JPS61106511A - 抗真菌性医薬組成物 - Google Patents
抗真菌性医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
（産業上の利用分野）
本発明は抗真菌性用途、特に抗カンジダ菌用途（公知の
カンジグ症疾患の治療）に用いる薬剤組成物に関する。 （従来技術） カンジダ症、特に膣カンジダ症の治療に最も通〜
常に用いられる抗生物質はポ
リエン類、特にニスクチン（ｎｉｓｔａＬｉｉ）である
。そのようなポリエン類は局所塗布に用いられる場合必
ずしら効果的であるとは限らず、全身投与は特定の患者
に腎臓の欠陥を引き起こすと思われる。 ミコナゾール（＊１ｃｏｎａｚｏｌｅ）を基礎とする抗
真菌性クリームおよびダスティングパウダーかノヤンセ
ン薬品会社（Ｊａｎｓｓｅｎ ＰｂａｒｍａｃｅｕＬｉ
ｃａｌ Ｌｔｄ、）からダクタリン（Ｄ ａｋＬａｒｉ
ｎ）の商標で市販されている。この生成物を用いた場合
には刺激かあると報告されているので、局所塗布には別
の生成物が望まれている。 全身投与の殺真菌薬として他のイミダゾール、ケトコナ
ゾールが使用されているか、最近ケトフナゾールで治療
した患者に肝炎や肝臓の欠陥か報告されている（セイフ
ティ・オブ・メディスンズ・データ・シート委員会（Ｃ
ｏ＋１ｌＩｌｌｉｔｔｅｅ ｆｏｒ ５ａｆｅ−ｔｙ
ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ｄａｔａ ５ｈｅｅｔ月９
８３年４月およびスチュワート（Ｊ 、Ｃ，Ｍ、Ｓ ｔ
ｅｗａｒｔ）らによるニュー・アンチファンガル・アン
ド・アンチバイラル・ケモセラビイ（Ｎｅｗ ａｎｔｉ
ｆｕｎｇａｌ ａｎｄａｎｔ４ｖｉｒａｌ ｃｈｅｍｏ
ｔｈｅｒａｐｙ）の記事、英国メディカルジャーナル、
２８６．１８０２−１８０４（１９８３）参照）。 従って、カンジダ症治療のための析たな抗生物質の開発
が望まれている。 「発明の要約」を記載し、その後にさらに従来技術を記
載する。それらがなければその内容が明らかにならない
からである。 （発明の要約） 本発明者らは、驚くべきことに、胆汁酸およびその簡単
な誘導体が抗カンジダ活性を有することを見出した。 本発明の重要な特徴は、胆汁酸または胆汁酸のＣ０ＯＨ
基とアミノ基および酸基を含む炭素数３〜６のアミノ酸
のＮＨ，との間に形成される結合体である誘導体、もし
くはその様な酸または結合体の塩の少なくとら１種の形
を有する胆汁酸成分と、（２）局所塗布に医薬的に適し
た賦形剤とからなる局所塗布に適した薬剤組成物に存在
する。 本発明の別の特徴は、局所的真菌疾患、好ましくはカン
ジダ症、および特に膣カンジダ症の治療に用いる薬剤の
製造のために胆汁酸成分を用いることにある。 胆汁酸成分はまた真菌の成長（二対し曲の薬剤組成物を
保護するのに用いられる。従って、本発明の第２の特徴
によれば、本発明は固体状または半固体状の薬剤組成物
を提供し、該組成物は少なくとも以下の三成分： （１）活性成分、 （２）薬剤的に許容し得る賦形剤、および（３）局所用
および他のルートの投与形態に関わらず、薬剤組成物の
所望の目的に適合し得る上記胆汁酸成分 を含む。即ち、前記胆汁酸成分は、真菌類の攻撃に影響
を受は易い常套の薬剤物質である活性成分に対する添加
剤である。 上述の胆汁酸は一般式： ［式中、Ｍｅはメチル基、Ｘは水素原子またはヒドロキ
ンル基（７α−位）、Ｙは水素またはヒドロキノル基（
１２α−位）およびＺは水素またはヒドロキノル基（６
α−位）を示す］ を有する化合物である。 これらの化合物は： コール酸 ３α、７α、Ｉ２α−トリヒドロ
キノ−５β− フラン−２４−酸 デオキノコール酸 ３α、１２α−ジヒドロキシ−５
β−フラノ− ２４−酸 、、ｌ ＩＪ″″′−１１
３“−ｔ″１°“′−５β□゛１
−−３う７−２４−酸ケノデ
オキノコール酸 ３α、７α−ジヒドロキノー５β−フ
ラン−２４ 一酸 ヒオデコール酸 ６α、７α−ジヒドロキン−５
β−コラン− ２４−酸 胆汁酸の塩は薬学的に許容し得るものであればよく、特
に許容し得るものとしてナトリウムか挙げられる。結合
体はグリシン（ＮＨ２ＣＩｌ、Ｃ００Ｉ（）およびタウ
リン（ＮＨｔｃＨｔｃＨ，５０３Ｈ）との結合体が例示
され、アミノ酸のＮＨ，基と胆汁酸のカルボキシル酸基
との間に形成させるアミドである。、好ましくはアミノ
酸は３または４の炭素数を有する。 （第２従来技術の説明） 胆汁酸は種々の哺乳類、例えばヒトで製造され、大量に
排泄される。このことは胆汁酸がヒトに対して毒性を宵
するとは考えられないことを示している。 神々の胆汁酸誘導体が胆汁の流れを増大するために静脈
内または経口的に、例えば催胆薬として投与されてきた
、ジヒドロコール酸（３，７，１２−トリオキソ−５β
−コーン−２４−酸）が最も活性である。池に、牛の胆
のう抽出物、コール酸、グリコニル酸ナトリウムおよび
クウロコール酸ナトリウムが用いられる。参考として、
「ザ・ファマシューティカル・ベインス・オン・セラビ
ューティクス（Ｔｈｅ Ｐｈａｒａ＋ａｃｅｕＬｉｃａ
ｌ Ｂａ５ｉｓ ｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）Ｊ（
グツドマン（Ｌ、Ｓ、Ｇｏｏｄｍａｎ）およびギルマン
（Ａ、Ｇｉｌ圃ａｎ））、第３版、マクミラン社、ニュ
ーヨーク＋９６５、第１００３〜１００７頁およびメル
クインデックス、第１θ版、１９８３、エントリー ２
１８３および８９５１が挙げられる。 ケノデオキンコール酸およびウルソデオキシコール酸は
胆石の予防と溶解のために経口投与された（参考文献と
して、オックスフォードテキストブック・オン・メディ
スン（ウェザ−オール（Ｅｄ。 Ｄ 、 Ｊ 、Ｗｅａｔｈｅｒａｌ＋）、レトリングハ
ム（Ｊ、Ｇ、Ｇ。 Ｌｅｄｌｆｇｈａｎ）およびワレル（Ｄ Δ、Ｗａｒｒ
ａ白）、オツクスフ十−ドユニバージティープレス、ｉ
ｎ、セクショ゛ン１２〜１７１（１９８３）、ザ・ラン
