JPS6087219A - 活性物質デポー - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はコラーゲンを基材とする被吸収性活性物質デポ
−(dθpot) K関する。
−(dθpot) K関する。
医療用活性物質のためのビヒクルとしては体内に導入さ
れそして活性物質の放出期間中または期間後に体内で吸
収され、その結果引続いて除去する必要がない多くの材
料がすでに提案されている。一般に、これらは合成有機
重合体であるが、コラーゲンを基材とする埋込剤もまた
提案されている。
れそして活性物質の放出期間中または期間後に体内で吸
収され、その結果引続いて除去する必要がない多くの材
料がすでに提案されている。一般に、これらは合成有機
重合体であるが、コラーゲンを基材とする埋込剤もまた
提案されている。
すなわち、西独特許出願公開第2,843,963号明
細書に記載されている体内に吸収されることのできる成
形組成物においては、粉末状の変性コラーゲンを活性物
質および結合剤と共に圧縮して成形品を製造している。
細書に記載されている体内に吸収されることのできる成
形組成物においては、粉末状の変性コラーゲンを活性物
質および結合剤と共に圧縮して成形品を製造している。
ヨーロッパ公開特許出願第69.260号明細書には、
活性物質を含むシート状のコラーゲン挿入剤が記載され
、またこれは適宜巻き上げて棒状体に成形することがで
きる。このコラーゲンの調製には凍結乾燥されたコラー
ゲン溶液が用いられる。
活性物質を含むシート状のコラーゲン挿入剤が記載され
、またこれは適宜巻き上げて棒状体に成形することがで
きる。このコラーゲンの調製には凍結乾燥されたコラー
ゲン溶液が用いられる。
しかしながら、これら調製物はすべて、活性物質の放出
およびビヒクルの許容性および吸収性の点で未だ至適な
ものとはいえない。そこで本発明の目的は、特にアミノ
グリコシド系抗生物質をその活性物質が十分高い濃度で
長期間にわたって放出されるように体内に導入すること
ができ、しかも十分許容され且つ容易に吸収されること
ができる活性物質デポ−を見出すことにある。
およびビヒクルの許容性および吸収性の点で未だ至適な
ものとはいえない。そこで本発明の目的は、特にアミノ
グリコシド系抗生物質をその活性物質が十分高い濃度で
長期間にわたって放出されるように体内に導入すること
ができ、しかも十分許容され且つ容易に吸収されること
ができる活性物質デポ−を見出すことにある。
本発明者は、天然材料の多孔構造が本質的に保持されそ
して比較的大きな細孔容量を有するコラーゲンの空洞系
に活性物質を沈着させることができること、そしてその
コラーゲンを体内に導入するとこれら活性物質が放出さ
れることを見出した。また、酸性多糖類の付加的導入に
より特にアミノグリコシド系抗生物質の遅延放出を達成
できることを見出した。
して比較的大きな細孔容量を有するコラーゲンの空洞系
に活性物質を沈着させることができること、そしてその
コラーゲンを体内に導入するとこれら活性物質が放出さ
れることを見出した。また、酸性多糖類の付加的導入に
より特にアミノグリコシド系抗生物質の遅延放出を達成
できることを見出した。
すなわち、本発明はコラーゲンを基材とする被吸収性活
性物質デポ−に関し、このデポ−は天然材料の多孔構造
が本質的に保持されているコラーゲンにアミノグリコシ
ド系抗生物質および酸性多糖類を充填したことを特徴と
する。
性物質デポ−に関し、このデポ−は天然材料の多孔構造
が本質的に保持されているコラーゲンにアミノグリコシ
ド系抗生物質および酸性多糖類を充填したことを特徴と
する。
本発明は、また、被吸収性活性物質デポ−の製造方法に
も関し、この製造方法は天然材料の多孔構造が本質的に
保持されているコラーゲンにアミノグリコシド系抗生物
質および酸性多糖類を充填することを特徴とする。
も関し、この製造方法は天然材料の多孔構造が本質的に
保持されているコラーゲンにアミノグリコシド系抗生物
質および酸性多糖類を充填することを特徴とする。
本発明によるデポ−を製造するための出発材料は、例え
ば西独特許第2,854,490号明細書に記載の方法
により製造できる。
ば西独特許第2,854,490号明細書に記載の方法
により製造できる。
この方法により製造される滅菌生産物、特に仔牛骨から
のものは、黄白色で実質的に無味無臭であり且つ湿らす
と海綿様状態に変わる極めて多孔質の固体の形態をとっ
