JPS6113469B2 - - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
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-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
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Description
低級側鎖の13位における原子が窒素によつて置
換されているプロスタグランジン誘導体。 本新規化合物は堕胎活性を有する 窒素によつて置換された炭素原子を有するプロ
スタグランジン類が米国特許第3973566号、米国
特許第3975399号、およびテトラヘドロン・レタ
ーズ（Tetrahedron Letters）No.43、3853、
1976中に開示されている。しかしながら、それら
の場合、置換はシクロペンタン環部分（８および
12位）に生じ、他方側鎖は未変化である。先行技
術中に開示された誘導体はピロールおよびピラゾ
ール誘導体と考えられ、一方本発明の化合物はな
おシクロペンタン系列に属する。 本発明は新規なプロスタグランジン様化合物お
よびそれらの製造法に関する。本新規化合物は一
般式（） 〔式中、５員環Ｐは次の基 （式中、ＲおよびR1は独立して水素、およびヒド
ロキシ官能基の保護基、たとえば炭素原子２ない
し５個の低級アルカノイルおよびテトラヒドロピ
ラン−２−イル基から選択される）を示し； 記号Ａは−CH2−CH2−またはシス−CH＝CH
−基を示し；記号R2は水素、炭素原子１ないし
６個のアルキルまたはカチオンを示し； 記号Ｂは、 (a) −Ｘ−R3基（式中、ＸはＯおよびNHから選
択され、そしてR3は炭素原子１ないし７個の
直鎖または分枝鎖のアルキル、フエニル−
（CH2）o−基、置換フエニル−（CH2）o−基（式
中、ｎは０ないし４の整数である））； (b) −Ｗ−R3基｛式中、R3は上記と同じ意味を
有し、そしてＷは−CH2−、
換されているプロスタグランジン誘導体。 本新規化合物は堕胎活性を有する 窒素によつて置換された炭素原子を有するプロ
スタグランジン類が米国特許第3973566号、米国
特許第3975399号、およびテトラヘドロン・レタ
ーズ（Tetrahedron Letters）No.43、3853、
1976中に開示されている。しかしながら、それら
の場合、置換はシクロペンタン環部分（８および
12位）に生じ、他方側鎖は未変化である。先行技
術中に開示された誘導体はピロールおよびピラゾ
ール誘導体と考えられ、一方本発明の化合物はな
おシクロペンタン系列に属する。 本発明は新規なプロスタグランジン様化合物お
よびそれらの製造法に関する。本新規化合物は一
般式（） 〔式中、５員環Ｐは次の基 （式中、ＲおよびR1は独立して水素、およびヒド
ロキシ官能基の保護基、たとえば炭素原子２ない
し５個の低級アルカノイルおよびテトラヒドロピ
ラン−２−イル基から選択される）を示し； 記号Ａは−CH2−CH2−またはシス−CH＝CH
−基を示し；記号R2は水素、炭素原子１ないし
６個のアルキルまたはカチオンを示し； 記号Ｂは、 (a) −Ｘ−R3基（式中、ＸはＯおよびNHから選
択され、そしてR3は炭素原子１ないし７個の
直鎖または分枝鎖のアルキル、フエニル−
（CH2）o−基、置換フエニル−（CH2）o−基（式
中、ｎは０ないし４の整数である））； (b) −Ｗ−R3基｛式中、R3は上記と同じ意味を
有し、そしてＷは−CH2−、
【式】
−（CH2）n−Ｘ−および
【式】
（式中、R4およびR5は各々水素、または炭素原
子１ないし６個のアルキル基であり、ｍは１な
いし３の整数であり、そしてＸは上記と同じ意
味を有する）から選択される｝； を示す〕の13−アザ−プロスタグランジン同族体
である。 上記式において、点線は紙面の裏側につき出
る結合（α−配置）を示し、他方太線は紙面の表
につき出る結合（β−配置）を示す。 “炭素原子１ないし６個のアルキル”なる表現
は、特に指示しないときには、直鎖または分枝鎖
のアルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−
ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。“炭素
原子１ないし７個の直鎖または分枝鎖のアルキル
“の例は、次の基である：メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘ
キシル、ヘプチル、２・３−ジメチル−ブチル、
１−メチル−ペンチル、２−メチル−ペンチル、
３−メチル−ペンチル、３・３−ジメチル−ブチ
ル、１・４−ジメチル−ペンチル、１−メチルヘ
キシル、２−メチル−ヘキシル、３−メチル−ヘ
キシル、４−メチル−ヘキシルおよび５−メチル
−ヘキシル。 “炭素原子２ないし５個の低級アルカノイル”
は、たとえばアセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、ペンタノイルおよびピバロイ
ルである。 “カチオン”なる語は、医薬的に受容しうる無
毒性カチオン、たとえばNa+、Ca++、または有機
アンモニウムカチオンである。“アンモニウムカ
チオン”なる語は、NH＋ ４基、同時にまた有機アミ
ンに由来する無毒性カチオンを意図する。 “置換フエニル”なる語は、メチル、メトキ
シ、ニトロ、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ
およびトリフルオロメチルから選択される１また
は２個の基によつて置換されているフエニル基で
ある。 本新規化合物は堕胎剤として有用である。 本発明の化合物は、式の化合物から先ずＰ系
列のアザプロスタグラジン類、即ち環Ｐについて
構造(a)を有するものに導く次の一般的方法によつ
て製造できる。 式の新規化合物はプロスタグランジン様構造
を有し、それは記号Ｂの意味に依存して、ウレタ
ン、チオウレタン、尿素またはアミド部分を低級
側鎖中に含有する。 式の化合物の製造法は出発化合物として式 〔式中、R6Oは保護されたヒドロキシ基、たとえ
ば炭素原子２ないし５個のアルカノイルオキシ、
ベンゾイルオキシおよびテトラヒドロピラン−２
−イルオキシである〕のイソシアネートの使用を
含んでいる。 上記式のイソシアネートは−NCO部分が−
NH−CO−Ｂ（式中、記号Ｂは上記と同じ意味を
有する）によつて置換されている対応の誘導体
に、Ｂ部分に
子１ないし６個のアルキル基であり、ｍは１な
いし３の整数であり、そしてＸは上記と同じ意
味を有する）から選択される｝； を示す〕の13−アザ−プロスタグランジン同族体
である。 上記式において、点線は紙面の裏側につき出
る結合（α−配置）を示し、他方太線は紙面の表
につき出る結合（β−配置）を示す。 “炭素原子１ないし６個のアルキル”なる表現
は、特に指示しないときには、直鎖または分枝鎖
のアルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−
ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。“炭素
原子１ないし７個の直鎖または分枝鎖のアルキル
“の例は、次の基である：メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘ
キシル、ヘプチル、２・３−ジメチル−ブチル、
１−メチル−ペンチル、２−メチル−ペンチル、
３−メチル−ペンチル、３・３−ジメチル−ブチ
ル、１・４−ジメチル−ペンチル、１−メチルヘ
キシル、２−メチル−ヘキシル、３−メチル−ヘ
キシル、４−メチル−ヘキシルおよび５−メチル
−ヘキシル。 “炭素原子２ないし５個の低級アルカノイル”
は、たとえばアセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、ペンタノイルおよびピバロイ
ルである。 “カチオン”なる語は、医薬的に受容しうる無
毒性カチオン、たとえばNa+、Ca++、または有機
アンモニウムカチオンである。“アンモニウムカ
チオン”なる語は、NH＋ ４基、同時にまた有機アミ
ンに由来する無毒性カチオンを意図する。 “置換フエニル”なる語は、メチル、メトキ
シ、ニトロ、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ
およびトリフルオロメチルから選択される１また
は２個の基によつて置換されているフエニル基で
ある。 本新規化合物は堕胎剤として有用である。 本発明の化合物は、式の化合物から先ずＰ系
列のアザプロスタグラジン類、即ち環Ｐについて
構造(a)を有するものに導く次の一般的方法によつ
て製造できる。 式の新規化合物はプロスタグランジン様構造
を有し、それは記号Ｂの意味に依存して、ウレタ
ン、チオウレタン、尿素またはアミド部分を低級
側鎖中に含有する。 式の化合物の製造法は出発化合物として式 〔式中、R6Oは保護されたヒドロキシ基、たとえ
ば炭素原子２ないし５個のアルカノイルオキシ、
ベンゾイルオキシおよびテトラヒドロピラン−２
−イルオキシである〕のイソシアネートの使用を
含んでいる。 上記式のイソシアネートは−NCO部分が−
NH−CO−Ｂ（式中、記号Ｂは上記と同じ意味を
有する）によつて置換されている対応の誘導体
に、Ｂ部分に
【式】または
【式】基
が含まれているときに該基が保護されることを除
いては、直接変形されうる。次の反応工程に両立
しえ、そして緩和な条件下に容易に除去しうるヒ
ドロキシまたはアミノの任意の種類の保護基がこ
の目的に適当である。たとえば、ベンジル、ベン
ズヒドリル、トリチル、テトラヒドロピラン−２
−イル、低級アルカノイル、低級アルコキシカル
ボニルおよびベンジルオキシカルボニル基がヒド
ロキシ部分を保護するために使用でき、他方低級
アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニル、サクシニルおよびフタロ
イル基がアミノ部分を保護するために使用でき
る。 別途に、イソシアネートは対応のアミン、即ち
−NCO部分が−NH2によつて置換された式の
化合物（以下、“アミン”という）に変換され
え、ついで後者はアミノ基が−NH−CO−Ｂ（式
中、Ｂは上記と同じ意味を有する）によつて置換
された対応の誘導体に変換されうる。上に略記し
た反応工程に従えば、式 〔式中、R6OおよびＢは上記と同じ意味を有す
る、ただし、Ｂ部分にたとえば
いては、直接変形されうる。次の反応工程に両立
しえ、そして緩和な条件下に容易に除去しうるヒ
ドロキシまたはアミノの任意の種類の保護基がこ
の目的に適当である。たとえば、ベンジル、ベン
ズヒドリル、トリチル、テトラヒドロピラン−２
−イル、低級アルカノイル、低級アルコキシカル
ボニルおよびベンジルオキシカルボニル基がヒド
ロキシ部分を保護するために使用でき、他方低級
アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニル、サクシニルおよびフタロ
イル基がアミノ部分を保護するために使用でき
る。 別途に、イソシアネートは対応のアミン、即ち
−NCO部分が−NH2によつて置換された式の
化合物（以下、“アミン”という）に変換され
え、ついで後者はアミノ基が−NH−CO−Ｂ（式
中、Ｂは上記と同じ意味を有する）によつて置換
された対応の誘導体に変換されうる。上に略記し
た反応工程に従えば、式 〔式中、R6OおよびＢは上記と同じ意味を有す
る、ただし、Ｂ部分にたとえば
【式】また
は
【式】のような基が含まれているときに
は、それらは上記の如く保護されている〕ラクト
ン中間体が得られる。 式の化合物を導く次の工程は、ラクトン部分
をラクトールに還元しついでプロスタグランジン
化学の常法に従い上部側鎖を挿入することからな
る。 上に略記した方法に従えば、Ｂが−Ｘ−R3基
である式の化合物（即ち、ウレタンおよび尿
素）に導く合成経路は、イソシアネートを式
HX−R3〔式中、Ｘは−Ｏ−または−NH−であ
り、そしてR3は炭素原子１ないし７個の直鎖ま
たは分枝鎖のアルキル、フエニル−（CH2）o−ま
たは置換フエニル−（CH2）ｎ−（式中、ｎは０な
いし４の整数である）である〕の適当な試薬と接
触させることによつて行なわれる。 厳格に必要というのではないけれども、反応は
好ましくは有機不活性溶媒の存在において、イソ
シアネート基に対する式HX−R3の化合物の特定
の反応性に依存し、室温ないし反応混合物の沸騰
温度の間で変化させうる温度で行なわれる。若干
の場合、触媒として塩基の存在は反応を促進す
る。第三級アミン、たとえば低級トリアルキルア
ミンまたはピリジンが有利に使用できる。 試薬の相互割合は方法の操作性を厳格には制御
しないけれども、両試薬のほぼ当モル割合を使用
するのが好ましい。 ＢはＷ−R3基である式の化合物（即ち、ア
ミド）の特定の製造法は、イソシアネートと式
HOCO−Ｂ（式中、Ｂは上記と同じ意味を有す
る）のカルボン酸との間の反応を含み、ただしも
しもＢ部分中にヒドロキシおよびアミノ基が存在
するならば、それは縮合工程の間保護されなけれ
ばならない。また、この場合、反応は有機不活性
溶媒の存在において、イソシアネートに対するカ
ルボキシル試薬の反応性に依存し、室温ないし反
応混合物の沸騰温度の温度で行なうのが好まし
い。第三級有機アミン、たとえば低級トリアルキ
ルアミンおよびピリジンは触媒として有用に使用
される。ピリジンは溶媒としておよび触媒として
の両方で有利に作用する。両方の試薬は好ましく
は等モル割合で使用されるけれども、理論当量割
合で行なうのは必要でない。イソシアネートより
小過剰量のカルボン酸試薬が有利に使用できる。 上記の別途方法に従えば、イソシアネート
は、水性酸たとえば水性酢酸と加熱することによ
り対応のアミンに変形しうる。アミンと式
HOCO−Ｂ（式中、Ｂは上記の一般的意味を有
する）のカルボニル化合物またはカルボン酸官能
基が適当な官能化により活性化されたそれらの誘
導体（酸無水物、酸クロライド等）との次の反応
は、R6OおよびＢが上記と同じ意味を有する式
の対応の化合物を与える。もしもＢ部分が未反応
ヒドロキシまたはアミノ官能基の存在を含むなら
ば、それらはアミンとカルボニル化合物との反応
の間保護しなければならない。アミンと式R3−
NCOのイソシアネートとの反応はＢがＸ−R3基
（式中、Ｘは−NH−基でありそしてR3は上記と
同じ意味を有する）である式の化合物を与え
る。ラクトンはついで文献中に記載された次の
標準方法によりラクトールに変換される〔コーレ
イ（E.J.Corey）等、ジヤーナル・オブ・ジ・ア
メリカン・ケミカル・ソサエテイ（J.Am.Chem.
Soc.）91、5695、1969；ガンドルフイ（C.