セット（Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ）［ベル（Ｃ；、Ｄ、Ｂ
ｅ１ｌ）ら、１９７２年ｌ乏月９日、第１２１３〜１２
１７頁１およびザ・ニュー・イングランド・ジャーナル
・オン・メディスン［ダンジンガ−（Ｒ，Ｇ 、Ｄａｎ
ｚｉｎｇｅｒ）・ら、２８６，１〜８、（１９７２）］
が挙げられる）。 アミノ酸と結合したコール酸がバクテリア、例えばバシ
ルススブチＩ）ス（Ｂａｃｉｌ’ｌｕｓ ５ｕｂｔｉｌ
ｉｓ）およびサッカロミセスセレビンエおよびカールス
バーゲンンス（ＳｃｃＭｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉ
ｓｉａｅ ａｎｄｃａｒｌｊｂｅｒｇｅｎｓｉ″′ｓ）
の成長に禁止的に働くことが知られている。参考として
、前層（Ｓ 、 Ａｏｎｕｍａ）らの薬学研究、３８，
３８１〜３９２（１９６７）が挙げられる。しかしなが
ら、試験された化合物は大効果がなかった。 抗カンジダ調製剤、ファンノゾーノ（Ｆｕｎｇｉ−ｚｏ
ｎｅ）が静脈内投与され、アンフォテリンンＢと４１ｊ
１９の（アンフォテリノンを溶解するための溶解剤とし
て）デオキンコール酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウ
ム緩衝液を含有する２０＋＋Ｑの薬瓶の形で販売されて
いる。毒性試験かファンジゾーンおよびデオキンコール
酸ナトリウム１こ対し、斎藤（Ｋ 、 Ｓ ａｉｔｏ）
により実施された（オドントロジー（ｏｄｏｎｔｏｔｏ
ｇｙＸ日本歯科大学報）６．（５）、６５０〜６７１（
１９７９））。この文献のどこにもデオキンコール酸ナ
トリウムが殺真菌活性を有することは示唆されていない
。「ファンノゾーン」に関する他の文献はガデブスス（
Ｈ、Ｈ、Ｇ ａｄｅｂｕｓｔｈ）らによるザ・ジャーナ
ル・オン・インフェクンランズ醗デイジーノズ（Ｔｈｅ
Ｊｏｕｒｎａ’ｌ ｏｆ １ｎｆｅｃｔｉｏｎｄｉｓ
ｅａｓｅｓ） ｌ ３４．４２３−４２７（１９７６
）およびフイシン＋−（Ｐａｕｌ Ｂ、 Ｆｉｓｈｅｒ
）ら、インビトロ（［ｎ ｖｉｔｒｏ）、■、１３３−
１３９（１９豪 ７６ ）′！′＜ｊ
！ｔｌｆ ；ｔＬ４・マー、キントラシュ（Ｍ、Ｅ、Ｍ
ａｃｉｎＬｏｓｈ）およびプリッチャード（Ｒ、Ｈ、Ｐ
ｒｉｔｃｈａｒｄ）、ノＪネット（Ｇ ｅｎｅｔ）、
レス（Ｒｅｓ、）カムブ（Ｃａｎ＋ｂ、）、↓、３２０
−３２２（＋ ９６３）は表面活性剤ドブノル硫酸ナト
リウムおよびデオキノコール酸ナトリウムのアスペルジ
ルスニトウランズ（ＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓＮ １ｄｕ
ｌａｎｓ）に対する影響を、それらが成長を促すことを
期待して調査された。デオキノコール酸ナトリウムは成
長を助長する効果があると結論し、この発明がなされた
後は彼等はデオキノコール酸ナトリウムはニューロスポ
ラ（礼些球シ刈鄭）お上びンンセファラストラム（Ｓ
ｙｎｃｅｐｈａｌａｓｔｒｕａ）の成長を助長すること
がわかったと言及する。 上記開示からみれば、驚くべきことに、本発明では胆汁
酸もしくはその誘導体、例えば、デオキンコール酸ナト
リウム、コール酸ナトリウム等はカンジダ菌株に少なく
とも静真菌作用があることを見出した。
カンジグ症疾患の治療）に用いる薬剤組成物に関する。 （従来技術） カンジダ症、特に膣カンジダ症の治療に最も通〜
常に用いられる抗生物質はポ
リエン類、特にニスクチン（ｎｉｓｔａＬｉｉ）である
。そのようなポリエン類は局所塗布に用いられる場合必
ずしら効果的であるとは限らず、全身投与は特定の患者
に腎臓の欠陥を引き起こすと思われる。 ミコナゾール（＊１ｃｏｎａｚｏｌｅ）を基礎とする抗
真菌性クリームおよびダスティングパウダーかノヤンセ
ン薬品会社（Ｊａｎｓｓｅｎ ＰｂａｒｍａｃｅｕＬｉ
ｃａｌ Ｌｔｄ、）からダクタリン（Ｄ ａｋＬａｒｉ
ｎ）の商標で市販されている。この生成物を用いた場合
には刺激かあると報告されているので、局所塗布には別
の生成物が望まれている。 全身投与の殺真菌薬として他のイミダゾール、ケトコナ
ゾールが使用されているか、最近ケトフナゾールで治療
した患者に肝炎や肝臓の欠陥か報告されている（セイフ
ティ・オブ・メディスンズ・データ・シート委員会（Ｃ
ｏ＋１ｌＩｌｌｉｔｔｅｅ ｆｏｒ ５ａｆｅ−ｔｙ
ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ｄａｔａ ５ｈｅｅｔ月９
８３年４月およびスチュワート（Ｊ 、Ｃ，Ｍ、Ｓ ｔ
ｅｗａｒｔ）らによるニュー・アンチファンガル・アン
ド・アンチバイラル・ケモセラビイ（Ｎｅｗ ａｎｔｉ
ｆｕｎｇａｌ ａｎｄａｎｔ４ｖｉｒａｌ ｃｈｅｍｏ
ｔｈｅｒａｐｙ）の記事、英国メディカルジャーナル、
２８６．１８０２−１８０４（１９８３）参照）。 従って、カンジダ症治療のための析たな抗生物質の開発
が望まれている。 「発明の要約」を記載し、その後にさらに従来技術を記
載する。それらがなければその内容が明らかにならない
からである。 （発明の要約） 本発明者らは、驚くべきことに、胆汁酸およびその簡単
な誘導体が抗カンジダ活性を有することを見出した。 本発明の重要な特徴は、胆汁酸または胆汁酸のＣ０ＯＨ
基とアミノ基および酸基を含む炭素数３〜６のアミノ酸
のＮＨ，との間に形成される結合体である誘導体、もし
くはその様な酸または結合体の塩の少なくとら１種の形
を有する胆汁酸成分と、（２）局所塗布に医薬的に適し
た賦形剤とからなる局所塗布に適した薬剤組成物に存在
する。 本発明の別の特徴は、局所的真菌疾患、好ましくはカン
ジダ症、および特に膣カンジダ症の治療に用いる薬剤の
製造のために胆汁酸成分を用いることにある。 胆汁酸成分はまた真菌の成長（二対し曲の薬剤組成物を
保護するのに用いられる。従って、本発明の第２の特徴
によれば、本発明は固体状または半固体状の薬剤組成物