ている。天然骨の構造は、この状態でも本質的に変化し
ない多孔 5− 構造として本質的に保持されるため、細孔容量および細
孔径分布もある程度の変化がある。しかしながら、約6
0〜約95%、特に約80チの細孔容量を有するような
材料が選択される。一般に、その材料は約0.07〜約
0.269/1−m3の密度および約500〜1.50
0%の水分吸収能を有する。
のものは、黄白色で実質的に無味無臭であり且つ湿らす
と海綿様状態に変わる極めて多孔質の固体の形態をとっ
ている。天然骨の構造は、この状態でも本質的に変化し
ない多孔 5− 構造として本質的に保持されるため、細孔容量および細
孔径分布もある程度の変化がある。しかしながら、約6
0〜約95%、特に約80チの細孔容量を有するような
材料が選択される。一般に、その材料は約0.07〜約
0.269/1−m3の密度および約500〜1.50
0%の水分吸収能を有する。
極端なpH値である場合(加水分解による開裂が生じる
)または例えば細菌性コラゲナーゼなどのタンパク分解
酵素が存在する場合を除いて材料が可溶性断片に崩壊す
ることはない。
)または例えば細菌性コラゲナーゼなどのタンパク分解
酵素が存在する場合を除いて材料が可溶性断片に崩壊す
ることはない。
他にも多孔質コラーゲンの製造方法は当業者に知られて
おり、また適当な出発材料を得るために同様に用いるこ
とができる。
おり、また適当な出発材料を得るために同様に用いるこ
とができる。
活性物質を負荷するには、材料をその活性物質の水溶液
で含浸後乾燥するのが好ましい。マトリックス中の活性
物質含量は溶液中の活性物質の濃度により調節すること
ができる。適切ならば、活性物質含量をさらに高(する
ために活性物質による含浸およびそれに続(乾燥を数回
性なうこともできる。一般に、このようにして 6− 約1〜10重量子の活性物質がコラーゲンマトリックス
中に沈着される。
で含浸後乾燥するのが好ましい。マトリックス中の活性
物質含量は溶液中の活性物質の濃度により調節すること
ができる。適切ならば、活性物質含量をさらに高(する
ために活性物質による含浸およびそれに続(乾燥を数回
性なうこともできる。一般に、このようにして 6− 約1〜10重量子の活性物質がコラーゲンマトリックス
中に沈着される。
原則として人体および動物体における諸過程に影響を及
ぼすことのできるすべての物質を活性物質として用いる
ことができる。本発明においては、アミノグリコシド系
抗生物質を沈着させるのが好ましく、そしてゲンタマイ
シンを用いるのが特に好ましい。
ぼすことのできるすべての物質を活性物質として用いる
ことができる。本発明においては、アミノグリコシド系
抗生物質を沈着させるのが好ましく、そしてゲンタマイ
シンを用いるのが特に好ましい。
一般に、アミノグリコシド系抗生物質は水に易容性の塩
として1例えばサルフェートとして取扱われる。例えば
ゲンタマイシンサルフェートで負荷されたコラーゲンマ
トリックスは体内に導入されると比較的迅速に活性物質
を放出する。これにより抗生物質濃度は極めて高くなる
が、デポ−は短時間の後に消耗される。しかしながら、
例えば感染した骨の空洞の治療には、有効濃度を長時間
にわたって維持するのが望ましい。
として1例えばサルフェートとして取扱われる。例えば
ゲンタマイシンサルフェートで負荷されたコラーゲンマ
トリックスは体内に導入されると比較的迅速に活性物質
を放出する。これにより抗生物質濃度は極めて高くなる
が、デポ−は短時間の後に消耗される。しかしながら、
例えば感染した骨の空洞の治療には、有効濃度を長時間
にわたって維持するのが望ましい。
アミノグリコシド系抗生物質の難溶性誘導体、例えばヘ
ス投リジンホスフェート、ラウリルサルフェート、パモ
エート、フラボノイドホスフェート(西独公開特許出願
第5,206,725号明細書参照)などが知られてい
る。コラーゲンマトリックスをこれら難溶性誘導体で、
負荷すると放出が著しく遅延するため、この型のデポ−
を十分有利に用いることができる。
ス投リジンホスフェート、ラウリルサルフェート、パモ
エート、フラボノイドホスフェート(西独公開特許出願
第5,206,725号明細書参照)などが知られてい
る。コラーゲンマトリックスをこれら難溶性誘導体で、
負荷すると放出が著しく遅延するため、この型のデポ−
を十分有利に用いることができる。
しかしながら、比較的可溶性の塩で負荷されているマ)
