”)、  
xrg  (ペースピーク)製造例6 J−((J−ノメチルイソプロピルシリルグロピル)チ
オ〕グロピルアミンの製造 製造例Iと同様にして、但しジメチル−n−オクチルビ
ニルシランの代りにアリルゾメチルイノグロビルシラ7
5B、2f(0,410モル)を、又2−メルカプトエ
チルアミンの代りに3−メルヵグトグロピルアミ736
.49(0,400%k)を用いた処、所望の化合物4
 L5 fが得られた(収率52.0チ)。
沸点 112〜118 C/ I mHg元素分析 C
1,N2.N5Si 計算: H11,66C51;J8  N 6.00実
測:Hll、77  C56,69N5.88iRスイ
クトル ν”’cm−’: m&X 3400.3300(νNlI2 ) 2950.21170(νCH2) 1590     (νMH2) NMRスイクトル(CDC1,)δ: z、x e;         (ZH、畠 、−NN
2 )Mal−ス(クトル(El/MI ) ry’z
 :zss (M+)、zyo  (ペースピーク)製
造例7 2−((3−ノメチルイソプロピルシリルグロビル)チ
オ〕エチルアミンの製造 製造例1と同様にして、但しジメチル−n−オクチルビ
ニルシランの代シにアリルノメチルイソグロピルシラン
58.27(0,410モル)を用いた処、所望の化合
物37.7fが得られた(収$is、。
1)。
沸点 110〜116 C/1wm11g元素分析 C
1゜N25NS81 計算:Hll、48  C54,13N6.38実測:
 H1z、so  c 55.00  N et、zx
IEtス(クトルν1clrcR−1:ax 3イσ0.3300(ν□2 ) 2960.2880(νl!l1) 1600     (νNH2) NMRスペクトル(cDcts)δ: o、o o       (5H、虐 、  (CI、
)281ぐ )0.50〜0.70 (Z)I 、 m
 、 、5ICH2−)ノ、p o        (
7)I  、rn 、(cn、)2ca−sz  )z
、xe;    (、ra、 m 、−NN2)140
〜1.90 (2H、m 、 ン81C■2C1(IC
N2S−)2.1 o 〜x、g o (gH,m l
 −CH2SCH2CH2NH2)Massス(クトル
(EI/I)I ) rrv’z :219(M”) 製造例8 j−((J−tert−プチルジメチルシリルグロビル
)チオ〕エチルアミンの製造 製造例1と同様にして、但しツメチル−n−オクチルビ
ニルシランの代)Kアリル−tert−プチルゾメチル
シラン64.Of(0,410モル)を用い九処、所望
の化合物37.3fが得られた(収率40.0%)。
沸点 114〜b 元素分析 C4,H2,N8S i 計算: H11,66C56,511NLOO実測:H
ll、80  C56,44NS、715IftX−e
り)ル 、KNf、1: IIII息X 3360.3280 (ν、H2) 2950.2930.2850 (νCM )NMRス
ペクトル (CDC15)δ:〜0.04    (e
H* m −(0M3)2Si、  )0.4 j 〜
0.80 (J■* m r  、5iCH2−)o、
s s    (y■、s 、(CH3)5 si−)
z、36     (jH,a、−正2)t、s s 
〜x、y o (xH,m 、 −51ca2cn2c
n2s−)14o 〜s、o s (6H、m 、−c
H2scH2cu2NH2)Massス(クトル(RI
/bI ) ル4:176  (M−tert−グチル
) 製造例9 2−〔(2−ツメチル−n−オクチルシリルエチル)チ
オ〕エチルアミン・テレフタル酸塩の製造 テレフタル酸16.51”(0,100モル)をエタノ
ール300rdに懸濁させ、これに製造例IKよシ得た
2〔(2−ツメチル−n−オクチルシリルエチル)チオ
〕エチルアミン55.Of (0,200モル)を添加
して20Cで1時間攪拌した。析出した結晶なF取し、