を提供し、該組成物は少なくとも以下の三成分： （１）活性成分、 （２）薬剤的に許容し得る賦形剤、および（３）局所用
および他のルートの投与形態に関わらず、薬剤組成物の
所望の目的に適合し得る上記胆汁酸成分 を含む。即ち、前記胆汁酸成分は、真菌類の攻撃に影響
を受は易い常套の薬剤物質である活性成分に対する添加
剤である。 上述の胆汁酸は一般式： ［式中、Ｍｅはメチル基、Ｘは水素原子またはヒドロキ
ンル基（７α−位）、Ｙは水素またはヒドロキノル基（
１２α−位）およびＺは水素またはヒドロキノル基（６
α−位）を示す］ を有する化合物である。 これらの化合物は： コール酸 ３α、７α、Ｉ２α−トリヒドロ
キノ−５β− フラン−２４−酸 デオキノコール酸 ３α、１２α−ジヒドロキシ−５
β−フラノ− ２４−酸 、、ｌ ＩＪ″″′−１１
３“−ｔ″１°“′−５β□゛１
−−３う７−２４−酸ケノデ
オキノコール酸 ３α、７α−ジヒドロキノー５β−フ
ラン−２４ 一酸 ヒオデコール酸 ６α、７α−ジヒドロキン−５
β−コラン− ２４−酸 胆汁酸の塩は薬学的に許容し得るものであればよく、特
に許容し得るものとしてナトリウムか挙げられる。結合
体はグリシン（ＮＨ２ＣＩｌ、Ｃ００Ｉ（）およびタウ
リン（ＮＨｔｃＨｔｃＨ，５０３Ｈ）との結合体が例示
され、アミノ酸のＮＨ，基と胆汁酸のカルボキシル酸基
との間に形成させるアミドである。、好ましくはアミノ
酸は３または４の炭素数を有する。 （第２従来技術の説明） 胆汁酸は種々の哺乳類、例えばヒトで製造され、大量に
排泄される。このことは胆汁酸がヒトに対して毒性を宵
するとは考えられないことを示している。 神々の胆汁酸誘導体が胆汁の流れを増大するために静脈
内または経口的に、例えば催胆薬として投与されてきた
、ジヒドロコール酸（３，７，１２−トリオキソ−５β
−コーン−２４−酸）が最も活性である。池に、牛の胆
のう抽出物、コール酸、グリコニル酸ナトリウムおよび
クウロコール酸ナトリウムが用いられる。参考として、
「ザ・ファマシューティカル・ベインス・オン・セラビ
ューティクス（Ｔｈｅ Ｐｈａｒａ＋ａｃｅｕＬｉｃａ
ｌ Ｂａ５ｉｓ ｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）Ｊ（
グツドマン（Ｌ、Ｓ、Ｇｏｏｄｍａｎ）およびギルマン
（Ａ、Ｇｉｌ圃ａｎ））、第３版、マクミラン社、ニュ
ーヨーク＋９６５、第１００３〜１００７頁およびメル
クインデックス、第１θ版、１９８３、エントリー ２
１８３および８９５１が挙げられる。 ケノデオキンコール酸およびウルソデオキシコール酸は
胆石の予防と溶解のために経口投与された（参考文献と
して、オックスフォードテキストブック・オン・メディ
スン（ウェザ−オール（Ｅｄ。 Ｄ 、 Ｊ 、Ｗｅａｔｈｅｒａｌ＋）、レトリングハ
ム（Ｊ、Ｇ、Ｇ。 Ｌｅｄｌｆｇｈａｎ）およびワレル（Ｄ Δ、Ｗａｒｒ
ａ白）、オツクスフ十−ドユニバージティープレス、ｉ
ｎ、セクショ゛ン１２〜１７１（１９８３）、ザ・ラン
セット（Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ）［ベル（Ｃ；、Ｄ、Ｂ
ｅ１ｌ）ら、１９７２年ｌ乏月９日、第１２１３〜１２
１７頁１およびザ・ニュー・イングランド・ジャーナル
・オン・メディスン［ダンジンガ−（Ｒ，Ｇ 、Ｄａｎ
ｚｉｎｇｅｒ）・ら、２８６，１〜８、（１９７２）］
が挙げられる）。 アミノ酸と結合したコール酸がバクテリア、例えばバシ
ルススブチＩ）ス（Ｂａｃｉｌ’ｌｕｓ ５ｕｂｔｉｌ
ｉｓ）およびサッカロミセスセレビンエおよびカールス
バーゲンンス（ＳｃｃＭｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉ
ｓｉａｅ ａｎｄｃａｒｌｊｂｅｒｇｅｎｓｉ″′ｓ）
の成長に禁止的に働くことが知られている。参考として
、前層（Ｓ 、 Ａｏｎｕｍａ）らの薬学研究、３８，
３８１〜３９２（１９６７）が挙げられる。しかしなが
ら、試験された化合物は大効果がなかった。 抗カンジダ調製剤、ファンノゾーノ（Ｆｕｎｇｉ−ｚｏ
ｎｅ）が静脈内投与され、アンフォテリンンＢと４１ｊ
１９の（アンフォテリノンを溶解するための溶解剤とし
て）デオキンコール酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウ
ム緩衝液を含有する２０＋＋Ｑの薬瓶の形で販売されて
いる。毒性試験かファンジゾーンおよびデオキンコール
酸ナトリウム１こ対し、斎藤（Ｋ 、 Ｓ ａｉｔｏ）
により実施された（オドントロジー（ｏｄｏｎｔｏｔｏ
ｇｙＸ日本歯科大学報）６．（５）、６５０〜６７１（
１９７９））。この文献のどこにもデオキンコール酸ナ
トリウムが殺真菌活性を有することは示唆されていない
。「ファンノゾーン」に関する他の文献はガデブスス（
Ｈ、Ｈ、Ｇ ａｄｅｂｕｓｔｈ）らによるザ・ジャーナ
ル・オン・インフェクンランズ醗デイジーノズ（Ｔｈｅ
Ｊｏｕｒｎａ’ｌ ｏｆ １ｎｆｅｃｔｉｏｎｄｉｓ
ｅａｓｅｓ） ｌ ３４．４２３−４２７（１９７６
）およびフイシン＋−（Ｐａｕｌ Ｂ、 Ｆｉｓｈｅｒ
）ら、インビトロ（［ｎ ｖｉｔｒｏ）、■、１３３−
１３９（１９豪 ７６ ）′！′＜ｊ
！ｔｌｆ ；ｔＬ４・マー、キントラシュ（Ｍ、Ｅ、Ｍ
ａｃｉｎＬｏｓｈ）およびプリッチャード（Ｒ、Ｈ、Ｐ
ｒｉｔｃｈａｒｄ）、ノＪネット（Ｇ ｅｎｅｔ）、
レス（Ｒｅｓ、）カムブ（Ｃａｎ＋ｂ、）、↓、３２０
−３２２（＋ ９６３）は表面活性剤ドブノル硫酸ナト
リウムおよびデオキノコール酸ナトリウムのアスペルジ
ルスニトウランズ（ＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓＮ １ｄｕ
ｌａｎｓ）に対する影響を、それらが成長を促すことを
期待して調査された。デオキノコール酸ナトリウムは成
長を助長する効果があると結論し、この発明がなされた
後は彼等はデオキノコール酸ナトリウムはニューロスポ