IJラックス酸性多糖類で更に負荷すると、好ましい
放出プロフィールを伴う極めて効果的な遅延を達成でき
ることを今般見出した。
IJラックス酸性多糖類で更に負荷すると、好ましい
放出プロフィールを伴う極めて効果的な遅延を達成でき
ることを今般見出した。
本明細書にいう酸性多糖類とは生理学的に許容され、体
内に吸収することができ、数十刃までの分子量を有し、
そして多数の酸性の、すなわちイオン化し得るカルボキ
シル基およびサルフェート基を含む多官能性多糖酸、例
えばにクチン酸、アルギン酸、およびカラゲナンなどで
ある。これらの酸は塩基性アミノグリコシドを沈殿させ
ることのできるポリアニオンの形態をとる。さらに、こ
れにより、アミノグリコシド抗生物質の難溶性誘導体が
生じるが、遅延効果はその難溶性だけに関連しているの
ではなく、多様なイオン相互作用の結果として活性物質
の拡散速度がすでに低下していることにも関連している
。多糖類は、著しい膨潤性およびフィルム形成性を有す
るためだけでもそれ自体ある程度の遅延をひき起こし、
従ってこの物質群は遅延型のアミノグリコシド類の製造
に特に有利である。何故ならそれはそれ自身様々な作用
因子を最適に結合するからである。
内に吸収することができ、数十刃までの分子量を有し、
そして多数の酸性の、すなわちイオン化し得るカルボキ
シル基およびサルフェート基を含む多官能性多糖酸、例
えばにクチン酸、アルギン酸、およびカラゲナンなどで
ある。これらの酸は塩基性アミノグリコシドを沈殿させ
ることのできるポリアニオンの形態をとる。さらに、こ
れにより、アミノグリコシド抗生物質の難溶性誘導体が
生じるが、遅延効果はその難溶性だけに関連しているの
ではなく、多様なイオン相互作用の結果として活性物質
の拡散速度がすでに低下していることにも関連している
。多糖類は、著しい膨潤性およびフィルム形成性を有す
るためだけでもそれ自体ある程度の遅延をひき起こし、
従ってこの物質群は遅延型のアミノグリコシド類の製造
に特に有利である。何故ならそれはそれ自身様々な作用
因子を最適に結合するからである。
化合物自体にこれら諸特徴を兼備している適当なポリア
ニオン性化合物は、様々なエステル化度をもって例えば
果実に存在する植物はクチン、藻類、地衣類および他の
下等植物由来の酸性炭水化物、遊離カルボキシルおよび
/または硫酸モノエステルを含む動植物界由来の他の多
糖類、例えばコンドロイチンサルフェート、ダーマタン
(dermatan)サルフェート、ヘパランサルフェ
ート、ヒアルロン酸などの群からの酸性多糖類である。
ニオン性化合物は、様々なエステル化度をもって例えば
果実に存在する植物はクチン、藻類、地衣類および他の
下等植物由来の酸性炭水化物、遊離カルボキシルおよび
/または硫酸モノエステルを含む動植物界由来の他の多
糖類、例えばコンドロイチンサルフェート、ダーマタン
(dermatan)サルフェート、ヘパランサルフェ
ート、ヒアルロン酸などの群からの酸性多糖類である。
しかしながら、酸化セルロース、酸化デンゾ 9−
ンおよびその他の合成による酸性基をもつ高分子炭水化
物に基づ(ポリ酸も適している。さらにまた1例えば核
酸中に存在するような天然ポリホスフェートも原則とし
て適している。
物に基づ(ポリ酸も適している。さらにまた1例えば核
酸中に存在するような天然ポリホスフェートも原則とし
て適している。
本発明において、これら物質はすべて、「酸性多糖類」
の用語に含まれるものとして理解されるべきである。こ
れらの定義により含まれる各種物質の適切度も様々であ
ることは明らかである。しかしながら、当業者であれば
、利用可能な材料から、生物学的適合性、被吸収能、ゲ
ル形成およびフィルム形成作用および医療用活性物質に
対する遅延作用の点で適したものを容易に選択すること
ができる。はクチン酸、アルギン酸およびカラゲニンが
特によく適していることが判った。
の用語に含まれるものとして理解されるべきである。こ
れらの定義により含まれる各種物質の適切度も様々であ
ることは明らかである。しかしながら、当業者であれば
、利用可能な材料から、生物学的適合性、被吸収能、ゲ
ル形成およびフィルム形成作用および医療用活性物質に
対する遅延作用の点で適したものを容易に選択すること
ができる。はクチン酸、アルギン酸およびカラゲニンが
特によく適していることが判った。
本発明による多糖酸は、アルカリ金属塩の形態にある場
合、水溶性であり、そしてその濃度に応じて粘度の高低