Gandolfi）等、テトラヘドロン・レターズ
（Tetrah.Lett.）42、4307、1972〕：ラクトール
をついでペンタン酸およびたとえば（４−カルボ
キシ−ブチル）−トリフエニル−ホスホニウムブ
ロマイドまたは対応のC1−C6低級アルキルエス
テルに由来する適当なウイツテイツヒ試薬と縮合
させることにより、環Ｐが構造(a)を有し、そして
Ｒが水素であり、R1が炭素原子２ないし５個の
低級アルカノイルまたはテトラヒドロピラン−２
−イルであり、R2が水素または炭素原子１ない
し６個のアルキルであり、そしてもしも存在する
ならばＢ部分におけるヒドロキシまたはアミノ官
能基が保護されている式の対応の誘導体を与え
る。 上記生成物は、本発明の範囲に含まれる式の
他の誘導体を得るために更に異なつた反応に付す
ことができる。オキソへのシクロペンタン環上の
ヒドロキシ基（−OR、Ｒ＝Ｈ）の酸化はＥ系列
の誘導体を導き、他方更にシクロペンタン環中の
R1OHのα・β−脱離はＡ系列の誘導体を生成す
る。もしも存在するならば、保護基の除去は分子
またはその変形誘導体中にヒドロキシ、アミノ
またはスルフヒドリル管能基の回復を生ずる。 もしも所望ならば、上記誘導体（）のプロス
タグランジン骨格の９位の遊離ヒドロキシ基は、
アルカノイルおよびベンゾイルハライドまたは無
水物との反応により、あるいはジヒドロピランと
の反応により、対応のアシルオキシまたはテトラ
ヒドロキシピラニルオキシ官能基に変形できる。
上部鎖のカルボキシル官能基は適当なカチオン提
供剤、たとえばナトリウムおよびカルシウムの水
酸化物、炭酸塩および重炭酸塩、あるいは有機ア
ミンとの反応により対応の酸素に容易に変換しう
る。 堕胎活性を評価するために、体重110−150ｇの
雌のシリアン・ゴールデン・ハムスター（Syrian
Golden hamsters）を使用した。動物を交配し、
そして腔内の精子の存在を交配の証拠とした。精
子の存在する日を検出し、そして妊娠の第１日と
した。 試験濃度で水に可溶のアザプロスタグランジン
類はホスフエートバツフアー中にPH7.4で溶かし
た。水に不溶のアザプロスタグランジン類はジメ
チルスルホキサイド（DMSO）中に溶かした。溶
媒の容量はバツフアーでは２ml/Kg体重であり、
そしてD.M.S.O.では１mg/Kg体重であつた。動物
を妊娠の４ないし６日目に皮下処理し、そして妊
娠の10日目に剖検した。妊娠の微候を子宮で検査
した。着床部位の吸収を有しまたは有しない少な
くとも生きた胎児をもつた動物は妊娠と考慮し
た。堕胎活性の評価の基準として妊娠ハムスター
のパーセンテージを考慮した。 次の表は若干の代表的アザプロスタグランジン
類の結果を示す。
ン中間体が得られる。 式の化合物を導く次の工程は、ラクトン部分
をラクトールに還元しついでプロスタグランジン
化学の常法に従い上部側鎖を挿入することからな
る。 上に略記した方法に従えば、Ｂが−Ｘ−R3基
である式の化合物（即ち、ウレタンおよび尿
素）に導く合成経路は、イソシアネートを式
HX−R3〔式中、Ｘは−Ｏ−または−NH−であ
り、そしてR3は炭素原子１ないし７個の直鎖ま
たは分枝鎖のアルキル、フエニル−（CH2）o−ま
たは置換フエニル−（CH2）ｎ−（式中、ｎは０な
いし４の整数である）である〕の適当な試薬と接
触させることによつて行なわれる。 厳格に必要というのではないけれども、反応は
好ましくは有機不活性溶媒の存在において、イソ
シアネート基に対する式HX−R3の化合物の特定
の反応性に依存し、室温ないし反応混合物の沸騰
温度の間で変化させうる温度で行なわれる。若干
の場合、触媒として塩基の存在は反応を促進す
る。第三級アミン、たとえば低級トリアルキルア
ミンまたはピリジンが有利に使用できる。 試薬の相互割合は方法の操作性を厳格には制御
しないけれども、両試薬のほぼ当モル割合を使用
するのが好ましい。 ＢはＷ−R3基である式の化合物（即ち、ア
ミド）の特定の製造法は、イソシアネートと式
HOCO−Ｂ（式中、Ｂは上記と同じ意味を有す
る）のカルボン酸との間の反応を含み、ただしも
しもＢ部分中にヒドロキシおよびアミノ基が存在
するならば、それは縮合工程の間保護されなけれ
ばならない。また、この場合、反応は有機不活性
溶媒の存在において、イソシアネートに対するカ
ルボキシル試薬の反応性に依存し、室温ないし反
応混合物の沸騰温度の温度で行なうのが好まし
い。第三級有機アミン、たとえば低級トリアルキ
ルアミンおよびピリジンは触媒として有用に使用
される。ピリジンは溶媒としておよび触媒として
の両方で有利に作用する。両方の試薬は好ましく
は等モル割合で使用されるけれども、理論当量割
合で行なうのは必要でない。イソシアネートより
小過剰量のカルボン酸試薬が有利に使用できる。 上記の別途方法に従えば、イソシアネート
は、水性酸たとえば水性酢酸と加熱することによ
り対応のアミンに変形しうる。アミンと式
HOCO−Ｂ（式中、Ｂは上記の一般的意味を有
する）のカルボニル化合物またはカルボン酸官能
基が適当な官能化により活性化されたそれらの誘
導体（酸無水物、酸クロライド等）との次の反応
は、R6OおよびＢが上記と同じ意味を有する式
の対応の化合物を与える。もしもＢ部分が未反応
ヒドロキシまたはアミノ官能基の存在を含むなら
ば、それらはアミンとカルボニル化合物との反応
の間保護しなければならない。アミンと式R3−
NCOのイソシアネートとの反応はＢがＸ−R3基
（式中、Ｘは−NH−基でありそしてR3は上記と
同じ意味を有する）である式の化合物を与え
る。ラクトンはついで文献中に記載された次の
標準方法によりラクトールに変換される〔コーレ
イ（E.J.Corey）等、ジヤーナル・オブ・ジ・ア
メリカン・ケミカル・ソサエテイ（J.Am.Chem.
Soc.）91、5695、1969；ガンドルフイ（C.
Gandolfi）等、テトラヘドロン・レターズ
（Tetrah.Lett.）42、4307、1972〕：ラクトール
をついでペンタン酸およびたとえば（４−カルボ
キシ−ブチル）−トリフエニル−ホスホニウムブ
ロマイドまたは対応のC1−C6低級アルキルエス
テルに由来する適当なウイツテイツヒ試薬と縮合
させることにより、環Ｐが構造(a)を有し、そして
Ｒが水素であり、R1が炭素原子２ないし５個の
低級アルカノイルまたはテトラヒドロピラン−２
−イルであり、R2が水素または炭素原子１ない
し６個のアルキルであり、そしてもしも存在する
ならばＢ部分におけるヒドロキシまたはアミノ官
能基が保護されている式の対応の誘導体を与え
る。 上記生成物は、本発明の範囲に含まれる式の
他の誘導体を得るために更に異なつた反応に付す
ことができる。オキソへのシクロペンタン環上の
ヒドロキシ基（−OR、Ｒ＝Ｈ）の酸化はＥ系列
の誘導体を導き、他方更にシクロペンタン環中の
R1OHのα・β−脱離はＡ系列の誘導体を生成す
る。もしも存在するならば、保護基の除去は分子
またはその変形誘導体中にヒドロキシ、アミノ
またはスルフヒドリル管能基の回復を生ずる。 もしも所望ならば、上記誘導体（）のプロス
タグランジン骨格の９位の遊離ヒドロキシ基は、
アルカノイルおよびベンゾイルハライドまたは無
水物との反応により、あるいはジヒドロピランと
の反応により、対応のアシルオキシまたはテトラ
ヒドロキシピラニルオキシ官能基に変形できる。
上部鎖のカルボキシル官能基は適当なカチオン提
供剤、たとえばナトリウムおよびカルシウムの水
酸化物、炭酸塩および重炭酸塩、あるいは有機ア
ミンとの反応により対応の酸素に容易に変換しう
る。 堕胎活性を評価するために、体重110−150ｇの
雌のシリアン・ゴールデン・ハムスター（Syrian
Golden hamsters）を使用した。動物を交配し、
そして腔内の精子の存在を交配の証拠とした。精
子の存在する日を検出し、そして妊娠の第１日と
した。 試験濃度で水に可溶のアザプロスタグランジン
類はホスフエートバツフアー中にPH7.4で溶かし
た。水に不溶のアザプロスタグランジン類はジメ
チルスルホキサイド（DMSO）中に溶かした。溶
媒の容量はバツフアーでは２ml/Kg体重であり、
そしてD.M.S.O.では１mg/Kg体重であつた。動物
を妊娠の４ないし６日目に皮下処理し、そして妊
娠の10日目に剖検した。妊娠の微候を子宮で検査
した。着床部位の吸収を有しまたは有しない少な
くとも生きた胎児をもつた動物は妊娠と考慮し
た。堕胎活性の評価の基準として妊娠ハムスター
のパーセンテージを考慮した。 次の表は若干の代表的アザプロスタグランジン
類の結果を示す。
【表】
以下の実施例で本発明の若干の代表的化合物が
いかにして製造されるかを詳細に説明する。 例 １ ２−オキサ−６−カルボニルアジド−７−アセ
トキシ−ビシクロ〔３・３・０〕オクタン−３
−オン（原料化合物）の製造 アセトン（30ml）中の２−オキサ−６−カルボ
キシ−７−アセトキシ−ビシクロ〔３・３・０〕
オクタン−３−オン（4.56ｇ、0.02モル）の激し
く撹拌した泥状物に、アセトン（５ml）中のトリ
エチルアミン（2.22ｇ、0.022モル）を−20度Ｃ
で加える。生成した澄明な溶液に、クロロギ酸エ
チル（2.61ｇ、0.024モル）を−20度Ｃで滴下す
る。20分後に、水（10ml）に溶かしたナトリウム
アジド（1.7ｇ、過剰、）を−30度Ｃで非常に急速
に加える。反応混合物を−20度Ｃで１時間撹拌
し、ついで氷水（150ml）中に注入する。ベンゼ
ンで３回抽出の後、合せた抽出液を水で洗滌し、
乾燥（MgSO4）し、真空中で蒸発して、表題化合
物を油（3.8ｇ、収率75％）として得る。 この物質は不安定であり、更に精製することな
く直ちに使用する。 I.R.〔そのまま（neat）〕：2160、1780、1745、
1720（cm−１）。 N.M.R.（CDCl3）、δ値：2.05（ｓ）；2.1−3.3
（ｍ）；5.0−5.3（ｍ）；5.3−5.6（ｍ）。 例 ２ ２−オキサ−６−イソシアナト−７−アセトキ
シ−ビシクロ〔３・３・０〕オクタン−３−オ
ン、（R6＝アセチル）の製造 乾燥トルエン（15ml）中の２−オキサ−６−カ
ルボニルアジド−７−アセトキシ−ビシクロ
〔３・３・０〕オクタン−３−オン（3.8ｇ、
0.015モル）の溶液を沸騰した乾燥トルエン中に
滴下する。 窒素の激しい発生が生ずる。20分後に溶媒を真
空中で除去して、表題化合物が油（3.36ｇ、収率
99％）として得られる。 この物質は湿気に対し非常に不安定であり、更
に精製することなしに直ちに使用する。 I.R.（そのまま）：2260、1780、1745（cm-1）。 N.M.R.（CDCl3）、δ値：2.05（ｓ）；2.2−3.0
（ｍ）；3.9−4.1（ｍ）；4.9−5.3（ｍ）。 例 ３ （Ｂ＝−Ｘ−R3；Ｘ＝Ｏ；R3＝ｎ−ペンチ
ル；R6＝アセチル）の製造 乾燥トルエン中の２−オキサ−６−イソシアナ
ト−７−アセトキシ−ビシクロ〔３・・３・０〕
オクタン−３−オン（675mg、３ミリモル）の沸
騰溶液に、乾燥トルエン中の１−ペンタノール
（１ｇ、過剰）を加える。 １分後に溶媒を真空中で除去して、表題化合物
が油として得られ、それは放置により結晶化す
る。分析のために、検体をイソプロピルエーテル
から結晶化する。融点76−77度Ｃ。 〔α〕２５ Ｄ＝−28（Ｃ＝１％、クロロホルム）。 元素分析値：C15H23NO6として 計算値：C57.49；H7.40；N4.47 測定値：C57.26；H7.62；N4.63 例 ４ （Ｂ＝−Ｘ−R3；Ｘ＝Ｏ；R3＝ｎ−ペンチ
ル；R6＝水素） 乾燥メタノール（30ml）中の（Ｂ＝−Ｘ−
R3；Ｘ＝Ｏ；R3＝ｎ−ペンチル；R6＝アセチ
ル）の溶液に、乾燥炭酸カリウム（200mg）を加
える。30分後にクエン酸（250mg）を加え、そし
て溶媒の大部分を真空中で蒸発する。食塩水を加
え、そして溶液を酢酸エチルで２回抽出する。 乾燥（MgSO4）後、溶媒を真空中で除去する。 表題化合物がエーテルから結晶化する。融点
119度Ｃ。 〔α〕２５ Ｄ＝−７（Ｃ＝１％、クロロホルム）。 元素分析値：C13H21NO5として 計算値：C57.55；H7.80；N5.16 測定値：C57.75；H8.02；N5.30 例 ５ （Ｂ＝−Ｘ−R3；Ｘ＝０；R3＝ｎ−ペンチ
ル；R6＝テトラヒドロピラン−２−イル）の
製造 乾燥ベンゼン（100ml）中の（Ｂ＝−Ｘ−
R3；Ｘ＝Ｏ；R3＝ｎ−ペンチル；R6＝水素）
（9.3ｇ、0.035モル）およびジヒドロピラン（3.4
ｇ、0.039モル）の撹拌した溶液に、乾燥ベンゼ
ン（20ml）中のＰ−トルエンスルホン酸（60mg）
の溶液を加える。 40分後に、反応混合物を重炭酸塩溶液に注入
し、そしてメチレンクロライドで２回抽出する。 乾燥（MgSO4）の後、溶媒を真空中で蒸発し
て、表題化合物が油（12.4ｇ、定量的収率）とし
て残留する。 元素分析値：C18H29NO6として 計算値：C60.82；H8.22；N3.94 測定値：C60.65；H8.23；N3.87 I.R.（そのまま）：3330、1780、1715、1530（cm
-1）。 N.M.R.（CDCl3）、δ値：0.90（ｔ、Ｊ＝5.5
Hz）；1.1−2.0（ｍ）；2.1−2.4（ｍ）；2.6−
3.1（ｍ）；3.3−4.3（ｍ）；4.03（ｔ、Ｊ＝６
Hz）；4.66（ｄ）；4.8−5.4（ｍ）。 例 ６ （Ｂ＝−Ｘ−R3；Ｘ＝０；R3＝ｎ−ペンチ
ル；R6＝テトラヒドロピラン−２−イル）の
対応ラクトールへの変形 −78度Ｃに冷却した乾燥テトラヒドロフラン
（500ml）中の（Ｂ＝−Ｘ−R3；Ｘ＝０；R3＝
