JPS6111933B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は胃溶性、腸溶性または胃・腸両溶性マ
イクロカプセルの製法に関する。 有機溶液系からの相分離を利用してマイクロカ
プセルを製造する方法は従来からよく知られてい
るが（マイクロカプセル：近藤朝士著、日刊工業
新聞社（1970））、この場合生成したマイクロカプ
セルの大きさは芯物質の大きさよりもマイクロカ
プセルの凝集の程度に大きく依存するといわれて
いる（近藤朝士：表面，7749（1969））。相分離の
際に生じる重合体それ自身の凝結とかマイクロカ
プセルの凝集は、その程度に大小はあるが、壁膜
剤として使用する重合体に共通した性質であり、
勿論胃溶性、腸溶性、胃・腸両溶性重合体にも適
用され得るものである。例えば、腸溶性重合体カ
ルボキシメチルエチルセルロースの相分離を利用
してスルフアメチゾールをマイクロカプセル化す
る方法（Masahiro Nakano，Megumi Itoh，
Kazuhiko Juni，Hitoshi Sekikawa and
Takaichi Arita：International Journal of
Pharmaceutics，４（1980），291 Elsevier／
North−Holland Biomedical Press）では有機溶
液中のカルボキシメチルエチルセルロース濃度が
高くなると、相分離した重合体とスルフアメチゾ
ールが相互に凝結して団塊を形成し、自由流動性
に富んだ独立したマイクロカプセルは得られ難
い。また、ペニシリンＶカリウムを胃溶性、腸溶
性、胃・腸両溶性重合体でマイクロカプセル化す
る場合にもマイクロカプセルの粒径が凝集によつ
て芯物質の粒径の数倍となることが知られている
（特開昭49−55820号）。 一方、このような重合体それ自身あるいはマイ
クロカプセルの凝集を防ぐ方法としては、メチル
プレドニソロンを凝集防止剤たる鉱物質シリケー
トの存在下スチロール・マレイン酸共重合体でマ
〓〓〓〓
イクロカプセル化する方法が提案されている
（USP，3336155：特公昭43−28699）。しかしなが
ら、この方法はマイクロカプセル化の期間を通し
て鉱物質シリケートを継続的に加えるものであ
り、鉱物質シリケートを皮膜剤の３〜５倍量用い
るものであるため、鉱物質シリケートが多量カプ
セル皮膜内にとり込される。その結果、皮膜の強
じん性と緻密性が低下して、皮膜が損傷し易くな
り、また酸素や水分の透過性が高まつて芯物質を
十分保護し得なくなるといつた難点がある。ま
た、皮膜内にとり込まれなかつた過剰の微粒子状
鉱物質シリケートがマイクロカプセルと混在する
こととなるため主薬の不均一を生じ、更にはこの
方法では鉱物質シリケートが皮膜形成前の段階か
ら添加されるため、その１部が芯物質となつてマ
イクロカプセル化される結果均質な粒径のカプセ
ルが得られ難いという欠点もある。 本発明者等は胃溶性、腸溶性、胃・腸両溶性重
合体の相分離を利用したマイクロカプセルの製造
法に関し種々研究を重ねた結果、全く意外にも相
分離の際当該重合体の溶液中にエチルセルロース
を存在させれば、重合体それ自体の凝結やいずれ
の場合にもマイクロカプセル相互間の凝集を抑制
し均一な粒度分布の比較的狭いマイクロカプセル
を極めて容易に調製し得ることを見出し、本発明
を完成するに至つた。 皮膜剤たる胃溶性重合体、腸溶性重合体または
胃・腸両溶性重合体と凝集防止剤たるエチルセル
ロースを、皮膜剤および凝集防止剤は溶解するが
芯物質は溶解しない有機溶媒に溶解し、該溶液に
芯物質を分散せしめて芯物質分散液を製し、上記
有機溶媒とは任意の割合で溶解するが芯物質およ
び皮膜剤は溶解しない溶媒を芯物質分散液に加え
て皮膜剤の相分離を生ぜしめ、芯物質上に皮膜を
形成せることを特徴とするマイクロカプセルの製
法である。 本発明において用いられる芯物質としては医薬
物質、動物薬、農薬、化粧品、食品であればいず
れも用いることができ、これらは固体であつても
ゲル状物質であつてもよい。 さらには泥状物質であつても使用することがで
きる。これらの物質を芯物質として用いるに際
し、その粒径には特に制限はないが、一般的には
概ね５〜1000μ、とりわけ50〜500μの粒度のも
のを用いるのが好ましい。 本発明においてはカプセル皮膜として用いる胃
溶性、腸溶性乃至胃・腸両溶性重合体としてはは
