JPS61126096A - ３−ｏ−アルキル−３″，４″−ジ−ｏ−アシルスピラマイシンｉ - Google Patents
３−ｏ−アルキル−３″，４″−ジ−ｏ−アシルスピラマイシンｉInfo
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- JPS61126096A JPS61126096A JP59247651A JP24765184A JPS61126096A JP S61126096 A JPS61126096 A JP S61126096A JP 59247651 A JP59247651 A JP 59247651A JP 24765184 A JP24765184 A JP 24765184A JP S61126096 A JPS61126096 A JP S61126096A
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- formula
- group
- chloroform
- acetyl
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は抗生物質スピラマイシン■の新規な誘導体に関
する。
する。
従来の技術
スピラマイシンは１６員環マクロライド抗生物質に分類
される抗生物質でダラム陽性菌およびマイ」プラズマに
顕著な抗菌活性ををしている。スピラマイシンにはその
３位の置換基の違いによって、スピラマイシンＩ（３位
が水酸基）、スピラマイシン■（３（立がアセチルオキ
シ基）およびスピラマイシン［［［（３位がプロピオニ
ルオキシ基）が知られている。
される抗生物質でダラム陽性菌およびマイ」プラズマに
顕著な抗菌活性ををしている。スピラマイシンにはその
３位の置換基の違いによって、スピラマイシンＩ（３位
が水酸基）、スピラマイシン■（３（立がアセチルオキ
シ基）およびスピラマイシン［［［（３位がプロピオニ
ルオキシ基）が知られている。
従来、ミデカマイシンのγ、９−ジーＯ−アセチ／し体
ＣＪ、 ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ２９． ５３
６ （ｔ９７６））、ロイコマイシンＡ、のγ〜ププロ
オニル体（特開曙５４−１４８７９３）が出発抗生物質
に比べ、ｉｎ ｖｉｖｏでの活性に優れ、苦味が軽減さ
れることが知られている。
ＣＪ、 ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ２９． ５３
６ （ｔ９７６））、ロイコマイシンＡ、のγ〜ププロ
オニル体（特開曙５４−１４８７９３）が出発抗生物質
に比べ、ｉｎ ｖｉｖｏでの活性に優れ、苦味が軽減さ
れることが知られている。
又、３′、４′′−ジー０−アシルスピラマイシン■。
３．３’、４’−トリー〇−アシルスピラマイシンＩ。
３、γ−ジー０−アシルー４′−〇−置換スビラマイシ
ン［に関する本出願人による出願がある（特願昭５８−
１３６５８９．５８−２３４７６１゜５９−９３０２５
）。
ン［に関する本出願人による出願がある（特願昭５８−
１３６５８９．５８−２３４７６１゜５９−９３０２５
）。
発明が解決しようとする問題点
新規かつ有用な抗生物質誘導体は常に求められている。
問題点を解決するだめの手段
本発明は式（１）
（式中、Ｒ１は低級アルキル基、Ｒ２およびＲ５は同一
もしくは異なって低級アルカノイル基である。） で表される３−０−アルキル−γ、４“−ジーＯ−アシ
ルスピラマイシンＩ 〔以下、化合物（１）という。他
の式番号の化合物についても同様〕およびその酸付加塩
に関する。
もしくは異なって低級アルカノイル基である。） で表される３−０−アルキル−γ、４“−ジーＯ−アシ
ルスピラマイシンＩ 〔以下、化合物（１）という。他
の式番号の化合物についても同様〕およびその酸付加塩
に関する。
化合物（Ｉ）は抗菌活性を有し、スピラマイシンｒとほ
ぼ同等の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を示す。また化合
物（Ｉ）はｉｎ ｖｉｖｏではスピラマイシンＩより優
れた治療効果を示し、またマクロライド抗生物質に特有
の苦味がほとんど消失しており感染治療薬として有用で
ある。
ぼ同等の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を示す。また化合
物（Ｉ）はｉｎ ｖｉｖｏではスピラマイシンＩより優
れた治療効果を示し、またマクロライド抗生物質に特有
の苦味がほとんど消失しており感染治療薬として有用で
ある。
式（１）のＲ１の定義中、低級アルキル基は炭素数１〜
３の直鎮もしくは分岐アルキル、例えばメチル、エチル