ｎ−ペンチル；R6＝テトラヒドロピラン−２−
イル）（12.4ｇ、0.035モル）の撹拌した溶液に、
乾燥テトラヒドロフラン（150ml）で希釈したナ
トリウムビス−メトキシエトキシアルミニウムヒ
ドリド（ベンゼン中70％、70ml）の溶液を３時間
かかつて滴下する。反応は１時間後に終る。乾燥
テトラヒドロフラン（70ml）中のメタノール（50
ml）の溶液をついで−78度Ｃで２時間かかつて滴
下する。 反応混合物をついで酒石酸カリウムナトリウム
溶液に注入する。 酢酸エチルで２回抽出の後、合せた抽出液を食
塩水で洗滌し、乾燥（MgSO4）し、そして溶媒を
真空中で蒸発して、ほぼ純粋なラクトール12.4ｇ
を得る。 I.R.（そのまま）：3400−3300、1700、1530（cm
-1）。 N.M.R.（CDCl3）、δ値：0.90（t.J＝５Hz）；1.1
−2.9（ｍ）；3.3−4.3（ｍ）；4.11（ｔ、Ｊ＝
６Hz）；4.5−5.0（ｍ）；5.5（ｄ）；5.5−5.8
（ｍ）。 元素分析値：C18H31NO6として 計算値：C60.48；H8.74；N3.92 測定値：C60.61；H8.90；N3.89 例 ７ (a)（Ｂ＝−Ｘ−R3；Ｘ＝Ｏ；Ｒ、R2＝水
素；R4＝テトラヒドロピラン−２−イル；R3
＝ｎ−ペンチル；Ａ＝シス−CH＝CH−）の製
造 ナトリウムヒドリド（20.1ｇ、0.407モル、油
中55％）を乾燥ジメチルスルホキサイド（200
ml）と、水素の発生が止むまで（90分間）70度Ｃ
で反応させる。反応混合物を20度Ｃに冷却し、そ
して（４−カルボキシブチル）トリフエニルホス
ホニウムブロマイド（101.5ｇ、0.23モル）を小
量ずつ加える。15分後に先に記載したラクトール
（12.4ｇ、0.035モル）の溶液を、深赤色溶液に25
度Ｃで滴下する。100分後に反応混合物を氷水中
に注入し、そしてメチレンクロライドで２回抽出
して中性化合物を除去する。水性層をついでリン
酸水素ナトリウムで酸性化し、酢酸エチル（各
500ml）で３回抽出する。合せた抽出液を水で２
回洗滌し、乾燥（MgSO4）し、そして溶媒を蒸発
する。残渣をついで酢酸エチル中で１時間放置す
る。ついで過して、固体の（４−カルボキシブ
チル）ジフエニルホスフインオキサイドを除去す
る。 酢酸エチル溶液をついで蒸発し、そして残渣
（13ｇ）を酸洗滌シリカゲル（250ｇ）上カラムク
ロマトグラフイにより精製し、ヘキサン中の増加
する割合のエチルエーテルで溶出する；かくして
(a)8.6ｇが得られる。収率59％。 元素分析値：C23H39NO7として 計算値：C62.56；H8.90；N3.17 測定値：C62.40；H8.86；N3.15 I.R.（そのまま）：2400−3500、3300、1700、
1530（cm-1）。 N.M.R（CDCl3）、δ値；0.9（ｔ、Ｊ＝5.5Hz）；
1.1−2.5（ｍ）；3.2−4.2（ｍ）、4.05（ｔ、Ｊ
＝６Hz）；4.4−5.3（ｍ）；5.2−5.5（ｍ）。 例 ８ (a)（Ｂ＝−Ｘ−R3；Ｘ＝Ｏ；Ｒ、R1、R2＝
水素；R3＝ｎ−ペンチル；Ａ＝シス−CH＝
CH−）の製造 アセトン（18ml）中の(a)（Ｂ＝−Ｘ−R3；
Ｘ＝Ｏ；Ｒ、R2＝水素；R1＝テトラヒドロピラ
ン−２−イル；R3＝ｎ−ペンチル；Ａ＝シス−
CH＝CH−）（400mg、0.91ミリモル）の溶液およ
び1NHCl（３ml）を40度Ｃで３時間保つ。 反応混合物をついで食塩水中に注入し、そして
酢酸エチルで２回抽出する。合せた抽出液をクエ
ン酸水素ナトリウム溶液、ついで食塩水で洗滌
し、乾燥（MgSO4）し、そして溶媒を真空中で蒸
発する。残渣（350mg）を酸洗滌シリカゲル８ｇ
上クロマトグラフイにより精製し、エチルエーテ
ルで溶出し、かくして表題生成物が得られる；収
率79％。融点69度Ｃ（エチルエーテル−石油エー
テルから結晶化）。 〔α〕２５ Ｄ＝＋52（Ｃ＝0.94％、クロロホルム） 元素分析値：C18H31NO6として 計算値：C60.48；H8.74；N3.92 測定値：C60.67；H8.91；N3.90 I.R.（CDCl3）：3440、2400−3500、1710、1510
（cm-1）。 例 12−15 以下の化合物を例３ないし７と同じ方法に従つ
て製造した。 (12) （Ｂ＝−Ｘ−R3；Ｘ＝Ｏ；R3＝tert−ブチ
ル；R6＝アセチル） 融点123度Ｃ（エーテルから） 〔α〕２５ Ｄ＝−28.7（Ｃ＝0.976％、クロロホルム） 元素分析値：C14H21NO6として 計算値：C56.17；H7.07；N4.68 測定値：C56.18；H7.11；N4.72 (13) （Ｂ＝−Ｘ−R3；Ｘ＝Ｏ；R3＝tert−ブ
チル；R6＝水素） 融点157度Ｃ（酢酸エチルから結晶化） 〔α〕２５ Ｄ＝−7.4（Ｃ＝1.075％、エタノール） 元素分析値：C12H19NO5 計算値：C56.02；H7.44；N5.44 測定値：C56.19；H7.60；N5.57 (14) （Ｂ＝−Ｘ−R3；Ｘ＝Ｏ；R3＝tert−ブ
チル；R6＝テトラヒドロピラン−２−イル） 融点93度Ｃ（エーテル−ヘキサンから結晶化） 元素分析値：C17H27NO6として 計算値：C59.81；H7.97；N4.10 測定値：C59.88；H7.94；N4.21 対応のラクトールは融点102−104度Ｃを有す
る（エーテル−石油エーテルから結晶化）。 元素分析値：C17H29NO6として 計算値：C59.45；H8.51；N4.08 測定値：C59.65；H8.47；N4.15 (15) (a)（Ｂ＝−Ｘ−R3；Ｘ＝Ｏ；Ｒ、R2＝水
素；R1＝テトラヒドロピラン−２−イル；R3
＝tert−ブチル；Ａ＝シス−CH＝CH−） I.R.（そのまま）：3350、2500−3500、1700、
1530（cm-1）。 元素分析値：C22H37NO7 計算値：C61.80；H8.72；N3.28 測定値：C62.03；H8.90；N3.22 N.M.R.（CDCl3）、δ値：1.1−2.6（ｍ）；
1.45（ｓ）；3.1−4.3（ｍ）；4.4−5.2
（ｍ）；5.3−5.6（ｍ）；5.9−6.9（ｍ）。 例 16 (a)（Ｂ＝−Ｘ−R3；Ｘ＝Ｏ；Ｒ＝アセチ
ル；R1＝テトラヒドロピラン−２−イル；R2
＝メチル；R3＝tert−ブチル；Ａ＝シス−CH
＝CH−）の製造 エーテル（15ml）中に溶解した(a)（Ｂ＝−Ｘ
−R3；Ｘ＝０；Ｒ、R2＝水素；R1＝テトラヒド
ロフラン−２−イル；R3＝tert−ブチル；Ａ＝シ
ス−CH＝CH−）（427mg、１ミリモル）をエチル
エーテル中の小過剰量のジアゾメタン溶液で処理
する。10分後に溶媒を蒸発し、そして残渣をピリ
ジン（１ml）および無水酢酸（0.5ml）の溶液中
に溶かす。50度Ｃで24時間後に、反応混合物を水
中に注入し、そして１時間撹拌する。ジクロロメ
タンで２回抽出の後、合せた抽出液を重炭酸塩溶
液、ついで水で洗滌する。乾燥（MgSO4）の後、
溶媒を蒸発し、そして残渣をエーテル−ヘキサン
から結晶化する。収量405mg（84％）融点86−88
度Ｃ。 元素分析値：C25H41NO8として 計算値：C62.09；H8.55；N2.90 測定値：C62.19；H8.70；N2.84 I.R.（ヌジヨール）：3390、1735、1695、1525
（cm-1）。 例 17 （Ｂ＝−Ｘ−R3；Ｘ＝NH；R3＝ｎ−ペンチ
ル；R6＝アセチル）の製造 乾燥ベンゼン（10ml）中の（R6＝アセチ
ル）（225mg、１ミリモル）の溶液に、乾燥ベンゼ
ン（５ml）中のｎ−ペンチルアミン（90mg、1.03
ミリモル）を加える。１時間後に、溶媒を真空中
で除去して、表題化合物が油（280mg、収率90
％）として生成する。 I.R.（そのまま）：3350、1770、1750、1650、
1560（cm-1）。 〔α〕２５ Ｄ＝−16.4（Ｃ＝1.83％、クロロホルム） 元素分析値：C15H24N2O5として 計算値：C57.67；H7.74；N8.97 測定値：C57.25；H7.62；N8.62 例 18 （Ｂ＝−Ｘ−R3；Ｘ＝NH；R3＝ｎ−ペンチ
ル、R6＝水素）の製造 メタノール（10ml）中の（Ｂ＝−Ｘ−R3；
Ｘ＝NH；R3＝ｎ−ペンチル；R6＝アセチル）
（280mg、0.9ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム
（50mg）を加える。15分後に、クエン酸（76mg）
を加え、そして溶媒の大部分を真空中で除去す
る。残渣を食塩水で希釈し、そして酢酸エチルで
３回抽出する。合せた抽出液を乾燥（MgSO4）
し、そして溶媒を蒸発する。反応物を酢酸エチル
から結晶化して、表題化合物195mg（80％）が生
成する。融点136−138度Ｃ。 〔α〕２５ Ｄ＝−7.6（Ｃ＝1.046％エタノール） 元素分析値：C13H22N2O4として 計算値：C57.76；H8.20；N10.36 測定値：C57.80；H8.33；N10.18 例 19 （Ｂ＝−Ｘ−R3；Ｘ＝NH；R3＝ｎ−ペンチ
ル；６＝テトラヒドロピラン−２−イル）の製
造 乾燥テトラヒドロフラン（100ml）中の（Ｂ
＝−Ｘ−R3；Ｘ＝NH；R3＝ｎ−ペンチル；R6＝
水素）（４ｇ、14.8ミリモル）およびジヒドロピ
ラン（7.5ｇ、過剰）の溶液に、無水ｐ−トルエ
ンスルホン酸（50mg）溶液を加える。４時間後
に、溶液を重炭酸ナトリウム溶液中に注入する。
水性層をついでジクロロメタンで２回抽出する。
合せた抽出液を乾燥（MgSO4）し、そして溶媒を
真空中で蒸発する。残渣（６ｇ）をシリカゲル
上、溶出溶媒としてエチルエーテルを使用するク
ロマトグラフイにより精製する。かくして表題化
合物4.2ｇが得られる。融点117度Ｃ（エーテルか
ら結晶化）。 元素分析値：C18H30N2O5として 計算値：C60.99；H8.53；N7.90 測定値：C60.80；H8.61；N7.82 例 20 （Ｂ＝−Ｘ−R3；Ｘ＝NH；R3＝ｎ−ペンチ
ル；R6＝テトラヒドロピラン−２−イル）の
対応ラクトールへの変形 −78度Ｃにおける乾燥テトラヒドロフラン（50
ml）中の（Ｂ＝−Ｘ−R3；Ｘ＝NH；R3＝ｎ−
ペンチル；R6＝テトラヒドロピラン−２−イ
ル）（0.5ｇ、1.85ミリモル）の撹拌した溶液に、
乾燥テトラヒドロフラン（25ml）で希釈したナト
リウムビスメトキシエトキシアルミニウムヒドリ
ド（ベンゼン中70％；12ml）の溶液を、−70度Ｃ
以下の温度を保ちつつ滴下する。 ４時間後に、テトラヒドロフラン（20ml）中の
メタノール（７ml）を−78度Ｃで滴下して過剰の
環元剤を分解する。 反応混合物を酒石酸ナトリウムカリウム溶液中
に注入し、そして水性層をベンゼンで２回抽出す
る。合せた抽出液を食塩水で洗滌し、乾燥
（MgSO4）し、そして溶媒を真空中で除去して、
ラクトール（0.5ｇ）が生成する。 この物質は不安定であり、更に精製することな
しに使用される。 I.R.（そのまま）：3330、1650、1560（cm-1）。 N.M.R.（CDCl3）、δ値：0.90（ｔ、Ｊ＝5.5
Hz）；1.1−2.9（ｍ）；4.3−5.1（ｍ）；5.44
（ｔ、Ｊ＝６Hz）；5.4−5.7（ｍ）。 例 21 (a)（Ｂ＝−Ｘ−R3；Ｘ＝NH；Ｒ、R2＝水
素；R1＝テトラヒドロピラン−２−イル；R3
＝ｎ−ペンチル；Ａ＝シス−CH＝CH−）の製
造 ナトリウムヒドリド（0.7ｇ、油中55％分散
液、17.9ミリモル）を、乾燥ジメチルスルホキサ
イド（10ml）と70度Ｃで２時間反応させる。室温
に冷却後、（４−カルボキシ−ブチル）トリフエ
ニルホスホニウムブロマイド（4.5ｇ、10.1ミリ
モル）を小量ずつ加える。15分後に、乾燥ジメチ
ルスルホキサイド（５ml）中の例20のラクトール
（0.5ｇ）を室温で加える。３時間後に、反応混合
物を氷水中に注入し、そしてメチレンクロライド
で２回抽出して中性化合物を除去する。水性層を
ついでリン酸ジ水素ナトリウムで酸性化し、そし
てエーテルで３回抽出する。合せた抽出液を水で
洗滌し、乾燥（MgSO4）し、そして溶媒を真空中
で蒸発する。残渣を酢酸エチル中で１時間放置
し、ついで固体（４−カルボキシ−ブチル）ジフ
エニルホスフインオキサイドを去する。酢酸エ
チル溶液を真空中で蒸発し、そして残渣（0.6
ｇ）を酸洗滌シリカゲル上クロマトグラフイによ
り精製する。 エーテルでの溶出は表題化合物430mg（76％）
を生成する。融点85度Ｃ（エーテルから結晶
化）。 元素分析値：C23H40N2O6として 計算値：C62.70；H9.15；N6.36 測定値：C62.84；H9.19；N6.32 例 23 (a)（Ｂ＝−Ｘ−R3；Ｘ＝NH；Ｒ、R1、R2＝
水素；R3＝ｎ−ペンチル；Ａ＝シス−CH＝
CH−）の製造 アセトン（５ml）中の(a)（Ｂ＝−Ｘ−R3；
Ｘ＝NH；Ｒ、R2＝水素；R1＝テトラヒドロピラ
ン−２−イル；R3＝ｎ−ペンチル；Ａ＝シス−
CH＝CH−）（100mg）の溶液および1NHCl（２
ml）を40度Ｃで３時間保つ。反応混合物をついで
食塩水中に注入し、そして酢酸エチルで２回抽出
する。合せた抽出液を食塩水で洗滌し、乾燥
（MgSO4）し、そして溶媒を真空中で蒸発する。
残渣を酸洗滌シリカゲル上、酢酸エチルで溶出す
るクロマトグラフイにより精製する。 かくして54mgが得られる。収率68％。 I.R.（CDCl3）：3400、2400、3500、1720、
1640、1570（cm-1）。 元素分析値：C18H32N2O5として 計算値：C60.65；H9.05；N7.86 測定値：C60.38；H8.97；N8.01 N.M.R.（CDCl3）、δ値：0.90（ｔ、Ｊ＝5.5