錠剤等のコーテイングに用いられ、もしくは用い
得る皮膜剤であればいずれも使用することがで
き、具体的には胃溶性重合体としてはPH６以下の
水に溶解するもの、例えばジアルキルアミノ基を
有するセルロース誘導体、およびポリビニル誘導
体があげられる。 また腸溶性重合体としてはPH５以上の水に溶解
する皮膜剤であればよく、例えばフタル酸，コハ
ク酸，マレイン酸などの二塩基酸のモノエステル
結合を有すセルロース誘導体，デンプン誘導体又
はポリビニル誘導体，マレイン酸，アクリル酸又
はアクリル酸系のビニル共重合があげられる。さ
らに胃・腸両性重合体としてはPH4.5以下の水お
よびPH６以上の水に溶解する皮膜剤、例えばビニ
ルピリジン−メタアクリル酸系共重合体，アラル
キルアミノ基を有するカルボキシメチルセルロー
ス誘導体，をあげることができる。 胃溶性重合体の具体例としては、アミノ基を有
するセルロース誘導体として、例えばベンジルア
ミノメチルセルロース、ジエチルアミノメチルセ
ルロース、ピペリジル・エチル・ヒドロキシ・エ
チルセルロースの如きアミノセルロース類化合
物・セルロース・アセテート・ジエチルアミノア
セテートの如きアミノセルロースエステル類化合
物，セルロース・アセテート・ジブチルアミノ・
ヒドロキシプロピルエーテルの如きアミノセルロ
ースエーテル類化合物があげられ、ジアルキルア
ミノ基を有するポリビニル誘導体として、例えば
ビニルジエチルアミン・ビニルアセテート共重合
体，ビニルベンジルアミン・ビニルアセテート共
重合体の如きビニルアミン類化合物，ポリビニル
アセタール・ジエチルアミノアセテート，ビニル
ピペリジルアセトアセタール・ビニルアセテート
共重合体の如きアミノアセタール類化合物，ポリ
ビニルアセタール・ジエチルアミノアセテート，
ポリジメチルアミノエチル・メタクリレートの如
きポリビニルエステル類化合物，アルキル置換ア
ミノ基を有するスチレン誘導体として例えばポリ
ジエチルアミノメチルスチレンの如きアミノスチ
レン類があげられる。また、腸溶性重合体の具体
例として、二塩基酸とのモノエステル結合を有す
〓〓〓〓
るセルロース誘導体として例えば、カルボキシメ
チルエチルセルロースの如きセルロースの多価カ
ルボキシメチルエーテル類化合物・セルロース・
アセテート・フタレート，セルロース・アセテー
ト・サクシネート，メチルセルロース・フタレー
ト，ヒドロキシエチル・エチルセルロース・フタ
レート，ヒドロキシプロピル・メチルセルロー
ス・フタレートの如きセルロース・モノエステル
類化合物，スターチ・アセテート・フタレートの
如きデンプンエステル類があげられ，二塩基酸と
のエステル結合を有するポリビニル誘導体とし
て、例えばポリビニルアルコー・フタレート，ポ
リビニルブチレート・フタレート，ポリビニルア
セトアセタール・フタレートの如きポリビニル二
塩基酸モノエステル類化合物，マレイン酸のポリ
ビニル誘導体としては例えばビニルアセテート・
マレイン酸無水物共重合体，ビニルブチルエーテ
ル・マレイン酸無水物共重合体，スチレン・マレ
イン酸モノエステル共重合体，スチレン−マレイ
ン酸無水物−マレイン酸モノラウリル共重合体，
アクリル酸系共重合体として、例えばメチルアク
リレート・メタクリル酸共重合体，スチレン・ア
クリル酸共重合体，メチルアクリレート・メタク
リル酸・オクチル共重合体などがあげられる。更
に本発明において胃・腸両溶性重合体の具体例と
しては、ビニルピリジン・アクリル酸系共重合体
として、例えば２−メチル−５−ビニルピリジ
ン・メチルアクリレート・メタクリル酸共重合
体，２−ビニル−５−エチルピリジン・メタクリ
ル酸・スチレン共重合体，２−ビニル−５−エチ
ルピリジン・メタクリル酸・メチルアクリレート
共重合体，２−ビニルピリジン・メタクリル酸・
メチルアクリレート共重合体，２−ビニルピリジ
ン・メタクリル酸・アクリロニトリル共重合体，
アラルキルアミノ基を有するカルボキシメチル誘
導体として、例えばカルボキシメチル・ピペリジ
ル・デンプンカ，ルボキシメチル（ベンジルアミ
ノ）セルロース，ポリビニルアミノ酸誘導体とし
て例えばポリ２−（ビニルフエニル）グリシン，
Ｎ−ビニルグリシン−スチレン共重合体がそれぞ
れあげられる。 これらの胃溶性重合体，腸溶性重合体，胃・腸
両溶性重合体の芯物質に対する使用割合は芯物質
に対し，約0.02〜10倍とりわけ約0.1〜５倍量使