ラ（礼些球シ刈鄭）お上びンンセファラストラム（Ｓ
ｙｎｃｅｐｈａｌａｓｔｒｕａ）の成長を助長すること
がわかったと言及する。 上記開示からみれば、驚くべきことに、本発明では胆汁
酸もしくはその誘導体、例えば、デオキンコール酸ナト
リウム、コール酸ナトリウム等はカンジダ菌株に少なく
とも静真菌作用があることを見出した。
以下の実施例は図面に基づいて説明する。
“第１図は種々の量のコール酸ナト
リウムの存在下にカンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄ
ａ ａｌｂｉｃａｎｓ）の成長を示すプロットを示す。 第２図はカンジダアルビカンスの未処理細胞の写真であ
る。 第３〜６図は、カンジダアルビカンスを種々の量の異な
名胆汁酸成分、すなわち、コール酸、ケノデオキンコー
ル酸、リトコール酸またはデオキソコール酸のナトリウ
ム塩で処理した場合の細胞の写真である。 （発明の内容） 胆汁酸成分は局所塗布に適当な常套の方法、例えば、洞
内塗布（膣、尿道または直腸）用のカプセル、坐剤また
はペッサリー、あるいはゲル、軟膏、クリーム等、ダス
ティングパウダーもしくはエアロゾルスプレーに配合し
てもよい。坐剤またはペッサリーは、例えば、体温で溶
解するか、または体液により溶解するキャリアーとして
、カカオ油、グリセリン化ゼラチンまたはポリエチレン
グリコールを含んでもよい。胆汁酸成分は油性またはワ
ック状バインダーにより軟膏またはクリームとじて調剤
してもよい。水性層の存在下にクリームとしても上い。 他の形態の例としては、液体状希釈剤中に成分を食付す
るカプセル、成分とタルク等とを混合したダスティング
パウダーおよび成分および不活性プロペラントを含有す
るエアロゾルボンベが挙げられる。 好ましい形態としては、例えば、それぞれの成分の効能
に基づいて１〜５重量％の胆汁酸成分を含む軟膏または
クリームである。 催胆薬または胆石溶解のための胆汁酸成分をその様な用
途に必要な量含有するコール酸の経口投与用の錠剤は本
発明の範囲には含まれない。他の錠剤およびピル、例え
ば膣内投与用のらのは本発明の範囲に含まれる。それら
は所望の目的に応じて常套の不活性賦形剤を食付しても
よい。上記べ１サリーは英国特許明細書第２０４７０９
３Ａ号（ナンジナル・リサーチ・ディベロップメント・
コーポレイション）に開示された如きウレタン基を通し
て架橋し、ポリエチレンオキノドを含む残基を有するポ
リマー状キャリアーを賦形剤として用いる徐放性組成物
として配合してもよい。 本発明の特に好ましい聾様では、胆汁酸は抗炎症剤、特
にステロイド系、最も好ましくはコルチコステロイド系
のもの、例えばベタメタシン、フルオソノロンアセトニ
ド、ベクロメタゾンノブロビオネート、ヒドロコルチゾ
ノ、コルチゾンまたはコルチゾールと組み合わせてもよ
い。これらの組成物は皮膚の真菌性疾患の治療に有効で
ある。 また本発明の組成物はミコナゾールと同種の局所的真菌
性感染症の治療に有効であると予想される。 胆汁酸およびその誘導体はまた、口部または上部呼吸溝
へ口内または鼻孔内塗布のためにエアロゾルとして配合
してもよいと考えられる。 本発明の第２の特徴、すなわち、胆汁酸またはその誘導
体を真菌の攻撃を抑制するために、薬剤調製、例えば錠
剤、カプセル、クリーム、軟膏、ペッサリーおよび全網
として使用する場合に、錠１１
剤は胆汁酸成分で被覆してもよく、他に真菌の攻
撃に抵抗性を付与するのに効果的な少量の胆汁酸成分を
含む調製を用いてらよい。これは通常、治療、特に催胆
薬としての使用量より少ない。一般に１投与ユニツトに
つき胆汁酸またはその誘導体の量は１〜１０ｊ１９、特
に約５１Ｉｇである。この方法において、特に真菌の攻
撃が問題である湿式造粒工程によって得られた錠剤の保
護が可能となる。 以下の実施例により本発明を説明する。実施例中、重ｆ
ｆｉ／容量として表わされる損は、即ち、ｇ／ｒ００ｘ
Ｑである。 、 実施例１ 使用したカンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａａｌｂ
ｉｃａｎｓ）の株はＡ３９（ブーツＰＬＯ，ノッチンガ
ム、イングランドによって供給される臨床用単離物）お
よびＣＭｌ ４５３４８（コモンウェルス・マイコロ
ジカル・インスティテユート（Ｃｏｍ−ｍｏｎｗｅａｌ
ｔｈ Ｍｙｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ）
、フェリーレイン、キュー、サリーＴＷ９ ３ＡＦ、イ
ングランドから通常の研究用デポジットとして市販）で
あった。 前記カンジダアルビカンスをシェイクカルチャー中の水
性媒体中（こおいて、オーヒタル・インキュベータ中で
１４ Ｏｒｐｍで３０℃、１８時間育成することにより
スターターカルチャーを得た。使用した媒体は組成 トリス １．２ｇ： ＮａＣＱ Ｏ，＋９；アンモニウ
ムタルトレート ５．０９：アンモニウムニトレート
１．０９； ＫＨ，ＰＯ，１，０９； Ｍｇ５Ｏ
，・７Ｈ，ＯＯ，５９： ＣａＣＱ、０．１９；グルコ
ース１００ｙ；及びビオチア １ Ｘ Ｉ Ｏ−’９
（Ｉｅ中）を有した。これにミネラル塩溶１ｆＬ （Ｈ
＊ＢＯ３６Ｒ９： （ＮＨ４）ｓＭＯＯ＊ａＨ４ＨｔＯ
２６３１９： ＦｅＣｈ・６Ｈ＊０ １００１１９；
ＣｕＳＯ４５ＨｔＯ４０１９：ＭｎＣ１！ｔ ・４ Ｈ
ｔｏ ８１１９；およびＺｎＣ４ｔ ２０００（ミネラ
ル塩溶液＋ＯＯ雇につき））をＩＱにつき（、ＯｘＱ加
えた。次いで、このスターターカルチャーの５ｘＱアリ
コートを同じ組成を有する別の媒体の１０（１！容積に
移し、それに所望のテスト濃度のコール酸ナトリウム水
溶液を加えた。対照実験として、コール酸ナトリウムは
何も加えなかった。 これらのカルチャーを１４ Ｏｒｐｍ、 ３０℃でイ
ンキュベートし、光学濃度を所定の間隔で４２０−で測
定した。 使用したコール酸のナトリウム塩の濃度（塩として計算
した）および反応は以下の通りであった。 対 照 反応なし ０、ＱＯ１％Ｗ／Ｖ 反応ナシ０、ＯＩ％ｗ／
