JPH0567300B2 - - Google Patents
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- JPH0567300B2 JPH0567300B2 JP63132557A JP13255788A JPH0567300B2 JP H0567300 B2 JPH0567300 B2 JP H0567300B2 JP 63132557 A JP63132557 A JP 63132557A JP 13255788 A JP13255788 A JP 13255788A JP H0567300 B2 JPH0567300 B2 JP H0567300B2
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、Ｎ−アシルキトサンおよびコラーゲ
ンの複合材、ならびにコンドロイチン、コンドロ
イチン−４−硫酸、デルマタン硫酸、コンドロイ
チン−６−硫酸、ヒアルロン酸、フイブロネクチ
ン、フイブリン、上皮細胞増殖因子および線維芽
細胞増殖因子からなる群より選択されたものから
なる複合材料からなる生体適合性の優れた医用材
料およびその製造法に関し、詳しくは、創傷カバ
ー材、人工皮膚、人工血管または止血材などに応
用することのできる医用材料およびその製造法に
関する。
ンの複合材、ならびにコンドロイチン、コンドロ
イチン−４−硫酸、デルマタン硫酸、コンドロイ
チン−６−硫酸、ヒアルロン酸、フイブロネクチ
ン、フイブリン、上皮細胞増殖因子および線維芽
細胞増殖因子からなる群より選択されたものから
なる複合材料からなる生体適合性の優れた医用材
料およびその製造法に関し、詳しくは、創傷カバ
ー材、人工皮膚、人工血管または止血材などに応
用することのできる医用材料およびその製造法に
関する。
キトサンは、キチンを濃アルカリの脱アセチル
化処理によつて得られるＮ−アセチル−Ｄ−グル
コサミンとＤ−グルコサミンからなる複合多糖類
であつて、脱アセチル化の程度によつてＮ−アセ
チル−Ｄ−グルコサミンとＤ−グルコサミンの比
率の種々異なつたものが知られている。
化処理によつて得られるＮ−アセチル−Ｄ−グル
コサミンとＤ−グルコサミンからなる複合多糖類
であつて、脱アセチル化の程度によつてＮ−アセ
チル−Ｄ−グルコサミンとＤ−グルコサミンの比
率の種々異なつたものが知られている。
コラーゲンは生体の結合組織の主要成分であ
り、細胞の基質として最も適しているために、生
体適合性が極めて優れている材料である。コラー
ゲンは蛋白質であるために異種間のインプラント
においては抗原性が問題になるが、コラーゲンの
抗原性は比較的低いので、コラーゲンは化粧品ま
たは医用材料として広く使用されている。さらに
トロポコラーゲン（コラーゲン分子）をコラゲナ
ーゼを除く蛋白質加水分解酵素で処理し、分子末
端の非ヘリツクス部分（テロペプタイド）を除去
したものは抗原性が極めて低く、アテロコラーゲ
ンと呼ばれる。アテロコラーゲンは、その低抗原
性のために、現在使用されている医用材料のうち
で、その生体適合性が最も優れているなどの際だ
つた特徴を有するが、コラーゲンを生体に適用し
たときにコラーゲンはいずれ生体に吸収され、ま
たキトサンに比べて高価であるために、その使用
範囲が限定される。
り、細胞の基質として最も適しているために、生
体適合性が極めて優れている材料である。コラー
ゲンは蛋白質であるために異種間のインプラント
においては抗原性が問題になるが、コラーゲンの
抗原性は比較的低いので、コラーゲンは化粧品ま
たは医用材料として広く使用されている。さらに
トロポコラーゲン（コラーゲン分子）をコラゲナ
ーゼを除く蛋白質加水分解酵素で処理し、分子末
端の非ヘリツクス部分（テロペプタイド）を除去
したものは抗原性が極めて低く、アテロコラーゲ
ンと呼ばれる。アテロコラーゲンは、その低抗原
性のために、現在使用されている医用材料のうち
で、その生体適合性が最も優れているなどの際だ