Hz）；1.1−2.9（ｍ）；3.0−4.5（ｍ）；4.16
（ｄ、Ｊ＝７Hz）；5.2−5.7（ｍ）；5.4−7.0
（ｍ）。 例 25 −（Ｂ＝−Ｗ−R3；Ｗ＝〓CHO−アセチル；
R3＝ｎ−ペンチル；R6＝アセチル）の製造 無水ベンゼン（20ml）およびピリジン（35ml）
の混合物中の２−オキサ−６−イソシアナト−７
−アセトキシ−ビシクロ〔３・３・０〕−オクタ
ン−３−オン（６ｇ）の溶液を、α−アセトキシ
−ヘプタン酸（８ｇ）と還流した。３時間後に、
溶媒30mlを蒸留し、反応混合物を水で希釈し、そ
してジクロロメタンで抽出した。有機層を10％硫
酸、飽和重炭酸ナトリウム、そして最後に水で洗
滌した。乾燥（MgSO4）した後、溶媒を真空下に
濃縮し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグ
ラフイした。表題化合物は酢酸エチル−ヘキサン
（１：１）で溶出した。エチルエーテル−石油エ
ーテルから結晶化の後、本化合物は81−83度Ｃで
熔融する。 元素分析値：C18H27NO7として 計算値：C58.52；H7.37 N3.79 測定値：C58.62；H7.45 N3.76 I.R.（そのまま）：3300、1780、1740、1670、
1550（cm-1）。 例 26 （Ｂ＝−Ｗ−R3；Ｗ＝〓CHOH；R3n−ペン
チル；R6＝水素）の製造 メタノール（350ml）中の（Ｂ＝−Ｗ−R3；
Ｗ＝〓CHO−アセチル；R3＝ｎ−ペンチル；R6
＝アセチル）（18ｇ、49ミリモル）の溶液を無水
炭酸カリウム（３ｇ）で20分間処理した。反応混
合物を水中のクエン酸（50ml中４ｇ）の溶液で中
和した。 メタノールの蒸発の後、反応混合物を飽和硫酸
アンモニウム溶液（100ml）で希釈し、そして酢
酸エチルで３回抽出した。乾燥（MgSO4）の後、
溶媒を真空中で濃縮し、そして残渣（12.6ｇ）を
シリカゲル上でクロマトグラフイした。表題化合
物は酢酸エチル−ヘキサン（５：５）で溶出し
た。 元素分析値：C14H23NO5として 計算値：C58.93；H8.13；N4.91 測定値：C58.45；H8.23；N4.88 I.R.（そのまま）：3300−3400、1770、1660、
1540（cm-1）。 N.M.R.（CDCl3−DMSO）、δ値：0.90（ｔ＝5.5
Hz）；1.1−2.0（ｍ）；2.0−2.5（ｍ）；2.5−
3.0（ｍ）；3.7−4.3（ｍ）；4.6−4.8（ｍ）；
7.29（ｄ）。 例 27 （Ｂ＝−Ｗ−R3；Ｗ〓CHO−テトラヒドロ
ピラン−２−イル；R3＝ｎ−ペンチル；R6＝
テトラヒドロピラン−２−イル）の製造 無水テトラヒドロフラン（100ml）中の（Ｂ
＝−Ｗ−R3；Ｗ＝〓CHOH；R3＝ｎ−ペンチ
ル；R6＝水素）（12.6ｇ、44ミリモル）の溶液を
ジヒドロピラン（10ml）および無水ｐ−トルエン
スルホン酸（50mg）で処理した。45分後に、反応
混合物を激しい撹拌下に飽和重炭酸ナトリウム溶
液で希釈し、そしてジクロロメタンで２回抽出し
た。乾燥（MgSO4）の後、溶媒を真空下に濃縮
し、そして残渣をベンゼンと共沸的に乾燥した。 表題化合物をシリカゲルカラム上クロマトグラ
フイし、エチルエーテルとヘキサンの混合物で溶
出した。 元素分析値：C24H39NO7として 計算値：C63.55；H8.67；N3.09 測定値：C63.08；H8.80；N2.90 I.R.（そのまま）：3300、1770、1660、1560（cm
-1）。 N.M.R.（CDCl3）、δ値：0.90（ｔ、Ｊ＝5.5
Hz）；1.1−2.0（ｍ）；2.1−2.4（ｍ）；2.8−
3.2（ｍ）；3.4−4.4（ｍ）；4.5−5.4（ｍ）；
6.3−7.2（ｍ）。 例 28 （Ｂ＝−Ｗ−R3；Ｗ＝〓CHO−テトラヒド
ロピラン−２−イル；R3＝ｎ−ペンチル；R6
＝テトラヒドロピラン−２−イル）の対応ラク
トールへの変形 −78度Ｃに冷却したラクトン（Ｂ＝−Ｗ−
R3；Ｗ＝〓CHO−テトラヒドロピラン−２−イ
ル；R3＝ｎ−ペンチル；R6＝テトラヒドロピラ
ン−２−イル）（19ｇ）の溶液に、無水テトラヒ
ドロフラン（250ml）中のナトリウムビス（２−
メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリドの溶液
（120ml、70％ベンゼン溶液）を滴下した。４時間
後に、過剰の還元剤をメタノールの添加により注
意深く分解した。反応混合物をクエン酸ナトリウ
ム1M溶液（１）で希釈し、そしてベンゼンで
抽出した。 食塩水（100ml）で洗滌しそして乾燥
（MgSO4）した有機層を真空下に濃縮して、表題
化合物（19ｇ）を得た。 元素分析値：C24H41NO7として 計算値：C63.27；H9.07；N3.07 測定値：C63.15；H9.11；N3.02 I.R.（そのまま）：3350−3450、1670、1540（cm
-1）。 N.M.R.（CDCl3）、δ値：0.89（ｔ）；1.1−2.9
（ｍ）；3.3−4.4（ｍ）；4.5−5.0（ｍ）；5.0
（ｍ）；5.5−5.8（ｍ）；6.4−7.4（ｍ）。 例 29 (a)（Ｂ＝−Ｗ−R3；Ｗ＝〓CHO−テトラヒ
ドロピラン−２−イル；Ｒ、R2＝水素；R1＝
テトラヒドロピラン−２−イル；R3＝ｎ−ペ
ンチル；Ａ＝シス−CH＝CH−）の製造 無水ヘキサンで洗滌したナトリウムヒドリド
（30.15ｇ、628ミリモル）の懸濁液に、無水ジメ
チルスルホキサイド（280ml）を加え、そして反
応混合物を70度Ｃで60分間加熱した。ジメチルス
ルホキサイドアニオン溶液を20度Ｃに冷却し、
（４−カルボキシブチル）トリフエニルホスホニ
ウムブロマイド（152ｇ）で処理し、そして生成
した溶液にジメチルスルホキサイド中の例28のラ
クトール（（25ml中に19ｇ）を加える。 26度Ｃで３時間撹拌の後、反応混合物を冷水
（１）で希釈し、そして酢酸エチルで３回（各
回500ml）抽出して、中性化合物を除去した。水
溶液を飽和NaHPO4溶液でPH４に酸性化し、そし
て酢酸エチルで３回（各回500ml）抽出する。有
機層を水で２回（各回100ml）洗滌し、乾燥
（MgSO4）し、そして真空中で300mlに濃縮した。
固体の沈澱を去し、そして溶液を真空中で濃縮
して、表題化合物16ｇを得た。 本化合物をシリカゲル（300ｇ）上溶出溶媒と
してエチルエーテルを用いるクロマトグラフイに
より精製した。 I.R.（そのまま）：3300、2400−3500、1730、
1660、1540（cm-1）。 N.M.R.（CDCl3）、δ値：0.89（ｔ、Ｊ＝5.5
Hz）；1.1−2.5（ｍ）；3.2−4.3（ｍ）；4.4−
5.0（ｍ）；5.1−6.0（ｍ）；6.3−7.1（ｍ）。 元素分析値：C29H49NO8として 計算値：C64.54；H9.15；N2.60 測定値：C64.78；H9.21；N2.56 例 30 Ｉ(a)（Ｂ＝−Ｗ−R3；Ｗ＝〓CHOH；Ｒ、
R1、R2＝水素；R3＝ｎ−ペンチル；Ａ＝シス
−CH＝CH−）の製造 アセトン（20ml）中の例29の化合物（２ｇ）の
溶液に、1N塩酸（10ml）を加え、そして反応を
50度Ｃで１時間維持した。食塩水で希釈の後、反
応混合物を酢酸エチルで抽出し、そして有機層を
食塩水で洗滌した。乾燥（MgSO4）の後、溶媒を
真空下に濃縮した。クロマトグラフイによる精製
は２生成物を同量（300mg）で与えた。２つの化
合物は15位におけるジアステレオ異性体である。 元素分析値：C19H33NO6（より極性の低い化合
物）として 計算値：C61.43；H8.95；N3.77 測定値：C61.00；H9.00；N3.72 〔α〕２５ Ｄ＝＋4.4（Ｃ＝1.12％、エタノール） 元素分析値：C19H33NO6（より極性の高い化合
物）として 計算値：C61.43；H8.95；N3.77 測定値：C61.20；H9.05；N3.82 〔α〕２５ Ｄ＝＋29.3（Ｃ＝1.04％、エタノール） I.R.およびN.M.R.スペクトルは両異性体で等し
い。 I.R.（CDCl3）：3450、2400−3600、1730、
1655、1530（cm-1）。 N.M.R.（CDCl3）、δ値：0.90（ｔ、Ｊ＝5.5
Hz）；1.1−2.6（ｍ）；3.4−4.3（ｍ）；5.1−
5.9（ｍ）；7.1−7.4（ｍ）。 例 34 (a)（Ｂ＝−Ｗ−R3；Ｗ＝−CHOH−（CH2）n
−Ｘ−；ｍ＝１；Ｘ＝０；Ｒ、R1、R2＝水
素；R3＝ｐ−フルオロフエニル；Ａ＝シス−
CH＝CH−）の製造 表題化合物を、２−オキサ−６−イソシアナト
−７−アセトキシ−ビシクロ〔３・３・０〕オク
タン−３−オンから、例25ないし30と実質的に等
しい方法に従つて製造した。反応パートナ−３−
（ｐ−フルオロフエノキシ）乳酸（融点146度Ｃ）
は米国特許第3699097号中に記載した方法に従つ
て製造した。イソシアネートとの反応に先立ち、
上記乳酸誘導体のヒドロキシ基はアセチル化によ
り保護した。 表題化合物は、酸洗滌シリカゲル上、溶出溶媒
として酢酸エチル−ヘキサン７：３を使用するカ
ラムクロマトグラフイによつて容易に分離しうる
15位の２つのジアステレオ異性体からなつてい
る。 より極性の低い異性体は次の特徴を有する： 元素分析値：C21H28FNO7として 計算値：C59.28；H6.63；N3.29 測定値：C59.71；H6.45；N3.35 〔α〕２５ Ｄ＝０（Ｃ＝0.67％、エタノール）。 より極性の高い異性体は次の特徴を有する： 元素分析値：C21H28FNO7として 計算値：C59.28；H6.63；N3.29 測定値：C59.41；H6.55；N3.25 〔α〕２５ Ｄ＝＋17.3（Ｃ＝0.52％、エタノール）。 より極性の高い異性体は酢酸エチル−ヘキサン
から結晶化する。融点114度Ｃ。 I.R.およびN.M.R.スペクトルは両異性体で等し
い。 I.R.（そのまま）：3450、2400−3550、1710、
1650、1540、1505、830（cm-1）。 N.M.R.（CDCl3−DMSO）、δ値：1.3−2.5
（ｍ）；3.8−4.5（ｍ）；5.1−5.7（ｍ）；6.88
−7.0（ｍ）；7.2−7.4（ｄ）。 例 35 Ｉ(a)（Ｂ＝−Ｗ−R3；Ｗ＝〓CHNHCOO−tert
−ブチル；Ｒ、R2＝水素；R1＝テトラヒドロ
ピラン−２−イル；R3＝ｎ−ペンチル；Ａ＝
シス−CH＝CH−）の製造 表題化合物を、２−オキサ−６−イソシアナト
−７−アセトキシ−ビシクロ〔３・３・０〕オク
タン−３−オンから、例25ないし29の方法に基本
的に従うことによつて製造した。 反応パートナー２−〔Ｎ−（tert−ブトキシカル
ボニル）アミノ〕−ヘプタン酸（融点74度Ｃ）は
２−アミノヘプタン酸およびtert−ブトキシカル
ボニルアジドから製造した。 例 36 (a)（Ｂ＝−Ｗ−R3；Ｗ＝〓CHNH2；Ｒ、
R1、R2＝水素；R3＝ｎ−ペンチル；Ａ＝シス
−CH＝CH−）の製造 例35の化合物（0.5ｇ）を90％トリフルオロ酢
酸と室温で２時間撹拌した。過剰の酸をついで蒸
発し、そして残渣をポリスチレンスルホン化樹脂
〔アンバーライト（Amberlite）CG−120〕上カ
ラムクロマトグラフイにより精製し、先ず水で、
ついで水中の増加する量のアンモニアで溶出し
て、表題化合物（280mg）を得た。 この化合物はTLC（ブタノール／酢酸／水
４：１：１）により容易に分離しうる15位の２つ
のジアステレオ異性体からなつている。このジア
ステレオ異性体の混合物は次の特徴を有する。 I.R.（ヌジヨール）：2300−3550、1670、1520−
1570（cm-1）。 N.M.R.（DMSO）、δ値：0.90（ｔ、Ｊ＝5.5
Hz）；1.1−１・８（ｍ）；1.8−2.4（ｍ）；３
−3.6（ｍ）；3.6−4.1（ｍ）；4.5−５
（ｍ）；5.15−5.5（ｍ）；7.7−8.1（ｍ）。 元素分析値：C19H34N2O5として 計算値：C61.59；H9.25；N7.56 測定値：C61.78；H9.33；N7.44 例 37 (a)（Ｂ＝−Ｗ−R3；Ｗ＝〓CHNH2；Ｒ、
R1、R2＝水素；R3＝ｎ−ペンチル、Ａ＝−
CH2−CH2−）の製造 50％エタノール中に溶かした例36の化合物
（400mg）を10％パラジウム炭素（100mg）の存在
において水素化した。３時間後にガスの吸収が停
止し、触媒を過し、そして溶媒を除去して、表
題化合物（400mg）を得た。 この化合物はTLC（ｎ−ブタノール／酢酸／
水４：１：１）により容易に分離しうる15位の２
つのジアステレオ異性体からなつている。 この２つのジアステレオ異性体の混合物は次の
特徴を有する： 元素分析値：C19H36N2O5として 計算値：C61.26；H9.74 N7.52 測定値：C61.08；H9.61 N7.64 I.R.（ヌジヨール）：3300、2300−3600、1670、
1540−1600（cm-1）。 N.M.R.（DMSO）、δ値：0.90（ｔ、Ｊ＝5.5
Hz）；1.05−1.8（ｍ）；1.95−2.35（ｍ）；
3.05−3.4（ｍ）；3.6−4.1（ｍ）；7.55−7.85
（ｍ）。 より極性の高い異性体は、エタノールから結晶
化の後次の特徴を有する： 融点：216度Ｃ。 〔α〕２５ Ｄ＝＋13（Ｃ＝0.38％1NHCl） 元素分析値：C19H36N2O5として 計算値：C61.26；H9.74；N7.52 測定値：C61.15；H9.86；N7.55 I.R.およびN.M.R.は上記と同じである。 例 38 (a)（Ｂ＝−Ｗ−R3；Ｗ＝−CHOH−（CH2）n