様々な溶液を形成する。この型の高分子物質の水性溶液
を塩基性基を有する活性物質の水性溶液と混合する場合
に生じる10− 沈殿はその溶液のpHK依存する。一般K I)H9で
は沈殿は未だ観察されないが、沈殿は約pH8で通常始
まり、そしてそれより低いpH値では一段と顕著になる
。
合、水溶性であり、そしてその濃度に応じて粘度の高低
様々な溶液を形成する。この型の高分子物質の水性溶液
を塩基性基を有する活性物質の水性溶液と混合する場合
に生じる10− 沈殿はその溶液のpHK依存する。一般K I)H9で
は沈殿は未だ観察されないが、沈殿は約pH8で通常始
まり、そしてそれより低いpH値では一段と顕著になる
。
pH値が5を下回ると、多糖類自体の溶解度が著しく低
下するため、その場合には、活性物質が存在しな(でも
ゲル様沈殿が生じる。すなわち、コラーゲンマトリック
スに活性物質を沈着させるには、5〜7のpH域が好ま
しい。
下するため、その場合には、活性物質が存在しな(でも
ゲル様沈殿が生じる。すなわち、コラーゲンマトリック
スに活性物質を沈着させるには、5〜7のpH域が好ま
しい。
原則として、アミノグリコシドとポリ酸トノ付加物をコ
ラーゲンマトリックスに導入するために予め沈殿を行な
うことができ、これには例えばゲンタマイシンサルフェ
ートと例エバアルギン酸ナトリウムまたははクチン酸ナ
トリウムの溶液を混合しそして酸性化する。次いでその
沈殿を超音波を用いてマトリックス内に分布させること
ができる。しかしながら、沈殿は、マトリックスそれ自
体の中で行なうのが好ましい。
ラーゲンマトリックスに導入するために予め沈殿を行な
うことができ、これには例えばゲンタマイシンサルフェ
ートと例エバアルギン酸ナトリウムまたははクチン酸ナ
トリウムの溶液を混合しそして酸性化する。次いでその
沈殿を超音波を用いてマトリックス内に分布させること
ができる。しかしながら、沈殿は、マトリックスそれ自
体の中で行なうのが好ましい。
このためには、マトリックスを易容性アミノグリコシド
塩と酸性多糖類の水溶性アルカリ金楓塩の溶液でまず負
荷する。pHが8を下回るように、好ましくは5〜7の
範囲となるように調節することによりコラーゲンマトリ
ックスの細孔系における沈殿を完了させる。このための
pHの調整は水性懸濁液中で、またマトリックスに2成
分を負荷した後、次いで生理学的に許容できる陰イオン
を形成する十分に揮発性の酸、例えばギ酸、酢酸および
その他の01〜c6カルボン酸などの蒸気を通じること
により行なうことができる。最後に、水と混和できる有
機溶剤、例えばアセトンまたは低級アルコール、例えば
メタ/−/l/、x p /−ルまたはプロパツールナ
トに浸漬し、所望のpHK調節するのに必要な量の生理
学的に許容できる酸をこの溶剤に添加することにより行
なうこともできる。この型の酸は生物学的に適合可能な
陰イオンを形成するもの、例えばHcn、 H2SO4
、H3PO4にギ酸、酢酸、乳酸、りんご酸などである
として理解されるべきである。
塩と酸性多糖類の水溶性アルカリ金楓塩の溶液でまず負
荷する。pHが8を下回るように、好ましくは5〜7の
範囲となるように調節することによりコラーゲンマトリ
ックスの細孔系における沈殿を完了させる。このための
pHの調整は水性懸濁液中で、またマトリックスに2成
分を負荷した後、次いで生理学的に許容できる陰イオン
を形成する十分に揮発性の酸、例えばギ酸、酢酸および
その他の01〜c6カルボン酸などの蒸気を通じること
により行なうことができる。最後に、水と混和できる有
機溶剤、例えばアセトンまたは低級アルコール、例えば
メタ/−/l/、x p /−ルまたはプロパツールナ
トに浸漬し、所望のpHK調節するのに必要な量の生理
学的に許容できる酸をこの溶剤に添加することにより行
なうこともできる。この型の酸は生物学的に適合可能な
陰イオンを形成するもの、例えばHcn、 H2SO4
、H3PO4にギ酸、酢酸、乳酸、りんご酸などである
として理解されるべきである。
抗生物質の沈殿に用いられる酸性多糖類の量は、抗生物
質の量、抗生物質中の塩基性基数、および多糖類中の酸
性基数に依存する。抗生物質の多糖類との完全な反応を
達成するには、多糖類の量を、酸性基数があらゆる場合
に抗生物質中の塩基性基数よりも多くなるような量とす
ることが必要である。これによって生じる典型的な重量
比(これらは単に例として挙げるにすぎない)は1例え
ばゲンタマイシン塩基二Rクチン酸の場合は約1〜1.