用するのが好ましい。 本発明において凝集防止剤として用いるエチル
セルロースはエトキシ含有率が約44〜55％，であ
つて、その粘度が約３〜500cP〔５％トルエン・
エタノール溶液（３：１又は４：１）の25℃にお
ける粘度〕，とりわけ約40〜350cPのものが好ま
しい。エチルセルロースは皮膜剤に対して、約
0.05〜５倍，とりわけ約0.1〜２倍量使用するの
が好ましい。 上記の如き芯物質，エチルセルロースおよび皮
膜剤を用いてマイクロカプセルを製造するに際
し，溶媒としては芯物質を溶解せず皮膜剤及びエ
チルセルロースを溶解する有機溶媒であればいず
れも使用することができ，かかる有機溶媒として
は例えばクロロホルム，四塩化炭素，メチレンジ
クロリド，エチレンジクロリド等のハロゲン化炭
化水素，酢酸メチル，酢酸エチル等の脂肪酸エス
テル，メタノール，エタノール，イソプロパノー
ル等の低級アルカノール及びそれらと水との混合
溶媒，アセトン，メチルエチルケトン等のケトン
類，又はケトン類と低級アルカノール類との混合
溶媒等をあげることができる。 本発明方法によりマイクロカプセルを調製する
には先ず皮膜剤およびエチルセルロースを任意の
順序で有機溶媒に加えて溶解せしめ、皮膜剤およ
びエチルセルロース含有する溶液を調製する。こ
の場合、皮膜剤は溶液中の濃度が約0.1〜40w／
ｗ％，とりわけ約２〜20w／ｗ％となる量を用る
のが好ましく、エチルセルロースは該溶液に対し
て約0.1〜20w／ｗ％，とりわけ約0.2〜10w／ｗ
％程度用いるのが好ましい。ついでこの溶液に前
記した如き芯物質を加え、かくはんすることによ
り芯物質分散液が得られれる。ついでこの芯物質
分散液に非溶媒を徐々に滴下することにより相分
離が誘起される。皮膜剤，エチルセルロース等の
溶媒への溶解は室温〜加温下例えば30゜〜溶媒の
沸点で実施するのが好ましく、非溶媒の滴下は加
温〜冷却下，例えば50゜〜−20℃で実施するのが
好ましい。 本発明において“非溶媒”とは溶媒と任意の割
合で混和し、芯物質および皮膜剤を溶解しない溶
媒をいい例えばｎ−ヘプタン，ｎ−ヘキサン，シ
クロヘキサン，シクロヘキセン，石油エーテル等
の炭化水素，エチルエーテル，イソプロピルエー
〓〓〓〓
テル等のエーテル，水，を用いることができ，さ
らには皮膜剤によつてはアセトンを用いることが
できる。かかる非溶媒は溶媒，皮膜剤の種類によ
り若干異なるものの、概ね溶媒に対し１〜６倍量
使用するのが好ましい。 非溶媒中での濃度の増加に伴い、まず芯物質の
周囲に皮膜剤の濃厚な溶液層が生じてゲル状膜を
形成し、つづいての非溶媒の滴下によりマイクロ
カプセル皮膜が固化する。本発明方法においては
このカプセル皮膜のゲル化から固化に至る段階で
エチルセルロースがカプセル皮膜表面に吸着され
吸着層を形成し、この結果マイクロカプセル相互
間の凝集を極めて効果的に阻止することができ
る。 また上記本発明方法は凝集防止剤たるエチルセ
ルロースとともに可塑剤を併用して実施すること
もできる。この場合，可塑剤としては例えばグク
セリンモノカプリレート，グリセリンモノラウレ
ートまたはグリセリンモノオレエートの如きグリ
セリンモノ脂肪酸エステルあるいはこれらをアセ
チル化して得られるアセチル化グリセリンモノ脂
肪酸エステル；ジメチルポリシロキサン，メチル
フエニルポリシロキサンまたはシリコーン・グリ
コールコポリマーの如き有機ポリシロキサン化合
物；ポリビニルアセテート，プロピレングリコー
ル，ポリエチレングリコール，トリアセチン，ポ
リビニルアセテート又はポリ乳酸等を好適に用い
ることができる。これらの可塑剤は皮膜剤に対し
て約0.01〜1.0倍量使用するのが好ましい。その
添加は非溶媒を滴下する前に溶液中での濃度が約
0.1〜30％となるよう添加溶解するのが望まし
い。可塑剤の添加後は、前記と同様、非溶媒を
徐々に滴下してカプセル化実施すればよい。 かくして生成，安定化したマイクロカプセルは
ろ過，遠心分離または傾斜等の公知手段で容易に
分離採取することができる。またこの様にして採
取されたマイクロカプセルは更に例えば、まず芯
物質と皮膜剤を溶解せずエチルセルロースのみを
溶解する有機溶媒と非溶媒との混合溶媒で洗浄す
ればマイクロカプセルに吸着しているエチルセル
ロースを容易に除去することができる。この場合
非溶媒の混合比が高い方が好ましい。 ついでさらに必要とあれば非溶媒で洗浄すること