F液を濃縮して析出する結晶を更に7取した。得られた
粗結晶を合併し、エタノールよ)再結晶させた処、所望
の化合物5Q、2?が得られた(収$77.7%)。
融点 223℃(分解) 元素分析 C14H3,N581− h (caH6o
4)計算:Hlo、12  C60J8  N3.91
実測:Hlo、25  C60,10N4.01340
0(シ□、’) 、 xsso、zsso (13M)
1620(ν。。。−) 高化スイクトル(DMI30−d6)δ:〜o、08 
   (6kl 、 s 、 (CH3)281ぐ)o
、z s 〜x、4z (zrH,m 、CH,(CH
2)、81 < )o、g o 〜o、s o (JH
,111,75ICH2−)2.35〜2.92 (σ
■、 rrh 、−CH2SCH2CH2NH2)4J
 2     (JH、幅広3.−NH3+)7.19
     (JH1I+フェニルH)製造例10 2−〔(2−ノメチルイソグロピルシリルエチル)チオ
〕エチルアミン・テレフタル酸塩の製造 製造例9と同様にして、但し2−((2−ツメチル−n
−オクチルシリルエチル)チオ〕エチルアミンの代シに
、製造例2により得た2−〔(2−ノメチルイソグロビ
ルシリルエチル)チオ〕エチルアミン41.o f (
o、x o oモル)を用いて得た粗結晶をメタノール
から再結晶させ死処、所望の化合物4 j、(7/−が
得られた(収率23.1%)。
融点 22C℃(分解) 元素分析 C,H2,N8S1− ’A (C,H60
4)計算: H9,08Cl 4.12  N 4.8
6実測: HLJ#  C54J8  N 4jOIR
スペクトル νゝ”cm−’: 1x 3450(ν、、:)、2950.2860(νcit
 ) +1620(ν、。。二) NMRスペクトル (naso−d6)δ:〜o、x 
s    (eH,s 、 (CH,)281ぐ )0
.15〜1.00 (911、In s (CH3) 
2CH8ICH2−)6.5 J     (31、幅
広畠1−NH3+)1.78     (JH,s、フ
ェニルH)製造例1ノ 2−〔(2−ジフェニルメチルシリルエチル)チオ〕エ
チルアミン・テレフタル酸塩の製造製造例4によシ得た
2−〔(2−ゾフェニルメチルシリルエチル)チオ〕エ
チルアミン60.2 f(0,200モル)を用いた処
、所望の化合物53.8?が得られ九(収率71.D 
% ) 。
融点 186℃(分解) 元素分析 C,、H,、N8Si・y、 (C,H,0
4)計算: H6,8I  C65,511N 3.6
4実測: Hv、os  c 65.41  N s、
5sIRye、 −e l ) /I/  y”’ C
1K−’ :ax 3350(シ幻H,+)、3060.3000(ν芳香
族)2920(WcH)、15115(νCOC00−
)Nス(クトル(0M80− B6)δ:0.57  
  (3H−s −CHs81マ)124〜x、5s(
zH,m、  −/5iCH2−)2.44〜3.20
 (6H、m 、−CI’f2SCI(2CM2NH2
)7.13    (JH、l 、 −NHs+’)7
−J 4〜7.64 (IOHr T:rl y 7 
zニルH)7.94     (jH,@、フェニルH
)製造例12 !−((2−ゾメチルイソグロピルシリルエテル)チオ
〕グロピルアミン・テレフタル酸塩O製造 製造例9と同様にして、但し!!−〔(2−ツメチル−
n−オクチルクリルエチル)チオ〕エチルアミンの代シ
に、製造例5によシ得九S−(<Z−ノメチルイソグロ
ピルシリルエチル)チオ〕プロピルアばン4:1#l”
(0,100モル)を用いて得た粗結晶をエタノール−
酢酸エチルから再結晶させた処、所望の化合物5σ、r
/−が得られた(収率94.1チ)。
融点 229〜234℃(分解) 元素分析 C,oH2,N881・’A (C,H60
4)計算:■9JJ  C51,1ill  N 4.
