JPS61145122A - 利尿作用を有する医薬 - Google Patents
利尿作用を有する医薬Info
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- JPS61145122A JPS61145122A JP60282169A JP28216985A JPS61145122A JP S61145122 A JPS61145122 A JP S61145122A JP 60282169 A JP60282169 A JP 60282169A JP 28216985 A JP28216985 A JP 28216985A JP S61145122 A JPS61145122 A JP S61145122A
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/2242—Atrial natriuretic factor complex: Atriopeptins, atrial natriuretic protein [ANP]; Cardionatrin, Cardiodilatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、その作用物質が低分子ペプチドである、利尿
作用、殊にナトリウム排泄作用を有する医薬に関する。
作用、殊にナトリウム排泄作用を有する医薬に関する。
該医薬は殊に、増加された尿排泄が治療上必要な病状に
おいて適用するために適している。
おいて適用するために適している。
大体においてないしはもっばらナトリウム塩、殊に食塩
の排泄が強要されるが、これに反してカリウム塩の排泄
は強要されないことが顕著である。該医薬ニーＬ′、特
に腸管外、殊に静脈内適用のために適している。
の排泄が強要されるが、これに反してカリウム塩の排泄
は強要されないことが顕著である。該医薬ニーＬ′、特
に腸管外、殊に静脈内適用のために適している。
従来の技術
一般に、増加した尿排泄を生じる物質が利尿剤と呼ばれ
る。治療上慣用の利尿剤は、たとえば作用タイプないし
はその他から公知であり、作用箇所ないしは作用メカニ
ズムおよび／またはその化学的構造から分類される。
る。治療上慣用の利尿剤は、たとえば作用タイプないし
はその他から公知であり、作用箇所ないしは作用メカニ
ズムおよび／またはその化学的構造から分類される。
慣用の分類では、たとえば浸透性利尿剤、炭酸脱水素酵
素阻害剤、チアジド−利尿剤、係啼利尿剤（Ｓｃｈ’１
ｅｉｆｅｎｄｉｕｒｅｔｉｋａ ）、カリウム節約型利
尿剤およびたとえばキサンチンのような、これらの群に
入らない代表物〔キルク・オドマー（Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈ
ｍｅｒ ）第３版、第８巻、第１〜３３ページ、ジョン
ウィリー（Ｊｏｈｎ Ｗｉ１ｅ７ ）、１９７９年〕
を区別する。これらは完全に体外物質であり、その際芳
香族ないしは複素環式構造物が主要部を占める。
素阻害剤、チアジド−利尿剤、係啼利尿剤（Ｓｃｈ’１
ｅｉｆｅｎｄｉｕｒｅｔｉｋａ ）、カリウム節約型利
尿剤およびたとえばキサンチンのような、これらの群に
入らない代表物〔キルク・オドマー（Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈ
ｍｅｒ ）第３版、第８巻、第１〜３３ページ、ジョン
ウィリー（Ｊｏｈｎ Ｗｉ１ｅ７ ）、１９７９年〕
を区別する。これらは完全に体外物質であり、その際芳
香族ないしは複素環式構造物が主要部を占める。
この異質の体外作用物質は大体において、殊に長期治療
の際に無視できない副作用を有する。
の際に無視できない副作用を有する。
たとえば利尿剤の適用の結果として、電解度収支の障害
、特に低カリウム面症が生じうる。血清中のカリウム濃
度が標準以下のこの状態は、部分的にはカリウム供給に
より避けることができるが、力１１ウム保留性利尿剤〔
スピロノラクトン（１３ｐｉｒｏｎｏ１ａｃｔｏｎ ）
、トリアムテレン（Ｔｒｉａｍｔｅｒｅｎ ）、アミロ
リ）’ （Ａｍ１ｌｏｒｉｄ ） ）の同時適用により
有効に避けることができる。
、特に低カリウム面症が生じうる。血清中のカリウム濃
度が標準以下のこの状態は、部分的にはカリウム供給に
より避けることができるが、力１１ウム保留性利尿剤〔
スピロノラクトン（１３ｐｉｒｏｎｏ１ａｃｔｏｎ ）
、トリアムテレン（Ｔｒｉａｍｔｅｒｅｎ ）、アミロ
リ）’ （Ａｍ１ｌｏｒｉｄ ） ）の同時適用により
有効に避けることができる。
２５年来、生体内で食塩排泄を促進する、ナトリウム排
泄ホルモンの存在が推測されている。
泄ホルモンの存在が推測されている。
これまでこのようなナトリウム排泄ホルモンははっきり
Ｓ認することはできなかったが、食塩で処理されたラッ
ト、イヌおよび健康な被験者の血清および尿からの両分
を用いるモデル系での活性度測定の結果から、推測され
たナトリウム排泄ホルモンは比較的低分子物質でなげれ
ばならないことが容易に推測できる〔クラマー（Ｈ，Ｊ
、Ｋｒａｍｍｅｒ ）その他、°血漿および尿中でのす
） ＩＪウム利尿因子の検出および峙性硲認”、１腎臓
病および高血圧病（Ｎ１ｅｒｅｎ−ｕｎｉ Ｈｏｃｈｃ
Ｌ−ｒｕｃｋｋｒａｎｋｈｅｉｔｅｎ ） ’、第８巻
、第２３６ページ（１９７９年）からの抜すい〕。ナト
リウム排泄ホルモン（ＮＨ）の作用メカニズムとして、
経上皮ナトリウム輸送に影響を与える、Ｎａ”−Ｋ”−
依存性ＡＴＰアーゼの阻止が想定される〔ゴニツク（Ｈ