もできる。 なお、上記本発明のマイクロカプセル化方法は
医薬品に限らず，動物薬，農薬，化粧品，食塩，
印刷用インキ等種々の物質に広く適用することが
出来，この内本法でマイクロカプセル化しうる医
薬品を具体的に例示すれば、例えばアスコルビン
酸，塩酸チアミン，塩酸ピリドキシン，リン酸ピ
リドキサール，パントテン酸カルシウム，メチル
メチオニン・スルホニウムクロリドの如きビタミ
ン；アスパラギン酸カリウム，アスパラギン酸マ
グネシウム，グルタチオン，グルタミン酸ナトリ
ウムの如きアミノ酸又はペプチド；スルフアミ
ン，スルフアジアジン，スルフアメラジン，スル
フイソキサゾール，スルフアメチゾール，パラア
ミノサリチル酸ナトリウム，パラアミノサリチル
酸カルシウム，イソニアジドグルクロン酸ナトリ
ウムの如き化学療法則：フエノキシメチルペニシ
リン，プロピシリンカリウム（化学名：フエノキ
シプロピルペニシリン），スルベニシリンナトリ
ウム，流酸ジヒドロストレプトマイシン，硫酸フ
ラジオマイシン，塩酸テトラサイクリン，コハク
酸クロラムフエニコールナトリウムの如き抗生物
質：塩酸トリメトキノール，硫酸サルブタモー
ル，硫酸テルブタリン，塩酸クロルプレナリン
（化学名：１−（０−クロロフエニル）−２−イソ
プロピル−アミノエタノール塩酸塩）の如き呼吸
促進，鎖咳去たん剤，シタラビン，メソトレキセ
ート，塩酸ブレオマイシン，Ｌ−アスパラギナー
ゼ，フルオロウラシルの如き抗悪性腫瘍剤；臭化
チメピジウム，（化学名：臭化１，１−ジメチル
−５−メトキシ−３−（ジチエン−２−イル−メ
チレン）ピペリジウム），塩化トロスピウム（化
学名；塩化−８−ベンジロイル−オキシ−６，10
−エタノー５−アゾナスピロ〔４，５〕デカン）
の如き自律神経用薬剤；炭酸リチウム，シチコリ
ン（化学名：シチジン−ジホスフエートコリ
ン），ｒ−アミノ酪酸，ホパンテン酸カルシウム
（化学名：Ｄ−（＋）−４−（２，４−ジヒドロキシ
−３，３−ジメチルブチラミン）酪酸カルシウ
ム・１／２水和物），クロルプロマジンスルホキ
サイド，ペラジン，チオプロペラジンの如き精神
神経用薬剤；塩酸プロカイン，塩酸リドカイン，
塩酸タナカイン（化学名；２−メチル−２−ｎ−
プロピルアミノ−プロピオン−０−トルイジン塩
酸塩），塩化ツボクラリンの如き局所麻酔剤・筋
〓〓〓〓
弛緩剤：ケイ酸マグネシウム，沈降炭酸カルシウ
ム，メトクロプラミド，タンニン酸ベルベリン，
塩酸ヒスチジン，マレイン酸トリメブチン（化学
名；１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル
オキシ）−２−ジメチルアミノ−２−フエニルブ
タンマレイン酸塩）の如き消化器官用剤，タンニ
ン酸ジフエンヒドラミン，塩酸プロメタジン，ホ
モクロルシクリジンの如き抗ヒスタミン剤；硫酸
アトロピン，チオ硫酸ナトリウム，炭酸水素ナト
リウムの如き中毒治療剤；アモバルビタールナト
リウム，シクロバルビタールカルシウム，フエノ
バルビタールナトリウムの如き催眠鎮静剤；フエ
ネトライド（化学名：α−フエニルブチリル尿
素），アセタゾラミドの如き抗てんかん剤；イミ
プラミン，アスピリンアルミニウムの如き解熱鎮
痛消炎剤；ジゴキシン，テオサリジン（テオブロ
ミンカルシウムとサリチル酸カルシウムの等モル
からなる複塩又は錯塩），アミノフイリン，塩酸
ブプラノロールのような強心剤・不整脈治療剤；
ペントリニウム，ペンピジン（化学名；１，２，
２，６，６−ペンタメチルピペリジン酒石酸水素
塩），メチルドーバ，酒石酸カリウムナトリウ
ム，塩化カリウムの如き降圧利尿剤；イトラミン
トシレート（化学名：２−アミノエチルナイトレ
ート・Ｐ−トルエンスルホン酸塩），トリメタシ
ジン，塩酸ジルチアゼム（化学名：ｄ−３−アセ
トキシ−シス−２，３−ジヒドロ−５−〔２−（ジ
メチルアミノ）エチル〕−２−（Ｐ−メトキシフエ
ニル）１，５−ベンゾチアゼピン−４−（5H）−
オン塩酸塩），シンナリジン（化学名：トランス
−１−シンナミル−４−ジフエニル−メチルピペ
ラジン）の如き血管拡張剤，ニコモール，デキス
トロチロキシン，アルミニウムニコチネートの如
き動脈硬化治療剤・塩化カルシウム，リン酸水素
カルシウム，グロン酸第１鉄，デキストラン鉄，
ビスヒドロキシクマリンの如き滋養強壮変質剤・
抗凝血剤・アセトメナフトン，グルコン酸カルシ