等を包含する。Ｒ７およびＲｏの定義中、低級Ｔルカノ
イル基は炭素数１〜４の直鎮もしくは分枝アルカノイル
、例えばホルミル。
３の直鎮もしくは分岐アルキル、例えばメチル、エチル
等を包含する。Ｒ７およびＲｏの定義中、低級Ｔルカノ
イル基は炭素数１〜４の直鎮もしくは分枝アルカノイル
、例えばホルミル。
アセチル、プロピオニル等を包含する。化合物（Ｈの酸
付加塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩。
付加塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩。
ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩１ リ／酸塩、酢酸塩
、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩。
、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩。
コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩。
グリオキシル酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、メ
タンジスルホン酸塩、α、β−エタンジスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩等があげられる。
酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、メ
タンジスルホン酸塩、α、β−エタンジスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩等があげられる。
次に化合物（１）の製造方法について説明する。
化合物（Ｉ）は第１表に示すごとく、２’ −０−アセ
チル−３＃、４“−ジアシルスピラマイシン■３．１８
−（０−ｔ−ブチルジメチルシリル）アセタール〔化合
物（Ｈ）〕より出発して４つの製造工程、即ち（１）ｔ
−ブチルジメチルシリル基の除去〔化合物（ＩＩＩ）の
製造］ 、（２＋アルデヒド基の保護〔化合物（ＴＶ）
の製造］ 、（３１３位水酸基のアルキル（Ｒ１）化〔
化合物（Ｖ）の製造〕、（４）アルデヒド保護基、およ
び２′−〇−アセチル基の除去〔化合物（＋）の製造〕
の各工程を経て製造することができる。
チル−３＃、４“−ジアシルスピラマイシン■３．１８
−（０−ｔ−ブチルジメチルシリル）アセタール〔化合
物（Ｈ）〕より出発して４つの製造工程、即ち（１）ｔ
−ブチルジメチルシリル基の除去〔化合物（ＩＩＩ）の
製造］ 、（２＋アルデヒド基の保護〔化合物（ＴＶ）
の製造］ 、（３１３位水酸基のアルキル（Ｒ１）化〔
化合物（Ｖ）の製造〕、（４）アルデヒド保護基、およ
び２′−〇−アセチル基の除去〔化合物（＋）の製造〕
の各工程を経て製造することができる。
第１表 製造工程
Ｉ工程（１）
【工程（２）
し程〔３）
■工程（４）
（式中、Ｒ，、Ｒ，およびＲ３は前記と同義であり、Ｔ
ＢＤＭＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。）化合
物（１）の製造のだめの中間体としては３＃および４＃
位にすでに所望のアンル基を持ち、さらに２′位水酸基
がアセチル基で、３位水酸基と１８位アルデヒド基が（
０−ｔ−ブチルジメチルノリル）アセタールによって、
それぞれ選択的に除去が可能な保護基によって保護され
た２′−〇−アセチルー３＃、４“−ジーＯ−アンルス
ピラマイ／ンＩ３、＋８−（０−ｃ−プチルジメチルン
リル）アセタール〔化合物（■）〕が適当である。化合
物（ｆｆ）の製造法については特開昭５８−１３６５８
９に開示した。
ＢＤＭＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。）化合
物（１）の製造のだめの中間体としては３＃および４＃
位にすでに所望のアンル基を持ち、さらに２′位水酸基
がアセチル基で、３位水酸基と１８位アルデヒド基が（
０−ｔ−ブチルジメチルノリル）アセタールによって、
それぞれ選択的に除去が可能な保護基によって保護され
た２′−〇−アセチルー３＃、４“−ジーＯ−アンルス
ピラマイ／ンＩ３、＋８−（０−ｃ−プチルジメチルン
リル）アセタール〔化合物（■）〕が適当である。化合
物（ｆｆ）の製造法については特開昭５８−１３６５８
９に開示した。
化合物（１’ｌ）のし−ブチルジメチルシリル基は穏和
な条件で選択的に除去することができる。３位水酸基を
アルキル化するためには遊離となった１８位アルデヒド