，Ｏ，Ｇｏｎｉｃｋ ）その他、クリソ・サイ ・モル
魯メト（０１ｉｎ、Ｓｃｉ、Ｍｏ１．Ｍｅｄ ） ５５
、第３２９〜３３４ページ（１９７７年）〕。この推測
されたナトリウム排泄ホルモン（ＮＨ）の構造はさらに
未知とみなさねばならない。
Ｓ認することはできなかったが、食塩で処理されたラッ
ト、イヌおよび健康な被験者の血清および尿からの両分
を用いるモデル系での活性度測定の結果から、推測され
たナトリウム排泄ホルモンは比較的低分子物質でなげれ
ばならないことが容易に推測できる〔クラマー（Ｈ，Ｊ
、Ｋｒａｍｍｅｒ ）その他、°血漿および尿中でのす
） ＩＪウム利尿因子の検出および峙性硲認”、１腎臓
病および高血圧病（Ｎ１ｅｒｅｎ−ｕｎｉ Ｈｏｃｈｃ
Ｌ−ｒｕｃｋｋｒａｎｋｈｅｉｔｅｎ ） ’、第８巻
、第２３６ページ（１９７９年）からの抜すい〕。ナト
リウム排泄ホルモン（ＮＨ）の作用メカニズムとして、
経上皮ナトリウム輸送に影響を与える、Ｎａ”−Ｋ”−
依存性ＡＴＰアーゼの阻止が想定される〔ゴニツク（Ｈ
，Ｏ，Ｇｏｎｉｃｋ ）その他、クリソ・サイ ・モル
魯メト（０１ｉｎ、Ｓｃｉ、Ｍｏ１．Ｍｅｄ ） ５５
、第３２９〜３３４ページ（１９７７年）〕。この推測
されたナトリウム排泄ホルモン（ＮＨ）の構造はさらに
未知とみなさねばならない。
中枢神経系中に存在がわかっている多数のオリゴペプチ
ドは、ホルモン作用を有する。これらは、たとえば、胃
腸領域または分泌抑制領域に影響を及ぼし、特定の線機
能に対し変更作用をする。小さいペプチドホルモンはた
とえば、ラットおよびマウスにおいて甲状腺刺激ホルモ
ンの分泌を刺激するチロリベリンならびに脳下°垂体虫
梯垂（Ｈｙｐｏｐｈｙｓｅｎａｎｈａｎｇ ）からのみ
単離できる、モルヒネ様作用を及ばずエンケファリンで
ある。
ドは、ホルモン作用を有する。これらは、たとえば、胃
腸領域または分泌抑制領域に影響を及ぼし、特定の線機
能に対し変更作用をする。小さいペプチドホルモンはた
とえば、ラットおよびマウスにおいて甲状腺刺激ホルモ
ンの分泌を刺激するチロリベリンならびに脳下°垂体虫
梯垂（Ｈｙｐｏｐｈｙｓｅｎａｎｈａｎｇ ）からのみ
単離できる、モルヒネ様作用を及ばずエンケファリンで
ある。
情報伝達および神経調節において重要であると思われる
一連の細胞外メツセンジャー物質（Ｂｏｔｅｎｓｕｂｓ
ｔａｎｚ ）の役割は、１脳オリゴペプチＦ”としてま
とめられたグループによるものである〔キルクーオドマ
ー、第３版、第１２巻、第６０３〜６１７ページ、ジョ
ン ウィリー１９８０年参照〕。
一連の細胞外メツセンジャー物質（Ｂｏｔｅｎｓｕｂｓ
ｔａｎｚ ）の役割は、１脳オリゴペプチＦ”としてま
とめられたグループによるものである〔キルクーオドマ
ー、第３版、第１２巻、第６０３〜６１７ページ、ジョ
ン ウィリー１９８０年参照〕。
調節剤の作用は、現在通用している考えによれば、特殊
な受容器の接続下に生起する。メツセンジャー物質と受
容器との間の共同作用および調節の作用メカニズムは個
々の場合にのみ実際に明瞭にされているにすぎない。目
指す、物質交換の治療的調節における変更は、同様に比
較的わずかな場合に述べられているにすぎない。
な受容器の接続下に生起する。メツセンジャー物質と受
容器との間の共同作用および調節の作用メカニズムは個
々の場合にのみ実際に明瞭にされているにすぎない。目
指す、物質交換の治療的調節における変更は、同様に比
較的わずかな場合に述べられているにすぎない。
実際の治療には、個々の場合に調整された利尿治療法を
実施できる薬学的原則を利用されるにもかかわらず、個
々の場合に、生体が副作用を生じかつ長時間投薬に反応
するような医薬を要求することに関する不安全性が生じ
る。
実施できる薬学的原則を利用されるにもかかわらず、個
々の場合に、生体が副作用を生じかつ長時間投薬に反応
するような医薬を要求することに関する不安全性が生じ
る。
利尿治療の適応症とみなされるのは：
１、生物の閤められたナトリウム量を伴なう一般化され
た水腫疾患（慢性心不全、肺うっ血および肝硬変全件な
５Ｍ心不全、腹水を伴なう肝硬変症、腎臓疾患）。
た水腫疾患（慢性心不全、肺うっ血および肝硬変全件な
５Ｍ心不全、腹水を伴なう肝硬変症、腎臓疾患）。
２、 局部水腫。
３、水腫のない利尿剤−適応症（動脈高血圧症、中毒）
および単純性多床症、緑内障、カルシウム、カリウム、
マグネシウムの排泄、カリウムおよびマグネシウムの保
持、原発性水腫のようなその池の適応症〔形成された治
療型も記、（されている、Ｄ、Ｐ、メルク（Ｍｓｒｔｚ
）１アルツトプラツト バーデンーピュルテンベルク
（Ａｒｚｔ’ｂ’１ａｔｔ Ｂａａｅｎ−Ｗｕｅｒｔｔ
ｅｍｂｅｒｇ ） ’（３）参照〕 である。
および単純性多床症、緑内障、カルシウム、カリウム、
マグネシウムの排泄、カリウムおよびマグネシウムの保
持、原発性水腫のようなその池の適応症〔形成された治
療型も記、（されている、Ｄ、Ｐ、メルク（Ｍｓｒｔｚ
）１アルツトプラツト バーデンーピュルテンベルク
（Ａｒｚｔ’ｂ’１ａｔｔ Ｂａａｅｎ−Ｗｕｅｒｔｔ
ｅｍｂｅｒｇ ） ’（３）参照〕 である。
相変わらず、十分な利尿作用で、特に副作用に関してで
きるρ・ぎりわずかな生体の負荷を必然的に伴なう、利
尿剤の必要が生じた。利尿作用の原則は、できるかぎり
新陳代射に関し問題を有すべきでない。その他にこねは
容易に入手および取り扱うべきであり、できるかぎり安
定な適用形に移行可能であるべきである。
きるρ・ぎりわずかな生体の負荷を必然的に伴なう、利
尿剤の必要が生じた。利尿作用の原則は、できるかぎり
