JPS61151189A - ９−（ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−プリン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗ビールス剤として有効な活性を有すｂ９−（
２−ヒドロキシーエ、トキシーメチル）−プリン誘導体
の製造方法に関する。

これらのプリン塩基は次の一般式Ｉで表わされる； （ここでＲ１はＨまたはＮＲ２を、ＲｔはＯＨまたはＮ
Ｌを表わす）。

又クレオシドの環状の糖部分がポリアルコール脂環およ
び環状側鎖によって置換されたプリン−およびピリミジ
ン塩基誘導体が抗ビールス剤として重要性を有している
ことを指摘したいくつかの報告がある。

前者（プリン塩基の場合）についての報告としては、　
　Ｊ、　Ｂｒｙａｎｔ　、　Ｑ　Ｋｅｙｓｅｒ　、　Ｊ
、　Ｂａｒｒｉｏｓ　。

Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ４４−（２１）　３７３３（１９
７９）があるが、そこでは次の一般式； （ここでＹはアルキル基を表わす） で表わされる誘導体が調製されている。

また、ピリミジン塩基についての報告としてはＹ、　Ｆ
、　５ｈｅａｌｙ　：　Ｃ，Ａ、　Ｏ’Ｄｅｌｌ　−Ｊ
、　ＨｅｔｅｒｏｃｙｅｌｉｃＣｈｍ−１７−３５３，
３５８（１９８０）があシ、そこではサイトシンから誘
導される化合物、特に重要な抗ビールス剤として次の化
合物が挙げられている； これらのプリン−およびピリミジン塩基がどうして抗ビ
ールス剤として使用されるのか、その理由を以下に説明
する。

プリン塩基やピリミジン塩基をもっ又クレオシドはＤＮ
Ａ　、　ＲＮＡの合成ならびに他の生化学変換において
重要な働きをしている。従って、競合作用で潜在的な治
療効果を示すアナローブ誘導体の合成のもつ意義は伏き
い。

本発明の化合物は主としてヘルペスシンプレックス−ビ
ールスやヘルペスゾスメービールスニ対して実質的に有
効な治療効果を有しておシ、その薬理効果は、以下に述
べる通シ、研究の結果確認されている。

これらの化合物の活性はプレート形成阻害試験によって
チェックされ、また、プレート還元試験によって検定（
力価測定）することができる。これら２つのテストのい
ずれについても、先ずペトリ・プレートでの細胞培養物
の調製が必要である。

その際ビールス懸濁物でイノキュレートしアガロースゲ
ルでカバーする。イノキュレージ言ン後直ぐに細胞分散
の局在部位もしくはプレートが形成する。

プレート形成阻害試験においては、テスト化合物の溶液
をペーパーフィルターディスクにしみ込ませそれをアガ
ロースゲルの上におく。かくして、化合物はゲルを通し
て拡散しディスクのまわシで高濃度を示し、その中心か
ら離れるに従って濃度が低くなる。プレート形成阻害領
域を観察して化合物が効力を有していることをチェック
する。

このようＫして活性のあることが判ったら、グレート還
元試験によりてその力価が測定される。

テスト化合物から既知のモル濃度およびその値を増大さ
せた溶液を調製する。これらの溶液は別々のベトリブレ
ートのアガロースゲル被覆面に導入する。インキュベー
ト直後におけるプレートの除去率は化合物の濃度に比例
する。

プレートの数を対照区に対する％で表現すると、それか
ら投与量−反応（ドーズ−レスポンス）曲線を作成する
ことができる。この曲線からテスト化合物の有効投与量
（ＥＤ５０）が算定できる。