ｖ 反応なし０．５％ｖ／ｖ
３時間後成長なし０．１％ｖ／ｙ
／／第２図はカンジダアルビカンス（Ａ３９１ｔｅ）の
通常の対照細胞を示し、第３図は０．４％Ｗ／Ｖコール
酸ナトリウムの存在下に３０℃、６時間成育させた同−
株の細胞を示す。第３図に示す細胞と通常のカンジダア
ルビカンスの細胞の間の基本的の違いは、（ａ）第３図
においてレモン型のイースト状セルは完全に分割してい
ないが、比較的厚い「ネック」部によって結合されてお
り、（ｂ）第３図における細胞壁には割れがある（一方
、通常のカンノダ細胞にはそれらはない）。第３図の細
胞の形態はアンチミクロバイアル・エーノエンツ・アン
ド・ケモセラピー（Ａｎｔｉｓｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇ
ｅｎ［ｓ ａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、７，７
０４−７１１（＋９７５）においてデノリン（Ｓ、Ｄｅ
Ｎｏ１ｌｉｎ）およびボージャーズ（Ｍ 、 Ｂ ｏ
ｒｇｅｒｓ）によって観察された抗真菌剤ミコナゾール
で処理したカンジダアルビカンス、特にその第２図に類
似している。 実施ｆｌ１２ ケノデオキシコール酸、リトコール酸およびデオキシコ
ール酸のナトリウム塩を用いて実施例１の工程を繰り返
した。これらの塩はコール酸ナトリウムよりも水に対す
る溶解性が小さい。溶解性の問題の故に、添加剤の異な
る濃度のでの量的なデータが得られなかった。それにも
関わらず、実験データは各々の塩が生物の細胞構造に第
３図に示したネック効果と同様の影響を示した。この影
響はミコナゾール処置で見られたものであるので、これ
らの他の胆汁酸の塩らまた抗カンジダ効果を宵するもの
と結論する。 詳しくは、ケノデオキシコール酸塩処理（１％賓／Ｖナ
トリウム塩）はイーストセルを３０℃で６時間成長後不
十分に分割し、長い菌糸状の構造か増加した（第４図参
照）。前記ネック状効果か明らかに見られる。リトコー
ル酸塩処理（１％豐／Ｖ、ナトリウム塩）は３０℃で６
時間成長の後同様の効果が見られた（第５図）。デオキ
シコール酸塩０．０５％ｗ／ｖ、ナトリウム塩）を用い
た場合も、細胞の長い「ネッキング」および不完全分割
が見られた（第６図）。 実施例３ 寒天上でのカンジダアルビカンスＡ３９を抑制する本発
明の種々の胆汁酸、およびその誘導体の効果をスプレー
ドブレートテスト（ｓｐｒｅａｄ ｐｌａｔｅｔｅｓｔ
）およびンーディッドプレートテスト（ｓｅａｄｅｄＰ
ｌａｔｅ ｔｅｓＬ）で表わした。プレートは９ｃｔの
直径を有した。両者のテストにおいてカンノダ生物体）
。 の１０’〜１０１細胞／村のカルチャーを用いた。
１シープイドブレートテストに
おいてＩｚｌ！のカルチャーを寒天中に分散し、総容！
！に２１］＋Ｑとし、次いで寒天を固化させた。スプレ
ッドプレートテストにおいて０ 、 Ｉ ｔ（ｌのカル
チャーを既に固化した寒天上に撒いた。胆汁酸およびそ
の誘導体の１％Ｗ／Ｖ溶液を蒸留水、所望によりエタノ
ール中で形成し、膜？過により殺菌した。殺菌５Ｒ肩デ
イスク（ワットマンＡＡ）をこれらの溶液中に浸漬し、
殺菌ベトリ皿において乾燥させた。次いで、それらをプ
レートの表面上に置き、■ディスク当たり胆汁酸または
その誘導体の略０ 、２ ｏを与えた。次いでプレート
を３０℃で２４時間インキュベートした。 透明な区域によって表わされた抑制ゾーンを記録した。 略どのケースにおいても、それらはディスクのエリアを
超えていた。カンジダアルビカンスは最初の５１１のエ
リアからインキュベーンタン中に外見上成長し、胆汁酸
またはその誘導体はそれを抑制する剤として十分有力で
あった。 結果を以下の表に示す。多くの胆汁酸およびその誘導体
が両テストにおいて優れた抑制効果を示した。それらの
２つはノーディトプレートテストにおいてだけ効果的で
あったが、それらのそのテストにおける性能はある種の
抗カンジダ効果を示している。 表−！ 胆汁酸によるカンジダアルビ カンスの成長の抑制ゾーン
“第１図は種々の量のコール酸ナト
リウムの存在下にカンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄ
ａ ａｌｂｉｃａｎｓ）の成長を示すプロットを示す。 第２図はカンジダアルビカンスの未処理細胞の写真であ
る。 第３〜６図は、カンジダアルビカンスを種々の量の異な
名胆汁酸成分、すなわち、コール酸、ケノデオキンコー
ル酸、リトコール酸またはデオキソコール酸のナトリウ
ム塩で処理した場合の細胞の写真である。 （発明の内容） 胆汁酸成分は局所塗布に適当な常套の方法、例えば、洞
内塗布（膣、尿道または直腸）用のカプセル、坐剤また
はペッサリー、あるいはゲル、軟膏、クリーム等、ダス
ティングパウダーもしくはエアロゾルスプレーに配合し
てもよい。坐剤またはペッサリーは、例えば、体温で溶
解するか、または体液により溶解するキャリアーとして
、カカオ油、グリセリン化ゼラチンまたはポリエチレン
グリコールを含んでもよい。胆汁酸成分は油性またはワ
ック状バインダーにより軟膏またはクリームとじて調剤
してもよい。水性層の存在下にクリームとしても上い。 他の形態の例としては、液体状希釈剤中に成分を食付す
るカプセル、成分とタルク等とを混合したダスティング
パウダーおよび成分および不活性プロペラントを含有す
るエアロゾルボンベが挙げられる。 好ましい形態としては、例えば、それぞれの成分の効能
に基づいて１〜５重量％の胆汁酸成分を含む軟膏または
クリームである。 催胆薬または胆石溶解のための胆汁酸成分をその様な用
途に必要な量含有するコール酸の経口投与用の錠剤は本
発明の範囲には含まれない。他の錠剤およびピル、例え
ば膣内投与用のらのは本発明の範囲に含まれる。それら
は所望の目的に応じて常套の不活性賦形剤を食付しても
よい。上記べ１サリーは英国特許明細書第２０４７０９
３Ａ号（ナンジナル・リサーチ・ディベロップメント・