基を萌もって保護することが必要である。スピラマイシ
ンのフイカロシル結合は酸性条件下で切断されやすい。
な条件で選択的に除去することができる。３位水酸基を
アルキル化するためには遊離となった１８位アルデヒド
基を萌もって保護することが必要である。スピラマイシ
ンのフイカロシル結合は酸性条件下で切断されやすい。
また３位水酸基のアルキル化には塩基触媒を必要とする
ところから、アルデヒド基の保護基には塩基性条件下で
安定で、しかも中性付近で除去できるものが望まし、い
。このような条件に合した保護基としてジチオアセクー
ル基をアルデヒド基の保護に用いた。
ところから、アルデヒド基の保護基には塩基性条件下で
安定で、しかも中性付近で除去できるものが望まし、い
。このような条件に合した保護基としてジチオアセクー
ル基をアルデヒド基の保護に用いた。
３位水酸基のみが遊離した保護体〔化合物（■）〕をア
ルキル化した後、アルデヒド基および２′位水酸基の保
護基を順次除去することによって本発明化合物である３
−０−アルキル−３′、４＃−ジー０−アンルスピラフ
イシンＩを製造することができる。
ルキル化した後、アルデヒド基および２′位水酸基の保
護基を順次除去することによって本発明化合物である３
−０−アルキル−３′、４＃−ジー０−アンルスピラフ
イシンＩを製造することができる。
以下に各製造工程について詳述する。
工程（１）：化合物（１）の製造
式（［［）で示される２′−〇−アセチルーγ、４＃−
ジー０−アシルスピラマインンｒは化合物（［１）をテ
トラブチルアンモニウム７０ライドのテトラヒドロフラ
ン溶液、または弗化水素酸のアセトニトリル溶液、よた
は酢酸水溶液、またはメタノール中酸性イオン交換樹脂
、またはトリ弗化ホウ素エーテレートのクロロホルム溶
液中で、−２０〜５０℃で１０分〜６時間反応させるこ
とによって製造することができる。特にテトラブチルア
ンモニウム７０ライドのテトラヒドロフラン溶液を用い
て２５℃で１〜２時間反応せしめることが好ましい。反
応物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精
製できる。
ジー０−アシルスピラマインンｒは化合物（［１）をテ
トラブチルアンモニウム７０ライドのテトラヒドロフラ
ン溶液、または弗化水素酸のアセトニトリル溶液、よた
は酢酸水溶液、またはメタノール中酸性イオン交換樹脂
、またはトリ弗化ホウ素エーテレートのクロロホルム溶
液中で、−２０〜５０℃で１０分〜６時間反応させるこ
とによって製造することができる。特にテトラブチルア
ンモニウム７０ライドのテトラヒドロフラン溶液を用い
て２５℃で１〜２時間反応せしめることが好ましい。反
応物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精
製できる。
工程（２）：化合物（■）の製造
式（ＩＶ）で示される２′−〇−アセチルー３＃、４“
−ジー０−アンルスピラマイシンＩ １８−ジフェニ
ルジチオアセタールは化合物（［１）を活性水素原子を
持たない有機溶媒中で二硫化ジフェニルとトリーローブ
チルホスフィン、あるいはフェニルトリメチルシリルス
ルフィドとヨウ化亜鉛、あるいはチオフェノールとトリ
メチルシリルクロライド、あるいはトリフェニルチオボ
レイト、あるいはチオフェノールとボロントリフロライ
ド−エーテル錯体と２０〜８０℃で反応させることによ
って製造できる。ここで活性水素原子を持たないを機溶
媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエ
タン、トリクロロエタン、ベンゼン。
−ジー０−アンルスピラマイシンＩ １８−ジフェニ
ルジチオアセタールは化合物（［１）を活性水素原子を
持たない有機溶媒中で二硫化ジフェニルとトリーローブ
チルホスフィン、あるいはフェニルトリメチルシリルス
ルフィドとヨウ化亜鉛、あるいはチオフェノールとトリ
メチルシリルクロライド、あるいはトリフェニルチオボ
レイト、あるいはチオフェノールとボロントリフロライ
ド−エーテル錯体と２０〜８０℃で反応させることによ
って製造できる。ここで活性水素原子を持たないを機溶
媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエ
タン、トリクロロエタン、ベンゼン。
トルエン、アセトン、酢酸エチル、ジオキサン。
テトラヒドロ７ラン、ジメチルホルムアミド等をあげる
ことができる。特にクロロホルム中で二硫化ジフェニル
とトリーｎ−ブチルホスフィンを用いて室温で反応させ
ることが好ましい。また反応は窒素あるいはアルゴン気
流中で行うことが好ましい。反応物はシリカゲルカラム
クロマトグラフィーを用いてＭ製できる。