新陳代射に関し問題を有すべきでない。その他にこねは
容易に入手および取り扱うべきであり、できるかぎり安
定な適用形に移行可能であるべきである。
結局、固有のナトリウム利尿作用物質への要求が生じ、
即ちカリウム−およびマグネシウム物質交換が利尿剤に
よりできるかぎり影＃を受けないようにすべきである。
即ちカリウム−およびマグネシウム物質交換が利尿剤に
よりできるかぎり影＃を受けないようにすべきである。
特定のペプチドが、作用物質として、利尿剤により有利
に影響される疾患の治療の際とくに好適であることが見
出さねた。第１−１尿剤により影響される疾患は、まず
第一に上述されたものである。
に影響される疾患の治療の際とくに好適であることが見
出さねた。第１−１尿剤により影響される疾患は、まず
第一に上述されたものである。
本発明によｒｌｌｌ、１尿剤作用物質として適用すべき
被７°チドは、式■： ＨＯＨＩＩ（Ｏ ＲＩＲ２ 〔式中 ａ） ＲユおよびＲ２は水素を表わし、Ｒ３は−ＯＨ
または基Ｙを表わすか、または ｂ） Ｒ１は水素を表わし、Ｒ２は○Ｈ２０Ｈまたは
Ｙを表わすか、または ｃ） Ｒ□は基−０Ｈ２０Ｈｔ−表わし、Ｒ２は水素
また基Ｙを表わすか、または または基−ＯＨ，ＯＨを表わし、Ｒ３は−ＯＨまたは基
Ｎ−ＣＨ２０００Ｈまたは基Ｙを表わし、Ｘは水素、メ
チル基、プロピル基またはＮ−保護基′ｔ−表わし、Ｙ
は−ＮＨ２、−ＯＲ，ｉ表わし。
被７°チドは、式■： ＨＯＨＩＩ（Ｏ ＲＩＲ２ 〔式中 ａ） ＲユおよびＲ２は水素を表わし、Ｒ３は−ＯＨ
または基Ｙを表わすか、または ｂ） Ｒ１は水素を表わし、Ｒ２は○Ｈ２０Ｈまたは
Ｙを表わすか、または ｃ） Ｒ□は基−０Ｈ２０Ｈｔ−表わし、Ｒ２は水素
また基Ｙを表わすか、または または基−ＯＨ，ＯＨを表わし、Ｒ３は−ＯＨまたは基
Ｎ−ＣＨ２０００Ｈまたは基Ｙを表わし、Ｘは水素、メ
チル基、プロピル基またはＮ−保護基′ｔ−表わし、Ｙ
は−ＮＨ２、−ＯＲ，ｉ表わし。
−Ｒ，は１〜８の炭素原子を有する場合により分枝され
た、場合により環状のアルキル基、ベンジル−またはフ
ェニル基、もしくは基 ＯｏＨ を表わす〕で示されるようなもの、ならびに生理学的条
件下に式■のペプチドを形成するような前駆体が淋げら
れる。
た、場合により環状のアルキル基、ベンジル−またはフ
ェニル基、もしくは基 ＯｏＨ を表わす〕で示されるようなもの、ならびに生理学的条
件下に式■のペプチドを形成するような前駆体が淋げら
れる。
Ｎ−保枠基は、自体常用の保護基〔ポアソナス（Ｒ，Ａ
、ＢＯｌｓｓｏｎａｓ ）、アげパンセス インオルが
ニック ケミストリー（Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ）第３巻、第１５９〜
１８５ページ、インターサイエンス（工ｎｔｅｒ８ｃｉ
ｓｎｃｅ ）、１９６５年参冊〕、殊にカルボキシエス
テル基のよりなＮ−アシル基、たとえば場合によりニト
ロ−、クロロ−またはフェニルアゾ基で置換されたカル
ゼペンジルオキシ基、カルボ−ｔ−プチルオキシー、カ
ルボシクロ−ペンチルオキシ−、ホルミル−、トリフル
オロアセチル−のような脂肪酸基、ベンゾイル基、フタ
ロイル基、トシル基のような芳香族酸基を表わす。
、ＢＯｌｓｓｏｎａｓ ）、アげパンセス インオルが
ニック ケミストリー（Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ）第３巻、第１５９〜
１８５ページ、インターサイエンス（工ｎｔｅｒ８ｃｉ
ｓｎｃｅ ）、１９６５年参冊〕、殊にカルボキシエス
テル基のよりなＮ−アシル基、たとえば場合によりニト
ロ−、クロロ−またはフェニルアゾ基で置換されたカル
ゼペンジルオキシ基、カルボ−ｔ−プチルオキシー、カ
ルボシクロ−ペンチルオキシ−、ホルミル−、トリフル
オロアセチル−のような脂肪酸基、ベンゾイル基、フタ
ロイル基、トシル基のような芳香族酸基を表わす。
基Ｒ４としては殊にメチル基、エチル基、ｔ−ブチル基
が挙げられ、環状基Ｒ４としては特に５〜８の環炭素原
子を有するようなもの、殊にシクロヘキシルが挙げられ
る。式ＩのベゾチＶは式により認められるように、アミ
ノ酸グリシン（Ｇａｙ） 、フェニルアラニン（Ｐｈｅ
）およびセリン（８ｅｒ）から構成されている。治療
に適用するために、天然産Ｌ−アミノ酸からのペプチド
だけでなく、ラセミ化合物ないしは相当するＤ−アミノ
酸から形成されたものも適している。
が挙げられ、環状基Ｒ４としては特に５〜８の環炭素原
子を有するようなもの、殊にシクロヘキシルが挙げられ
る。式ＩのベゾチＶは式により認められるように、アミ
ノ酸グリシン（Ｇａｙ） 、フェニルアラニン（Ｐｈｅ
）およびセリン（８ｅｒ）から構成されている。治療
に適用するために、天然産Ｌ−アミノ酸からのペプチド
だけでなく、ラセミ化合物ないしは相当するＤ−アミノ
酸から形成されたものも適している。
たいていこれは、（湾成蛍位として３または２つのアミ
ノ酸ヲ有する短いペプチドであり、その際ペプチド中に
少なくとも１つのＧｌｙが存在すべきであるかまたはペ
プチドが互いに異なるアミノ酸から構成されているべき
である。
ノ酸ヲ有する短いペプチドであり、その際ペプチド中に
少なくとも１つのＧｌｙが存在すべきであるかまたはペ
プチドが互いに異なるアミノ酸から構成されているべき
である。
グリシンがＮ−末端またはＣ−末端位またはその双方を
占めるようなものが有利である。一括して、２つのグリ
シン基を有するペプチド、特に２つの互いに結合された
グリシン基を有し、そのうち１つがＣ−末端位にあるよ