ウム，カルバゾクロムスルホン酸ナトリウムの如
き止血剤；オロチン酸，プロトポルフイリンナト
リウムの如き肝臓用薬剤；硫酸アトロピン，カル
シウムソジウムエデテート，Ｄ−ペニシラミンの
ような中毒治療剤；セアプローゼ，プロテアー
ゼ，塩化リゾチーム，パンクレアチンの如き酵素
製剤；アセトヘキサミド，グルピザイド（化学
名：１−シクロヘキシル−３−｛〔Ｐ−（２，５−
メチル−ピラジルカルボキシアミド）エチル〕フ
エニル｝スルホニル尿素），塩酸フエンフオルミ
ンの如き糖尿病治療剤；リン酸コデイン，酒石酸
レボルフアノールの如き麻薬をあげることができ
る。 いずれにせよ、上記本発明方法によれば得られ
るマイクロカプセルは、そのマイクロカプセル相
互間の凝集の最も起り易いゲル状のカプセル皮膜
が固化する前の段階，すなわち，芯物質上にフロ
ツキユレーシヨンした皮膜剤が沈着した時点です
でにエチルセルロースが吸着されているため当該
マイクロカプセルの二次凝集を極めて効率的に阻
止することができる。また本発明方法によればエ
チルセルロースが溶媒中に溶解した状態で操作し
うるので特別の操作を要せず通常の相分離操作で
マイクロカプセルが得られる等、操作が簡便であ
るという利点の他、該操作は室温以下、例えば０
℃以下の低温でも実施できるので溶媒の引火や爆
発等の危険性をなくし得るという利点も得られ
る。更には、本発明を実施するに際し凝集防止剤
たるエチルセルロースと共に可塑剤を併用すれ
ば、カプセル皮膜は少量の可塑剤をとり込むこと
によつて適度の粘弾性と粘着性を保ちながらスム
ーズに溶媒を放出して固化するため流動性に優
れ、かつ単核カプセルに富んだマイクロカプセル
を得ることができる。またマイクロカプセル皮膜
表面に吸着されたエチルセルロースは前記した如
き洗浄溶媒で洗浄することにより皮膜から完全に
除去し得るのでマイクロカプセルに残留する恐れ
はない。 実施例 １ 塩酸トリメトキノール含有マイクロカプセルを
調製しカプセルの収率，カプセル中に含まれる塩
酸トリメトキノール含量，崩壊試験第１液中にお
ける３時間後の溶出率及びPH6.8の緩衝液中にお
ける100％溶出に要する時間を測定し本発明の効
果を比較した。 実験方法 (1) 芯物質 粒径350〜420μの塩酸トリメトキノールを芯
物質として用いた。 (2) マイクロカプセルの調製 PH5.5以上で水に溶解するヒドロキシプロピ
〓〓〓〓
ル・メチルセルロース・フタレート（メトキシ
基含量20％，ヒドロキシプロポキシル基含量７
％，カルボキシベンゾイル基含量31％）180ｇ
と下記第１表に示すエチルセルロース及び可塑
剤をアセトン２に溶解させる。ついでこの溶
液に塩酸トリメトキノール300ｇを分散させた
のち、400r.p m.のかくはん下、この分散液に
シクロヘキサン４を約120分を要して徐々に
加える。生成したマイクロカプセルを分散し、
アセトン・シクロヘキサン（１：２）混合溶
媒，シクロヘキサンで順次洗浄し乾燥する。得
られたマイクロカプセルを目開き500μのJIS標
準ふるいを通過し、目開き105μのJIS標準ふる
い上に残留するものを合せることにより第九改
正日本薬局方の細粒剤基準に適合した塩酸トリ
メトキノール含有マイクロカプセルを得た。

【表】

【表】 (3) カプセル壁膜の効果 (i) 崩壊試験第１液中における溶出率の測定 第九改正日本薬局方の崩壊試験法第１液中
に上記実験No.１〜５で得たマイクロカプセル
を投入し、37℃で３時間溶出試験を行ないそ
のカプセルから溶出した主薬量を測定し、３
時間経過後の溶出率を算出した。 (ii) 緩衝液（PH6.8）中での100％溶出に要する
時間の測定 英国薬局方（1973）のPH6.8の標準溶液に
37℃でマイクロカプセルを投入し、該カプセ
ルから主薬が100％溶出してくるまでの時間
を測定した。 上記試験(i)及び(ii)の結果は第２表に示す通
りであり、本発明方法により調製されたマイ
クロカプセルは高いカプセル収率を示した。
又、得られたマイクロカプセルはPH6.8にお
いて迅速に溶出しまた崩壊試験法第１液中で
は溶出がきわめて緩慢であることが明らかで
あり腸溶性マイクロカプセルとしてすぐれて
いることが認められる。 〓〓〓〓

【表】 実験例 ２ グルタチオン含有マイクロカプセルを調製し、
カプセルの収率，カプセル中のグルタチオン含
量、グルタチオンの崩壊試験第一液中及びPH6.0