ことができる。特にクロロホルム中で二硫化ジフェニル
とトリーｎ−ブチルホスフィンを用いて室温で反応させ
ることが好ましい。また反応は窒素あるいはアルゴン気
流中で行うことが好ましい。反応物はシリカゲルカラム
クロマトグラフィーを用いてＭ製できる。
工程（３）°化合物（Ｖ）の製造
式（Ｖ）で示される３−０−アルキル−２′−〇−丁丁
子チル−３’、４−ジー０−アシルスピラマイシン１
１８−ジフェニルジチオアセタールは化合物（ｒｌ／）
をＲ，ＸＣ（式中、Ｒ１は前記と同義である）で表され
る直鎖もしくは分岐アルキル、Ｘはハロゲン原子を表す
。〕で表されるハロゲン化アルキルと活性水素原子を持
たない有機溶媒中で塩基の存在下−３０〜８０℃で３分
〜２４時間反応させることによって製造することができ
る。ここでいう活性水素原子を持たない有機溶媒とは工
程〔２）で用いるものと同義であり、また塩基としては
水素化ナトリウム、水素化カルシウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等を用いることができる。Ｒ，Ｘ
としては沃化メチル、沃化エチル。
子チル−３’、４−ジー０−アシルスピラマイシン１
１８−ジフェニルジチオアセタールは化合物（ｒｌ／）
をＲ，ＸＣ（式中、Ｒ１は前記と同義である）で表され
る直鎖もしくは分岐アルキル、Ｘはハロゲン原子を表す
。〕で表されるハロゲン化アルキルと活性水素原子を持
たない有機溶媒中で塩基の存在下−３０〜８０℃で３分
〜２４時間反応させることによって製造することができ
る。ここでいう活性水素原子を持たない有機溶媒とは工
程〔２）で用いるものと同義であり、また塩基としては
水素化ナトリウム、水素化カルシウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等を用いることができる。Ｒ，Ｘ
としては沃化メチル、沃化エチル。
臭化エチル、沃化プロピル、臭化プロピル等を用いるこ
とができる。
とができる。
ジメチルホルムアミド中で水素化ナトリウムとＲ，Ｘを
用いて−１５〜４０℃で反応させ、薄層クロマトグラフ
ィーを用いて反応の終了をｍ Ｘｌｌした後に、水また
はメタノールを加えて反応を停止させることが中でも好
ましい。反応物は／リカゲルカラムクロマトグラフィー
を用いて精製することができる。
用いて−１５〜４０℃で反応させ、薄層クロマトグラフ
ィーを用いて反応の終了をｍ Ｘｌｌした後に、水また
はメタノールを加えて反応を停止させることが中でも好
ましい。反応物は／リカゲルカラムクロマトグラフィー
を用いて精製することができる。
工程（４）、脱保護：化合物（＋＞の製造脱保護の工程
には■２′−〇−アセチル基の除去と■Ｉ８−ジフェニ
ルジチオアセタール基の除去の２つの工程があるが途中
特に精製することなく行うことができる。■と■の工程
は順序を入れ換えて行うこともできるが、■−〇の順序
の方がより好ましい。
には■２′−〇−アセチル基の除去と■Ｉ８−ジフェニ
ルジチオアセタール基の除去の２つの工程があるが途中
特に精製することなく行うことができる。■と■の工程
は順序を入れ換えて行うこともできるが、■−〇の順序
の方がより好ましい。
■ ２′−〇−アセチル基の除去
化合物（■）をアルコールまたは含水有機溶媒に溶解し
、２０〜１００℃で反応せしめると２’−ｏ−アセチル
基が除去される。ここで、アルコールとしてはメタノー
ル、エタノール等を、また含水を機溶媒としてはメタノ
ール、エタノール、アセトン、２−メトキンエタノール
、エチレングリコール、エチレングリコールジメチルエ
ーテル、テトラヒドロフラノ、ジオキサン。
、２０〜１００℃で反応せしめると２’−ｏ−アセチル
基が除去される。ここで、アルコールとしてはメタノー
ル、エタノール等を、また含水を機溶媒としてはメタノ
ール、エタノール、アセトン、２−メトキンエタノール
、エチレングリコール、エチレングリコールジメチルエ
ーテル、テトラヒドロフラノ、ジオキサン。
ジメチルホルムアミド等と水の混合液を用いることがで
きるが、特にメタノールと５０℃に加温する方法が好ま
しい。反応物は溶媒を除去した後、特に精製することな
く次の反応に用いることができる。
きるが、特にメタノールと５０℃に加温する方法が好ま
しい。反応物は溶媒を除去した後、特に精製することな
く次の反応に用いることができる。
■ １８−ンフェニルジチオアセタール基の除去上記反
応によって得られた固体を有機溶媒あるいは含水有機溶
媒中で酸化第二水銀と三弗化ホウ素・エーテル錯体、あ
るいは硝酸銀と酸化銀、あるいは過塩素酸銀、あるいは
塩化第二水銀と炭酸カドミウムあるいは塩化第二水銀と
炭酸カルシウム、あるいはヨードと炭酸水素ナトリウム