ヘルペスシンプレックス（Ｉ　ｕ　）　Ｋ対ｆル５ＯＮ
有効投与量を決めるために行った５つの“１ｎｖｉｔｒ
ｏ”試験の結果から次の表が得られた；例ｎＤ　　　　
　例ＩＤ ＥＤ５０μＭ　　　　ＥＤ５０１ＩＭ Ｏ，１６０，３４ ０、０９０，２２ ０，１２０，３０ ０，０９０，２５ ０，１２０，２８ ０，１１６０，２７８（平均値） 本発明の目的化合物と類似の化合物を製造する方法とし
てはヨーロッパ特許第０００９１５５に記載の方法があ
るが、これは以下に示すととくピリミジン環をスタート
してプリン環を得る方法である；これに対して本発明の
方法はプリン塩基の反応にもとすくものであシ、その９
位の窒素原子をシラン誘導体、ハロゲン化アルキル（保
護された強反応性のアルコール官能基をもつ）との反応
で活（Ｒ＋イＨ・ＲＨ／ＮＨ２・・七＞　　ｕｌＡ　５
ｔ（ＣＨ３）ｚｖ （Ｙは０１〜１４のアルキル基を、Ｚは）・ロゲン（塩
素、臭素を表わす） 工程（ａ）で用いられるシリル化剤はアルコールやアミ
ンの保護で通常用いられるものでよい。例えばヘキサメ
チルジシラザン、トリメチルクロロシラン、ピスートリ
メチルーシリルーアセトアミト°。

トリメチル−シリル−イミダゾールなどが挙げられる。

これらの試剤の有効性は同等であるが、先順位のものが
安価で入手しやすいためによシ好ましいといえる。

触媒として、例えば炭酸アンモニウム、酢酸アンモニウ
ム、［酸アンモニウムナトのアンモニウム塩を用いる。

特に溶媒は使用せず、５０〜１５０℃の温度下、好まし
くは１００〜１３０℃の温度下で反応を行なう。

工程（ｂ）においてアルキル化剤■は１−３−ジオキソ
ランとハロゲン化アシルとの反応で得られる。

この反応は、溶媒を用いずに、温度１００〜１５０℃、
好ましくは１２０〜１４０℃の温度下で行なう。

工程（Ｃ）のアシル化、すなわちシリル化プリン塩基■
ＡまたわｍＢとアルキル化剤■との反、応はクロロホル
ム、ジクロロメタンのようなハロゲン含有溶剤、もしく
はベンゼン、トルエンのような炭化水素中で行なう。そ
の反応温度は８０−１１０℃の範囲とする。

工程（ｄ）ではアルキル化生成物の加安分解を行なう゛
が、それには低分子量アルコール（メタノール。

エタノール、プロパツール、ブタノールなど）を溶媒と
して使用し、密封反応容器中、６０〜１２０℃の温度下
で反応させて９−（２−ヒドロキシエトキシ−メチル）
プリンを得る。

実施例１ ９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）アデニン（Ｒ，
＝Ｈ：迅＝Ｎ迅） Ａ）Ｎ、９−ビス−トリメチルシリル−アデニン（■Ａ
）の製造； １３．５ｔのアデニン、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭ
ＤＳ　）　（３５０ｍ／、　）　、　９．６　ｔのＣＯ
ｓ　（ＮＨ４ｈ　　からなる懸濁物を加熱（内部温度１
２５℃）して２０時間還流（窒素中）し溶解させる。過
剰のＨＭＤＳを減圧蒸溜する。アデニンのシリル化誘導
体の淡黄色を呈する透明な溶液が得られる（アンモニウ
ム塩が存在してもアルキル化反応も阻害しない）。

ヘキサメチルジシラザンの代シにトリメチル−クロロシ
ラン、ビス−トリメチル−シリル−アセトアミド、トリ
メチル−シリル−イミダゾールを用いても結果は同様で
ある。

Ｂ）２−クロロ−メトキシ−エチル−アセテートの製造
； １．３−ジオキソラン（ａ　１ｍｔ）と塩化アセチル（
ａ２ｍｚ）との溶液を攪拌しながら還流し、内部温度が
１５０℃になるまでそれを続ける。混合液を減圧下で蒸
溜して７０〜７４℃のフラクション（５ｍｔ）を集める
と目的物質５０〜５２９が得られる。同様にして、塩化
アセチルの代シにそれぞれ対応の酸の塩化物を使用すれ
ば、２−クロロ−メトキシエチルのプロピオネートやブ
チレートが得られる。