63実測: H9,50CB1.61  N 4jlI
Rス”’Z り) k  W”’ (7g−’ :m&
X 3000(νmms+)*zisσ、ratio(シC
IIL1630(νo0゜−) NMRスペクトル(DMSO−d6)δ:〜0.(# 
  (6Kws+(Ca3)zss、  )0.58〜
1.25 (9H、m 、 (CH,)2CH8iCH
2−)1.60−416 (jH、m、 −8CH2C
H2CH2NH,)7.51     (3H1幅広s
e N)(5)7.80     (zu、g、yエニ
ルH)製造例13 3−〔(3−ノメチルイノグロビルシリルグロビル)チ
オ〕グロビルアミン・テレフタル酸塩の製造 製造例9と同様べして、但し2−〔(11−ジメチル−
n−オクチルシリルエチル)チオ〕エチルアミンの代9
に1製造例6により得た5−((3−ノメチルイソグロ
ビルシリルプロビル)チオ〕!ロールアミン46.67
 (0,200モル)を用いて得た粗結晶をエタノール
−酢酸エチルから再結晶させた処、所望の化合物S L
8 fが得られた(収率83.5チ)。
融点 193〜194℃ 元素分析 C1,I(2,N5Sl−強(C,H604
)計算:B9,55  C56,91N4.43実測:
B9,38  C5乙05N4.30IRスイクトル 
ν“rcm−’: 1x 3000(ν*mi’ ) + 2960 e j 8
50 (νCH)11g30(ν。。O″) NMRスペクトル(DMBO−d6)δ:〜0.17 
   (6H、s t (CH3)281、)o、rσ
〜0.II J (IH、II1 * (CH3)2C
Hg量CH2−)4.91     (j)1.幅広、
51−NH3+)1.80      (jH、謙、フ
ェニルH)製造例14 !−((3−ジメチルイソグロビルシリルグロビル)チ
オ〕エチルアミン・テレフタル酸塩の製造 製造例9と同様にして、但し2−〔(II−ツメチル−
n−オクチルシリルエチル)チオ〕エチルアミンの代シ
に、製造例1によシ得た2−〔(3−ジメチルイソグロ
ビルシリルグロピル)チオ〕エチルアミン43.8 ?
 (0,200モル)を用いて得た粗結晶をメタノール
−酢酸エチルから再結晶した処、所望の化合物4σ、5
ii−が得られた(収率77.6 % )。
融点 214℃(分解) 元素分析 C4゜H25N8Si−強(C,H604)
計算: H9,33C55,58N 4.63実測: 
H9,48C55,78N 4.50!Rスペクトルy
””tx−’ : ax 3000(ν)、jI3+)、 2950.2930.
2850(ν(!I) 11620(ν。。。−) NMR、X−e/ ) ル(DMSO−d6) a :
〜0・02    (tH,1,(CH,)281り)
0・42〜2・Oj (11H1m 、(CH3)2 
CH81cH2cH2−)2.38〜3.18 (gH
、m 、 −CH2SCH2C1(2NH2)6・55
     (JH、幅広j#NH5+)7・82   
  (jH,s、フェニルH)製造例15 j−((j−tert−エチルジメチルシリルグロビル
)チオ〕エチルアミン・テレフタル酸塩の製造 製造例9と同様にして、但し、2−〔(2−ジメチル−
n−オクチルシリルエチル)チオ〕エチルアミンの代シ
に、製造例8によシ得た。?−((J−tert−プチ
ルゾメチルシリルグロビル)チオ〕エチルアミン46.