あるいは硝酸タリウムと０〜５０℃で反応させることに
よって化合物（Ｎが製造される。有機溶媒としてはクロ
ロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロ
ロエタン。
応によって得られた固体を有機溶媒あるいは含水有機溶
媒中で酸化第二水銀と三弗化ホウ素・エーテル錯体、あ
るいは硝酸銀と酸化銀、あるいは過塩素酸銀、あるいは
塩化第二水銀と炭酸カドミウムあるいは塩化第二水銀と
炭酸カルシウム、あるいはヨードと炭酸水素ナトリウム
あるいは硝酸タリウムと０〜５０℃で反応させることに
よって化合物（Ｎが製造される。有機溶媒としてはクロ
ロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロ
ロエタン。
アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、メタノール、エタノール、２−メト
キシエタノール、エチレングリコールジメチルエーテル
、アセトン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド等を用
いることができる。特に含水テトラヒドロフラン中で酸
化第二水銀と三弗化ホウ素−エーテル錯体を用いて室温
で反応させることが好ましい。１反応物はシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーを用いてｆ１１製できる。
トラヒドロフラン、メタノール、エタノール、２−メト
キシエタノール、エチレングリコールジメチルエーテル
、アセトン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド等を用
いることができる。特に含水テトラヒドロフラン中で酸
化第二水銀と三弗化ホウ素−エーテル錯体を用いて室温
で反応させることが好ましい。１反応物はシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーを用いてｆ１１製できる。
化合物（すの酸付加塩は化合物（［）と酸とをメタノー
ル等の低級アルコール中反応させることによって得るこ
とができる。
ル等の低級アルコール中反応させることによって得るこ
とができる。
次に実施例を示す。
実施例１゜
３−０−メチル−３’、４’−ジー０−プロピオニルス
ピラマイシンＩ（１）のａｉ造 １−１） ２’−０−７＋％ＪＬｚ−３’、 ４’−
シー０−フロピオニルスピラマイシンＩ （Ｄｒ９１特
願昭５８−１３６５８９に記載の方法に従って製造した
２′−〇−アセチルー３’、４’−ジー０−プロピオニ
ルスピラマイシン１３．１８−（〇−仁一プチルジメチ
ル （４．７３ｇ）をＩＭ−テトラブチルアンモニウムフロ
ライド−テトラヒドロフラン溶液（６．４ｍｌ）に溶解
し室温に１．７時開放貧する。反応液をクロロホルム（
５００ｍｌ）で希釈し、水（５００ｍｌ）で洗浄後、無
水硫酸す） ＩＪウムを用いて乾燥する。クロロホルム
溶液を減圧１Ｍ！し、得られるオイル状物質をベンゼン
：アセトン−７°２を展開溶媒系とするシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーを用いて精製すると標ｇ化合物が
無色粉末として得られる。３． ５ ４ ｇ（ ８ ３
． ３％）。ＴＬＣ Ｒｆ値：０．４２（クロロホル
ム：メタノール：濃アンモニア水＝１０：１０．０１）
。
ピラマイシンＩ（１）のａｉ造 １−１） ２’−０−７＋％ＪＬｚ−３’、 ４’−
シー０−フロピオニルスピラマイシンＩ （Ｄｒ９１特
願昭５８−１３６５８９に記載の方法に従って製造した
２′−〇−アセチルー３’、４’−ジー０−プロピオニ
ルスピラマイシン１３．１８−（〇−仁一プチルジメチ
ル （４．７３ｇ）をＩＭ−テトラブチルアンモニウムフロ
ライド−テトラヒドロフラン溶液（６．４ｍｌ）に溶解
し室温に１．７時開放貧する。反応液をクロロホルム（
５００ｍｌ）で希釈し、水（５００ｍｌ）で洗浄後、無
水硫酸す） ＩＪウムを用いて乾燥する。クロロホルム
溶液を減圧１Ｍ！し、得られるオイル状物質をベンゼン
：アセトン−７°２を展開溶媒系とするシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーを用いて精製すると標ｇ化合物が
無色粉末として得られる。３． ５ ４ ｇ（ ８ ３
． ３％）。ＴＬＣ Ｒｆ値：０．４２（クロロホル
ム：メタノール：濃アンモニア水＝１０：１０．０１）
。
１−２） ２’−０−アセチル−γ，４“−ジー〇ー
プロピオニルスピラマイシンＩ １８−ジフェニルジ
チオアセタール ２′−〇ーアセチルーγ．４′ージーＯープロピオニル
スピラマイシンＩ（２．６４ｇ＞、二硫化ジフェニル（