の緩衝液中における100％溶出時間、50％溶出時
間を測定した。 実験方法 (1) 芯物質の調製 グルタチオン40部と乳糖57部からなる混合物
に15％メチルセルロース水溶液20部を加え、常
法により練合して造粒した後これを乾燥し、粒
径350〜420μの粒子に整粒したものを芯物質と
して用いた。 (2) マイクロカプセルの調整 PH４以下の水またはPH７以上の水に溶解して
PH４〜７の水には溶解しない２−メチル−５−
ビニルピリジン・メチルアクリレート・メタク
リル酸（モル比；2.4：1.9：１）コポリマー10
ｇおよび第３表に示すエチルセルロース（エト
キシ含有率：48〜50％）100ｇをメタノール２
に溶解した後、この溶液にグルタチオン粒子
300ｇを分散させる。 ついでこの分散液にアセトン２とｎ−ヘキ
サン８を180分を要して滴下する。生成した
マイクロカプセルを分取しアセトン・ｎ−ヘキ
サン（１：２）混合溶媒とｎ−ヘキサンで順次
洗浄した後乾燥する。得られたマイクロカプセ
ルを目開き500μのJIS標準ふるいを通過し目開
き105μのJIS標準ふるい上に残留するものを採
取した。この結果、エチルセルロースの粘度に
かかわりなくいずれの場合も第九改正目本薬局
方の細粒剤基準に適合したグルタチオン含有マ
イクロカプセル467ｇが得られた。これに対し
対照群としてエチルセルロースを用いずに上記
(i)と同様にしてマイクロカプセルを調整した場
合、生成したマイクロカプセルは相互に凝集し
合つて団塊状となり、上記細粒剤基準に適合す
るマイクロカプセルは得られなかつた。 (3) 溶出試験 (i) 崩壊試験第１液中における溶出率の測定 第九改正目本薬局方の崩壊試験法第１液中
に上記実験で得られたマイクロカプセルを投
入し、37℃で３時間崩壊試験を行ない、該カ
プセルから溶出した主薬量を測定し、主薬が
100％溶出するまでの時間を測定した。 (ii) 緩衝液（PH6.0）中での50％溶出に要する
時間の測定 英国薬局方（1973）のPH6.0の標準溶液に
マイクロカプセルを37℃で投入し、該カプセ
ルから主薬が50％溶出してくるまでの時間を
測定した。 上記試験(i)及び(ii)の結果は第３表に示す通
りであり、本発明方法により得られるマイク
ロカプセルの収率が高いこと、又胃・腸両溶
性重合体である２−メチル−５−ビニルピリ
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ジン・メチルアクリレート・メタクリル酸共
重合体を用いて本発明方法により調製された
マイクロカプセルがPH6.0の緩衝液中で安定
であり、服用時口腔内で主薬が殆んど溶出し
ないことが明らかである。

【表】 実施例 １ メチルアクリレート・メタクリル酸・メチルメ
タクリレート（モル比：１：１，２：1.2）コポ
リマー180ｇ、アセチル化グリセリンモノステア
レート180ｇおよびエチルセルロース〔エトキシ
含有率：48.5％、粘度：45cP（トルエン・エタノ
ール（４：１）混液中、５％濃度、25℃で測
定）〕120ｇをエタノール２に溶解する。ついで
この溶液に粒径350〜420μのグルタチオン300ｇ
を加えて分散させ、400r.p.mの速さでかく伴し
つつ、シクロヘキサン４を徐々に加える。かく
して生成したマイクロカプセルを分取し、エタノ
ール・シクロヘキサン（１：３）混液、シクロヘ
キサンで順次洗浄し乾燥する。 得られたマイクロカプセルを目開き500μのJIS
標準ふるいで篩過することにより、第九改正目本
薬局方の細粒剤基準に適合したグルタチオン含有
マイクロカプセル464ｇを得る。 得られたマイクロカプセルはグルタチオンを
62.7％含有する。 又、このマイクロカプセルを第九改正目本薬局
方の崩壊試験第１液に投入した場合、37℃、３時
間後におけるグルタチオンの溶出量は15％であつ
た。また英国薬局方（1973年版）のPH6.8標準溶
液に投入した場合グルタチオンは28分以内に100
％溶出した。 実施例 ２ 実施例１においてメチルアクリレート・メタク
リル酸・メチルメタクリレートコポリマーとアセ
チル化グリセリンモノステアレートに代えて、セ
ルロース・アセテート・フタレート（アセチル基
含量21.8％、カルボキシベンゾイル基含量32.5
％）180ｇとポリエチレングリコール1500、35ｇ
を用い、以下実施例１と同様に処理することによ
り前記細粒剤基準に適合したグルタチオン含有マ