つた特徴を有するが、コラーゲンを生体に適用し
たときにコラーゲンはいずれ生体に吸収され、ま
たキトサンに比べて高価であるために、その使用
範囲が限定される。
キトサンとコラーゲンの特徴を生かして、それ
ぞれの欠点を補なうために、キトサン−コラーゲ
ン複合材料が知られている。（特開昭56−133344
号公報） しかしながらキトサンは生体に存在しない多糖
類であり、生体にとつて明らかに異物であるの
で、これをそのまま生体に適用すると、コラーゲ
ンに比べて大きな異物反応が起り、光学顕微鏡で
は、キトサンの周囲に多くの巨細胞が観察され
る。このように、キトサン単独では、医用材料と
しての応用が困難であり、またコラーゲンを加え
て生体適合性を向上する方法も未だ不充分であつ
て、キトサンの臨床的な実用化に到つていない。
ぞれの欠点を補なうために、キトサン−コラーゲ
ン複合材料が知られている。（特開昭56−133344
号公報） しかしながらキトサンは生体に存在しない多糖
類であり、生体にとつて明らかに異物であるの
で、これをそのまま生体に適用すると、コラーゲ
ンに比べて大きな異物反応が起り、光学顕微鏡で
は、キトサンの周囲に多くの巨細胞が観察され
る。このように、キトサン単独では、医用材料と
しての応用が困難であり、またコラーゲンを加え
て生体適合性を向上する方法も未だ不充分であつ
て、キトサンの臨床的な実用化に到つていない。
本発明者らは、キトサンおよびコラーゲンにつ
いて永年にわたつて研究を続けてきたが、キトサ
ンを化学的に修飾してキトサン誘導体、すなわち
Ｎ−アシルキトサン、としたものは医用材料とし
て充分に使用できることを見出し、さらにこれら
のキトサン誘導体とコラーゲンを組合せると、臨
床的に実用しうることを見出し、これらの知見に
基づいて本発明に到達した。
いて永年にわたつて研究を続けてきたが、キトサ
ンを化学的に修飾してキトサン誘導体、すなわち
Ｎ−アシルキトサン、としたものは医用材料とし
て充分に使用できることを見出し、さらにこれら
のキトサン誘導体とコラーゲンを組合せると、臨
床的に実用しうることを見出し、これらの知見に
基づいて本発明に到達した。
本発明の目的は、生体適合性を有し、臨床的に
実用可能なキトサン誘導体を提供することにあ
り、詳しくは、これらのキトサン誘導体およびコ
ラーゲンの生体適合性を有し、臨床的に実用可能
な複合材を提供することにある。
実用可能なキトサン誘導体を提供することにあ
り、詳しくは、これらのキトサン誘導体およびコ
ラーゲンの生体適合性を有し、臨床的に実用可能
な複合材を提供することにある。
本発明は、Ｎ−アシルキトサンおよびコラーゲ
ンの複合材、ならびにコンドロイチン、コンドロ
イチン−４−硫酸、デルマタン硫酸、コンドロイ
チン−６−硫酸、ヒアルロン酸、フイブロネクチ
ン、フイブリン、上皮細胞増殖因子および線維芽
細胞増殖因子からなる群より選択されたものから
なる複合材料からなる医用材料である。
ンの複合材、ならびにコンドロイチン、コンドロ
イチン−４−硫酸、デルマタン硫酸、コンドロイ
チン−６−硫酸、ヒアルロン酸、フイブロネクチ
ン、フイブリン、上皮細胞増殖因子および線維芽
細胞増殖因子からなる群より選択されたものから
なる複合材料からなる医用材料である。
本発明におけるコラーゲンは、コラーゲン単体
またはコラーゲンを化学的に修飾したコラーゲン
誘導体のいずれであつてもよい。
またはコラーゲンを化学的に修飾したコラーゲン
誘導体のいずれであつてもよい。
本発明においては医用材料は、これらの複合材
の溶液、分散液またはゲルを凍結乾燥してスポン
ジ状に加工する方法、またはこれらを成形して、
フイルム状または膜状に加工する方法によつて製
造される。
の溶液、分散液またはゲルを凍結乾燥してスポン
ジ状に加工する方法、またはこれらを成形して、
フイルム状または膜状に加工する方法によつて製
造される。
本発明におけるＮ−アシルキトサンは、キトサ
ンのアミノ基を炭素数１〜32の飽和または不飽和