２．８８ｇ）および） ＩＪ−ｎ〜ブチルホスフィン（
３．３４ｍｌ）をクロロホルム（５．２８ｍｌ）に溶解
し、窒素気流中室温に２時間放置する。反応液をクロロ
ホルム（２５０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素す） ＋
７ウム水溶液（２５０ｍｌ）次いで水（２５０ｍｌ）で
洗浄する。
プロピオニルスピラマイシンＩ １８−ジフェニルジ
チオアセタール ２′−〇ーアセチルーγ．４′ージーＯープロピオニル
スピラマイシンＩ（２．６４ｇ＞、二硫化ジフェニル（
２．８８ｇ）および） ＩＪ−ｎ〜ブチルホスフィン（
３．３４ｍｌ）をクロロホルム（５．２８ｍｌ）に溶解
し、窒素気流中室温に２時間放置する。反応液をクロロ
ホルム（２５０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素す） ＋
７ウム水溶液（２５０ｍｌ）次いで水（２５０ｍｌ）で
洗浄する。
クロロホルム溶液を無水硫酸す） ＩＪウムを用いて乾
燥後、減圧ａ縮すると黄色オイル状物質が得られる。オ
イル状物質をベンゼン：酢酸エチル−１：１を展開溶媒
系とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて
精製すると標題化合物が無色粉末として得られる。２．
９ ８ ｇ（ ９ ３． ８％）。ＴＬＣ Ｒｆ値
：０．６５（クロロホルム；メタノール、ａアンモニア
水＝ １ ０：１：Ｏ．Ｏｌ）。
燥後、減圧ａ縮すると黄色オイル状物質が得られる。オ
イル状物質をベンゼン：酢酸エチル−１：１を展開溶媒
系とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて
精製すると標題化合物が無色粉末として得られる。２．
９ ８ ｇ（ ９ ３． ８％）。ＴＬＣ Ｒｆ値
：０．６５（クロロホルム；メタノール、ａアンモニア
水＝ １ ０：１：Ｏ．Ｏｌ）。
１−３＋ ２’−０−γセチルー３ー○ーメチルー３
＃。
＃。
４“−ジー０−プロピオニルスピラマイシン１１８−ジ
フェニルジチオアセクール ２′−〇ーアセチルーγ．４′ージー○ープロピオニル
スピラマイシン［ １８−ジフェニルジチオアセター
ル（１．７９ｇ）および６０％油性水素化ナトリウム（
２５６＋ｎｇ）をＮ．Ｎ−ジメチルホルムアミド（３６
ｍｌ）に溶解する。室温に１０分間放置した後、ヨウ化
メチル（０．８６ｍｌ）を加え室温に更に５５分間放置
する。反応液にメタノール（１ｍｌ）を加え１０分間放
置した後、クロロホルム（２００ｍｌ）で希釈する。
フェニルジチオアセクール ２′−〇ーアセチルーγ．４′ージー○ープロピオニル
スピラマイシン［ １８−ジフェニルジチオアセター
ル（１．７９ｇ）および６０％油性水素化ナトリウム（
２５６＋ｎｇ）をＮ．Ｎ−ジメチルホルムアミド（３６
ｍｌ）に溶解する。室温に１０分間放置した後、ヨウ化
メチル（０．８６ｍｌ）を加え室温に更に５５分間放置
する。反応液にメタノール（１ｍｌ）を加え１０分間放
置した後、クロロホルム（２００ｍｌ）で希釈する。
クロロホルム溶液を芒硝を用いて乾燥後、減圧濃縮する
と無色オイル状物質が得られる。オイル状物質をベンゼ
ン：酢酸エチル＝３：１を展開溶媒系とするシリカゲル
カラムクロマトグラフィーを用いて精製すると標題化合
物が無色の粉末として得られる。３３９ｍｇ（１８．７
％）。
と無色オイル状物質が得られる。オイル状物質をベンゼ
ン：酢酸エチル＝３：１を展開溶媒系とするシリカゲル
カラムクロマトグラフィーを用いて精製すると標題化合
物が無色の粉末として得られる。３３９ｍｇ（１８．７
％）。
ＴＬＣＲ ｆ値：０．６６（クロロホルム、メタノール
：ｆｉ７７％−７水＝１０ ： ｌ ：０．０ １）。
：ｆｉ７７％−７水＝１０ ： ｌ ：０．０ １）。
１−４） ３−０−メチル−３’，４’−ジー０−プ
ロピルオニルスピラマイシンＩ ２′−〇ーアセチルー３ー〇ーメチルー３’，４“−ジ
〜０−プロピオニルスピラマイシンｒ１８−ジフェニル
ジチオアセタール（３３８ｍｇ）をメタノール（１３，
５ｍ１）に溶解し５０℃に４日間加温する。反応液を減
圧濃縮後、得られる残渣を１５％含水テトラヒドロ７ラ
ン（３１＋１１ ）に溶解し、酸化第二水銀（１１０ｍ
ｇ）、三弗化ホウ素−エーテル錯体（７０μｌ）を加え
、窒素ガス気流下室温で３時間攪拌する。反応液をクロ
ロホルム（３０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（３０ｍｌ）次いで水（３０ｍｌ）で洗浄する
。クロロホルム溶液は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥
後、減圧濃縮すると無色のオイル状物質が得られる。オ
イル状物質をクロロホルム：メタノール ａアンモニア
水＝５０：１：０．０１を展開溶媒系とするシリカゲル
カラムクロマトグラフィーを用いて精製すると標題化合
物が無色粉末として得られる。１１８ｎ＋ｇ（４３，７
％）。本化合物の物性値は次の通りである。
ロピルオニルスピラマイシンＩ ２′−〇ーアセチルー３ー〇ーメチルー３’，４“−ジ
〜０−プロピオニルスピラマイシンｒ１８−ジフェニル
ジチオアセタール（３３８ｍｇ）をメタノール（１３，
５ｍ１）に溶解し５０℃に４日間加温する。反応液を減
圧濃縮後、得られる残渣を１５％含水テトラヒドロ７ラ
ン（３１＋１１ ）に溶解し、酸化第二水銀（１１０ｍ
ｇ）、三弗化ホウ素−エーテル錯体（７０μｌ）を加え
、窒素ガス気流下室温で３時間攪拌する。反応液をクロ
ロホルム（３０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（３０ｍｌ）次いで水（３０ｍｌ）で洗浄する
。クロロホルム溶液は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥
後、減圧濃縮すると無色のオイル状物質が得られる。オ
イル状物質をクロロホルム：メタノール ａアンモニア
水＝５０：１：０．０１を展開溶媒系とするシリカゲル
カラムクロマトグラフィーを用いて精製すると標題化合
物が無色粉末として得られる。１１８ｎ＋ｇ（４３，７
％）。本化合物の物性値は次の通りである。
旋光度： 〔α〕。 −６４，８’ （ｃ １．０．
ＣＨＣＪ ３）紫外部吸収スペクトル：λｓａｗ ２
３３ｎｍ（Ｅ ２３．８００）高分解能マススペクトル
：９６８．５８１ （Ｃｓ。Ｈ，、Ｎ２０．。
ＣＨＣＪ ３）紫外部吸収スペクトル：λｓａｗ ２
３３ｎｍ（Ｅ ２３．８００）高分解能マススペクトル
：９６８．５８１ （Ｃｓ。Ｈ，、Ｎ２０．。
としての計算値： ９６８．５８１＞
マススペクトル：９．６８ （Ｍ＋）、 ９３７ （Ｍ
”−Ｃ）１．０）１）。
”−Ｃ）１．０）１）。
８９６ （Ｍ”−Ｐｒ）、 ７５４ （Ｍ”−ｆｏｒｏ
ｓａｍｉｎｅ−Ｐｒ）。
ｓａｍｉｎｅ−Ｐｒ）。
＋ｉ９６ （Ｍ’−ｍｙｃａｒｏｓｅ）、 ５３９
（Ｍ’−ｍｙｃａｒｏｓｙｌ−ｍｙｃａｍｉｎｏｓｙ
ｌ ＋ １１）、 ５２２ （Ｍ’−ｍｙｃａｒｏｓ
ｙｌ−ｍｙｃａｍｉｎｏｓｅ）、 ４３０ （ｍｙｃａ
ｒｏｓｙｌ−ｍｙｃａｍｉｎｏｓｙｌ）。
（Ｍ’−ｍｙｃａｒｏｓｙｌ−ｍｙｃａｍｉｎｏｓｙ
ｌ ＋ １１）、 ５２２ （Ｍ’−ｍｙｃａｒｏｓ
ｙｌ−ｍｙｃａｍｉｎｏｓｅ）、 ４３０ （ｍｙｃａ
ｒｏｓｙｌ−ｍｙｃａｍｉｎｏｓｙｌ）。
３８１ （Ｍ”−Ｂｃａｒｏｓｙｌ−ｍｙｃａｍｉｎｏ
ｓｙｌ−ｆｏｒｏｓａｍｉｎｅ＋ Ｈ）、 ３７４ （
ｍｙｃａｒｏｓｙｌ−ｍｙｃａｍｉｎｏｓｙｌ−Ｐｒ
＋ ）Ｉ）。
ｓｙｌ−ｆｏｒｏｓａｍｉｎｅ＋ Ｈ）、 ３７４ （
ｍｙｃａｒｏｓｙｌ−ｍｙｃａｍｉｎｏｓｙｌ−Ｐｒ
＋ ）Ｉ）。
３６３ （Ｍ”−ｍｙｃａｒｏｓｙｌ−ｍｙｃａｍｉｎ
ｏｓｅ−ｆｏｒｏｓａｍｉｎｅ）。
ｏｓｅ−ｆｏｒｏｓａｍｉｎｅ）。
３１７ （Ｍ”−ｍｙｃａｒｏｓｙｌ−ｍｙｃａｍｉｎ
ｏｓｅ−ｆｏｒｏｓａｍｉｎｅ−２Ｐｒ ＋ Ｈ）、
２５７ （２Ｐｒ−ｍｙｃａｒｏｓｙｌ）、 １９０
（ｍｙｃａｍｉｎｏｓｅ）。
ｏｓｅ−ｆｏｒｏｓａｍｉｎｅ−２Ｐｒ ＋ Ｈ）、
２５７ （２Ｐｒ−ｍｙｃａｒｏｓｙｌ）、 １９０
（ｍｙｃａｍｉｎｏｓｅ）。
１７４ （ｍｙｃａｍｉｎｏｓｙｌ）、 １５Ｂ （
ｆｏｒｏｓａｍｉｎｅ）、 １４２（ｆｏｒｏｓａｍ
ｉｎｙｌ）。
ｆｏｒｏｓａｍｉｎｅ）、 １４２（ｆｏｒｏｓａｍ
ｉｎｙｌ）。
炭素核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ 、中）：δ９．
ｌ（γ−Ｐｒ−ＩＪＩａ）、 ９．３ （４’−Ｐｒ−
ＣＨｓ）、 １５．７（１９）、 １７．４ （６“）
、 １８．４ （６’）、 １８．７ （３’）。
ｌ（γ−Ｐｒ−ＩＪＩａ）、 ９．３ （４’−Ｐｒ−
ＣＨｓ）、 １５．７（１９）、 １７．４ （６“）
、 １８．４ （６’）、 １８．７ （３’）。
１９．１ （６”）、 ２０．５ （１６）、 ２２．
５ （７“）、 ２７．７（４’−Ｐｒ−ＣＨｓ）、
２８．８ （３’−Ｐｒ−ＣＨ２）、 ２９．４ （６
）。
５ （７“）、 ２７．７（４’−Ｐｒ−ＣＨｓ）、
２８．８ （３’−Ｐｒ−ＣＨ２）、 ２９．４ （６
）。
２９．７ （７）、 ３１．３ （２’）、 ３２．３
（８）、 ３６．７ （２’）。
（８）、 ３６．７ （２’）。
３８．１ （２）、 ４０．７ ＜４”−ＮＣ）１３）