−Ｘ−；ｍ＝１；Ｘ＝０；Ｒ、R1、R2＝水
素；R3＝３・４−ジメチルフエニル；Ａ＝シ
ス−CH＝CH−）の製造 表題化合物を、２−オキサ−６−イソシアナー
ト−７−アセトキシ−ビシクロ〔３・３・０〕オ
クタン−３−オンから、例25ないし30と基本的に
等しい方法に従つて製造した。反応パートナー３
−（３・４−ジメチルフエノキシ）乳酸（融点121
度Ｃ）は、米国特許第3699097号に記載された方
法に従つて製造した。イソシアネートとの反応に
先立つて、上記乳酸誘導体のヒドロキシ基はアセ
チル化によつて保護した。表題化合物は、酸洗滌
シリカゲル上、溶出溶媒として酢酸エチル−ヘキ
サン７：３を使用するカラムクロマトグラフイに
よつて容易に分離しうる15位の２つのジアステレ
オ異性体からなつている。 より極性の低い異性体は次の特徴を有する。 元素分析値：C23H33NO7として 計算値：C63.43；H7.64；N3.22 測定値：C63.35；H7.55；N3.20 〔α〕２５ Ｄ＝＋６（Ｃ＝１％、エタノール95％）。 融点93−96度Ｃ（酢酸エチル−ヘキサンか
ら）。 より極性の高い異性体は次の特徴を有する。 元素分析値：C23H33NO7として 計算値：C63.43；H7.64；N3.22 測定値：C63.30；H7.79；N3.18 〔α〕２５ Ｄ＝＋26（Ｃ＝１％、エタノール95％）。 融点131度Ｃ（酢酸エチルから）。 I.R.およびN.M.R.スペクトルは両異性体で等し
い。 I.R.（ヌジヨール）：3480、3400、2300−3500、
1720、1660、1620、1580、1520（cm-1）。 N.M.R.（CDCl3−DMSO）、δ値：1.3−2.7
（ｍ）；2.13（ｓ）；2.16（ｓ）；3.7−4.5
（ｍ）；4.4−6.1（ｍ）；5.2−5.5（ｍ）；6.49
（ｄ）；6.58（ｓ）；6.83（ｄ）；7.1−7.4
（ｍ）。 例 39 (a)（Ｂ＝−Ｗ−R3；Ｗ＝−CHOH−（CH2）n
−Ｘ−；ｍ＝１；Ｘ＝０；Ｒ、R1、R2＝水
素；R3＝ｍ−トリフルオロメチルフエニル；
Ａ＝シス−CH＝CH−）の製造 表題化合物を、２−オキサ−６−イソシアナト
−７−アセトキシ−ビシクロ〔３・３・０〕オク
タン−３−オンから、例25ないし30と基本的に等
しい方法に従つて製造した。反応パートナー３−
（ｍ−トリフルオロメチルフエノキシ）乳酸（融
点99度Ｃ）は、米国特許第3699097号に記載され
た方法に従つて製造した。イソシアネートとの反
応に先立ち、上記乳酸誘導体のヒドロキシ基は、
アセチル化により保護した。表題化合物は酸洗滌
シリカゲル上、溶出溶媒として酢酸エチル−ヘキ
サン７：３を使用するカラムクロマトグラフイに
より容易に分離しうる15位の２つのジアステレオ
異性体からなつている。 極性より低い異性体は次の特徴を有する： 元素分析値：C22H28F3NO7として 計算値：C55.57；H5.94；N2.95 測定値：C55.66；H6.01；N2.87 〔α〕２５ Ｄ＝＋27（Ｃ＝１％エタノール）。 より極性の高い異性体は次の特徴を有する： 元素分析値：C22H28F3NO7として 計算値：C55.57；H5.94；N2.95 測定値：C55.36；H5.88；N3.01 〔α〕２５ Ｄ＝＋11（Ｃ＝１％エタノール）。 I.R.およびN.M.R.スペクトルは両異性体で等し
い。 I.R.（そのまま）：3300、2400−3600、1710、
1650、1580、1540（cm-1）。 N.M.R.（CDCl3−DMSO）、δ値：1.2−1.7
（ｍ）；3.8−4.7（ｍ）；4.9−5.9（ｍ）；7.0
−7.7（ｍ）。 例 40 (a)（Ｂ＝−Ｗ−R3；Ｗ＝〓CH−OCH3；
Ｒ、R1＝水素；R2＝メチル；R3＝ｎ−ペンチ
ル；Ａ＝シス−CH＝CH−）の製造 表題化合物を、２−オキサ−６−イソシアナト
−７−アセトキシ−ビシクロ〔３・３・０〕オク
タン−３−オンから、例25ないし30と基本的に同
じ方法に従つて製造した。反応パートナー２−メ
トキシ−ヘプタン酸（沸点100度Ｃ、18mmHg）は
標準方法で製造した。表題化合物は、シリカゲル
上、溶出溶媒としてメチレンクロライド−メタノ
ール99/1を使用するカラムクロマトグラフイによ
つて容易に分離しうる15位の２つのジアステレオ
異性体からなつている。 より極性の低い異性体は次の特徴を有する： 元素分析値：C21H37NO6として 計算値：C63.13；H9.33；N3.50 測定値：C63.38；H9.41；N3.41 融点53−55度Ｃ（エーテル−ヘキサンから） より極性の高い異性体は次の特徴を有する： 元素分析値：C21H37NO6として 計算値：C63.13；H9.33；N3.50 測定値：C62.78；H9.26；N3.40 融点75−77度Ｃ（エーテル−ヘキサンから）。 〔α〕２５ Ｄ＝＋67.7（Ｃ＝0.945％、クロロホルム）
。 I.R.およびN.M.Rスペクトルは両異性体で等し
い。 I.R.（そのまま）：3450、3300、1730、1650、
1550（cm−）。 N.M.R.（CDCl3）、δ値：0.88（ｔ）；1.2−2.8
（ｍ）；3.4−4.7（ｍ）；3.40（ｓ）；3.67
（ｓ）；5.2−5.8（ｍ）；6.74（ｄ）。 上記方法に従つて操作することにより、次の化
合物が製造される。
いかにして製造されるかを詳細に説明する。 例 １ ２−オキサ−６−カルボニルアジド−７−アセ
トキシ−ビシクロ〔３・３・０〕オクタン−３
−オン（原料化合物）の製造 アセトン（30ml）中の２−オキサ−６−カルボ
キシ−７−アセトキシ−ビシクロ〔３・３・０〕
オクタン−３−オン（4.56ｇ、0.02モル）の激し
く撹拌した泥状物に、アセトン（５ml）中のトリ
エチルアミン（2.22ｇ、0.022モル）を−20度Ｃ
で加える。生成した澄明な溶液に、クロロギ酸エ
チル（2.61ｇ、0.024モル）を−20度Ｃで滴下す
る。20分後に、水（10ml）に溶かしたナトリウム
アジド（1.7ｇ、過剰、）を−30度Ｃで非常に急速
に加える。反応混合物を−20度Ｃで１時間撹拌
し、ついで氷水（150ml）中に注入する。ベンゼ
ンで３回抽出の後、合せた抽出液を水で洗滌し、
乾燥（MgSO4）し、真空中で蒸発して、表題化合
物を油（3.8ｇ、収率75％）として得る。 この物質は不安定であり、更に精製することな
く直ちに使用する。 I.R.〔そのまま（neat）〕：2160、1780、1745、
1720（cm−１）。 N.M.R.（CDCl3）、δ値：2.05（ｓ）；2.1−3.3
（ｍ）；5.0−5.3（ｍ）；5.3−5.6（ｍ）。 例 ２ ２−オキサ−６−イソシアナト−７−アセトキ
シ−ビシクロ〔３・３・０〕オクタン−３−オ
ン、（R6＝アセチル）の製造 乾燥トルエン（15ml）中の２−オキサ−６−カ
ルボニルアジド−７−アセトキシ−ビシクロ
〔３・３・０〕オクタン−３−オン（3.8ｇ、
0.015モル）の溶液を沸騰した乾燥トルエン中に
滴下する。 窒素の激しい発生が生ずる。20分後に溶媒を真
空中で除去して、表題化合物が油（3.36ｇ、収率
99％）として得られる。 この物質は湿気に対し非常に不安定であり、更
に精製することなしに直ちに使用する。 I.R.（そのまま）：2260、1780、1745（cm-1）。 N.M.R.（CDCl3）、δ値：2.05（ｓ）；2.2−3.0
（ｍ）；3.9−4.1（ｍ）；4.9−5.3（ｍ）。 例 ３ （Ｂ＝−Ｘ−R3；Ｘ＝Ｏ；R3＝ｎ−ペンチ
ル；R6＝アセチル）の製造 乾燥トルエン中の２−オキサ−６−イソシアナ
ト−７−アセトキシ−ビシクロ〔３・・３・０〕
オクタン−３−オン（675mg、３ミリモル）の沸
騰溶液に、乾燥トルエン中の１−ペンタノール
（１ｇ、過剰）を加える。 １分後に溶媒を真空中で除去して、表題化合物
が油として得られ、それは放置により結晶化す
る。分析のために、検体をイソプロピルエーテル
から結晶化する。融点76−77度Ｃ。 〔α〕２５ Ｄ＝−28（Ｃ＝１％、クロロホルム）。 元素分析値：C15H23NO6として 計算値：C57.49；H7.40；N4.47 測定値：C57.26；H7.62；N4.63 例 ４ （Ｂ＝−Ｘ−R3；Ｘ＝Ｏ；R3＝ｎ−ペンチ
ル；R6＝水素） 乾燥メタノール（30ml）中の（Ｂ＝−Ｘ−
R3；Ｘ＝Ｏ；R3＝ｎ−ペンチル；R6＝アセチ
ル）の溶液に、乾燥炭酸カリウム（200mg）を加
える。30分後にクエン酸（250mg）を加え、そし
て溶媒の大部分を真空中で蒸発する。食塩水を加
え、そして溶液を酢酸エチルで２回抽出する。 乾燥（MgSO4）後、溶媒を真空中で除去する。 表題化合物がエーテルから結晶化する。融点
119度Ｃ。 〔α〕２５ Ｄ＝−７（Ｃ＝１％、クロロホルム）。 元素分析値：C13H21NO5として 計算値：C57.55；H7.80；N5.16 測定値：C57.75；H8.02；N5.30 例 ５ （Ｂ＝−Ｘ−R3；Ｘ＝０；R3＝ｎ−ペンチ
ル；R6＝テトラヒドロピラン−２−イル）の
製造 乾燥ベンゼン（100ml）中の（Ｂ＝−Ｘ−
R3；Ｘ＝Ｏ；R3＝ｎ−ペンチル；R6＝水素）
（9.3ｇ、0.035モル）およびジヒドロピラン（3.4
ｇ、0.039モル）の撹拌した溶液に、乾燥ベンゼ
ン（20ml）中のＰ−トルエンスルホン酸（60mg）
の溶液を加える。 40分後に、反応混合物を重炭酸塩溶液に注入
し、そしてメチレンクロライドで２回抽出する。 乾燥（MgSO4）の後、溶媒を真空中で蒸発し
て、表題化合物が油（12.4ｇ、定量的収率）とし
て残留する。 元素分析値：C18H29NO6として 計算値：C60.82；H8.22；N3.94 測定値：C60.65；H8.23；N3.87 I.R.（そのまま）：3330、1780、1715、1530（cm
-1）。 N.M.R.（CDCl3）、δ値：0.90（ｔ、Ｊ＝5.5
Hz）；1.1−2.0（ｍ）；2.1−2.4（ｍ）；2.6−
3.1（ｍ）；3.3−4.3（ｍ）；4.03（ｔ、Ｊ＝６
Hz）；4.66（ｄ）；4.8−5.4（ｍ）。 例 ６ （Ｂ＝−Ｘ−R3；Ｘ＝０；R3＝ｎ−ペンチ
ル；R6＝テトラヒドロピラン−２−イル）の
対応ラクトールへの変形 −78度Ｃに冷却した乾燥テトラヒドロフラン
（500ml）中の（Ｂ＝−Ｘ−R3；Ｘ＝０；R3＝
ｎ−ペンチル；R6＝テトラヒドロピラン−２−
イル）（12.4ｇ、0.035モル）の撹拌した溶液に、
乾燥テトラヒドロフラン（150ml）で希釈したナ
トリウムビス−メトキシエトキシアルミニウムヒ
ドリド（ベンゼン中70％、70ml）の溶液を３時間
かかつて滴下する。反応は１時間後に終る。乾燥
テトラヒドロフラン（70ml）中のメタノール（50
ml）の溶液をついで−78度Ｃで２時間かかつて滴
下する。 反応混合物をついで酒石酸カリウムナトリウム
溶液に注入する。 酢酸エチルで２回抽出の後、合せた抽出液を食
塩水で洗滌し、乾燥（MgSO4）し、そして溶媒を
真空中で蒸発して、ほぼ純粋なラクトール12.4ｇ
を得る。 I.R.（そのまま）：3400−3300、1700、1530（cm
-1）。 N.M.R.（CDCl3）、δ値：0.90（t.J＝５Hz）；1.1
−2.9（ｍ）；3.3−4.3（ｍ）；4.11（ｔ、Ｊ＝
６Hz）；4.5−5.0（ｍ）；5.5（ｄ）；5.5−5.8
（ｍ）。 元素分析値：C18H31NO6として 計算値：C60.48；H8.74；N3.92 測定値：C60.61；H8.90；N3.89 例 ７ (a)（Ｂ＝−Ｘ−R3；Ｘ＝Ｏ；Ｒ、R2＝水
素；R4＝テトラヒドロピラン−２−イル；R3
＝ｎ−ペンチル；Ａ＝シス−CH＝CH−）の製
造 ナトリウムヒドリド（20.1ｇ、0.407モル、油
中55％）を乾燥ジメチルスルホキサイド（200
ml）と、水素の発生が止むまで（90分間）70度Ｃ
で反応させる。反応混合物を20度Ｃに冷却し、そ
して（４−カルボキシブチル）トリフエニルホス
ホニウムブロマイド（101.5ｇ、0.23モル）を小
量ずつ加える。15分後に先に記載したラクトール
（12.4ｇ、0.035モル）の溶液を、深赤色溶液に25
度Ｃで滴下する。100分後に反応混合物を氷水中
に注入し、そしてメチレンクロライドで２回抽出
して中性化合物を除去する。水性層をついでリン
酸水素ナトリウムで酸性化し、酢酸エチル（各
500ml）で３回抽出する。合せた抽出液を水で２
回洗滌し、乾燥（MgSO4）し、そして溶媒を蒸発
する。残渣をついで酢酸エチル中で１時間放置す
る。ついで過して、固体の（４−カルボキシブ
チル）ジフエニルホスフインオキサイドを除去す
る。 酢酸エチル溶液をついで蒸発し、そして残渣
（13ｇ）を酸洗滌シリカゲル（250ｇ）上カラムク
ロマトグラフイにより精製し、ヘキサン中の増加
する割合のエチルエーテルで溶出する；かくして
(a)8.6ｇが得られる。収率59％。 元素分析値：C23H39NO7として 計算値：C62.56；H8.90；N3.17 測定値：C62.40；H8.86；N3.15 I.R.（そのまま）：2400−3500、3300、1700、
1530（cm-1）。 N.M.R（CDCl3）、δ値；0.9（ｔ、Ｊ＝5.5Hz）；
1.1−2.5（ｍ）；3.2−4.2（ｍ）、4.05（ｔ、Ｊ
＝６Hz）；4.4−5.3（ｍ）；5.2−5.5（ｍ）。 例 ８ (a)（Ｂ＝−Ｘ−R3；Ｘ＝Ｏ；Ｒ、R1、R2＝
水素；R3＝ｎ−ペンチル；Ａ＝シス−CH＝
CH−）の製造 アセトン（18ml）中の(a)（Ｂ＝−Ｘ−R3；