5:約1〜15であり、またゲンタマイシン塩基ニアル
ギン酸の場合は約1〜15:約1〜Z5である。
質の量、抗生物質中の塩基性基数、および多糖類中の酸
性基数に依存する。抗生物質の多糖類との完全な反応を
達成するには、多糖類の量を、酸性基数があらゆる場合
に抗生物質中の塩基性基数よりも多くなるような量とす
ることが必要である。これによって生じる典型的な重量
比(これらは単に例として挙げるにすぎない)は1例え
ばゲンタマイシン塩基二Rクチン酸の場合は約1〜1.
5:約1〜15であり、またゲンタマイシン塩基ニアル
ギン酸の場合は約1〜15:約1〜Z5である。
しかしながら、適切な場合には、これらの数値よりも多
いまたは少ない量を用いることも可能である。多糖類の
量が抗生物質全量を結合するのに不十分な場合には、体
内にデポ−を導入した際比較的高い放出速度が初期に生
じる。このことは、抗生物質の高い初期濃度を達成し、
この濃度を次いで長期的有効用量まで低下させるρには
極めて望ましいことでもある。
いまたは少ない量を用いることも可能である。多糖類の
量が抗生物質全量を結合するのに不十分な場合には、体
内にデポ−を導入した際比較的高い放出速度が初期に生
じる。このことは、抗生物質の高い初期濃度を達成し、
この濃度を次いで長期的有効用量まで低下させるρには
極めて望ましいことでもある。
他方、ポリ酸を通剰に用いることによって更13−
に遅延させることができる。何故なら多糖類はコラーゲ
ンの細孔系中で膨潤し、酸性基が細孔系から拡散する抗
生物質を可逆的に結合する型のイオン交換体として働く
ことは明らかであり、またそれによって放出を遅速化す
るからである。
ンの細孔系中で膨潤し、酸性基が細孔系から拡散する抗
生物質を可逆的に結合する型のイオン交換体として働く
ことは明らかであり、またそれによって放出を遅速化す
るからである。
すなわち、当業者は、広い範囲にわたって放出プロフィ
ールを変えることができる。あらゆる場合にも、簡単な
予備試験により特定の抗生物質を沈殿させるのに十分な
特定の酸性多糖類の量を定めることができる。
ールを変えることができる。あらゆる場合にも、簡単な
予備試験により特定の抗生物質を沈殿させるのに十分な
特定の酸性多糖類の量を定めることができる。
活性物質/多糖類複合体の完全沈殿が多糖類の量だけに
でなく特にpHKも依存することは既に記した。複合体
の溶解度は生理学的pHでは依然、として極めて高いこ
とがあるので、そのコラーゲン/活性物質の組合せに、
弱酸性域で高い緩衝能を有する緩衝物質を添加すること
も有利であり得る。このようにすれば、多糖類に由来す
る遅延効果は生理学的環境の中であっても完全に示され
る。
でなく特にpHKも依存することは既に記した。複合体
の溶解度は生理学的pHでは依然、として極めて高いこ
とがあるので、そのコラーゲン/活性物質の組合せに、
弱酸性域で高い緩衝能を有する緩衝物質を添加すること
も有利であり得る。このようにすれば、多糖類に由来す
る遅延効果は生理学的環境の中であっても完全に示され
る。
適切な緩衝系の例としては、ゼーレンゼン・14−
ホスフェート緩衝剤、酢酸ナトリウム/酢酸、乳酸ナト
リウム/乳酸、りんご酸ナトリウム/りんご酸、酸性ア
ミノ酸、例えばアスパラギン酸およびグルタミン酸など
のナトリウム塩、塩基性アミノ酸、例えばアルギニンお
よびリジンなどの塩酸塩、弱酸性はプチドのす) IJ
ウム塩などが挙げられる。
リウム/乳酸、りんご酸ナトリウム/りんご酸、酸性ア
ミノ酸、例えばアスパラギン酸およびグルタミン酸など
のナトリウム塩、塩基性アミノ酸、例えばアルギニンお
よびリジンなどの塩酸塩、弱酸性はプチドのす) IJ
ウム塩などが挙げられる。
アミノグリコシド抗生物質のほか、抗生物質療法を価値
ある方法で補いまたは助ける他の活性物質をコラーゲン
マトリックスに沈着させることもできる。これらの型の
活性物質が酸性多糖類と相互作用できる塩基性基を持た
なくても、沈着した多糖類による細孔糸の一時的閉塞に
よって不動化されているという理由だけで、これらの物
質についてもコラーゲンマトリックスからの放出遅延が
観察される。
ある方法で補いまたは助ける他の活性物質をコラーゲン
マトリックスに沈着させることもできる。これらの型の
活性物質が酸性多糖類と相互作用できる塩基性基を持た
なくても、沈着した多糖類による細孔糸の一時的閉塞に
よって不動化されているという理由だけで、これらの物
質についてもコラーゲンマトリックスからの放出遅延が
観察される。
コラーゲンマトリックスに活性物質および多糖類を負荷
した後、そのデポ−を、適切な場合には、簡単に洗浄し
て二重転化により形成された無機塩、例えば硫酸す)
IJウムを除去する。
した後、そのデポ−を、適切な場合には、簡単に洗浄し
て二重転化により形成された無機塩、例えば硫酸す)
IJウムを除去する。
次いでデポ−を単離し、乾燥しそして適切な場合には滅
菌して包装する。
菌して包装する。
本発明によるデボ−は抗生物質によるあらゆる局所治療
に対して体内に導入でき、またそれは十分許容されかつ
吸収に関し全く問題がないのでそこに留めておくことが
できる。骨感染症の局所治療にそれを用いるのが好まし
い。この目的に用いた場合には、抗生物質の抗細菌作用
に加えて、天然コラーゲ゛ンの骨障害治ゆ過程に対する
有利な効果が示される。
に対して体内に導入でき、またそれは十分許容されかつ
吸収に関し全く問題がないのでそこに留めておくことが
できる。骨感染症の局所治療にそれを用いるのが好まし
い。この目的に用いた場合には、抗生物質の抗細菌作用