、 ４１．１ （１４）、 ４１．７（３’−ＮＣＨ，
）、 ４３．７ （１７）、 ５８．５ （３−ＯＣＲ
，）、 ６１．８（２０）、 ６３Ｊ （５′）、 ６
５．０ （４”）、 ６９．２ （１５，３’）。
、 ４１．１ （１４）、 ４１．７（３’−ＮＣＨ，
）、 ４３．７ （１７）、 ５８．５ （３−ＯＣＲ
，）、 ６１．８（２０）、 ６３Ｊ （５′）、 ６
５．０ （４”）、 ６９．２ （１５，３’）。
６９．４ （３）、 ７０．９ （２’）、 ７３．２
（５’）、 ７３．８ （５”）。
（５’）、 ７３．８ （５”）。
７７．８ （４’、 γ）、 ７８．５ （５）、
７９．５ （９）、 ８０．０＜４”）、 ８５．２
（４）、 ９８．３ （１’）、 １００．４ （１”
）。
７９．５ （９）、 ８０．０＜４”）、 ８５．２
（４）、 ９８．３ （１’）、 １００．４ （１”
）。
１０３．４ （１’）、 １２８．７ （１０）、 １
３１．０ ＜１３＞、 １３２．６（１２）、 １３４
．２ （１１）、 １７１．６ （１）、 １７３．７
（３“−Ｐｒ−ＣＯ）、 １７４．１ （４’−
Ｐｒ−ＣＯ）、 ２０２．３ （１８）、ＴＬ、Ｃ
Ｒｆ値：０．４０＜クロロホルム：メタノール＝ａアン
モニア水＝１０：１：０．０１）実施例２゜ 化合物（１）の最小発育阻止濃度をスピラマイシンＩと
比較して第２表に示した。
３１．０ ＜１３＞、 １３２．６（１２）、 １３４
．２ （１１）、 １７１．６ （１）、 １７３．７
（３“−Ｐｒ−ＣＯ）、 １７４．１ （４’−
Ｐｒ−ＣＯ）、 ２０２．３ （１８）、ＴＬ、Ｃ
Ｒｆ値：０．４０＜クロロホルム：メタノール＝ａアン
モニア水＝１０：１：０．０１）実施例２゜ 化合物（１）の最小発育阻止濃度をスピラマイシンＩと
比較して第２表に示した。
第２表 最小発育阻止濃度（ＭＩＣ，μｇ／ｍ１）（注
）使用培地ニハードインフュージョン・アガー。
）使用培地ニハードインフュージョン・アガー。
ｐＨ７，０
ＳＰＭＩ ニスビラマイシン■
実施例３゜
化合物（１）のマウス実験感染症に対する治療効果につ
いての実験例を示す。
いての実験例を示す。
実験例
〔方 法〕
動 物：ｄｄｙ系雄性マウス、１９±１ｇ、１群ｌＯ匹
試験菌：ストレプトコッカス・ニューモニアｙｐｅｍ
接種菌量： １． ｌ Ｘ １０２ｃｆｕ／ｍｏｕｓｅ
前培養した各試験菌を１．ｐ、で所定量接種した。
前培養した各試験菌を１．ｐ、で所定量接種した。
薬剤投与：薬剤４０．６０および１１００ＩＩ１／ｋｇ
量を０．３％ＣＭＣに懸濁し、菌接種直後経口投与した
。
量を０．３％ＣＭＣに懸濁し、菌接種直後経口投与した
。
７日目の１０匹中の生存動物数を第３表に示した。
第３表感染治療効果
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は低級アルキル基、Ｒ＿２およびＲ＿３
は同一もしくは異なって低級アルカノイル基である。）
で表される３−Ｏ−アルキル−３″，４″−ジ−Ｏ−ア
シルスピラマイシン I およびその酸付加塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59247651A JPS61126096A (ja) | 1984-11-22 | 1984-11-22 | ３−ｏ−アルキル−３″，４″−ジ−ｏ−アシルスピラマイシンｉ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59247651A JPS61126096A (ja) | 1984-11-22 | 1984-11-22 | ３−ｏ−アルキル−３″，４″−ジ−ｏ−アシルスピラマイシンｉ |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61126096A true JPS61126096A (ja) | 1986-06-13 |
Family
ID=17166655
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59247651A Pending JPS61126096A (ja) | 1984-11-22 | 1984-11-22 | ３−ｏ−アルキル−３″，４″−ジ−ｏ−アシルスピラマイシンｉ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61126096A (ja) |
-
1984
- 1984-11-22 JP JP59247651A patent/JPS61126096A/ja active Pending
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