脂肪酸、および／または炭素数２〜８のジカルボ
ン酸で修飾したキトサン誘導体であることがで
き、またこのＮ−アシルキトサンはＮ−アセチル
キトサンまたはＮ−サクシニルキトサンであるこ
ともできる。
ンのアミノ基を炭素数１〜32の飽和または不飽和
脂肪酸、および／または炭素数２〜８のジカルボ
ン酸で修飾したキトサン誘導体であることがで
き、またこのＮ−アシルキトサンはＮ−アセチル
キトサンまたはＮ−サクシニルキトサンであるこ
ともできる。
本発明におけるコラーゲンは、サクシニル化コ
ラーゲン、アセチル化コラーゲンまたはメチル化
コラーゲンであることができる。
ラーゲン、アセチル化コラーゲンまたはメチル化
コラーゲンであることができる。
本発明のＮ−アシルキトサンおよびコラーゲン
の複合材にコンドロイチン、コンドロイチン−４
−硫酸、デルマタン硫酸、コンドロイチン−６−
硫酸、ヒアルロン酸、フイブロネクチン、フイブ
リン、上皮細胞増殖因子および線維芽細胞増殖因
子の１種または２種以上を含ませたものは、創傷
治癒にすぐれた効果を有していて、人工皮膚およ
び創傷カバー材としての応用に適している。
の複合材にコンドロイチン、コンドロイチン−４
−硫酸、デルマタン硫酸、コンドロイチン−６−
硫酸、ヒアルロン酸、フイブロネクチン、フイブ
リン、上皮細胞増殖因子および線維芽細胞増殖因
子の１種または２種以上を含ませたものは、創傷
治癒にすぐれた効果を有していて、人工皮膚およ
び創傷カバー材としての応用に適している。
さらに本発明の医用材料において、スポンジ状
に加工された複合材または基体に塗布されたもの
を、二官能性の架橋剤で処理するかまたは放射線
の照射によつて架橋することもできる。そしてこ
れをさらに滅菌して使用に供することもできる。
に加工された複合材または基体に塗布されたもの
を、二官能性の架橋剤で処理するかまたは放射線
の照射によつて架橋することもできる。そしてこ
れをさらに滅菌して使用に供することもできる。
本発明におけるＮ−アシルキトサンは、キトサ
ンをアシル化することによつて得られるが、Ｎ−
アシルキトサンの調製に使用するキトサンは、キ
チンを濃アルカリによる脱アセチル化して得られ
たものであつて、酸に溶解するものであれば、い
かなるものであつても、これを使用することがで
きるが、脱アセチル化度が少なくとも45％である
ものを使用するのが好ましい。
ンをアシル化することによつて得られるが、Ｎ−
アシルキトサンの調製に使用するキトサンは、キ
チンを濃アルカリによる脱アセチル化して得られ
たものであつて、酸に溶解するものであれば、い
かなるものであつても、これを使用することがで
きるが、脱アセチル化度が少なくとも45％である
ものを使用するのが好ましい。
Ｎ−アシルキトサンは、キトサンをカルボン酸
無水物と反応させて、キトサンのＮ−アシル化を
行なうことによつて調製されるが、キトサンにコ
ラーゲンを加えた後に、キトサンのＮ−アシル化
を行なうことによつて調製することもできる。
無水物と反応させて、キトサンのＮ−アシル化を
行なうことによつて調製されるが、キトサンにコ
ラーゲンを加えた後に、キトサンのＮ−アシル化
を行なうことによつて調製することもできる。
本発明におけるコラーゲンは、コラーゲンおよ
びコラーゲンに化学的な処理を施したコラーゲン
誘導体のいかなるものであつても、これを使用す
ることができるが、生体適合性を向上したアテロ
コラーゲンまたはコラーゲンを化学的に修飾して
生体適合性を向上したコラーゲンを使用すること
もできる。たとえばコラーゲンをコハク酸無水物
で処理したサクシニル化コラーゲンは抗血栓性に
優れており、またコラーゲンを無水メタノールで
処理したメチル化コラーゲンは、血小板との反応
を増大するなどのそれぞれに特有の特性を有する
ので、その特性に応じて目的に適つた医用材料を
得ることができる。
びコラーゲンに化学的な処理を施したコラーゲン
誘導体のいかなるものであつても、これを使用す
ることができるが、生体適合性を向上したアテロ