Ｘ＝Ｏ；Ｒ、R2＝水素；R1＝テトラヒドロピラ
ン−２−イル；R3＝ｎ−ペンチル；Ａ＝シス−
CH＝CH−）（400mg、0.91ミリモル）の溶液およ
び1NHCl（３ml）を40度Ｃで３時間保つ。 反応混合物をついで食塩水中に注入し、そして
酢酸エチルで２回抽出する。合せた抽出液をクエ
ン酸水素ナトリウム溶液、ついで食塩水で洗滌
し、乾燥（MgSO4）し、そして溶媒を真空中で蒸
発する。残渣（350mg）を酸洗滌シリカゲル８ｇ
上クロマトグラフイにより精製し、エチルエーテ
ルで溶出し、かくして表題生成物が得られる；収
率79％。融点69度Ｃ（エチルエーテル−石油エー
テルから結晶化）。 〔α〕２５ Ｄ＝＋52（Ｃ＝0.94％、クロロホルム） 元素分析値：C18H31NO6として 計算値：C60.48；H8.74；N3.92 測定値：C60.67；H8.91；N3.90 I.R.（CDCl3）：3440、2400−3500、1710、1510
（cm-1）。 例 12−15 以下の化合物を例３ないし７と同じ方法に従つ
て製造した。 (12) （Ｂ＝−Ｘ−R3；Ｘ＝Ｏ；R3＝tert−ブチ
ル；R6＝アセチル） 融点123度Ｃ（エーテルから） 〔α〕２５ Ｄ＝−28.7（Ｃ＝0.976％、クロロホルム） 元素分析値：C14H21NO6として 計算値：C56.17；H7.07；N4.68 測定値：C56.18；H7.11；N4.72 (13) （Ｂ＝−Ｘ−R3；Ｘ＝Ｏ；R3＝tert−ブ
チル；R6＝水素） 融点157度Ｃ（酢酸エチルから結晶化） 〔α〕２５ Ｄ＝−7.4（Ｃ＝1.075％、エタノール） 元素分析値：C12H19NO5 計算値：C56.02；H7.44；N5.44 測定値：C56.19；H7.60；N5.57 (14) （Ｂ＝−Ｘ−R3；Ｘ＝Ｏ；R3＝tert−ブ
チル；R6＝テトラヒドロピラン−２−イル） 融点93度Ｃ（エーテル−ヘキサンから結晶化） 元素分析値：C17H27NO6として 計算値：C59.81；H7.97；N4.10 測定値：C59.88；H7.94；N4.21 対応のラクトールは融点102−104度Ｃを有す
る（エーテル−石油エーテルから結晶化）。 元素分析値：C17H29NO6として 計算値：C59.45；H8.51；N4.08 測定値：C59.65；H8.47；N4.15 (15) (a)（Ｂ＝−Ｘ−R3；Ｘ＝Ｏ；Ｒ、R2＝水
素；R1＝テトラヒドロピラン−２−イル；R3
＝tert−ブチル；Ａ＝シス−CH＝CH−） I.R.（そのまま）：3350、2500−3500、1700、
1530（cm-1）。 元素分析値：C22H37NO7 計算値：C61.80；H8.72；N3.28 測定値：C62.03；H8.90；N3.22 N.M.R.（CDCl3）、δ値：1.1−2.6（ｍ）；
1.45（ｓ）；3.1−4.3（ｍ）；4.4−5.2
（ｍ）；5.3−5.6（ｍ）；5.9−6.9（ｍ）。 例 16 (a)（Ｂ＝−Ｘ−R3；Ｘ＝Ｏ；Ｒ＝アセチ
ル；R1＝テトラヒドロピラン−２−イル；R2
＝メチル；R3＝tert−ブチル；Ａ＝シス−CH
＝CH−）の製造 エーテル（15ml）中に溶解した(a)（Ｂ＝−Ｘ
−R3；Ｘ＝０；Ｒ、R2＝水素；R1＝テトラヒド
ロフラン−２−イル；R3＝tert−ブチル；Ａ＝シ
ス−CH＝CH−）（427mg、１ミリモル）をエチル
エーテル中の小過剰量のジアゾメタン溶液で処理
する。10分後に溶媒を蒸発し、そして残渣をピリ
ジン（１ml）および無水酢酸（0.5ml）の溶液中
に溶かす。50度Ｃで24時間後に、反応混合物を水
中に注入し、そして１時間撹拌する。ジクロロメ
タンで２回抽出の後、合せた抽出液を重炭酸塩溶
液、ついで水で洗滌する。乾燥（MgSO4）の後、
溶媒を蒸発し、そして残渣をエーテル−ヘキサン
から結晶化する。収量405mg（84％）融点86−88
度Ｃ。 元素分析値：C25H41NO8として 計算値：C62.09；H8.55；N2.90 測定値：C62.19；H8.70；N2.84 I.R.（ヌジヨール）：3390、1735、1695、1525
（cm-1）。 例 17 （Ｂ＝−Ｘ−R3；Ｘ＝NH；R3＝ｎ−ペンチ
ル；R6＝アセチル）の製造 乾燥ベンゼン（10ml）中の（R6＝アセチ
ル）（225mg、１ミリモル）の溶液に、乾燥ベンゼ
ン（５ml）中のｎ−ペンチルアミン（90mg、1.03
ミリモル）を加える。１時間後に、溶媒を真空中
で除去して、表題化合物が油（280mg、収率90
％）として生成する。 I.R.（そのまま）：3350、1770、1750、1650、
1560（cm-1）。 〔α〕２５ Ｄ＝−16.4（Ｃ＝1.83％、クロロホルム） 元素分析値：C15H24N2O5として 計算値：C57.67；H7.74；N8.97 測定値：C57.25；H7.62；N8.62 例 18 （Ｂ＝−Ｘ−R3；Ｘ＝NH；R3＝ｎ−ペンチ
ル、R6＝水素）の製造 メタノール（10ml）中の（Ｂ＝−Ｘ−R3；
Ｘ＝NH；R3＝ｎ−ペンチル；R6＝アセチル）
（280mg、0.9ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム
（50mg）を加える。15分後に、クエン酸（76mg）
を加え、そして溶媒の大部分を真空中で除去す
る。残渣を食塩水で希釈し、そして酢酸エチルで
３回抽出する。合せた抽出液を乾燥（MgSO4）
し、そして溶媒を蒸発する。反応物を酢酸エチル
から結晶化して、表題化合物195mg（80％）が生
成する。融点136−138度Ｃ。 〔α〕２５ Ｄ＝−7.6（Ｃ＝1.046％エタノール） 元素分析値：C13H22N2O4として 計算値：C57.76；H8.20；N10.36 測定値：C57.80；H8.33；N10.18 例 19 （Ｂ＝−Ｘ−R3；Ｘ＝NH；R3＝ｎ−ペンチ
ル；６＝テトラヒドロピラン−２−イル）の製
造 乾燥テトラヒドロフラン（100ml）中の（Ｂ
＝−Ｘ−R3；Ｘ＝NH；R3＝ｎ−ペンチル；R6＝
水素）（４ｇ、14.8ミリモル）およびジヒドロピ
ラン（7.5ｇ、過剰）の溶液に、無水ｐ−トルエ
ンスルホン酸（50mg）溶液を加える。４時間後
に、溶液を重炭酸ナトリウム溶液中に注入する。
水性層をついでジクロロメタンで２回抽出する。
合せた抽出液を乾燥（MgSO4）し、そして溶媒を
真空中で蒸発する。残渣（６ｇ）をシリカゲル
上、溶出溶媒としてエチルエーテルを使用するク
ロマトグラフイにより精製する。かくして表題化
合物4.2ｇが得られる。融点117度Ｃ（エーテルか
ら結晶化）。 元素分析値：C18H30N2O5として 計算値：C60.99；H8.53；N7.90 測定値：C60.80；H8.61；N7.82 例 20 （Ｂ＝−Ｘ−R3；Ｘ＝NH；R3＝ｎ−ペンチ
ル；R6＝テトラヒドロピラン−２−イル）の
対応ラクトールへの変形 −78度Ｃにおける乾燥テトラヒドロフラン（50
ml）中の（Ｂ＝−Ｘ−R3；Ｘ＝NH；R3＝ｎ−
ペンチル；R6＝テトラヒドロピラン−２−イ
ル）（0.5ｇ、1.85ミリモル）の撹拌した溶液に、
乾燥テトラヒドロフラン（25ml）で希釈したナト
リウムビスメトキシエトキシアルミニウムヒドリ
ド（ベンゼン中70％；12ml）の溶液を、−70度Ｃ
以下の温度を保ちつつ滴下する。 ４時間後に、テトラヒドロフラン（20ml）中の
メタノール（７ml）を−78度Ｃで滴下して過剰の
環元剤を分解する。 反応混合物を酒石酸ナトリウムカリウム溶液中
に注入し、そして水性層をベンゼンで２回抽出す
る。合せた抽出液を食塩水で洗滌し、乾燥
（MgSO4）し、そして溶媒を真空中で除去して、
ラクトール（0.5ｇ）が生成する。 この物質は不安定であり、更に精製することな
しに使用される。 I.R.（そのまま）：3330、1650、1560（cm-1）。 N.M.R.（CDCl3）、δ値：0.90（ｔ、Ｊ＝5.5
Hz）；1.1−2.9（ｍ）；4.3−5.1（ｍ）；5.44
（ｔ、Ｊ＝６Hz）；5.4−5.7（ｍ）。 例 21 (a)（Ｂ＝−Ｘ−R3；Ｘ＝NH；Ｒ、R2＝水
素；R1＝テトラヒドロピラン−２−イル；R3
＝ｎ−ペンチル；Ａ＝シス−CH＝CH−）の製
造 ナトリウムヒドリド（0.7ｇ、油中55％分散
液、17.9ミリモル）を、乾燥ジメチルスルホキサ
イド（10ml）と70度Ｃで２時間反応させる。室温
に冷却後、（４−カルボキシ−ブチル）トリフエ
ニルホスホニウムブロマイド（4.5ｇ、10.1ミリ
モル）を小量ずつ加える。15分後に、乾燥ジメチ
ルスルホキサイド（５ml）中の例20のラクトール
（0.5ｇ）を室温で加える。３時間後に、反応混合
物を氷水中に注入し、そしてメチレンクロライド
で２回抽出して中性化合物を除去する。水性層を
ついでリン酸ジ水素ナトリウムで酸性化し、そし
てエーテルで３回抽出する。合せた抽出液を水で
洗滌し、乾燥（MgSO4）し、そして溶媒を真空中
で蒸発する。残渣を酢酸エチル中で１時間放置
し、ついで固体（４−カルボキシ−ブチル）ジフ
エニルホスフインオキサイドを去する。酢酸エ
チル溶液を真空中で蒸発し、そして残渣（0.6
ｇ）を酸洗滌シリカゲル上クロマトグラフイによ
り精製する。 エーテルでの溶出は表題化合物430mg（76％）
を生成する。融点85度Ｃ（エーテルから結晶
化）。 元素分析値：C23H40N2O6として 計算値：C62.70；H9.15；N6.36 測定値：C62.84；H9.19；N6.32 例 23 (a)（Ｂ＝−Ｘ−R3；Ｘ＝NH；Ｒ、R1、R2＝
水素；R3＝ｎ−ペンチル；Ａ＝シス−CH＝
CH−）の製造 アセトン（５ml）中の(a)（Ｂ＝−Ｘ−R3；
Ｘ＝NH；Ｒ、R2＝水素；R1＝テトラヒドロピラ
ン−２−イル；R3＝ｎ−ペンチル；Ａ＝シス−
CH＝CH−）（100mg）の溶液および1NHCl（２
ml）を40度Ｃで３時間保つ。反応混合物をついで
食塩水中に注入し、そして酢酸エチルで２回抽出
する。合せた抽出液を食塩水で洗滌し、乾燥
（MgSO4）し、そして溶媒を真空中で蒸発する。
残渣を酸洗滌シリカゲル上、酢酸エチルで溶出す
るクロマトグラフイにより精製する。 かくして54mgが得られる。収率68％。 I.R.（CDCl3）：3400、2400、3500、1720、
1640、1570（cm-1）。 元素分析値：C18H32N2O5として 計算値：C60.65；H9.05；N7.86 測定値：C60.38；H8.97；N8.01 N.M.R.（CDCl3）、δ値：0.90（ｔ、Ｊ＝5.5
Hz）；1.1−2.9（ｍ）；3.0−4.5（ｍ）；4.16
（ｄ、Ｊ＝７Hz）；5.2−5.7（ｍ）；5.4−7.0
（ｍ）。 例 25 −（Ｂ＝−Ｗ−R3；Ｗ＝〓CHO−アセチル；
R3＝ｎ−ペンチル；R6＝アセチル）の製造 無水ベンゼン（20ml）およびピリジン（35ml）
の混合物中の２−オキサ−６−イソシアナト−７
−アセトキシ−ビシクロ〔３・３・０〕−オクタ
ン−３−オン（６ｇ）の溶液を、α−アセトキシ
−ヘプタン酸（８ｇ）と還流した。３時間後に、
溶媒30mlを蒸留し、反応混合物を水で希釈し、そ
してジクロロメタンで抽出した。有機層を10％硫
酸、飽和重炭酸ナトリウム、そして最後に水で洗
滌した。乾燥（MgSO4）した後、溶媒を真空下に
濃縮し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグ
ラフイした。表題化合物は酢酸エチル−ヘキサン
（１：１）で溶出した。エチルエーテル−石油エ
ーテルから結晶化の後、本化合物は81−83度Ｃで
熔融する。 元素分析値：C18H27NO7として 計算値：C58.52；H7.37 N3.79 測定値：C58.62；H7.45 N3.76 I.R.（そのまま）：3300、1780、1740、1670、
1550（cm-1）。 例 26 （Ｂ＝−Ｗ−R3；Ｗ＝〓CHOH；R3n−ペン
チル；R6＝水素）の製造 メタノール（350ml）中の（Ｂ＝−Ｗ−R3；
Ｗ＝〓CHO−アセチル；R3＝ｎ−ペンチル；R6
＝アセチル）（18ｇ、49ミリモル）の溶液を無水
炭酸カリウム（３ｇ）で20分間処理した。反応混
合物を水中のクエン酸（50ml中４ｇ）の溶液で中
和した。 メタノールの蒸発の後、反応混合物を飽和硫酸
アンモニウム溶液（100ml）で希釈し、そして酢
酸エチルで３回抽出した。乾燥（MgSO4）の後、
溶媒を真空中で濃縮し、そして残渣（12.6ｇ）を
シリカゲル上でクロマトグラフイした。表題化合
物は酢酸エチル−ヘキサン（５：５）で溶出し
た。 元素分析値：C14H23NO5として 計算値：C58.93；H8.13；N4.91 測定値：C58.45；H8.23；N4.88 I.R.（そのまま）：3300−3400、1770、1660、
1540（cm-1）。 N.M.R.（CDCl3−DMSO）、δ値：0.90（ｔ＝5.5
Hz）；1.1−2.0（ｍ）；2.0−2.5（ｍ）；2.5−
3.0（ｍ）；3.7−4.3（ｍ）；4.6−4.8（ｍ）；
7.29（ｄ）。 例 27 （Ｂ＝−Ｗ−R3；Ｗ〓CHO−テトラヒドロ
ピラン−２−イル；R3＝ｎ−ペンチル；R6＝
テトラヒドロピラン−２−イル）の製造 無水テトラヒドロフラン（100ml）中の（Ｂ
＝−Ｗ−R3；Ｗ＝〓CHOH；R3＝ｎ−ペンチ
ル；R6＝水素）（12.6ｇ、44ミリモル）の溶液を
ジヒドロピラン（10ml）および無水ｐ−トルエン
スルホン酸（50mg）で処理した。45分後に、反応
混合物を激しい撹拌下に飽和重炭酸ナトリウム溶
液で希釈し、そしてジクロロメタンで２回抽出し
た。乾燥（MgSO4）の後、溶媒を真空下に濃縮