うなものが有利である。特に下記のペプチドが挙げられ
る：Ｌ−Ｐｈｉ−Ｇｌｙ−Ｇ１７ Ｇｌｙ−Ｇ１７ Ｇｌｙ−Ｇ１７−Ｌ−Ｐｈｅ Ｇ４ｙ−Ｌ−Ｐｈｅ Ｌ−Ｐｈｅ−Ｇｕｙ Ｌ−１３ｏｒ−Ｇｌｙ Ｇｌｙ−Ｌ−８ｅｔ Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｂｏｒ 本発明により適用可卵な式！のベプチｒは、大体におい
て無制限に水溶性である。
占めるようなものが有利である。一括して、２つのグリ
シン基を有するペプチド、特に２つの互いに結合された
グリシン基を有し、そのうち１つがＣ−末端位にあるよ
うなものが有利である。特に下記のペプチドが挙げられ
る：Ｌ−Ｐｈｉ−Ｇｌｙ−Ｇ１７ Ｇｌｙ−Ｇ１７ Ｇｌｙ−Ｇ１７−Ｌ−Ｐｈｅ Ｇ４ｙ−Ｌ−Ｐｈｅ Ｌ−Ｐｈｅ−Ｇｕｙ Ｌ−１３ｏｒ−Ｇｌｙ Ｇｌｙ−Ｌ−８ｅｔ Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｂｏｒ 本発明により適用可卵な式！のベプチｒは、大体におい
て無制限に水溶性である。
本発明による有効な式！のベプチＦは、主として公知の
、比較的簡単な１造の化合物である。
、比較的簡単な１造の化合物である。
その製造は公知であるか、ないしは自体公知の方法で実
施できる〔ウルマンス エ ンーチクロヘティー デア
テヒニツシエン ヒエミー（Ｕｌｌｍａｎｎｓ Ｅｎ
ｃｙｃｌｏｐａｅｄｉｅ ｄｅｒ ｔｅｃｈｎｉｓｅｈ
ｅｎＯｈｅｍｉｏ ）、第４版、第１９巻、第５４０〜
５４８ページ、フェアラーク ヒエミー（Ｖｅｒｌａｇ
Ｏｈｅｍｉｅ ）参照〕。構成単位として挙げられる相
当するＤ−アミノ酸もそれ自体公知である。
施できる〔ウルマンス エ ンーチクロヘティー デア
テヒニツシエン ヒエミー（Ｕｌｌｍａｎｎｓ Ｅｎ
ｃｙｃｌｏｐａｅｄｉｅ ｄｅｒ ｔｅｃｈｎｉｓｅｈ
ｅｎＯｈｅｍｉｏ ）、第４版、第１９巻、第５４０〜
５４８ページ、フェアラーク ヒエミー（Ｖｅｒｌａｇ
Ｏｈｅｍｉｅ ）参照〕。構成単位として挙げられる相
当するＤ−アミノ酸もそれ自体公知である。
合成の際、セリンが存在する場合、遊離ヒドロキシ基は
ｔ−ブチルエーテルとして保饅される。未明カルボン酸
はエステル、特にメチルエステルとして保護される。同
様に、末端アミノ基も自体公知の方法で、たとえばカル
ボベンズオキシ基（Ｚ） ’ｔ−用いて保護される〔ポ
アソナス（Ｒ，Ａ、Ｂｏｉｓｓｏｎａｓ ） ＠アトパ
ンセス イン オルガニック ケミストリー（Ａ４ｖａ
ｎｃｅｓ ｉｎＯｒｇａｎｉｃ Ｏｈｅｍｉｓｔｒｙ
）″第５巻、第１５９〜１９０ページ、Ｒ，ラフアニル
（Ｒａ−ｐｈａｒｌ ）その他、インターサイエンス
パプリッシャース（工ｎｔｓｒａｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂ
ｌｉｓｈｅｒｓ ）、ニューヨーク在、１９６３年〕。
ｔ−ブチルエーテルとして保饅される。未明カルボン酸
はエステル、特にメチルエステルとして保護される。同
様に、末端アミノ基も自体公知の方法で、たとえばカル
ボベンズオキシ基（Ｚ） ’ｔ−用いて保護される〔ポ
アソナス（Ｒ，Ａ、Ｂｏｉｓｓｏｎａｓ ） ＠アトパ
ンセス イン オルガニック ケミストリー（Ａ４ｖａ
ｎｃｅｓ ｉｎＯｒｇａｎｉｃ Ｏｈｅｍｉｓｔｒｙ
）″第５巻、第１５９〜１９０ページ、Ｒ，ラフアニル
（Ｒａ−ｐｈａｒｌ ）その他、インターサイエンス
パプリッシャース（工ｎｔｓｒａｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂ
ｌｉｓｈｅｒｓ ）、ニューヨーク在、１９６３年〕。
構成轟位の結合は有利に、活性化された誘導体、たとえ
ば、クロルギ酸エステルとの混合無水物を経て行なわれ
る。結合は活性化試薬としてカルボジイミド、たとえば
ジシクロへキシルカルボジイミドを用いて、場合により
１−ヒＶロキシベンゾトリアゾール、６−ヒドロキシ−
４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，５−ベンゾト
リアジン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドのようなラセ
ミ化低下性添加物の添加下に行なうことができる。カル
ボベンズオキシ保護基（２）の脱離は有利に接触水素添
加により行なわれる。このようにして、遊離ＮＨ基を有
するペゾチｒが得られ、これは新たにＮ−採掘されたア
ミノ酸と反応させることができる。
ば、クロルギ酸エステルとの混合無水物を経て行なわれ
る。結合は活性化試薬としてカルボジイミド、たとえば
ジシクロへキシルカルボジイミドを用いて、場合により
１−ヒＶロキシベンゾトリアゾール、６−ヒドロキシ−
４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，５−ベンゾト
リアジン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドのようなラセ
ミ化低下性添加物の添加下に行なうことができる。カル
ボベンズオキシ保護基（２）の脱離は有利に接触水素添
加により行なわれる。このようにして、遊離ＮＨ基を有
するペゾチｒが得られ、これは新たにＮ−採掘されたア
ミノ酸と反応させることができる。
２基は、室温および常圧での主にパラジウム触媒を用い
る、接触水素添加により脱離される。
る、接触水素添加により脱離される。
セリン中のヒドロキシ基の保＃基としての１．−ブチル
基は酸加溶媒分解（トリフルオロ酢ｆｓ）により脱離す