コラーゲンまたはコラーゲンを化学的に修飾して
生体適合性を向上したコラーゲンを使用すること
もできる。たとえばコラーゲンをコハク酸無水物
で処理したサクシニル化コラーゲンは抗血栓性に
優れており、またコラーゲンを無水メタノールで
処理したメチル化コラーゲンは、血小板との反応
を増大するなどのそれぞれに特有の特性を有する
ので、その特性に応じて目的に適つた医用材料を
得ることができる。
コラーゲンの化学的修飾は、コラーゲンと反応
剤との反応によつて行なわれるが、コラーゲンを
Ｎ−アシルキトサンに加えた後に行なうこともで
きる。そしてコラーゲンの化学的修飾を行なう反
応剤がカルボン酸無水物である場合は、キトサン
にコラーゲンを加えて得た複合材料をカルボン酸
無水物と反応させてキトサンのＮ−アシル化とコ
ラーゲンの化学的修飾を同時に行なうこともでき
る。
剤との反応によつて行なわれるが、コラーゲンを
Ｎ−アシルキトサンに加えた後に行なうこともで
きる。そしてコラーゲンの化学的修飾を行なう反
応剤がカルボン酸無水物である場合は、キトサン
にコラーゲンを加えて得た複合材料をカルボン酸
無水物と反応させてキトサンのＮ−アシル化とコ
ラーゲンの化学的修飾を同時に行なうこともでき
る。
コラーゲンの化学的修飾は、主としてコラーゲ
ンのアミノ基またはカルボキシル基に対して行な
われるが、コラーゲンのアミノ基またはカルボキ
シル基に対して５〜100％（好ましくは30〜100
％）の化学的修飾を施すのが好ましい。
ンのアミノ基またはカルボキシル基に対して行な
われるが、コラーゲンのアミノ基またはカルボキ
シル基に対して５〜100％（好ましくは30〜100
％）の化学的修飾を施すのが好ましい。
本発明においては、Ｎ−アシルキトサンおよび
コラーゲンの複合材に、コンドロイチン、コンド
ロイチン−４−硫酸、デルマタン硫酸、コンドロ
イチン−６−硫酸またはヒアルロン酸を加えるこ
とによつて医用材料に保水性を付与することがで
きる。これらのムコ多糖類は皮膚などに含まれて
いて、水分の保持に重要な役割を果しており、た
とえば、本発明の医用材料を創傷の治療に応用す
る場合に、創傷面の乾燥を防ぐなどの効果があ
る。
コラーゲンの複合材に、コンドロイチン、コンド
ロイチン−４−硫酸、デルマタン硫酸、コンドロ
イチン−６−硫酸またはヒアルロン酸を加えるこ
とによつて医用材料に保水性を付与することがで
きる。これらのムコ多糖類は皮膚などに含まれて
いて、水分の保持に重要な役割を果しており、た
とえば、本発明の医用材料を創傷の治療に応用す
る場合に、創傷面の乾燥を防ぐなどの効果があ
る。
また本発明においてはＮ−アシルキトサンおよ
びコラーゲンの複合材にフイブロネクチンまたは
フイブリンを加えることによつて医用材料に創傷
部の修復を促進する作用を与えることができる。
びコラーゲンの複合材にフイブロネクチンまたは
フイブリンを加えることによつて医用材料に創傷
部の修復を促進する作用を与えることができる。
生体適合性を向上するには、生体に近い医用材
料を造ることが必要であつて、これまでに説明し
た化学的修飾や生体の有用成分の添加は、この点
において目的に適つている。
料を造ることが必要であつて、これまでに説明し
た化学的修飾や生体の有用成分の添加は、この点
において目的に適つている。
本発明の医用材料は、以上に説明した複合材の
溶液、分散液またはゲルを乾燥することによつて
造られるが、前記の複合材の溶液または分散液を
ガラス板などの基体の表面に塗布した後乾燥する
と、フイルム状または膜状の医用材料を造ること
ができ、また前記の複合材料を凍結乾燥すると、
スポンジ状の医用材料を造ることができる。
溶液、分散液またはゲルを乾燥することによつて
造られるが、前記の複合材の溶液または分散液を
ガラス板などの基体の表面に塗布した後乾燥する
と、フイルム状または膜状の医用材料を造ること
ができ、また前記の複合材料を凍結乾燥すると、
スポンジ状の医用材料を造ることができる。