に加えて、天然コラーゲ゛ンの骨障害治ゆ過程に対する
有利な効果が示される。
本発明によるデボ−は、各種様々な幾何学的形状の成形
品として得ることができる。端縁長さは約1〜50論の
範囲で変えることができるが、約10mmの端縁長さを
有する長方形成形品が好ましい。しかしながら、使用目
的に応じて、円柱状、くさび状、顕著冠状および他の幾
何学的形状の成形品を製造することもできる。最後に、
1m以下の粒径を有する不規則形状の顆粒を得ることも
可能である。
品として得ることができる。端縁長さは約1〜50論の
範囲で変えることができるが、約10mmの端縁長さを
有する長方形成形品が好ましい。しかしながら、使用目
的に応じて、円柱状、くさび状、顕著冠状および他の幾
何学的形状の成形品を製造することもできる。最後に、
1m以下の粒径を有する不規則形状の顆粒を得ることも
可能である。
体内では、コラーゲンおよび多糖類はいずれも完全に吸
収されるまで分解し、これによって生じる可溶性断片は
正常な体内代謝に組込まれ、副作用は全く生じない。
収されるまで分解し、これによって生じる可溶性断片は
正常な体内代謝に組込まれ、副作用は全く生じない。
このように本発明は価値ある新規活性物質デポ−を利用
可能にする。
可能にする。
実施例 1
NaOHでpH9に調整済みのゲンタマイシンサルフェ
ート1.709の水溶液200m1!を、同じ(NaO
HでpH9に調整済みのペクチン酸ナトリウム(エステ
ル化度は約8%)1.709の水溶液200m1lと混
合する。大体の寸法が2×2×1crnの直方体粒子状
の、西独特許第2,854,490号明細書に記載の方
法により得られたコラーゲン1002をこの混合物に導
入する。くり返し真空化、次いで換気することによりそ
の多孔質材料から空気を除去する。次いで注意深く攪拌
しながら、約1Nの希硫酸を混合物のpHが65となる
まで流入させる。この後の全容量は約500m1!であ
る。次にコラーゲン粒子を除去し、そして手短に排液し
た後−20℃で凍結後凍結乾燥する。約2重量%17− のゲンタマイシン塩基を含有するこのようにして得られ
た活性物質デポ−は照射および、例えば二重はがし武装
に封入することにより滅菌包装できる。
ート1.709の水溶液200m1!を、同じ(NaO
HでpH9に調整済みのペクチン酸ナトリウム(エステ
ル化度は約8%)1.709の水溶液200m1lと混
合する。大体の寸法が2×2×1crnの直方体粒子状
の、西独特許第2,854,490号明細書に記載の方
法により得られたコラーゲン1002をこの混合物に導
入する。くり返し真空化、次いで換気することによりそ
の多孔質材料から空気を除去する。次いで注意深く攪拌
しながら、約1Nの希硫酸を混合物のpHが65となる
まで流入させる。この後の全容量は約500m1!であ
る。次にコラーゲン粒子を除去し、そして手短に排液し
た後−20℃で凍結後凍結乾燥する。約2重量%17− のゲンタマイシン塩基を含有するこのようにして得られ
た活性物質デポ−は照射および、例えば二重はがし武装
に封入することにより滅菌包装できる。
実施例 2
実施例7と同様の方法を実施するが、1.7Djlのゲ
ンタマイシンサルフェートおよびペクチン酸ナトリウム
の代わりに、それぞれについて452を用いる。得られ
る活性物質デポ−は約5重量子のゲンタマイシン塩基を
含有する。
ンタマイシンサルフェートおよびペクチン酸ナトリウム
の代わりに、それぞれについて452を用いる。得られ
る活性物質デポ−は約5重量子のゲンタマイシン塩基を
含有する。
18−
第1頁の続き
0発 明 者 へルムート・ヴアーリ トイツク ルテ
0発 明 者 エルフイラ・デイルゲ ドインダイン
ルテ ソ連邦共和国D −6100ダルムシユタツト、フラン
クフル・シュトラーセ250 ソ連邦共和国D −6100ダルムシユタツト、フラン
クフル・シュトラーセ250
ルテ ソ連邦共和国D −6100ダルムシユタツト、フラン
クフル・シュトラーセ250 ソ連邦共和国D −6100ダルムシユタツト、フラン
クフル・シュトラーセ250
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1) コラーゲ゛ンを基材とする被吸収性活性物質デ
ポ−であって、天然材料の多孔構造が保持されているコ
ラーゲンがアミノグリコシド系抗性物質およびポリアニ
オン特性を有する生体に吸収されることができる重合体
で負荷されていることを特徴とする、活性物質デポ−0
(2)前記のコラーゲンが約60〜約95%の細孔容量
を有する特許請求の範囲第1項に記載の活性物質デポ−
0 (3)前記の生体に吸収されることができる重合体とし
て酸性多糖類を含有する特許請求の範囲第1項または第
2項に記載の活性物質デポ0 (4)前記の酸性多糖類としてRクチン酸またはアルギ
ン酸を含有する特許請求の範囲第3項に記載の活性物質
デポ−0 (5)前記の抗生物質としてゲンタマイシンを含有する
特許請求の範囲第1項ないし第4項のいずれか一つに記
載の活性物質デポ−0(6)前記の抗生物質を1〜10
重量係重量子含有する特許請求の範囲第1項ないし第5
項のいずれか一つに記載の活性物質デポ−0 (7)前記の酸性多糖類がアミノグリコシド系抗生物質
に対し過剰に存在する特許請求の範囲第1項ないし第6
項のいずれか一つに記載の活性物質デポ−0 (8)被吸収性活性物質デポ−の製造方法であって、天
然材料の多孔構造が本質的に保持されているコラーゲン
にアミノグリコシド系抗生物質およびポリアニオン特性
を有する生体に吸収されることができる重合体を負荷す