6 JPを用い死処、所望の化合物4 L7 iPが得
られた(収率67.6チ)。
融点 210℃(分解) 元素分析 c、 、C2,N5st −yl (C3H
604)計算:uy、ss  cse、yx  NL4
3実測二H9,83Cl51.19  N4.43IR
ス(クトルν1clrcIL−1:ax 1g115(νCOO−) NMRx−eクトル(DM80−d6)δ:〜o、o 
s    (IH、l 、 (CH,)281ぐ )0
、tt 9    (9H、I 、 (CH,)、−B
l−)z、s 9〜3.04? (erH,m 、 C
H,SCH20M、[2)5.69     (Jl(
、幅広cpMH,’つ7!、85     (2Hem
、フェニルH)製造例16 s−〔(x−ノメチルイソグロピルシリルエチル)チオ
〕グロビルアミン・マレイン酸塩の製造 マレイン酸Ll j /−(I L2ミリモル)をアセ
トン4017に溶解させ、これに製造例5によ)得たJ
−((、?−ジメチルイソプロピルシリルエチル)チオ
〕グロピルアきン4.0 Of(J Ji、j iリモ
ル)を水浴上で冷却しながら添加した。20℃で10分
間攪拌した後に溶媒を減圧下に留去させ、残渣にエチル
エーテルを添加して析出する結晶なP取し、少量のエチ
ルエーテルで洗浄し減圧下に乾燥した処、所望の化合物
L70 fが得られた(収率93.1 % )。
融点 95〜96℃ 元素分析 C4゜H,、N881・C4H404計算:
HL71 C50,11N4.18実測: HLi2 
 C49,90N 3.99ItL スヘ/ ) k 
 l”r(31−’ :m&x sooo(シ、、、+)、2930.2850(νCH
)1560(ν。。。−) NMFLス−eりt−k(CDC1,)a:〜0−OJ
    (6Hp I −(CH3) 2Slぐ )0
.52〜1.08 (IH、m l (CH,)2CH
8l−0M2−)□/− 1、li 5〜LX 8 (、tH、m 、 (CHs
)2CH8ICH2CH−)z i o 〜z、ti 
4(4n 、 m 、 −cm2scH2−)x、s 
g 〜s、4o (xH* m 、 −CH2NH,”
 )σJJ     (2alllマレイン酸)s、o
s     (JH,幅広j*NH5” )製造例17 J−((J−tert−エチルゾメチルシリルグロビル
)チオ〕プロピルアミンの製造 製造例1と同様にして、但しゾメチルーn−オクチルビ
ニルシ2ンの代シにアリル−tert−プチルゾメチル
シラン64.0 ? (0,410モル)を、又2−メ
ルカグトエチルアミンの代)に3−メルカグトグロピル
アミン36.4 /−(0,400モル)を用いた処、
所望の化合物41.49が得られた(収率4 LO% 
) 。
沸点 131〜134℃721IIHg元素分析 Cl
2H2,N581 計X : I(I L、S I  C58,23N 5
.66実測:■12.00  C51j、39  N 
5.48IRス< p ) k  &l”rに11−’
  :1x 3360.3280(νNH2) 、 2930.28
50(νam)。
1250(y一覧一(CH3)2 ) NMRスイクトル(CDCt、)δ: 〜o、o r    (eHe s + t−エチル(
ca、)2st)0.43〜0.78 (2)I+m、
t−ブチル(CH3)281CH2−)z、s J 〜
IJ tt (4H、m 、 −、、s IcH2CH
,0H213CH2CH,−)L38〜L95 (#H
,m、−′81CH2CH2C■2SCH2CH,−C
H2NH2) Man−スペクトル (EI沖I ) n7z :24
7(M+)、19Q(ベースビーク)製造例18 J−((J−n−ブチルジメチルシリルゾロビル)チオ
〕グロビルアミンの製造 製造例1と同様にして、但しジメチル−n−オクチルビ
ニルシランの代りにアリル−n−ゾチルノメチルシラン
64.0f(o、4xoモル)を、又2−メルカグトエ
チルアミンの代りに3−メルカプトゾロピルアミ736
.4f(0,400モル)を用いた処、所望の化合物4
1.51”が得られた(収率42.0 % )。
沸点 133〜b 元素分析 C42H2,N8Si 計算: I(11,81C51j、;!3  N 5.