本発明の医用材料を二官能性の架橋剤で処理す
るか、または放射線を照射することによつて架橋
し、それによつて医用材料の強度や吸水性を向上
することができる。
るか、または放射線を照射することによつて架橋
し、それによつて医用材料の強度や吸水性を向上
することができる。
医用材料の架橋における二官能性の架橋剤は、
二以上の官能基を有するものであれば、いかなる
ものであつても、これを使用することができる
が、ヘキサメチレンジイソシアネートまたはグル
タルアルデヒドを使用するのが好ましい。二官能
性の架橋剤は、予め複合材の溶液または分散液に
加え、フイルム状、膜状またはスポンジ状に成形
した後に架橋反応させることもできるが、複合材
をフイルム状、膜状またはスポンジ状に成形した
後、成形品を架橋剤の溶液に浸漬するか、あるい
は成形品に放射線を照射し、それによつて架橋反
応を行なわせることもできる。放射線としては、
紫外線、ガンマ線またはアルフア線などの粒子線
のいかなるものであつても、これを使用すること
ができるが、紫外線またはガンマ線を使用するの
が好ましい。
二以上の官能基を有するものであれば、いかなる
ものであつても、これを使用することができる
が、ヘキサメチレンジイソシアネートまたはグル
タルアルデヒドを使用するのが好ましい。二官能
性の架橋剤は、予め複合材の溶液または分散液に
加え、フイルム状、膜状またはスポンジ状に成形
した後に架橋反応させることもできるが、複合材
をフイルム状、膜状またはスポンジ状に成形した
後、成形品を架橋剤の溶液に浸漬するか、あるい
は成形品に放射線を照射し、それによつて架橋反
応を行なわせることもできる。放射線としては、
紫外線、ガンマ線またはアルフア線などの粒子線
のいかなるものであつても、これを使用すること
ができるが、紫外線またはガンマ線を使用するの
が好ましい。
本発明の医用材料は、フイルム状、膜状または
スポンジ状の成形品の形で使用されるが、それ以
外の医用材料と組合わせて使用することもでき
る。フイルム状、膜状またはスポンジ状の成形品
の形において使用する例として創傷カバー材、人
工皮膚、止血材または癒着防止膜としての使用が
あり、また他の医用材料と組合せて使用する例と
しては、合成高分子材料でつくられた人工血管や
カテーテルの内面や外面のコーテイングとしての
使用がある。このような合成高分子の医用材料の
コーテイングとして使用するには、複合材の溶液
に合成高分子の医用材料を浸漬した後乾燥する方
法、粘ちような溶液または分散液を合成高分子の
医用材料に塗布した後乾燥する方法、または乾燥
以前に、カルボン酸無水物または他の反応剤と複
合材を反応させて、化学的な処理を行なつた後に
乾燥する方法がある。このような本発明の複合材
を他の医用材料と組合わせたものは、その表面が
本発明のＮ−アシルキトサンおよびコラーゲンの
複合材によつて被覆されており、乾燥して得られ
た医用材料の表面はフイルム状または膜状であ
り、さらに凍結乾燥して得られた医用材料の表面
はスポンジ状であつて、その生体適合性は向上し
たものとなつている。
スポンジ状の成形品の形で使用されるが、それ以
外の医用材料と組合わせて使用することもでき
る。フイルム状、膜状またはスポンジ状の成形品
の形において使用する例として創傷カバー材、人
工皮膚、止血材または癒着防止膜としての使用が
あり、また他の医用材料と組合せて使用する例と
しては、合成高分子材料でつくられた人工血管や
カテーテルの内面や外面のコーテイングとしての
使用がある。このような合成高分子の医用材料の
コーテイングとして使用するには、複合材の溶液
に合成高分子の医用材料を浸漬した後乾燥する方
法、粘ちような溶液または分散液を合成高分子の
医用材料に塗布した後乾燥する方法、または乾燥
以前に、カルボン酸無水物または他の反応剤と複
合材を反応させて、化学的な処理を行なつた後に
乾燥する方法がある。このような本発明の複合材
を他の医用材料と組合わせたものは、その表面が