ることを特徴とする。活性物質デポ−の製造方法。 (9) コラーゲンマトリックスをまずアミノグリコシ
ド系抗生物質の塩および酸性多糖類の塩の溶液で含浸し
、次いでpHをpH4〜8の範囲に調節する、特許請求
の範囲第8項に記載の方法。 01 ゲンタマイシンサルフェートをアミノグリコシド
系抗生物質の塩として用い、そしてアルギン酸ナトリウ
ムまたははクチン酸ナトリウムを酸性多糖類の塩として
用いる特許請求の範囲第8項または第9項に記載の方法
。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3334595.3 | 1983-09-24 | ||
DE19833334595 DE3334595A1 (de) | 1983-09-24 | 1983-09-24 | Wirkstoffdepot |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6087219A true JPS6087219A (ja) | 1985-05-16 |
Family
ID=6209951
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59196960A Pending JPS6087219A (ja) | 1983-09-24 | 1984-09-21 | 活性物質デポー |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0137297A3 (ja) |
JP (1) | JPS6087219A (ja) |
AU (1) | AU3339684A (ja) |
DD (1) | DD224491A5 (ja) |
DE (1) | DE3334595A1 (ja) |
DK (1) | DK454084A (ja) |
ES (1) | ES8607012A1 (ja) |
FI (1) | FI843710L (ja) |
GR (1) | GR80449B (ja) |
HU (1) | HUT37036A (ja) |
NO (1) | NO843806L (ja) |
PT (1) | PT79254B (ja) |
ZA (1) | ZA847472B (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6440418A (en) * | 1987-08-07 | 1989-02-10 | Arusu Japan Kk | Sustained release material for drug |
WO2003084571A1 (fr) * | 2002-04-08 | 2003-10-16 | Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Composition therapeutique destinee aux maladies infectieuses des os |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1229075B (it) * | 1985-04-05 | 1991-07-17 | Fidia Farmaceutici | Medicamenti per uso topico, ottenuti tramite l'impiego dell'acido ialuronico |
US5128326A (en) * | 1984-12-06 | 1992-07-07 | Biomatrix, Inc. | Drug delivery systems based on hyaluronans derivatives thereof and their salts and methods of producing same |
DE19856668A1 (de) * | 1998-12-09 | 2000-06-15 | Aesculap Ag & Co Kg | Wirkstoffmatrix in Form eines biologisch resorbierbaren porösen Vlieses, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung |
DE102018218429A1 (de) | 2018-10-29 | 2020-04-30 | Heraeus Medical Gmbh | Vorrichtung zur temporären, lokalen Applikation von Fluiden |
EP3854437B1 (de) | 2020-01-27 | 2022-01-19 | Heraeus Medical GmbH | Vorrichtung zur temporären, lokalen applikation von fluiden |
EP3795196B1 (de) | 2019-09-18 | 2022-05-11 | Heraeus Medical GmbH | Vorrichtung zur temporären, lokalen applikation von fluiden |
EP3831426A1 (de) | 2019-12-05 | 2021-06-09 | Heraeus Medical GmbH | Vorrichtung zur lokalen applikation von pharmazeutischen fluiden |