ることができる〔フウベンーワイ／ｌ／ （Ｈｏｕｂｅ
ｎ−Ｗｅｙｌ ）、メトーデン デア オルガニツシエ
ン ヒエミー（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｅＬｅｒＯｒｇａｎ
ｉｓｃｈｅｎ Ｏｈｅｍｉｅ ）、第４版、第１５巻、
シュトットガルト（８ｔｕｔｔｇａｒｔ ）在チーメー
フエアラーク（Ｔｈｌｓｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ ）、１９
７４年参照〕。エチルエステル基またはメチルエステル
基のようなエステル基は殊にアルカリ性加水分解により
脱離でき、こうして遊離のベゾチドが生じる。ベンジル
エステルおよびニトロベンジルエステルは接触水素添加
により脱離することができる。
基は酸加溶媒分解（トリフルオロ酢ｆｓ）により脱離す
ることができる〔フウベンーワイ／ｌ／ （Ｈｏｕｂｅ
ｎ−Ｗｅｙｌ ）、メトーデン デア オルガニツシエ
ン ヒエミー（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｅＬｅｒＯｒｇａｎ
ｉｓｃｈｅｎ Ｏｈｅｍｉｅ ）、第４版、第１５巻、
シュトットガルト（８ｔｕｔｔｇａｒｔ ）在チーメー
フエアラーク（Ｔｈｌｓｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ ）、１９
７４年参照〕。エチルエステル基またはメチルエステル
基のようなエステル基は殊にアルカリ性加水分解により
脱離でき、こうして遊離のベゾチドが生じる。ベンジル
エステルおよびニトロベンジルエステルは接触水素添加
により脱離することができる。
一般に、本発明による医薬は、経口投与よりも、腸管外
投与に向けられているが、経口投与も、殊に適した被覆
により胃腸経路が活性の損失なしに保証されている場合
には除外されない。
投与に向けられているが、経口投与も、殊に適した被覆
により胃腸経路が活性の損失なしに保証されている場合
には除外されない。
これは静脈内、皮下または筋肉内投与のために適してい
る。鼻粘膜による吸収も治療の几めに利用できる。
る。鼻粘膜による吸収も治療の几めに利用できる。
本発明による医薬は、大体において体１１ｋｌ？当り２
５０μｙより上の用量で適用さハる。一般に用量は２５
０〜２５００μｇ／ｋｇ、概算値として約５００μｇ／
ゆである。
５０μｙより上の用量で適用さハる。一般に用量は２５
０〜２５００μｇ／ｋｇ、概算値として約５００μｇ／
ゆである。
本発明による作用物質は、既述したように、有利に溶液
の形、たとえば静脈内投与のために適した水溶液で静脈
内投与に適用され、その際溶液は通常のように、無菌で
、浮遊物不含に保存でき、１０ｄより大きな量で発熱物
質不含でなければならない。
の形、たとえば静脈内投与のために適した水溶液で静脈
内投与に適用され、その際溶液は通常のように、無菌で
、浮遊物不含に保存でき、１０ｄより大きな量で発熱物
質不含でなければならない。
認容性の点で、相持液は有利に、通常の方法で血清に同
化させる；従って血清との等強性および等水性が配慮さ
れる〔ゲスティルナ−（Ｆ。
化させる；従って血清との等強性および等水性が配慮さ
れる〔ゲスティルナ−（Ｆ。
Ｇｓｔｉｒｎｅｒ ）、１アインフユールングインデイ
ー フエアファーレンステヒニークデア アルツナイフ
オルムング（Ｉｉｎｆｕｓｈｒｕｎｇ ｉｎ ｄｉｅＶ
ｅｒｆａｈｒｅｎａｔｅｃｈｎｉｋ ｄｅｒ Ａｒｚｎ
ｅｉｆｏｒｍｕｎｇ ） ’ ｓ第５版、第２５５〜３
０７ページ、ヴイツセンシャフトリツヒ フエアラーク
スデゼルシャ７） （Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉ
ｃｈｅ Ｖｅｃｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ）
。
ー フエアファーレンステヒニークデア アルツナイフ
オルムング（Ｉｉｎｆｕｓｈｒｕｎｇ ｉｎ ｄｉｅＶ
ｅｒｆａｈｒｅｎａｔｅｃｈｎｉｋ ｄｅｒ Ａｒｚｎ
ｅｉｆｏｒｍｕｎｇ ） ’ ｓ第５版、第２５５〜３
０７ページ、ヴイツセンシャフトリツヒ フエアラーク
スデゼルシャ７） （Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉ
ｃｈｅ Ｖｅｃｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ）
。
１９７３年参照〕。
投与は腸管外に導入された栄養溶液との組合せで、特に
有利に形成される。公知のように、持続輸注入では、（
実質的）アミノ酸の混合物を含有する溶液が供給される
。この持続輸注用溶液に、本発明により適用さ４る式Ｉ
のペプチｒが有利に添加され、そのママ投与することが
できる。
有利に形成される。公知のように、持続輸注入では、（
実質的）アミノ酸の混合物を含有する溶液が供給される
。この持続輸注用溶液に、本発明により適用さ４る式Ｉ
のペプチｒが有利に添加され、そのママ投与することが
できる。
本発明による、式Ｉのペゾチドを含有する医の
薬Ｘ特別な作用上の利点は、こわがナトリウム排泄作用
をする、即ち未処理の状態と比較して増大された塩化す
） ＩＩウム排泄を、惹起するが、同時に著しく増大さ
れたカリウム排泄を生じることなく惹起すること、即ち
式夏の作用物質が特異的にナトリウム排泄作用をするこ
とである。
をする、即ち未処理の状態と比較して増大された塩化す
） ＩＩウム排泄を、惹起するが、同時に著しく増大さ