本発明のＮ−アシルキトサンおよびコラーゲンの
複合材によつて被覆されており、乾燥して得られ
た医用材料の表面はフイルム状または膜状であ
り、さらに凍結乾燥して得られた医用材料の表面
はスポンジ状であつて、その生体適合性は向上し
たものとなつている。
以下において、実施例により本発明をさらに詳
細に説明するが、本発明はこれらの例に限定され
るものではない。
細に説明するが、本発明はこれらの例に限定され
るものではない。
実施例 １
（キトサンの調製）
紅ズワイガニの甲殻の粉砕品200gを５％塩酸
２に入れて、室温において、５時間攪拌した
後、溶液を濾過し、残さの固形物を水洗した。こ
の固形物を５％水酸化ナトリウム水溶液２に入
れ、攪拌しながら90℃に2.5時間加熱した後、溶
液を濾過し、残さの固形物を水洗した。
２に入れて、室温において、５時間攪拌した
後、溶液を濾過し、残さの固形物を水洗した。こ
の固形物を５％水酸化ナトリウム水溶液２に入
れ、攪拌しながら90℃に2.5時間加熱した後、溶
液を濾過し、残さの固形物を水洗した。
ここに得られたキチンを50％水酸化ナトリウム
水溶液２に入れ、攪拌しながら90℃に2.5時間
加熱した後、溶液を濾過し、沈降した固形物を充
分に水洗し、そして95℃において乾燥し、脱アセ
チル化度99％のキトサン41gを得た。
水溶液２に入れ、攪拌しながら90℃に2.5時間
加熱した後、溶液を濾過し、沈降した固形物を充
分に水洗し、そして95℃において乾燥し、脱アセ
チル化度99％のキトサン41gを得た。
（アテロコラーゲンの調製）
新鮮な子牛の真皮を微細に粉砕し、この微細粉
100gを0.1M酢酸ナトリウム水溶液で繰り返し洗
浄した後、水洗した。ここに得られた微細粉10g
に0.5M酢酸水溶液４を加え、５℃において３
日間攪拌した後、沈デンした不溶性コラーゲンを
濾別した。この不溶性コラーゲン10gを0.1M酢酸
100mlに入れ、ペプシン（シグマ社製品、１：
60000）0.01gを加えて、20℃において３日間攪拌
し、それによつてアテロコラーゲン（ペプシン可
溶化コラーゲン）溶液を得た。このアテロコラー
ゲン溶液をガラスフイルターで濾過し、得られた
濾液に水酸化ナトリウム水溶液を加えて、その
pHを7.5に調整し、それによつて繊維状の沈デン
が生成した。この沈デンの生成した液を7000G、
8000rpmにおいて遠心分離し、得られた沈デンを
蒸留水で３回洗浄して、アテロコラーゲン7gを
得た。
100gを0.1M酢酸ナトリウム水溶液で繰り返し洗
浄した後、水洗した。ここに得られた微細粉10g
に0.5M酢酸水溶液４を加え、５℃において３
日間攪拌した後、沈デンした不溶性コラーゲンを
濾別した。この不溶性コラーゲン10gを0.1M酢酸
100mlに入れ、ペプシン（シグマ社製品、１：
60000）0.01gを加えて、20℃において３日間攪拌
し、それによつてアテロコラーゲン（ペプシン可
溶化コラーゲン）溶液を得た。このアテロコラー
ゲン溶液をガラスフイルターで濾過し、得られた
濾液に水酸化ナトリウム水溶液を加えて、その
pHを7.5に調整し、それによつて繊維状の沈デン
が生成した。この沈デンの生成した液を7000G、
8000rpmにおいて遠心分離し、得られた沈デンを
蒸留水で３回洗浄して、アテロコラーゲン7gを
得た。
実施例 ２
（Ｎ−サクシニルキトサンの調製）
実施例１のキトサン2gを５％酢酸水溶液40ml
に溶解した後、これを160mlのメタノールで希釈
した。これとは別にコハク酸無水物1.4g（キトサ
ンのアミノ基１モルに対して0.98モルに相当す
る）をアセトン50mlに溶解し、得られたコハク酸
無水物のアセトン溶液の全量を前記のキトサン溶
液を加え、一夜放置した。沈デン物を濾過した
後、乾燥してＮ−サクシニルキトサンの粉末2g
を得た。このＮ−サクシニルキトサンのアミノ基
の修飾率は35％であつた。
に溶解した後、これを160mlのメタノールで希釈
した。これとは別にコハク酸無水物1.4g（キトサ