EP4094797B1 (de) | 2021-05-28 | 2023-04-05 | Heraeus Medical GmbH | Vorrichtung zur applikation eines pharmazeutischen fluids |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1302118A (ja) * | 1970-04-17 | 1973-01-04 | ||
DE2319852A1 (de) * | 1972-04-21 | 1973-10-25 | Biological Concepts Inc | Verfahren zur herstellung einer zur aufnahme von arzneimitteln geeigneten, saugfaehigen fasermasse aus protein, insbesondere aus kollagen |
DE2843963A1 (de) * | 1978-10-09 | 1980-04-24 | Merck Patent Gmbh | Im koerper resorbierbare geformte masse auf basis von kollagen und ihre verwendung in der medizin |
-
1983
- 1983-09-24 DE DE19833334595 patent/DE3334595A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-09-04 EP EP84110486A patent/EP0137297A3/de not_active Withdrawn
- 1984-09-21 FI FI843710A patent/FI843710L/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-09-21 PT PT79254A patent/PT79254B/pt unknown
- 1984-09-21 ES ES536133A patent/ES8607012A1/es not_active Expired
- 1984-09-21 ZA ZA847472A patent/ZA847472B/xx unknown
- 1984-09-21 DK DK454084A patent/DK454084A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-09-21 NO NO843806A patent/NO843806L/no unknown
- 1984-09-21 DD DD84267494A patent/DD224491A5/de unknown
- 1984-09-21 JP JP59196960A patent/JPS6087219A/ja active Pending
- 1984-09-21 AU AU33396/84A patent/AU3339684A/en not_active Abandoned
- 1984-09-21 GR GR80449A patent/GR80449B/el unknown
- 1984-09-24 HU HU843600A patent/HUT37036A/hu unknown
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6440418A (en) * | 1987-08-07 | 1989-02-10 | Arusu Japan Kk | Sustained release material for drug |
WO2003084571A1 (fr) * | 2002-04-08 | 2003-10-16 | Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Composition therapeutique destinee aux maladies infectieuses des os |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI843710A0 (fi) | 1984-09-21 |
EP0137297A3 (de) | 1986-10-15 |
HUT37036A (en) | 1985-11-28 |
ES536133A0 (es) | 1986-05-16 |
FI843710L (fi) | 1985-03-25 |
DE3334595A1 (de) | 1985-04-18 |
PT79254B (en) | 1986-08-08 |
DK454084A (da) | 1985-03-25 |
EP0137297A2 (de) | 1985-04-17 |
ZA847472B (en) | 1985-04-24 |
PT79254A (en) | 1984-10-01 |
DD224491A5 (de) | 1985-07-10 |
NO843806L (no) | 1985-03-25 |
DK454084D0 (da) | 1984-09-21 |
GR80449B (en) | 1985-01-14 |
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AU3339684A (en) | 1985-03-28 |
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