6fJ実測: Hiz、es  c 58.50  N
 s、eσIRスペクトk  v”’!−’ : ax 3370.3soo(νNll2) 、 2950.2
910゜2st;o(νcH) 、1245(νII(
C!IQ)2 )NMFLスペクトル(cDct3)δ
:〜0.0g     (6H+  ln−ブチル(C
H,)2Sl−)Massスペクトル(El/Dr )
 m/z :、747(M+)、zs。
製造例19 3−〔(3−フェニルゾメチルシリルグロビル)チオ〕
グロビルアミンの製造 製造例1と同様にして、但しツメチル−n−オクチルピ
ニルシ2/の代夛にアリルフェニルジメチルシラン72
.2 f (0,410モル)を、又2−メルカプトエ
チルアミンの代シに3−メルカプトゾロビルアミンj 
6.47 (0,400モル)を用い死処、所望の化合
物54.51”が得られた(収率S X、OS )。
沸点 160〜b 元素分析 C,4H,5NB81 計算: H9,42C62Jj6  N 5.24実測
: H9,64C63,00N 5.10IRス(り)
 /L、  、”r 、、−1。
ax 3370.3300(νNIl□)、3σ60.305
0,3020゜2920.2860(νcm) 、 z
4so(シ81−Pk)NMRスペクトル(coct、
 )δ:0.25    (6H* s 、P h(C
H3)2st−)CH2C■2CH2NH2) 2.35〜2.95 (CHt m 、 −8lCH2
CH2CH213−/           □ CH,CH,C!¥H2) 7.20〜1.60 (5Hp m 、芳香族H)Ma
 s mスペクトル(EI/bI )  nl/′z 
:267  (M”)、xss  (ペースピーク)製
造例20 3−((J−tert−ブチルジメチルシリルゾロビル
)チオ〕グロビルアミン・テレフタル酸塩の製造 製造例9と同様にして、但しj−((2−ツメチル−n
−オクチルシリルエチル)チオ〕エチルアミンの代、!
7に、 製造例11により得た3−〔(3−ter+t
−ブチルジメチルシリルゾロビル)チオ〕グロビルアミ
ン49.4 f (0,200モル)を用いて得た粗結
晶をエタノールから再結晶させた処、所望の化合*49
.6?が得られ之(収率75.1%)。
融点 230〜232℃ 元素分析 C,2H2,N5SI・捧(C,H604)
計算:H9,76C58,13N4.24実測: H9
,67C58,00N 4.04IRスdl ) k 
 W”’cm−’ :ax 〜30QO(νNH,”)l zsoo(シC11L1
630(ν(oO−) r 1240 (ν11(CH
3)2)NMRス(クトル (CHsO■−d4)δ:
o、ot;      (6H1m 、t−ブチル((
H3)281− )0.38〜0.84 (2H、m 
、 t−fチル(CH,)2SICH2−)0.88 
      (9H、s r t−グチル(CH3)2
5t−)1.21〜2.18 (4H,m、 t−ニア
’?ル(CH,)2SICH2CH2CH2−8CH2
C1(2−) 、?、47〜2.74 (4H、m 、 −ca2sc
H2−)z、g g 〜3.x g (!IH、m 、
 −cH2NH5)4.79    (JH、s 、 
−NH,+)7.91     (2H,s、−7香族
H)製造例2ノ 3−C(J−n−グチルノメチルシリルデロビル)チオ
〕プロピルアミン・ブレフタ少θjf−4緊正製造例9
と同様にして、但し2−〔(2−ツメチル−n−オクチ
ルシリルエチル)チオ〕エチルアミンの代シに、製造例
18により得たJ−((J−n−グチルノメチルシリル
グロビル)チオ〕グロビルアミン49.4 f (0,
200モル)を用いて得た粗結晶をメタノール−酢酸エ
チルから再結晶させた処、所望の化合物50,6fが得
られた(収率76.7 % )。
融点 242℃(分解) 元素分析 C1□H2?NS8 l −’A (CaH
404)計算: H9,76C58,13N 4.24
実測: H9,70CS8.30  N 4.20IR
スヘクトルシKlrffi−1: ax 〜3000(シNM、+ ) e J 900 (νC
11)zt;4o(νcoo−)t1240(νI!I
((!x5)2)凋Rスペクトル (CH,OH−d4
)δ:〜0.0g     (6HI In−グチル(
CH,)2S1− )OJ 4〜2.23 (15H,