し、そして残渣をベンゼンと共沸的に乾燥した。 表題化合物をシリカゲルカラム上クロマトグラ
フイし、エチルエーテルとヘキサンの混合物で溶
出した。 元素分析値：C24H39NO7として 計算値：C63.55；H8.67；N3.09 測定値：C63.08；H8.80；N2.90 I.R.（そのまま）：3300、1770、1660、1560（cm
-1）。 N.M.R.（CDCl3）、δ値：0.90（ｔ、Ｊ＝5.5
Hz）；1.1−2.0（ｍ）；2.1−2.4（ｍ）；2.8−
3.2（ｍ）；3.4−4.4（ｍ）；4.5−5.4（ｍ）；
6.3−7.2（ｍ）。 例 28 （Ｂ＝−Ｗ−R3；Ｗ＝〓CHO−テトラヒド
ロピラン−２−イル；R3＝ｎ−ペンチル；R6
＝テトラヒドロピラン−２−イル）の対応ラク
トールへの変形 −78度Ｃに冷却したラクトン（Ｂ＝−Ｗ−
R3；Ｗ＝〓CHO−テトラヒドロピラン−２−イ
ル；R3＝ｎ−ペンチル；R6＝テトラヒドロピラ
ン−２−イル）（19ｇ）の溶液に、無水テトラヒ
ドロフラン（250ml）中のナトリウムビス（２−
メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリドの溶液
（120ml、70％ベンゼン溶液）を滴下した。４時間
後に、過剰の還元剤をメタノールの添加により注
意深く分解した。反応混合物をクエン酸ナトリウ
ム1M溶液（１）で希釈し、そしてベンゼンで
抽出した。 食塩水（100ml）で洗滌しそして乾燥
（MgSO4）した有機層を真空下に濃縮して、表題
化合物（19ｇ）を得た。 元素分析値：C24H41NO7として 計算値：C63.27；H9.07；N3.07 測定値：C63.15；H9.11；N3.02 I.R.（そのまま）：3350−3450、1670、1540（cm
-1）。 N.M.R.（CDCl3）、δ値：0.89（ｔ）；1.1−2.9
（ｍ）；3.3−4.4（ｍ）；4.5−5.0（ｍ）；5.0
（ｍ）；5.5−5.8（ｍ）；6.4−7.4（ｍ）。 例 29 (a)（Ｂ＝−Ｗ−R3；Ｗ＝〓CHO−テトラヒ
ドロピラン−２−イル；Ｒ、R2＝水素；R1＝
テトラヒドロピラン−２−イル；R3＝ｎ−ペ
ンチル；Ａ＝シス−CH＝CH−）の製造 無水ヘキサンで洗滌したナトリウムヒドリド
（30.15ｇ、628ミリモル）の懸濁液に、無水ジメ
チルスルホキサイド（280ml）を加え、そして反
応混合物を70度Ｃで60分間加熱した。ジメチルス
ルホキサイドアニオン溶液を20度Ｃに冷却し、
（４−カルボキシブチル）トリフエニルホスホニ
ウムブロマイド（152ｇ）で処理し、そして生成
した溶液にジメチルスルホキサイド中の例28のラ
クトール（（25ml中に19ｇ）を加える。 26度Ｃで３時間撹拌の後、反応混合物を冷水
（１）で希釈し、そして酢酸エチルで３回（各
回500ml）抽出して、中性化合物を除去した。水
溶液を飽和NaHPO4溶液でPH４に酸性化し、そし
て酢酸エチルで３回（各回500ml）抽出する。有
機層を水で２回（各回100ml）洗滌し、乾燥
（MgSO4）し、そして真空中で300mlに濃縮した。
固体の沈澱を去し、そして溶液を真空中で濃縮
して、表題化合物16ｇを得た。 本化合物をシリカゲル（300ｇ）上溶出溶媒と
してエチルエーテルを用いるクロマトグラフイに
より精製した。 I.R.（そのまま）：3300、2400−3500、1730、
1660、1540（cm-1）。 N.M.R.（CDCl3）、δ値：0.89（ｔ、Ｊ＝5.5
Hz）；1.1−2.5（ｍ）；3.2−4.3（ｍ）；4.4−
5.0（ｍ）；5.1−6.0（ｍ）；6.3−7.1（ｍ）。 元素分析値：C29H49NO8として 計算値：C64.54；H9.15；N2.60 測定値：C64.78；H9.21；N2.56 例 30 Ｉ(a)（Ｂ＝−Ｗ−R3；Ｗ＝〓CHOH；Ｒ、
R1、R2＝水素；R3＝ｎ−ペンチル；Ａ＝シス
−CH＝CH−）の製造 アセトン（20ml）中の例29の化合物（２ｇ）の
溶液に、1N塩酸（10ml）を加え、そして反応を
50度Ｃで１時間維持した。食塩水で希釈の後、反
応混合物を酢酸エチルで抽出し、そして有機層を
食塩水で洗滌した。乾燥（MgSO4）の後、溶媒を
真空下に濃縮した。クロマトグラフイによる精製
は２生成物を同量（300mg）で与えた。２つの化
合物は15位におけるジアステレオ異性体である。 元素分析値：C19H33NO6（より極性の低い化合
物）として 計算値：C61.43；H8.95；N3.77 測定値：C61.00；H9.00；N3.72 〔α〕２５ Ｄ＝＋4.4（Ｃ＝1.12％、エタノール） 元素分析値：C19H33NO6（より極性の高い化合
物）として 計算値：C61.43；H8.95；N3.77 測定値：C61.20；H9.05；N3.82 〔α〕２５ Ｄ＝＋29.3（Ｃ＝1.04％、エタノール） I.R.およびN.M.R.スペクトルは両異性体で等し
い。 I.R.（CDCl3）：3450、2400−3600、1730、
1655、1530（cm-1）。 N.M.R.（CDCl3）、δ値：0.90（ｔ、Ｊ＝5.5
Hz）；1.1−2.6（ｍ）；3.4−4.3（ｍ）；5.1−
5.9（ｍ）；7.1−7.4（ｍ）。 例 34 (a)（Ｂ＝−Ｗ−R3；Ｗ＝−CHOH−（CH2）n
−Ｘ−；ｍ＝１；Ｘ＝０；Ｒ、R1、R2＝水
素；R3＝ｐ−フルオロフエニル；Ａ＝シス−
CH＝CH−）の製造 表題化合物を、２−オキサ−６−イソシアナト
−７−アセトキシ−ビシクロ〔３・３・０〕オク
タン−３−オンから、例25ないし30と実質的に等
しい方法に従つて製造した。反応パートナ−３−
（ｐ−フルオロフエノキシ）乳酸（融点146度Ｃ）
は米国特許第3699097号中に記載した方法に従つ
て製造した。イソシアネートとの反応に先立ち、
上記乳酸誘導体のヒドロキシ基はアセチル化によ
り保護した。 表題化合物は、酸洗滌シリカゲル上、溶出溶媒
として酢酸エチル−ヘキサン７：３を使用するカ
ラムクロマトグラフイによつて容易に分離しうる
15位の２つのジアステレオ異性体からなつてい
る。 より極性の低い異性体は次の特徴を有する： 元素分析値：C21H28FNO7として 計算値：C59.28；H6.63；N3.29 測定値：C59.71；H6.45；N3.35 〔α〕２５ Ｄ＝０（Ｃ＝0.67％、エタノール）。 より極性の高い異性体は次の特徴を有する： 元素分析値：C21H28FNO7として 計算値：C59.28；H6.63；N3.29 測定値：C59.41；H6.55；N3.25 〔α〕２５ Ｄ＝＋17.3（Ｃ＝0.52％、エタノール）。 より極性の高い異性体は酢酸エチル−ヘキサン
から結晶化する。融点114度Ｃ。 I.R.およびN.M.R.スペクトルは両異性体で等し
い。 I.R.（そのまま）：3450、2400−3550、1710、
1650、1540、1505、830（cm-1）。 N.M.R.（CDCl3−DMSO）、δ値：1.3−2.5
（ｍ）；3.8−4.5（ｍ）；5.1−5.7（ｍ）；6.88
−7.0（ｍ）；7.2−7.4（ｄ）。 例 35 Ｉ(a)（Ｂ＝−Ｗ−R3；Ｗ＝〓CHNHCOO−tert
−ブチル；Ｒ、R2＝水素；R1＝テトラヒドロ
ピラン−２−イル；R3＝ｎ−ペンチル；Ａ＝
シス−CH＝CH−）の製造 表題化合物を、２−オキサ−６−イソシアナト
−７−アセトキシ−ビシクロ〔３・３・０〕オク
タン−３−オンから、例25ないし29の方法に基本
的に従うことによつて製造した。 反応パートナー２−〔Ｎ−（tert−ブトキシカル
ボニル）アミノ〕−ヘプタン酸（融点74度Ｃ）は
２−アミノヘプタン酸およびtert−ブトキシカル
ボニルアジドから製造した。 例 36 (a)（Ｂ＝−Ｗ−R3；Ｗ＝〓CHNH2；Ｒ、
R1、R2＝水素；R3＝ｎ−ペンチル；Ａ＝シス
−CH＝CH−）の製造 例35の化合物（0.5ｇ）を90％トリフルオロ酢
酸と室温で２時間撹拌した。過剰の酸をついで蒸
発し、そして残渣をポリスチレンスルホン化樹脂
〔アンバーライト（Amberlite）CG−120〕上カ
ラムクロマトグラフイにより精製し、先ず水で、
ついで水中の増加する量のアンモニアで溶出し
て、表題化合物（280mg）を得た。 この化合物はTLC（ブタノール／酢酸／水
４：１：１）により容易に分離しうる15位の２つ
のジアステレオ異性体からなつている。このジア
ステレオ異性体の混合物は次の特徴を有する。 I.R.（ヌジヨール）：2300−3550、1670、1520−
1570（cm-1）。 N.M.R.（DMSO）、δ値：0.90（ｔ、Ｊ＝5.5
Hz）；1.1−１・８（ｍ）；1.8−2.4（ｍ）；３
−3.6（ｍ）；3.6−4.1（ｍ）；4.5−５
（ｍ）；5.15−5.5（ｍ）；7.7−8.1（ｍ）。 元素分析値：C19H34N2O5として 計算値：C61.59；H9.25；N7.56 測定値：C61.78；H9.33；N7.44 例 37 (a)（Ｂ＝−Ｗ−R3；Ｗ＝〓CHNH2；Ｒ、
R1、R2＝水素；R3＝ｎ−ペンチル、Ａ＝−
CH2−CH2−）の製造 50％エタノール中に溶かした例36の化合物
（400mg）を10％パラジウム炭素（100mg）の存在
において水素化した。３時間後にガスの吸収が停
止し、触媒を過し、そして溶媒を除去して、表
題化合物（400mg）を得た。 この化合物はTLC（ｎ−ブタノール／酢酸／
水４：１：１）により容易に分離しうる15位の２
つのジアステレオ異性体からなつている。 この２つのジアステレオ異性体の混合物は次の
特徴を有する： 元素分析値：C19H36N2O5として 計算値：C61.26；H9.74 N7.52 測定値：C61.08；H9.61 N7.64 I.R.（ヌジヨール）：3300、2300−3600、1670、
1540−1600（cm-1）。 N.M.R.（DMSO）、δ値：0.90（ｔ、Ｊ＝5.5
Hz）；1.05−1.8（ｍ）；1.95−2.35（ｍ）；
3.05−3.4（ｍ）；3.6−4.1（ｍ）；7.55−7.85
（ｍ）。 より極性の高い異性体は、エタノールから結晶
化の後次の特徴を有する： 融点：216度Ｃ。 〔α〕２５ Ｄ＝＋13（Ｃ＝0.38％1NHCl） 元素分析値：C19H36N2O5として 計算値：C61.26；H9.74；N7.52 測定値：C61.15；H9.86；N7.55 I.R.およびN.M.R.は上記と同じである。 例 38 (a)（Ｂ＝−Ｗ−R3；Ｗ＝−CHOH−（CH2）n
−Ｘ−；ｍ＝１；Ｘ＝０；Ｒ、R1、R2＝水
素；R3＝３・４−ジメチルフエニル；Ａ＝シ
ス−CH＝CH−）の製造 表題化合物を、２−オキサ−６−イソシアナー
ト−７−アセトキシ−ビシクロ〔３・３・０〕オ
クタン−３−オンから、例25ないし30と基本的に
等しい方法に従つて製造した。反応パートナー３
−（３・４−ジメチルフエノキシ）乳酸（融点121
度Ｃ）は、米国特許第3699097号に記載された方
法に従つて製造した。イソシアネートとの反応に
先立つて、上記乳酸誘導体のヒドロキシ基はアセ
チル化によつて保護した。表題化合物は、酸洗滌
シリカゲル上、溶出溶媒として酢酸エチル−ヘキ
サン７：３を使用するカラムクロマトグラフイに
よつて容易に分離しうる15位の２つのジアステレ
オ異性体からなつている。 より極性の低い異性体は次の特徴を有する。 元素分析値：C23H33NO7として 計算値：C63.43；H7.64；N3.22 測定値：C63.35；H7.55；N3.20 〔α〕２５ Ｄ＝＋６（Ｃ＝１％、エタノール95％）。 融点93−96度Ｃ（酢酸エチル−ヘキサンか
ら）。 より極性の高い異性体は次の特徴を有する。 元素分析値：C23H33NO7として 計算値：C63.43；H7.64；N3.22 測定値：C63.30；H7.79；N3.18 〔α〕２５ Ｄ＝＋26（Ｃ＝１％、エタノール95％）。 融点131度Ｃ（酢酸エチルから）。 I.R.およびN.M.R.スペクトルは両異性体で等し
い。 I.R.（ヌジヨール）：3480、3400、2300−3500、
1720、1660、1620、1580、1520（cm-1）。 N.M.R.（CDCl3−DMSO）、δ値：1.3−2.7
（ｍ）；2.13（ｓ）；2.16（ｓ）；3.7−4.5
（ｍ）；4.4−6.1（ｍ）；5.2−5.5（ｍ）；6.49
（ｄ）；6.58（ｓ）；6.83（ｄ）；7.1−7.4
（ｍ）。 例 39 (a)（Ｂ＝−Ｗ−R3；Ｗ＝−CHOH−（CH2）n
−Ｘ−；ｍ＝１；Ｘ＝０；Ｒ、R1、R2＝水
素；R3＝ｍ−トリフルオロメチルフエニル；
Ａ＝シス−CH＝CH−）の製造 表題化合物を、２−オキサ−６−イソシアナト
−７−アセトキシ−ビシクロ〔３・３・０〕オク
タン−３−オンから、例25ないし30と基本的に等
しい方法に従つて製造した。反応パートナー３−
（ｍ−トリフルオロメチルフエノキシ）乳酸（融
点99度Ｃ）は、米国特許第3699097号に記載され
た方法に従つて製造した。イソシアネートとの反
応に先立ち、上記乳酸誘導体のヒドロキシ基は、
アセチル化により保護した。表題化合物は酸洗滌
シリカゲル上、溶出溶媒として酢酸エチル−ヘキ
サン７：３を使用するカラムクロマトグラフイに
より容易に分離しうる15位の２つのジアステレオ
異性体からなつている。 極性より低い異性体は次の特徴を有する： 元素分析値：C22H28F3NO7として 計算値：C55.57；H5.94；N2.95 測定値：C55.66；H6.01；N2.87 〔α〕２５ Ｄ＝＋27（Ｃ＝１％エタノール）。 より極性の高い異性体は次の特徴を有する： 元素分析値：C22H28F3NO7として 計算値：C55.57；H5.94；N2.95 測定値：C55.36；H5.88；N3.01 〔α〕２５ Ｄ＝＋11（Ｃ＝１％エタノール）。 I.R.およびN.M.R.スペクトルは両異性体で等し