ンのアミノ基１モルに対して0.98モルに相当す
る）をアセトン50mlに溶解し、得られたコハク酸
無水物のアセトン溶液の全量を前記のキトサン溶
液を加え、一夜放置した。沈デン物を濾過した
後、乾燥してＮ−サクシニルキトサンの粉末2g
を得た。このＮ−サクシニルキトサンのアミノ基
の修飾率は35％であつた。
（サクシニル化コラーゲンの調製）
コラーゲン2gを濃塩酸1.6mlと水100mlの混合液
に溶解し、攪拌しながら、これに5N水酸化ナト
リウム水溶液を徐々に加えて、pHを13に調整し
た。
に溶解し、攪拌しながら、これに5N水酸化ナト
リウム水溶液を徐々に加えて、pHを13に調整し
た。
これとは別にコハク酸無水物0.07g（コラーゲン
の側鎖のε−アミノ基１モルに対して１モルに相
当する）をアセトン10mlに溶解し、その全量を前
記のコラーゲン溶液に徐々に加えた後、5N水酸
化ナトリウム水溶液でpHを常に13に調整しなが
ら、一夜攪拌した。沈デン物を濾過し、充分に水
洗した後、乾燥してサクシニル化コラーゲン2g
を得た。このサクシニル化コラーゲンのε−アミ
ノ基の修飾率は30％であつた。
の側鎖のε−アミノ基１モルに対して１モルに相
当する）をアセトン10mlに溶解し、その全量を前
記のコラーゲン溶液に徐々に加えた後、5N水酸
化ナトリウム水溶液でpHを常に13に調整しなが
ら、一夜攪拌した。沈デン物を濾過し、充分に水
洗した後、乾燥してサクシニル化コラーゲン2g
を得た。このサクシニル化コラーゲンのε−アミ
ノ基の修飾率は30％であつた。
実施例 ３
（Ｎ−サクシニル−Ｎ−オクタノイルキトサン
とサクシニル化コラーゲン混合物の調製） 実施例２のＮ−サクシニルキトサン9gおよび
サクシニル化コラーゲン1gを水500mlに溶解し、
これをメタノール２で希釈した。この溶液にオ
クタン酸無水物（カプリル酸無水物）22g（キト
サンのヘキソサミニル残基当り２モル当量に相当
する）を加え、これを一夜室温に放置し、Ｎ−サ
クシニル−Ｎ−オクタノイルキトサンとサクシニ
ル化コラーゲン混合物の溶液を得た。
とサクシニル化コラーゲン混合物の調製） 実施例２のＮ−サクシニルキトサン9gおよび
サクシニル化コラーゲン1gを水500mlに溶解し、
これをメタノール２で希釈した。この溶液にオ
クタン酸無水物（カプリル酸無水物）22g（キト
サンのヘキソサミニル残基当り２モル当量に相当
する）を加え、これを一夜室温に放置し、Ｎ−サ
クシニル−Ｎ−オクタノイルキトサンとサクシニ
ル化コラーゲン混合物の溶液を得た。
実施例 ４
（メチル化コラーゲンの調製）
実施例１のアテロコラーゲン2gを無水メタノ
ールの塩酸酸性溶液１に２週間浸漬して、コラ
ーゲンの側鎖のカルボキシル基をメチル化し、メ
チル化コラーゲン2gを得た。
ールの塩酸酸性溶液１に２週間浸漬して、コラ
ーゲンの側鎖のカルボキシル基をメチル化し、メ
チル化コラーゲン2gを得た。
実施例 ５
実施例３で得たＮ−サクシニル−Ｎ−オクタノ
イルキトサンとサクシニル化コラーゲン混合物の
溶液を真空乾燥（0.1torr）し、Ｎ−サクシニル
−Ｎ−オクタノイルキトサンとサクシニル化コラ
ーゲン混合物の粉末10gを得た。この粉末10gを
水50mlに溶解し、これにコンドロイチン−４−硫
酸0.1g、デルマタン硫酸0.1g、ヒアルロン酸
0.05g、フイブロネクチン0.0001gおよびフイブリ
ン0.001gを加え、溶液をホモジナイザーで攪拌し
た。この溶液を0.2torrにおいて真空凍結乾燥し、
得られたスポンジ状の乾燥物を２％ヘキサメチレ
ンジイソシアネート（メタノール溶液）に浸漬し
た後、引き上げてメタノールでよく洗浄した。こ
れを再び0.2torrにおいて真空乾燥した後、１mm
の厚さにスライスした。このスポンジ〔20mm×20
mm×１mm（厚さ）〕の中にラツト皮膚の線維芽細
胞を植え付け、37℃において２週間培養して細胞
を組み込んだ人工皮膚を得た。ここに得られた人
工皮膚をラツトの背部の皮膚が完全に欠損した部