Ｃ）９−（２−アセトキシエトキシ−メチル）アデニン
Ｖ （＆　＝　Ｈ、Ｒ２＝　ＮＨｓ　、　Ｙ　＝　ＣＨａ　
）Ａ）で得られたビス−トリメチル−シリル−アデニン
を無水のトルエン（３００ｍｔ）に溶かし、これにＢ）
で得られた２−クロロメトキシ−エチル−アセテート２
２．９ｆを添加する。この混合物を４時間還流してから
保温濾過し、得られる濾液を減圧蒸溜する。

９６％エタノール（７５ｍｔ）と水（７５ｍｔ　）をこ
れに加え、混合物を還流し、そのままで１時間保持する
。冷却後濾過すると生成物１２５？が得られる。Ｂ）で
説明した通シ、別のアルキル化剤を使用すれば別のエス
テルが得られる。

Ｄ）９−（ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−アデニン
■ 密封反応器を用い、アンモニア（ｆｒ　）で飽和したメ
タノール（１５００ｍｔ）中で、Ｃ）で得られた生成物
を８０〜８５℃、１０時間加熱する。混合物を室温にも
どしてから濾過し、メタノールにて洗滌する。粗目的物
質６０Ｆが得られるので、これをエタノールから結晶さ
せて精製すると融点が１９６〜１９８℃の目的物質が得
られる。アンモニアの代シに、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルア
ミンを用いても同様の結果が得られる。また、メタノー
ルの代ジにＣ２−Ｃ４のアルコールを用いてもよい。

実施例■ ９−（２−ヒドロキシ−エトキシメチル）グアニン（Ｒ
，＝Ｎ迅、Ｒ，＝ＯＨ） Ａ）Ｎ、０，９）リス−（トリメチルシリル）グアニン
（Ｉ［ＩＢ　）の製造 グア＝ン１５．Ｉｌ、ＨＭＤＳ３５０ｒｒＬｔ、硫酸ア
ンモニウム１５．２ｆを用い、実施例１−Ａと同様にし
て。

製造する。硫酸アンモニウムの代シに当量の酢酸アンモ
ニウムを用いても同様の結果が得られる。

Ｂ）２−クロロメトキシエチルアセテート実施例Ｉ−Ｂ
と同様にして製造する。

Ｃ）９−（２−アセトキシエトキシメチル）グアニン（
Ｒｓ　＝　ＮＨ，Ｉ、Ｒｔ　＝　ＯＨ、Ｙ　＝　ＣＨｓ
　）前記ｎ−Ａ、ＩＩ−Ｂで得られた生成物を用い、Ｉ
−Ｃの基本法に従って、目的物質を得る。融点は２２１
〜２２４℃である。

Ｄ）９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニン（
１） 実施例１−Ｄの方法に従ってメタノールから結晶化させ
る。融点２５１〜２５６℃。

実施例で得られる式（１）の化合物の置換基の組合Ｒ，
Ｒ。

Ｈ０Ｈ ＮＨ，ＮＨｔ 手続補正書（方式） １．事件の表示 昭和５９年　特　許　願第２６９５８７号λ　発明の名
称　　９−（ヒドロキシ−エトキシ−メチル）−プリン
誘導体の製造方法 ３、　補正をする者 事件との関係　　特許出願人 ４・　代　理　人　　７２１０電話（０４４）２３３−
４２０６住　所　　川崎市川崎区砂子１丁目１０番地２
８、補正の内容 １、明細書のＢページ、２行目より４行目まで、「前者
（プリン塩素の場合）についての００００．があるが、
」を次の通り訂正する。

「昭和５４年刊行の学術雑誌化字詰の４４号−（２１）
３７３３　（Ｃｈｅｗ　４４−　（２１）　３７３３　
（１９７９））の中でジェイ・ブリヤント（Ｊ、Ｂｒｙ
ａｎｔ）とジー・ケイザー（Ｇ。