い。 I.R.（そのまま）：3300、2400−3600、1710、
1650、1580、1540（cm-1）。 N.M.R.（CDCl3−DMSO）、δ値：1.2−1.7
（ｍ）；3.8−4.7（ｍ）；4.9−5.9（ｍ）；7.0
−7.7（ｍ）。 例 40 (a)（Ｂ＝−Ｗ−R3；Ｗ＝〓CH−OCH3；
Ｒ、R1＝水素；R2＝メチル；R3＝ｎ−ペンチ
ル；Ａ＝シス−CH＝CH−）の製造 表題化合物を、２−オキサ−６−イソシアナト
−７−アセトキシ−ビシクロ〔３・３・０〕オク
タン−３−オンから、例25ないし30と基本的に同
じ方法に従つて製造した。反応パートナー２−メ
トキシ−ヘプタン酸（沸点100度Ｃ、18mmHg）は
標準方法で製造した。表題化合物は、シリカゲル
上、溶出溶媒としてメチレンクロライド−メタノ
ール99/1を使用するカラムクロマトグラフイによ
つて容易に分離しうる15位の２つのジアステレオ
異性体からなつている。 より極性の低い異性体は次の特徴を有する： 元素分析値：C21H37NO6として 計算値：C63.13；H9.33；N3.50 測定値：C63.38；H9.41；N3.41 融点53−55度Ｃ（エーテル−ヘキサンから） より極性の高い異性体は次の特徴を有する： 元素分析値：C21H37NO6として 計算値：C63.13；H9.33；N3.50 測定値：C62.78；H9.26；N3.40 融点75−77度Ｃ（エーテル−ヘキサンから）。 〔α〕２５ Ｄ＝＋67.7（Ｃ＝0.945％、クロロホルム）
。 I.R.およびN.M.Rスペクトルは両異性体で等し
い。 I.R.（そのまま）：3450、3300、1730、1650、
1550（cm−）。 N.M.R.（CDCl3）、δ値：0.88（ｔ）；1.2−2.8
（ｍ）；3.4−4.7（ｍ）；3.40（ｓ）；3.67
（ｓ）；5.2−5.8（ｍ）；6.74（ｄ）。 上記方法に従つて操作することにより、次の化
合物が製造される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式 〔式中、５員環Ｐは基 （式中、ＲおよびR1は独立して水素、あるいは炭
素原子２〜５個の低級アルカノイルおよびテトラ
ヒドロピラン−２−イルから選択されるヒドロキ
シ官能基の保護基である） を表わし；記号Ａは−CH2−CH2−またはシス−
CH＝CH−を表わし；記号R2は水素、炭素原子
１〜６個のアルキルまたはカチオンを表わし；記
号Ｂは、 (a) −Ｘ−R3基｛式中、ＸはＯおよびNHから選
択され、そしてR3は炭素原子１〜７個の直鎖
または分枝鎖のアルキル、フエニル−（CH2）o
−基、置換フエニル−（CH2）o−基（式中、ｎ
は０ないし４の整数である）｝； (b) −Ｗ−R3基｛式中、R3は上記と同じ意味を
有し、そしてＷは基−CH2−、 【式】【式】 −（CH2）n−Ｘ−、および （式中、R4およびR5は独立して水素、または炭
素原子１〜６個のアルキル基であり、ｍは１〜
３の整数であり、そしてＸは上記と同じ意味を
有する）から選択される｝； を表わす〕で示される化合物。 ２ 記号Ａが−CH2−CH2−基、またはシス−
CH＝CH−基を示し、ＲおよびR1が各々独立し
て水素、テトラヒドロピラン−２−イルまたはア
セチルを示し、R2が水素、アルカリ金属カチオ
ンまたはメチルであり、Ｂが−Ｘ−R3または−
Ｗ−R3基（式中、ＸはＯまたはNHであり、Ｗは
−CH2−、−CHOH−、−CHOCH3−、−CHNH2
−、−CH2−Ｏ−または−CHOH−CH2−Ｏ−基
であり、そしてR3は炭素原子４〜５個の直鎖ま
たは分枝鎖のアルキル基；フエニル基；メチル、
ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、ニトロ、
シアノおよびトリフルオロメチルから選ばれる置
換基によつて置換されているフエニル基；または
ジメチルフエニル基である）である特許請求の範
囲第１項の化合物。 ３ 記号Ａが−CH2−CH2−基、またはシス−
CH＝CH−基を示し、ＲおよびR1が水素を示
し、R2が水素またはアルカリ金属カチオンであ
り、Ｂが−Ｗ−R3基（式中、Ｗは−CH2−、−
CHOH−、−CHOCH3−、−CHNH2−、−CH2−Ｏ
−または−CHOH−CH2−Ｏ−基であり、そして
R3はｎ−ペンチル、フルオロフエニル、ジメチ
ルフエニルおよびトリフルオロメチルフエニルか
ら選択される基である）である特許請求の範囲第
２項の化合物。 ４ 記号Ａがシス−CH＝CH−基を示し、Ｒ、
R1およびR2が水素を示し、Ｂが−Ｗ−R3基（式
中、Ｗは−CHOH−基であり、そしてR3はｎ−
ペンチルである）である特許請求の範囲第３項の
化合物。 ５ 記号Ａがシス−CH＝CH−基を示し、Ｒ、
R1およびR2が水素を示し、Ｂが−Ｗ−R3基（式
中、Ｗは−CHOH−CH2−Ｏ−基であり、そして
R3はｐ−フルオロフエニルである）である特許
請求の範囲第３項の化合物。 ６ 記号Ａがシス−CH＝CH−基を示し、Ｒ、
R1およびR2が水素を示し、Ｂが−Ｗ−R3基（式
中、Ｗは−CHOH−CH2−Ｏ−基であり、そして
R3は３・４−ジメチルフエニルである）である
特許請求の範囲第３項の化合物。 ７ 記号Ａがシス−CH＝CH−基を示し、Ｒ、
R1およびR2が水素を示し、Ｂが−Ｗ−R3基（式
中、Ｗは−CHOH−CH2−Ｏ−基であり、そして
R3はｍ−トリフルオロメチルフエニルである）
である特許請求の範囲第３項の化合物。 ８ 記号Ａがシス−CH＝CH−基を示し、Ｒ、
R1およびR2が水素を示し、Ｂが−Ｗ−R3基（式
中、Ｗは−CHOH−CH2−Ｏ−基であり、そして
R3はｐ−フルオロフエニルである）である化合
物の極性の強い方の異性体である特許請求の範囲
第１項の化合物。 ９ 次式 〔式中、５員環Ｐは基 （式中、ＲおよびR1は水素を示す）を表わし；記
号Ａはシス−CH＝CH−を表わし；R2は水素で
あり、Ｂは−Ｗ−R3基（式中、Ｗは−CHOH
−、または−CHOH−CH2−Ｏ−基であり、そし
てR3はｎ−ペンチル、ｐ−フルオロフエニル、
３・４−ジメチルフエニルおよびｍ−トリフルオ
ロメチルフエニルから選択される基である）であ
る〕で示される化合物の有効量を含有する妊娠し
た雌動物における出産を阻止するための医薬組成
物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7043/76A GB1553293A (en) | 1976-02-23 | 1976-02-23 | Azaprostaglandins |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS52102253A JPS52102253A (en) | 1977-08-27 |
| JPS6113469B2 true JPS6113469B2 (ja) | 1986-04-14 |
Family
ID=9825554
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1862677A Granted JPS52102253A (en) | 1976-02-23 | 1977-02-22 | 133azaprostaglandin |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4182903A (ja) |
| JP (1) | JPS52102253A (ja) |
| CA (1) | CA1100955A (ja) |
| DE (1) | DE2705797A1 (ja) |
| FR (1) | FR2366276A1 (ja) |
| GB (1) | GB1553293A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62237679A (ja) * | 1986-04-02 | 1987-10-17 | ハ−ゲン バツテリ− ア−ゲ− | 蓄電池板セツトを有する蓄電池の製造方法およびこの方法により製造された蓄電池 |
| JPS63207058A (ja) * | 1987-02-24 | 1988-08-26 | Shin Kobe Electric Mach Co Ltd | 密閉形蓄電池の製造法 |
Families Citing this family (9)
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|---|---|---|---|---|
| SE7906017L (sv) * | 1978-07-11 | 1980-02-13 | Glaxo Group Ltd | Prostanoida foreningar |
| ZA81114B (en) | 1980-01-09 | 1982-01-27 | Glaxo Group Ltd | Prostanoid compounds and their preparation and pharmaceutical formalation |
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| JPS5718671A (en) * | 1980-04-30 | 1982-01-30 | Glaxo Group Ltd | Aminocyclopentane alkenoic acid and esters thereof,manufacture and drug composition |
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| EP0044711B1 (en) * | 1980-07-22 | 1984-03-14 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 9,11-methano-13-aza-11a-carbathrombanoic acid analogues and pharmaceutical use thereof |
| CA1191134A (en) * | 1981-04-29 | 1985-07-30 | Eric W. Collington | Aminocyclopentanol acids and esters and their preparation and pharmaceutical formulation |
| IL67041A (en) * | 1981-10-29 | 1988-03-31 | Glaxo Group Ltd | 2-aminocyclopentane alkanoic and alkenoic acid esters,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6417228B1 (en) | 1998-11-02 | 2002-07-09 | Alcon Manufacturing, Ltd.. | 13-Aza prostaglandins for the treatment of glaucoma and ocular hypertension |
-
1976
- 1976-02-23 GB GB7043/76A patent/GB1553293A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-02-02 US US05/765,039 patent/US4182903A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-02-11 DE DE19772705797 patent/DE2705797A1/de not_active Ceased
- 1977-02-22 JP JP1862677A patent/JPS52102253A/ja active Granted
- 1977-02-22 FR FR7705105A patent/FR2366276A1/fr active Granted
- 1977-02-22 CA CA272,340A patent/CA1100955A/en not_active Expired
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| JPS63207058A (ja) * | 1987-02-24 | 1988-08-26 | Shin Kobe Electric Mach Co Ltd | 密閉形蓄電池の製造法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4182903A (en) | 1980-01-08 |
| DE2705797A1 (de) | 1977-09-01 |
| FR2366276B1 (ja) | 1981-11-27 |
| FR2366276A1 (fr) | 1978-04-28 |
| JPS52102253A (en) | 1977-08-27 |
| GB1553293A (en) | 1979-09-26 |
| CA1100955A (en) | 1981-05-12 |
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