コーポレイション）に開示された如きウレタン基を通し
て架橋し、ポリエチレンオキノドを含む残基を有するポ
リマー状キャリアーを賦形剤として用いる徐放性組成物
として配合してもよい。 本発明の特に好ましい聾様では、胆汁酸は抗炎症剤、特
にステロイド系、最も好ましくはコルチコステロイド系
のもの、例えばベタメタシン、フルオソノロンアセトニ
ド、ベクロメタゾンノブロビオネート、ヒドロコルチゾ
ノ、コルチゾンまたはコルチゾールと組み合わせてもよ
い。これらの組成物は皮膚の真菌性疾患の治療に有効で
ある。 また本発明の組成物はミコナゾールと同種の局所的真菌
性感染症の治療に有効であると予想される。 胆汁酸およびその誘導体はまた、口部または上部呼吸溝
へ口内または鼻孔内塗布のためにエアロゾルとして配合
してもよいと考えられる。 本発明の第２の特徴、すなわち、胆汁酸またはその誘導
体を真菌の攻撃を抑制するために、薬剤調製、例えば錠
剤、カプセル、クリーム、軟膏、ペッサリーおよび全網
として使用する場合に、錠１１
剤は胆汁酸成分で被覆してもよく、他に真菌の攻
撃に抵抗性を付与するのに効果的な少量の胆汁酸成分を
含む調製を用いてらよい。これは通常、治療、特に催胆
薬としての使用量より少ない。一般に１投与ユニツトに
つき胆汁酸またはその誘導体の量は１〜１０ｊ１９、特
に約５１Ｉｇである。この方法において、特に真菌の攻
撃が問題である湿式造粒工程によって得られた錠剤の保
護が可能となる。 以下の実施例により本発明を説明する。実施例中、重ｆ
ｆｉ／容量として表わされる損は、即ち、ｇ／ｒ００ｘ
Ｑである。 、 実施例１ 使用したカンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａａｌｂ
ｉｃａｎｓ）の株はＡ３９（ブーツＰＬＯ，ノッチンガ
ム、イングランドによって供給される臨床用単離物）お
よびＣＭｌ ４５３４８（コモンウェルス・マイコロ
ジカル・インスティテユート（Ｃｏｍ−ｍｏｎｗｅａｌ
ｔｈ Ｍｙｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ）
、フェリーレイン、キュー、サリーＴＷ９ ３ＡＦ、イ
ングランドから通常の研究用デポジットとして市販）で
あった。 前記カンジダアルビカンスをシェイクカルチャー中の水
性媒体中（こおいて、オーヒタル・インキュベータ中で
１４ Ｏｒｐｍで３０℃、１８時間育成することにより
スターターカルチャーを得た。使用した媒体は組成 トリス １．２ｇ： ＮａＣＱ Ｏ，＋９；アンモニウ
ムタルトレート ５．０９：アンモニウムニトレート
１．０９； ＫＨ，ＰＯ，１，０９； Ｍｇ５Ｏ
，・７Ｈ，ＯＯ，５９： ＣａＣＱ、０．１９；グルコ
ース１００ｙ；及びビオチア １ Ｘ Ｉ Ｏ−’９
（Ｉｅ中）を有した。これにミネラル塩溶１ｆＬ （Ｈ
＊ＢＯ３６Ｒ９： （ＮＨ４）ｓＭＯＯ＊ａＨ４ＨｔＯ
２６３１９： ＦｅＣｈ・６Ｈ＊０ １００１１９；
ＣｕＳＯ４５ＨｔＯ４０１９：ＭｎＣ１！ｔ ・４ Ｈ
ｔｏ ８１１９；およびＺｎＣ４ｔ ２０００（ミネラ
ル塩溶液＋ＯＯ雇につき））をＩＱにつき（、ＯｘＱ加
えた。次いで、このスターターカルチャーの５ｘＱアリ
コートを同じ組成を有する別の媒体の１０（１！容積に
移し、それに所望のテスト濃度のコール酸ナトリウム水
溶液を加えた。対照実験として、コール酸ナトリウムは
何も加えなかった。 これらのカルチャーを１４ Ｏｒｐｍ、 ３０℃でイ
ンキュベートし、光学濃度を所定の間隔で４２０−で測
定した。 使用したコール酸のナトリウム塩の濃度（塩として計算
した）および反応は以下の通りであった。 対 照 反応なし ０、ＱＯ１％Ｗ／Ｖ 反応ナシ０、ＯＩ％ｗ／
ｖ 反応なし０．５％ｖ／ｖ
３時間後成長なし０．１％ｖ／ｙ
／／第２図はカンジダアルビカンス（Ａ３９１ｔｅ）の
通常の対照細胞を示し、第３図は０．４％Ｗ／Ｖコール
酸ナトリウムの存在下に３０℃、６時間成育させた同−
株の細胞を示す。第３図に示す細胞と通常のカンジダア
ルビカンスの細胞の間の基本的の違いは、（ａ）第３図
においてレモン型のイースト状セルは完全に分割してい
ないが、比較的厚い「ネック」部によって結合されてお
り、（ｂ）第３図における細胞壁には割れがある（一方
、通常のカンノダ細胞にはそれらはない）。第３図の細
胞の形態はアンチミクロバイアル・エーノエンツ・アン
ド・ケモセラピー（Ａｎｔｉｓｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇ
ｅｎ［ｓ ａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、７，７
０４−７１１（＋９７５）においてデノリン（Ｓ、Ｄｅ
Ｎｏ１ｌｉｎ）およびボージャーズ（Ｍ 、 Ｂ ｏ
ｒｇｅｒｓ）によって観察された抗真菌剤ミコナゾール
で処理したカンジダアルビカンス、特にその第２図に類
似している。 実施ｆｌ１２ ケノデオキシコール酸、リトコール酸およびデオキシコ
ール酸のナトリウム塩を用いて実施例１の工程を繰り返
した。これらの塩はコール酸ナトリウムよりも水に対す
る溶解性が小さい。溶解性の問題の故に、添加剤の異な
る濃度のでの量的なデータが得られなかった。それにも
関わらず、実験データは各々の塩が生物の細胞構造に第
３図に示したネック効果と同様の影響を示した。この影
響はミコナゾール処置で見られたものであるので、これ
らの他の胆汁酸の塩らまた抗カンジダ効果を宵するもの
と結論する。 詳しくは、ケノデオキシコール酸塩処理（１％賓／Ｖナ
トリウム塩）はイーストセルを３０℃で６時間成長後不
十分に分割し、長い菌糸状の構造か増加した（第４図参
照）。前記ネック状効果か明らかに見られる。リトコー
ル酸塩処理（１％豐／Ｖ、ナトリウム塩）は３０℃で６
時間成長の後同様の効果が見られた（第５図）。デオキ
シコール酸塩０．０５％ｗ／ｖ、ナトリウム塩）を用い
た場合も、細胞の長い「ネッキング」および不完全分割