m、n−fチ4CH,)、5iCH2C■2CH2SC
H2CH2−) 2.39〜2.76 (4H、na、−CH2SCH2
−)z、s s 〜s、1s (ZH、m 、 −CH
2NH,)4.76     (3H,I 、−Nl(
、)7.88     (’H,a、芳香族H)製造例
22 3−r=(3−フェニルゾメチルシリルグロビル)チオ
〕グロビルアミン・テレフタル酸塩の製造製造例9と同
様にして、但し2−〔(2−ジメチル−n−オクチルシ
リルエチル〕チオ〕エチルアミンの代シに、製造例19
によシ得た3−〔(3−7エニルノメチルシリルデロビ
ル)チオ〕プロピルアミンを用いて得た粗結晶をエタノ
ールから再結晶させた処、所望の化合物52.3 jF
−が得られた(収率14.7慢)。
融点 201〜209C 元素分析 、C14)125NSSI −’A (C,
H604)””りFk  W”ram−’ : ax 〜3000(シNIl、+) 、 2910.2840
 (ν(!II)’1630(νcoo−)、1240
(νIt(cg5)2)N部スイクトル (CH,Of
(−d4)δ:0.26    (6H、s 、 Ph
(CH3)251−)0.68〜1.11 (2H,m
、Pb(CH2SCH2−)L18〜z、x o <4
H,rn、ph(cH,>2slcH2cH2ca2−
scH2CXI2− ) 、?、J & 〜z、y s ([、m 、 −CH2
SCH2−)2.85〜3.21 (2Hl ffl 
l −CI(2NH,”)4J 3(JHl l l 
NH5+)7.21〜7.6 & (5H、to 、 
Ph(CH,)281−)7.93     (211
,m、芳香族H)体重21/−〜22f(5退会)のI
CEL系雌性マウスを°用いて0.14 P −157
0にWA濁させた各薬物を胃ゾ/デによシ強制経ロ投与
した。
マウスは番号を付され、投与時直前と一日一回体重秤量
及び一般症状の観察が行なわれた。死亡マウスは直ちに
剖検されて、特に消化管は詳細にチェ、りされた。生存
マウスは投与後21日目に全四層殺し、内臓を中心とす
る剖検所見を行った。
LD ill!の算出はLead and Munch
の方法によシ算出した。結果は下記表1に示す通シでめ
った。
表  1 薬効試験例 B −16m@lanoma K対する抗遁瘍性(B 
−16melanoma )を皮下に移植し薬物投与は
癌a旭移植後1.5.9日の3回経口投与を行い、抗1
11s性は癌細胞移植後21日目に動物を層殺し癌重量
を秤量し癌細胞の増殖阻止率で表現した。
結果は下記表2に示す通りであった。
表2 製剤例1(錠剤) 下記鎖成分を配合し、常法により錠剤を製造した。
製造例IKよる化合物     t o O(W)結晶
セルロース         20乳檀       
       41トウモロコシ澱粉        
 30ヒドロキシグロビルセルロース      6ス
テアリン酸マグネシクム       31錠当シ  
 200 製造例2(カブセル剤) 下記鎖成分を配合し、常法によシカ!セルに詰めてカブ
セル剤を製造した。
製造例5による化合物     x o O(IF)結
晶セルロース         50無水珪酸    
         2ステアリン酸マグネシウム   
    31カプセル当シ    255 製造例3(顆粒剤) 下記鎖成分を配合し、常法によシ顆粒剤を製造し九。
製造例8による化合物     s o O(q)乳I
I              s2sトウモロコシ訛
粉        150ポリビニルピロリドン   
    25無水珪酸             21
包当り  xoo。
製造例4(座剤) 下記鎖成分を配合し、常法KjJ)座剤を製造した。
製造剤17t/Cよる化合物    s o o (a
y)ライテラゾーkW−361100 1a当タ  2σ0σ

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中R_1、R_2及びR_3はアルキル基、アルコ
    キシ基、フェニル基、置換フェニル基、アルキルカルボ
    ニルオキシ基、トリアルキルシリルオキシ基を意味し、
    R_4及びR_5は水素又はアルキル基を意味し、m及
    びnは整数を意味する) にて示される新規な有機珪素化合物及びその非毒性塩。
  2. (2)R_1及びR_2がメチル基であり、R_3がn