イクロカプセル461ｇを得る。 得られたマイクロカプセルはグルタチオンを
63.0％含有する。 又、このマイクロカプセルを第九改正目本薬局
方の崩壊試験第１液に投入した場合、37℃、３時
間後におけるグルタチオンの溶出量は17％であつ
た。また英国薬局方（1973年版）のPH6.8標準溶
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液に投入した場合、グルタチオン34分以内に100
％溶出した。 実施例 ３ 実施例１において用いたと同じエチルセルロー
ス120ｇ、２−ビニルピリジン・メチルアクリレ
ート・メタクリル酸（モル比１：２：１）コポリ
マー180ｇおよびグリセリンモノカプリレート144
ｇをメタノール２に溶解させる。ついでこの溶
液に粒径74〜177μのアロプリノール〔（化学名：
1H−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−
オール〕300ｇを分散させ、400r.p.mの速さでか
く伴しつつアセトン２、ｎ−ヘキサン８を順
次滴下する。かくして生成したマイクロカプセル
を分取し、アセトン・ｎ−ヘキサン（１：２）混
合溶液、ｎ−ヘキサンで順次洗浄し乾燥する。得
られたマイクロカプセルを目開き350μのJIS標準
ふるいで篩過することにより、第九改正目本薬局
方の散剤基準に適合したアロプリノール含有マイ
クロカプセル469ｇを得る。 本品はアロプリノールを62.7％含有する。 本品は第九改正目本薬局方の崩壊試験第１液に
37℃にて投入した場合、カプセルから主薬は５分
以内に100％溶出した。又、英国薬局方（1973年
版）のPH6.0の標準溶液に投入するとき主薬の50
％溶出時間は90分であつた。 実施例 ４ 実施例１において用いたと同じエチルセルロー
ス100ｇ、トリアセチン70ｇおよびポリビニルア
セタール・ジエチルアミノアセテート（ジエチル
アミノ置換窒素含有2.0％）180ｇをアセトン２
に溶解させる。ついでこの溶液にアスパラギン酸
カリウムとアスパラギン酸マグネシウムとの混合
物（混合比＝１：１，粒径105〜350μ）300ｇを
分散させた後−20℃に保ち、300r.p.mの速度で
かく伴しつつ35のエチルエーテルを徐々に加え
る。かくして生成したマイクロカプセルを分離し
−20℃のアセトン・エチルエーテル（１：３）混
合溶媒、エチルエーテルで順次洗浄し乾燥する。
得られたマイクロカプセルを目開き500μのJIS標
準ふるいで篩過することにより前記細粒剤基準に
適合したアスパラギン酸カリウム・アスパラギン
酸マグネシウム含有マイクロカプセル471ｇを得
る。 本品はアスパラギン酸カリウム31.5％とアスパ
ラギン酸マグネシウム31.7％を含有する。 本品にて第九改正目本薬局方の崩壊試験第１液
に37℃にて投入すると、アスパラギン酸カリウム
は４分以内に100％溶出した。 実施例 ５ エチルセルロース〔エトキシ含有率：48.5％、
粘度：100cP（トルエン−エタノール（４：１）
混液中５％濃度、25℃で定）〕120ｇ、ジメチルポ
リシロキサン（粘度：200cS、25℃で測定）100
ｇおよびヒドロキシプロピル・メチルセルロー
ス・フタレート（メトキシ基含量22％、ヒドロキ
シプロポキシル基含量８％・カルボキシベンゾイ
ル基含量24％）180ｇを、メタノール750ml、アセ
トン750mlおよびシクロヘキサン900mlからなる混
液に溶解させる。ついでこの溶液に粒径149〜250
μの塩化カリウム300ｇを分散させた後５℃に保
ち、300r.p.mの速さでかく伴しつつシクロヘキ
サン３を徐々に加える。かくして生成したマイ
クロカプセルを分取し、５℃のメタノール・アセ
トン・シクロヘキサン（１：１：５）混液で洗浄
し、さら同温度のｎ−ヘキサンで洗浄し乾燥す
る。得られたマイクロカプセルを目開き350μの
JIS標準ふるいで篩過することにより前記散剤基
準に適合した塩化カリウム含有マイクロカプセル
472ｇを得る。 本品は塩化カリウムを62.6％含有する。 本品を第九改正目本薬局方の崩壊試験第１液に
投入した場合、37℃、３時間後に本品から塩化カ
リウムが溶出した量は20％であつた。また英国薬
局方（1973年版）のPH6.8の標準溶液に投入した
場合、塩化カリウムは17分以内に100％溶出し