が見られた（第６図）。 実施例３ 寒天上でのカンジダアルビカンスＡ３９を抑制する本発
明の種々の胆汁酸、およびその誘導体の効果をスプレー
ドブレートテスト（ｓｐｒｅａｄ ｐｌａｔｅｔｅｓｔ
）およびンーディッドプレートテスト（ｓｅａｄｅｄＰ
ｌａｔｅ ｔｅｓＬ）で表わした。プレートは９ｃｔの
直径を有した。両者のテストにおいてカンノダ生物体）
。 の１０’〜１０１細胞／村のカルチャーを用いた。
１シープイドブレートテストに
おいてＩｚｌ！のカルチャーを寒天中に分散し、総容！
！に２１］＋Ｑとし、次いで寒天を固化させた。スプレ
ッドプレートテストにおいて０ 、 Ｉ ｔ（ｌのカル
チャーを既に固化した寒天上に撒いた。胆汁酸およびそ
の誘導体の１％Ｗ／Ｖ溶液を蒸留水、所望によりエタノ
ール中で形成し、膜？過により殺菌した。殺菌５Ｒ肩デ
イスク（ワットマンＡＡ）をこれらの溶液中に浸漬し、
殺菌ベトリ皿において乾燥させた。次いで、それらをプ
レートの表面上に置き、■ディスク当たり胆汁酸または
その誘導体の略０ 、２ ｏを与えた。次いでプレート
を３０℃で２４時間インキュベートした。 透明な区域によって表わされた抑制ゾーンを記録した。 略どのケースにおいても、それらはディスクのエリアを
超えていた。カンジダアルビカンスは最初の５１１のエ
リアからインキュベーンタン中に外見上成長し、胆汁酸
またはその誘導体はそれを抑制する剤として十分有力で
あった。 結果を以下の表に示す。多くの胆汁酸およびその誘導体
が両テストにおいて優れた抑制効果を示した。それらの
２つはノーディトプレートテストにおいてだけ効果的で
あったが、それらのそのテストにおける性能はある種の
抗カンジダ効果を示している。 表−！ 胆汁酸によるカンジダアルビ カンスの成長の抑制ゾーン
第１図は種々の喝σ） Ｊ −，１１酸−ノ）・ＩＩ・
°７ム（ハ存在トにカノノダアルヒカ、ス（Ｃ、Ｉｎｄ
ｉｄａ Ａ １ｂｉｃａｎｓ）の成長を小−４”グし了
−１１を２斥Ａ、。 第２図はカノノダアルビカンスの未処理りＢ ＃：）１
（’１物の形Ｖりを表す顕微鏡写真（図面の代１（１
写貞）である。 １３＝６図はカノノダアルヒカノスを種々の量の異ツメ
る胆汁酸成分、即ち、つ−ル酸、１．ｒ 、）デオキソ
コール酸、リトコール酸またはデオギ、メ：Ｉ−ル酸の
ナトリウム塩で処理１．、た場合の細胞（生物の彩態）
を表わす顕微鏡写真（図面の代用写真）である。 特許出關人 ナノヨナル・りづ−チ・ ディへ１１ノブメノト・ 勿・／ 図面のｒ”メ肖Ｃ町ブ便なし） 図面の序口（内容に変更なし） 図面の序口（内容に変更なし） 図面の浄口（内否怪こ云疵なし） 手続補正書動刻 昭和６０年１１月２２日 １、事件の表示 昭和６０年特許願第 １５５０１１ 号２、発明
の名称 抗真菌性医薬組成物 １．補正をする者 事件との関係 特許出願人 、代理人
°７ム（ハ存在トにカノノダアルヒカ、ス（Ｃ、Ｉｎｄ
ｉｄａ Ａ １ｂｉｃａｎｓ）の成長を小−４”グし了
−１１を２斥Ａ、。 第２図はカノノダアルビカンスの未処理りＢ ＃：）１
（’１物の形Ｖりを表す顕微鏡写真（図面の代１（１
写貞）である。 １３＝６図はカノノダアルヒカノスを種々の量の異ツメ
る胆汁酸成分、即ち、つ−ル酸、１．ｒ 、）デオキソ
コール酸、リトコール酸またはデオギ、メ：Ｉ−ル酸の
ナトリウム塩で処理１．、た場合の細胞（生物の彩態）
を表わす顕微鏡写真（図面の代用写真）である。 特許出關人 ナノヨナル・りづ−チ・ ディへ１１ノブメノト・ 勿・／ 図面のｒ”メ肖Ｃ町ブ便なし） 図面の序口（内容に変更なし） 図面の序口（内容に変更なし） 図面の浄口（内否怪こ云疵なし） 手続補正書動刻 昭和６０年１１月２２日 １、事件の表示 昭和６０年特許願第 １５５０１１ 号２、発明
の名称 抗真菌性医薬組成物 １．補正をする者 事件との関係 特許出願人 、代理人
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、（１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｍｅはメチル基を示し、Ｘ、ＹおよびＺはそれ
ぞれ独立して、水素原子またはヒドロキシル基を示す。 ］ を有する胆汁酸または上記式中のＣＯＯＨ基とアミノ基
および酸基を含む炭素数３〜６のアミノ酸のＮＨ＿２基
との間に形成される結合体である誘導体、もしくはその
ような酸または結合体の塩の少なくとも１種の形を有す
る胆汁酸成分と （２）局所塗布のために医薬的に適した賦形剤とからな
る局所塗布用薬剤組成物。 ２、薬剤組成物が洞内塗布に好適なカプセル、坐剤また
はペッサリー、あるいはゲル、軟膏、クリーム、ダステ
ィングパウダーまたはエアロゾルスプレーの形態を有す
る第１項記載の組成物。 ３、局所的真菌性疾患の治療に用いる薬剤の製造におけ
る第１項記載胆汁酸成分の使用。 ４、カンジダ症の治療に用いる第３項記載の使用。 ５、以下の三成分： （１）１種または２種以上の活性成分、 （２）薬剤的に許容し得る賦形剤、および （３）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｍｅはメチル基を示し、Ｘ、ＹおよびＺはそれ
ぞれ独立して、水素またはヒドロキシル基を示す］ で表わされる胆汁酸またはそのＣＯＯＨ基とアミノ基と
酸基の両者を含む炭素数３〜６のアミノ酸のＮＨ＿２基
との間で形成された結合物である誘導体、もしくは前記
酸または結合体の薬剤的に許容し得る塩の少なくとも１
種 からなる固体状または半固体状薬剤組成物。 ６、固体が胆汁酸成分を含む表面皮膜を有する第５項記
載の組成物。 ７、固体状形態が錠剤、ピルまたはカプセルである第６
項記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8417895 | 1984-07-13 | ||