れたカリウム排泄を生じることなく惹起すること、即ち
式夏の作用物質が特異的にナトリウム排泄作用をするこ
とである。
さらに式■のナトリウム排泄作用性ペプチドと、いわゆ
るカルシウム拮抗体との組合せが重要である。
るカルシウム拮抗体との組合せが重要である。
カルシウム拮抗体とは電気機械的接合をカルシウム拮抗
作用により阻止する物質を表わす〔ウルマンス エンサ
イクロペデイエ ヂアテヒニツシエン ヒエミー（Ｕｌ
ｌｍａｎｎｓ Ｋｎｃｙｃ−１ｏｐａｓｓｃｌｉｅ ｄ
ｅｒ Ｔｅｃｈｎｉｓｃｈｅｎ Ｏｈｅｍｉｏ ）第４
版、第１０巻、第６３９ページ参照〕、パートナ−とし
てはたとえばベラパミール、メトキシベラパミール、ガ
ロパミール、ニフェジピン、プレニルアミン、フェンシ
リン、ジルチアゼムが適している。 − 使用されるカルシウム拮抗体は、一部は一般式ｌ二 Ｒフ Ｒ，（ＯＨ２）２−Ｎ−Ｒ，１ 〔式中Ｒ５は水素またはメチル基を表わし、Ｒ７は基（
０６Ｈ，）２０１（−または基を表わし、Ｒ６は基−０
Ｈ（ＯＨ３）−（ＣＩ（２）ｎ−０６Ｈ３（ｎは０また
は１ｔ−表わす）または基 Ｎ （Ｒは水素またはメトキシ基を表わす）を表わす、ただ
し一般式璽の同一分子中に非置換フェニル基および第２
審素原子（Ｒ，−水素）またる〕により示されるものま
たは／およびこれから導出される薬学的に認容性の酸付
加塩である。
作用により阻止する物質を表わす〔ウルマンス エンサ
イクロペデイエ ヂアテヒニツシエン ヒエミー（Ｕｌ
ｌｍａｎｎｓ Ｋｎｃｙｃ−１ｏｐａｓｓｃｌｉｅ ｄ
ｅｒ Ｔｅｃｈｎｉｓｃｈｅｎ Ｏｈｅｍｉｏ ）第４
版、第１０巻、第６３９ページ参照〕、パートナ−とし
てはたとえばベラパミール、メトキシベラパミール、ガ
ロパミール、ニフェジピン、プレニルアミン、フェンシ
リン、ジルチアゼムが適している。 − 使用されるカルシウム拮抗体は、一部は一般式ｌ二 Ｒフ Ｒ，（ＯＨ２）２−Ｎ−Ｒ，１ 〔式中Ｒ５は水素またはメチル基を表わし、Ｒ７は基（
０６Ｈ，）２０１（−または基を表わし、Ｒ６は基−０
Ｈ（ＯＨ３）−（ＣＩ（２）ｎ−０６Ｈ３（ｎは０また
は１ｔ−表わす）または基 Ｎ （Ｒは水素またはメトキシ基を表わす）を表わす、ただ
し一般式璽の同一分子中に非置換フェニル基および第２
審素原子（Ｒ，−水素）またる〕により示されるものま
たは／およびこれから導出される薬学的に認容性の酸付
加塩である。
本発明による医薬における成分としてのカルシウム拮抗
体の配量は０．５〜２０り／に９、特に５〜１５■／ゆ
の範囲にある。これは調合剤に自体公知の方法で添加す
ることができる。式■のペプチドの利尿、殊にナトリウ
ム排泄および抗力＋１ウム排泄作用の証明は、たとえば
ラットでの試験で得ら４る。
体の配量は０．５〜２０り／に９、特に５〜１５■／ゆ
の範囲にある。これは調合剤に自体公知の方法で添加す
ることができる。式■のペプチドの利尿、殊にナトリウ
ム排泄および抗力＋１ウム排泄作用の証明は、たとえば
ラットでの試験で得ら４る。
この場合ナトリウム排泄作用の測定は、リカルドウス（
Ｌｉｃｈａｒｄｕｓ ）、シュライヤー（日ｃｈｒｉｅ
ｒ ）、ポネツク（Ｐｏｎｅｃ ）の１ナトリウム排泄
のホルモンによる調節１、エルセピア／北部オランダ、
アムステルダム、１９８０年における、クラ−ｒ −（
Ｈ，、Ｔ、Ｋｒａｍｅｒ ）、リーツエＡ／ （０，Ｒ
１５ｔｚｅｌ ）、クリングミュラー（Ｄ。
Ｌｉｃｈａｒｄｕｓ ）、シュライヤー（日ｃｈｒｉｅ
ｒ ）、ポネツク（Ｐｏｎｅｃ ）の１ナトリウム排泄
のホルモンによる調節１、エルセピア／北部オランダ、
アムステルダム、１９８０年における、クラ−ｒ −（
Ｈ，、Ｔ、Ｋｒａｍｅｒ ）、リーツエＡ／ （０，Ｒ
１５ｔｚｅｌ ）、クリングミュラー（Ｄ。
Ｋｌｉｎｇｍｕｅｌ’ｌｅｒ ）およびデュジング（Ｒ
，Ｄｕｅｓｉｎｇ）の１低分子量ナトリウム排泄ホルモ
ンの退離および精西に関する爾後の研究”により行なっ
たＯ試験手順 試験動物として、２０６〜２５０ｇの体重を有する雌の
スジラグ・ダウレイ橿のラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａ
ｗｌｅｙ−Ｒａｔｔｅｎ ） ｆ使用する。試験前にラ
ットに通常の食餌を給し、飼料および永に自由に接近さ
せた。試験日にラットをメトヘキシタールで麻酔し、カ
テーテルを主動脈、頚動脈中へ、およびそこから腹部方
向へ膀胱中へ導く。
，Ｄｕｅｓｉｎｇ）の１低分子量ナトリウム排泄ホルモ
ンの退離および精西に関する爾後の研究”により行なっ
たＯ試験手順 試験動物として、２０６〜２５０ｇの体重を有する雌の
スジラグ・ダウレイ橿のラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａ
ｗｌｅｙ−Ｒａｔｔｅｎ ） ｆ使用する。試験前にラ
ットに通常の食餌を給し、飼料および永に自由に接近さ
せた。試験日にラットをメトヘキシタールで麻酔し、カ
テーテルを主動脈、頚動脈中へ、およびそこから腹部方
向へ膀胱中へ導く。
動物をその後、秤りに固定さハている、個々のかご中で
遇させる。引続き２．５％フラク） −スを有する０、
４５チ食塩溶液ｔ−３５〜６２μノ／ｍｉｎの速度で静
脈内投与し、体重は−にのままであるようにする。動物
が２時間休養してから、１５分の尿採取周期全開始し、
これを全試験の間続ける。式■の試験すべき物質を、ト
リス−Ｈｏｊ ｔｌ−緩衝液（ｐ８７．４）として含有
する、注射溶液に溶解する。ナトリウム尿排泄元進・つ
特徴とする画分で尿試料を１５分間、ナトリウム排泄が
再び基線に達しかつ注入速度が、体重が一定のままであ