た。 実施例 ６ 実施例１において用いたものと同じエチルセル
ロース110ｇ、カルボキシメチルエチルセルロー
ス（無水グルコース１単位当りのカルボキシメチ
ル基の置換度0.65；同エトキシ基の置換度2.1）
200ｇおよびボリ乳酸40ｇを酢酸エチル２に溶
解させる。ついでこの溶液に粒径210〜297μのス
ルフアメチゾール300ｇを分散させた後、−10℃に
冷却し、350rpmの速さでかき混ぜながら同温度
のエチルセルロース５で徐々に滴下する。かく
して生したマイクロカプセルを分離し、−10℃の
酢酸エチル・エチルエーテル（１：2.5）混合溶
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媒、ｎ−ヘキサンで順次洗浄し乾燥する。得られ
たマイクロカプセルを目開き350μのJIS標準ふる
いで篩過することにより、第九改正目本薬局方の
散剤基準に適合したスルフアメチゾール含有マイ
クロカプセル520ｇを得る。 本品はスルフアメチゾール56.1％を含有する。 本品を第九改正目本薬局方の崩壊試験第１液に
37℃にて投入した場合、37℃、３時間後における
スルフアメチゾールの溶出量は2.1％であつた。
また、英国薬局方（1973年版）のPH6.8標準溶液
に投入した場合スルフアメチゾールは21分以内に
100％溶出した。 実施例 ７ 実施例１においてメチルアクリレート・メタク
リル酸・メチルメタクリレートコポリマーとアセ
チル化グリセリンモノステアレートに代えてメチ
ルアクリレート・メタクリル酸（モル比：１：
１）コポリマー180ｇとポリ乳酸30ｇを用い、以
下実施例１と同様に処理することにより前記細粒
剤基準に適合したグルタチオン含有マイクロカプ
セル480ｇを得る。 また、このマイクロカプセルを第九改正目本薬
局方の崩壊試験第１液に投入した場合、37℃、３
時間後におけるグルタチオンの溶出量は11％であ
つた。また、英国薬局方（1973年版）のPH6.3標
準液に投入した場合、グルタチオンは23分以内に
100％溶出した。 実施例 ８ ジメチルポリシロキサン100ｇ、ジメチルアミ
ノエチルメタクリレート・メチルメタクリレート
（モル比：１：１）コポリマー240ｇおよびエチル
セルロース〔エトキシ含有率：54.8％、粘度：
5cP（トルエン・エタノール（４：１）混液中５
％濃度、25℃で測定〕140ｇをアセトン・シクロ
ヘキサン（１：3.8）混合溶媒２に溶解させ
る。ついでこの溶液に粒径210〜297μの塩酸ジル
チアゼム300ｇを分散させ、40℃に加温し、
300rpmでかき混ぜながら同温度のシクロヘキサ
ン40を徐々に滴下する。かくして生成したマイ
クロカプセルを40℃のシクロヘキサンおよび６℃
のｎ−ヘキサンで順次洗浄し乾燥する。 得られたマイクロカプセルを目開き350μのJIS
標準ふるいで篩過することにより第九改正目本薬
局方の散剤基準に適合した塩酸ジルチアゼム含有
マイクロカプセル524ｇを得る。 得られたマイクロカプセルは塩酸ジルチアゼム
55.6％含有する。 また、本品を第九改正目本薬局方の崩壊試験第
１液に37℃にて投入した場合、カプセルから主薬
は10分以内に100％溶出した。また、英国薬局方
（1973年版）のPH6.0の標準溶液に投入するとき主
薬の50％溶出時間は70分であつた。 〓〓〓〓

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 皮膜剤たる胃溶性重合体、腸溶性重合体また
   は胃・腸両溶性重合体と凝集防止剤たるエチルセ
   ルロースを、皮膜剤および凝集防止剤は溶解する
   が芯物質は溶解しない有機溶媒に溶解し、該溶液
   に芯物質を分散せしめて芯物質分散液を製し、上
   記有機溶媒とは任意の割合で溶解しない溶媒を芯
   物質分散液に加えて皮膜剤の相分離を生ぜしめ、
   芯物質上に皮膜を形成させることを特徴とするマ
   イクロカプセルの製法。 ２ エトキシ含有率が約44〜55％であり、粘度が
   約３〜500cPのエチルセルロースを用いる特許請
   求の範囲第１項記載の製法。 ３ 皮膜剤たる胃溶性重合体、腸溶性重合体また
   は胃・腸両溶性重合体と凝集防止剤たるエチルセ
   ルロースを、皮膜剤および凝集防止剤は溶解する
   が芯物質は溶解しない有機溶媒に溶解した溶液
   に、さらに可塑剤を溶解せしめる特許請求の範囲
   第２項記載の製法。