Ｋａｙｓｅｔ）とジェイ０バロワ（Ｊ、　Ｂａｒｒｏｉ
ｓ）とジェイ・オルグ（Ｊ、　　Ｏｒｇ）が前者（プリ
ン塩基の場合）について報告を行なっているが、」 ２、同Ｂページの下から８行目より４行目まで。

「また、ピリミジン塩基について０００．があり、」を
次の通り訂正する。

「昭和５５年刊行の学術雑誌複素環化字詰の１７号−３
５３、３５８（Ｈａｔｅ’ｒｏｃｙｌｉｃ　　Ｃｈｅｗ
−１７−３５３、３５８（［１８０））の中でワイ・エ
フ・シー９（Ｙ、　Ｆ、　５ｈｅａｌｙ）とシー・エイ
・オデル・シュニヤー（Ｃ，ム。

０’Ｄｓｌｌ−Ｊ）がピリミジン塩基について報告を行
なっており、」

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の式II；▲数式、化学式、表等があります▼（I
   I） （式中Ｒ＿１はＨまたはＮＨ＿２を、Ｒ＿２はＯＨまた
   はＮＨ＿２を表わす） で表わされる化合物を不活性雰囲気中、還流温度下でシ
   リル化剤と反応させて次の式IIIＡ（Ｒ＿１がＨ、Ｒ＿
   ２がＮＨ＿２の場合）またはIIIＢ（Ｒ＿１がＮＨ＿２
   、Ｒ＿２がＯＨの場合）；▲数式、化学式、表等があり
   ます▼（IIIＡ）▲数式、化学式、表等があります▼（
   IIIＢ） で表わされる化合物を得、この化合物に無水の有機溶媒
   中還流温度下にて次の式IV Ｚ−ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＯ−Ｏ−Ｙ（IV）（式
   中ＹはＣ１−Ｃ４のアルキル基を、Ｚはハロゲン原子を
   表わす）で表わされる化合物を作用させてアルキル化し
   、次の式Ｖ；▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｙは前記と同意義）で表わされ
   る化合物を得、さらにこの化合物をアルカリ媒体中、〜
   １２０℃で加水分解して、次の式 I ；▲数式、化学式
   、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２は前記と同意義） で表わされる化合物を得ることを特徴とする、９−（２
   −ヒドロキシ−エトキシ−メチル）プリン誘導体の製造
   方法。 ２、化合物IIIＡ、IIIＢを得るためのシリル化剤として
   、ヘキサメチルジシラザン、トリメチル−クロロシラン
   、ビス−トリメチル−シリル−アセトアミド、トリメチ
   ル−シリル−イミダゾールからなる群から選ばれた化合
   物を用いる特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、化合物IIIＡ、IIIＢを得るときの解媒として炭酸ア
   ンモニウム、酢酸アンモニウム、硫酸アンモニウムから
   選ばれたアンモニウム塩を用いる特許請求の範囲第１項
   記載の方法。 ４、化合物IIIＡ、IIIＢを合成するときの反応温度が５
   ０〜１５０℃の範囲である特許請求の範囲記載の方法。 ５、化合物IIIＡまたはIIIＢをアルキル化して化合物Ｖ
   を得るときに使用する溶媒として、ジクロロメタン、ク
   ロロホルム、ベンゼン、トルエンからなる群から選ばれ
   た溶媒を用いる特許請求の範囲第１項記載の方法。 ６、化合物IIIＡまたはIIIＢから化合物Ｖを得る最適温
   度として４０〜１１０℃の範囲の温度を用いる特許請求
   の範囲第１項記載の方法。 ７、密封反応器中（６０〜１２０℃）、溶媒としてＣ１
   −Ｃ４アルコールを使用して加安分解することにより化
   合物Ｖから化合物 I を得る特許請求の範囲第１項記載
   の方法。 ８、式IV中のＺが塩素または臭素である化合物を用いる
   特許請求の範囲第１項記載の方法。 （ここでＲ＿１とＲ＿２は前記と同じ意味を表わす）で
   表わされる抗ビールス活性を有する化合物の製造方法。