るように調節されるまで集める。動脈血圧を全実験にわ
たって圧力計（ｓｔａｔｈａｍｐ−２３−Ｄ６）を用い
て追跡する。血清およヒ尿中のナトリウムおよびカリウ
ムの濃度は炎光測光法により追跡する。平均基線に相当
するナトリウム排泄は０．７５０ ：ｌ： ０．０２８
μｇｑｕ ／ｍｉｎである。
遇させる。引続き２．５％フラク） −スを有する０、
４５チ食塩溶液ｔ−３５〜６２μノ／ｍｉｎの速度で静
脈内投与し、体重は−にのままであるようにする。動物
が２時間休養してから、１５分の尿採取周期全開始し、
これを全試験の間続ける。式■の試験すべき物質を、ト
リス−Ｈｏｊ ｔｌ−緩衝液（ｐ８７．４）として含有
する、注射溶液に溶解する。ナトリウム尿排泄元進・つ
特徴とする画分で尿試料を１５分間、ナトリウム排泄が
再び基線に達しかつ注入速度が、体重が一定のままであ
るように調節されるまで集める。動脈血圧を全実験にわ
たって圧力計（ｓｔａｔｈａｍｐ−２３−Ｄ６）を用い
て追跡する。血清およヒ尿中のナトリウムおよびカリウ
ムの濃度は炎光測光法により追跡する。平均基線に相当
するナトリウム排泄は０．７５０ ：ｌ： ０．０２８
μｇｑｕ ／ｍｉｎである。
実施
ラット当り式Ｉの物質２５０μｇを投与する。
次表に記載された結束は次のように得られた：ｆｉｌ
未処理のラットでのナトリウム−排泄（２〜６の個々
の測定からの平均値）を１分当りのｔｉＭｏＩＮａ＋で
表わし、 （２）未処理のラットでのナトリウム排泄を、式■の投
与物質ダ当りの１分毎のμＭｏｌで表わし、 （３） 最長作用の時間（分）−ｔｍＬＸｓ（４）
ナトリウム排泄の増大を商 として表わす。
未処理のラットでのナトリウム−排泄（２〜６の個々
の測定からの平均値）を１分当りのｔｉＭｏＩＮａ＋で
表わし、 （２）未処理のラットでのナトリウム排泄を、式■の投
与物質ダ当りの１分毎のμＭｏｌで表わし、 （３） 最長作用の時間（分）−ｔｍＬＸｓ（４）
ナトリウム排泄の増大を商 として表わす。
結果：
本発明により処理された動物は、式■の作用物質の投与
後著しく高められたす） ＋３ウム利尿作用を示した。
後著しく高められたす） ＋３ウム利尿作用を示した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、作用物質として式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中 ａ）Ｒ＿１およびＲ＿２は水素を表わし、Ｒ＿３は−Ｏ
Ｈまたは基 ▲数式、化学式、表等があります▼または基▲数式、化
学式、表等があります▼ または基Ｙを表わすか、または ｂ）Ｒ＿１は水素を表わし、Ｒ＿２はＣＨ＿２ＯＨまた
は▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、Ｒ＿３
は−ＯＨまたは基 Ｙを表わすかまたは ｃ）Ｒ＿１は基−ＣＨ＿２−ＯＨを表わし、Ｒ＿２は水
素または基▲数式、化学式、表等があります▼を表わし
、Ｒ＿３は−ＯＨま たは基Ｙを表わすか、または ｄ）Ｒ＿１は基▲数式、化学式、表等があります▼を表
わし、Ｒ＿２は水素または基−ＣＨ＿２ＯＨを表わし、
Ｒ＿３は−ＯＨまたは基▲数式、化学式、表等がありま
す▼または基Ｙを表わし、 Ｘは水素、メチル、プロピル基またはＮ− 保護基を表わし、Ｙは−ＮＨ＿２、−ＯＲ＿４を表わし
、Ｒ＿４は１〜８の炭素原子を有する、場合により分枝
された、場合により環状のアルキル基、ベンジル基また
はフェニル基または基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす〕で示されるペプチドまたは生理学的条件下に
式 I のペプチドを形成するような前駆体を含有するこ
とを特徴とする、利尿作用を有する医薬。 ２、作用物質が腸管外投与のために適した剤形で存在す
る、特許請求の範囲第１項記載の医薬。 ３、式 I の作用物質として次式： Ｇ１ｙ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ｐｈｅおよび／またはＧｌｙ−Ｇ
ｌｙおよび／または Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ｓｅｒおよび／またはＧｌｙ−Ｌ
−Ｓｅｒ のペプチドが存在する、特許請求の範囲第１項または第
２項記載の医薬。 ４、作用物質としてペプチド Ｌ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙおよび／またはＬ−Ｐｈｅ
−Ｇｌｙおよび／または Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙおよび／またはＬ−Ｐ
ｈｅ−Ｌ−Ｓｅｒ が含有されている、特許請求の範囲第１項または第２項
記載の医薬。 ５、作用物質としてペプチド Ｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙおよび／またはＬ−Ｓｅｒ
−Ｇｌｙおよび／または Ｌ−Ｓｅｒ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙおよび／またはＬ−Ｓ
ｅｒ−Ｌ−Ｐｈｅ が含有されている、特許請求の範囲第１項または第２項
記載の医薬。 ６、式 I のペプチドが２５０〜２５００μｇ／ｋｇの
一日用量で適用される、特許請求の範囲第１項から第５
項までのいずれか１項記載の医薬。 ７、付加的になお１種または数種のカルシウム−拮抗作
用物質を含有する、特許請求の範囲第１項から第６項ま