    −オクチル基であり、R_4及びR_5が水素であり、
    m及びnが整数2であることを特徴とする、特許請求の
    範囲第1項に記載の化合物及びその非毒性塩。
  3. (3)R_1及びR_2がメチル基であり、R_3がイ
    ソプロピル基であり、R_4及びR_5が水素であり、
    m及びnが整数2であることを特徴とする、特許請求の
    範囲第1項に記載の化合物及びその非毒性塩。
  4. (4)R_1及びR_2がメチル基であり、R_3がn
    −ブチル基であり、R_3及びR_5が水素であり、m
    及びnが整数2であることを特徴とする、特許請求の範
    囲第1項に記載の化合物及びその非毒性塩。
  5. (5)R_1がメチル基であり、R_2及びR_3がフ
    ェニル基であり、R_4及びR_5が水素であり、m及
    びnが整数2であることを特徴とする、特許請求の範囲
    第1項に記載の化合物及びその非毒性塩。
  6. (6)R_1及びR_2がメチル基であり、R_3がイ
    ソプロピル基であり、R_4及びR_5が水素であり、
    mが整数2であり、nが整数3であることを特徴とする
    、特許請求の範囲第1に記載の化合物及びその非毒性塩
  7. (7)R_1及びR_2がメチル基であり、R_3がイ
    ソプロピル基であり、R_4及びR_5が水素であり、
    m及びnが整数3であることを特徴とする、特許請求の
    範囲第1項に記載の化合物及びその非毒性塩。
  8. (8)R_1及びR_2がメチル基であり、R_3はイ
    ソプロピル基であり、R_4及びR_5が水素であり、
    mが整数3であり、nが整数2であることを特徴とする
    、特許請求の範囲第1項に記載の化合物及びその非毒性
    塩。
  9. (9)R_1及びR_2がメチル基であり、R_3がt
    ert−ブチル基であり、R_4及びR_5が水素であ
    り、mが整数3であり、nが整数2であることを特徴と
    する、特許請求の範囲第1項に記載の化合物及びその非
    毒性塩。
  10. (10)R_1及びR_2がメチル基であり、R_3が
    tert−ブチル基であり、R_4及びR_3が水素で
    あり、m及びnが整数3であることを特徴とする、特許
    請求の範囲第1項に記載の化合物及びその非毒性塩。
  11. (11)R_1及びR_2がメチル基であり、R_3が
    n−ブチル基であり、R_4及びR_5が水素であり、
    m及びnが整数3であることを特徴とする、特許請求の
    範囲第1項に記載の化合物及びその非毒性塩。
  12. (12)R_1及びR_2がメチル基であり、R_3が
    フェニル基であり、R_4及びR_5が水素であり、m
    及びnが整数3であることを特徴とする、特許請求の範
    囲第1項に記載の化合物及びその非毒性塩。
  13. (13)非毒性塩がテレフタル酸塩であることを特徴と
    する、特許請求の範囲第1〜12項の何れか1つに記載
    の化合物の塩。
  14. (14)非毒性塩がマレイン酸塩であることを特徴とす
    る、特許請求の範囲第1〜12項の何れか1つに記載の
    化合物の塩。
  15. (15)式 ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中R_1、R_2及びR_3はアルキル基、アルコ
    キシ基、フェニル基、置換フェニル基、アルキルカルボ
    ニルオキシ基、トリアルキルシリルオキシ基を意味し、
    mは整数を意 味する) にて示される化合物と、式 ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中R_4及びR_5は水素又はアルキル基を意味し
    、nは整数を意味する) にて示されるω−メルカプトアルキルアミンとを反応さ
    せ、必要に応じ非毒性塩に変することを特徴とする、 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中R_1、R_2、R_3、R_4、R_5及びn
    は前記の意味を有し、mは整数を意味する) にて示される新規な有機珪素化合物及びその非毒性塩の
    製法。