| GB848417895A GB8417895D0 (en) | 1984-07-13 | 1984-07-13 | Pharmaceutical anti-fungal composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61106511A true JPS61106511A (ja) | 1986-05-24 |
| JPH0478616B2 JPH0478616B2 (ja) | 1992-12-11 |
Family
ID=10563846
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60155011A Granted JPS61106511A (ja) | 1984-07-13 | 1985-07-13 | 抗真菌性医薬組成物 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4681876A (ja) |
| EP (1) | EP0168229B1 (ja) |
| JP (1) | JPS61106511A (ja) |
| DE (1) | DE3587577T2 (ja) |
| GB (2) | GB8417895D0 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2022500506A (ja) * | 2018-09-25 | 2022-01-04 | イーチャン・ヒューマンウェル・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッドYichang Humanwell Pharmaceutical Co., Ltd | 免疫調節薬としてのｔｇｒ５シグナル伝達のレギュレーター |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4565586A (en) * | 1984-06-22 | 1986-01-21 | Brush Wellman Inc. | Processing of copper alloys |
| US4892868A (en) * | 1984-08-17 | 1990-01-09 | Gipharmex, S.P.A. | Derivatives of biliary acids, process for the production thereof and corresponding pharmaceutical compositions |
| US4866044A (en) * | 1985-07-09 | 1989-09-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Solubilized composition of poorly-soluble pharmaceutical product |
| DE3704907A1 (de) * | 1987-02-17 | 1988-08-25 | Bayer Ag | Topisch anwendbare zubereitungen von gyrase-inhibitoren in kombination mit kortikosteroiden |
| GB8706313D0 (en) * | 1987-03-17 | 1987-04-23 | Health Lab Service Board | Treatment & prevention of viral infections |
| US4921838A (en) * | 1987-06-16 | 1990-05-01 | Trustees Of Boston University | Angiogenic and blood perfusion inducing properties of amphiphilic compounds |
| AU4328189A (en) * | 1988-09-20 | 1990-04-18 | Fisons Plc | Bile acids for treatment of viral infections |
| GB8910364D0 (en) * | 1989-05-05 | 1989-06-21 | Nat Res Dev | Anti-fungal compounds |
| CA2033725C (en) * | 1990-01-24 | 2001-05-29 | Folker Pittrof | Pharmaceutical and cosmetic compositions containing a salt of cholanic acid |
| US5079240A (en) * | 1990-03-15 | 1992-01-07 | The Regents Of The University Of California | Synthetic conjugated bile acid and method of use thereof |
| GB9010087D0 (en) * | 1990-05-04 | 1990-06-27 | Nat Res Dev | Anti-fungal compounds |
| ES2027527A6 (es) * | 1990-12-17 | 1992-06-01 | Andromaco Lab | Procedimiento para la obtencion de polimeros dotados de actividad antiviral. |
| CH680704A5 (ja) * | 1991-05-15 | 1992-10-30 | Medichemie Ag | |
| IT1255450B (it) * | 1992-06-30 | 1995-10-31 | Montefarmaco Spa | Uso di acidi biliari come agenti antivirali |
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