でのいずれか１項記載の医薬。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3445933.2 | 1984-12-17 | ||
| DE19843445933 DE3445933A1 (de) | 1984-12-17 | 1984-12-17 | Arzneimittel mit diuretischer wirksamkeit |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61145122A true JPS61145122A (ja) | 1986-07-02 |
Family
ID=6252964
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60282169A Pending JPS61145122A (ja) | 1984-12-17 | 1985-12-17 | 利尿作用を有する医薬 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4727061A (ja) |
| EP (1) | EP0185281A3 (ja) |
| JP (1) | JPS61145122A (ja) |
| DE (1) | DE3445933A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0429480B1 (en) * | 1988-07-11 | 1998-04-22 | Bricker, Neal S | Natriuretic hormone |
| US5106630A (en) * | 1988-07-11 | 1992-04-21 | Neal S. Bricker | Natriuretic hormone |
| WO1991014435A1 (en) * | 1990-03-19 | 1991-10-03 | Brigham And Women's Hospital | Treatment of osmotic disturbance with organic osmolytes |
| US5182299A (en) * | 1990-03-19 | 1993-01-26 | Brigham And Women's Hospital | Treatment of osmotic disturbance with organic osmolytes |
| ATE180167T1 (de) * | 1990-09-11 | 1999-06-15 | Univ California | Inhibition der ausscheidung von natrium durch die na-k-atpase |
| BR9712185A (pt) * | 1996-10-01 | 1999-08-31 | Rappold Hoerbrand Gudrun | Gene do crescimento humano e região de gene de baixa estatura. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3941763A (en) * | 1975-03-28 | 1976-03-02 | American Home Products Corporation | PGlu-D-Met-Trp-Ser-Tyr-D-Ala-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 and intermediates |
| DE2952478A1 (de) * | 1979-12-27 | 1981-07-30 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Verfahren und mittel zur immunologischen bestimmung von enzymen |
| US4456594A (en) * | 1981-11-06 | 1984-06-26 | Smithkline Beckman Corporation | N-Carboxyalkylproline-containing tripeptides |
-
1984
- 1984-12-17 DE DE19843445933 patent/DE3445933A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-12-06 US US06/805,871 patent/US4727061A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-07 EP EP85115602A patent/EP0185281A3/de not_active Withdrawn
- 1985-12-17 JP JP60282169A patent/JPS61145122A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0185281A3 (de) | 1990-01-31 |
| DE3445933A1 (de) | 1986-06-19 |
| EP0185281A2 (de) | 1986-06-25 |
| US4727061A (en) | 1988-02-23 |
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