  16. (16)溶媒中で且つ光増感剤の存在下に紫外線を照射
    して反応を行わせることを特徴とする、特許請求の範囲
    第15項に記載の製法。
  17. (17)式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中R_1、R_2及びR_3はアルキル基、アルコ
    キシ基、フェニル基、置換フェニル基、アルキルカルボ
    ニルオキシ基、トリアルキルシリルオキシ基を意味し、
    R_4及びR_5は水素又はアルキル基を意味し、m及
    びnは整数を意味する) にて示される新規な有機珪素化合物及び/又はその非毒
    性塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
  18. (18)R_1及びR_2がメチル基であり、R_5が
    n−オクチル基であり、R_4及びR_5が水素であり
    、m及びnが整数2である有機珪素化合物及び/又はそ
    の非毒性塩を有効成分とする、特許請求の範囲第17項
    に記載の抗腫瘍剤。
  19. (19)R_1及びR_2がメチル基であり、R_3が
    イソプロピル基であり、R_4及びR_5が水素であり
    、m及びnが整数2である有機珪素化合物及び/又はそ
    の非毒性塩を有効成分とする、特許請求の範囲第17項
    に記載の抗腫瘍剤。
  20. (20)R_1及びR_2がメチル基であり、R_3が
    n−ブチル基であり、R_4及びR_5が水素であり、
    m及びnが整数2である有機珪素化合物及び/又はその
    非毒性塩を有効成分とする、特許請求の範囲第17項に
    記載の抗腫瘍剤。
  21. (21)R_1がメチル基であり、R_2及びR_3が
    フェニル基でありR_4及びR_5が水素であり、m及
    びnが整数2である有機珪素化合物及び/又はその非毒
    性塩を有効成分とする、特許請求の範囲第17項に記載
    の抗腫瘍剤。
  22. (22)R_1及びR_2がメチル基であり、R_3が
    イソプルピル基であり、R_4及びR_5が水素であり
    、mが整数2であり、nが整数3である有機珪素化合物
    及び/又はその非毒性塩を有効成分とする、特許請求の
    範囲第11項に記載の抗腫瘍剤。
  23. (23)R_1及びR_2がメチル基であり、R_3が
    イソプルピル基であり、R_4及びR_5が水素であり
    、m及びnが整数3である有機珪素化合物及び/又はそ
    の非毒性塩を有効成分とする、特許請求の範囲第17項
    に記載の抗腫瘍剤。
  24. (24)R_1及びR_2がメチル基であり、R_3が
    イソプロピル基であり、R_4及びR_5が水素であり
    、mが整数3であり、nが整数2である有機珪素化合物
    及び/又はその非毒性塩を有効成分とする、特許請求の
    範囲第17項に記載の抗腫瘍剤。
  25. (25)R_1及びR_2がメチル基であり、R_3が
    tert−ブチル基であり、R_4及びR_3が水素で
    あり、mが整数3であり、nが整数2である有機珪素化
    合物及び/又はその非毒性塩を有効成分とする、特許請
    求の範囲第17項に記載の抗腫瘍剤。
  26. (26)R_1及びR_2がメチル基であり、R_3が
    tert−ブチル基であり、R_4及びR_3が水素で
    あり、m及びnが整数3である有機珪素化合物及び/又
    はその非毒性塩を有効成分とする、特許請求の範囲第1
    7項に記載の抗腫瘍剤。
  27. (27)R_1及びR_2がメチル基であり、R_3が
    n−ブチル基であり、R_4及びR_5が水素であり、
    m及びnが整数3である有機珪素化合物及び/又はその
    非毒性塩を有効成分とする、特許請求の範囲第17項に
    記載の抗腫瘍剤。
  28. (28)R_1及びR_2がメチル基であり、R_3が
    フェニル基であり、R_4及びR_5が水素であり、m
    及びnが整数3である有機珪素化合物及び/又はその非
    毒性塩を有効成分とする、特許請求の範囲第17項に記
    載の抗腫瘍剤。
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