分に移植し、その人工皮膚の上に表皮の小片を移
植したところ、表皮が再生し、完全な治癒が観察
された。
イルキトサンとサクシニル化コラーゲン混合物の
溶液を真空乾燥（0.1torr）し、Ｎ−サクシニル
−Ｎ−オクタノイルキトサンとサクシニル化コラ
ーゲン混合物の粉末10gを得た。この粉末10gを
水50mlに溶解し、これにコンドロイチン−４−硫
酸0.1g、デルマタン硫酸0.1g、ヒアルロン酸
0.05g、フイブロネクチン0.0001gおよびフイブリ
ン0.001gを加え、溶液をホモジナイザーで攪拌し
た。この溶液を0.2torrにおいて真空凍結乾燥し、
得られたスポンジ状の乾燥物を２％ヘキサメチレ
ンジイソシアネート（メタノール溶液）に浸漬し
た後、引き上げてメタノールでよく洗浄した。こ
れを再び0.2torrにおいて真空乾燥した後、１mm
の厚さにスライスした。このスポンジ〔20mm×20
mm×１mm（厚さ）〕の中にラツト皮膚の線維芽細
胞を植え付け、37℃において２週間培養して細胞
を組み込んだ人工皮膚を得た。ここに得られた人
工皮膚をラツトの背部の皮膚が完全に欠損した部
分に移植し、その人工皮膚の上に表皮の小片を移
植したところ、表皮が再生し、完全な治癒が観察
された。
本発明のキトサン誘導体とコラーゲンの複合材
料、ならびにコンドロイチン、コンドロイチン−
４−硫酸、デルマタン硫酸、コンドロイチン−６
−硫酸、ヒアルロン酸、フイブロネクチン、フイ
ブリン、上皮細胞増殖因子および線維芽細胞増殖
因子からなる群より選択されたものからなる複合
材料からなる医用材料は、優れた生体適合性を有
するから、生体に使用しても、抗原性が問題にな
らず、安全に使用することができ、各種誘導体の
組合せにより創傷カバー材や人工皮膚として使用
した場合、創傷面の治癒を促進し、優れた効果を
示す。
料、ならびにコンドロイチン、コンドロイチン−
４−硫酸、デルマタン硫酸、コンドロイチン−６
−硫酸、ヒアルロン酸、フイブロネクチン、フイ
ブリン、上皮細胞増殖因子および線維芽細胞増殖
因子からなる群より選択されたものからなる複合
材料からなる医用材料は、優れた生体適合性を有
するから、生体に使用しても、抗原性が問題にな
らず、安全に使用することができ、各種誘導体の
組合せにより創傷カバー材や人工皮膚として使用
した場合、創傷面の治癒を促進し、優れた効果を
示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ Ｎ−アシルキトサンおよびコラーゲンの複合
材、ならびにコンドロイチン、コンドロイチン−
４−硫酸、デルマタン硫酸、コンドロイチン−６
−硫酸、ヒアルロン酸、フイブロネクチン、フイ
ブリン、上皮細胞増殖因子および線維芽細胞増殖
因子からなる群より選択されたものからなる複合
材料からつくられたことを特徴とする人工皮膚お
よび創傷カバー材。 ２ Ｎ−アシルキトサンが、キトサンのアミノ基
を炭素数１〜32の飽和または不飽和脂肪酸、およ
び／または炭素数２〜８のジカルボン酸で修飾し
たものであることを特徴とする特許請求の範囲第
１項に記載の人工皮膚および創傷カバー材。 ３ Ｎ−アシルキトサンが、キトサンをアシル化
して得たＮ−アセチルキトサンであることを特徴
とする特許請求の範囲第１項に記載の人工皮膚お
よび創傷カバー材。 ４ Ｎ−アシルキトサンが、Ｎ−サクシニルキト
サンであることを特徴とする特許請求の範囲第１
項に記載の人工皮膚および創傷カバー材。 ５ コラーゲンが、サクシニル化コラーゲンであ
ることを特徴とする特許請求の範囲第１項ないし
第４項のいずれかに記載の人工皮膚および創傷カ
バー材。 ６ コラーゲンが、アセチル化コラーゲンである
ことを特徴とする特許請求の範囲第１項ないし第
４項のいずれかに記載の人工皮膚および創傷カバ
ー材。 ７ コラーゲンがメチル化コラーゲンであること
を特徴とする特許請求の範囲第１項ないし第４項
のいずれかに記載の人工皮膚および創傷カバー
材。 ８ 複合材料が、スポンジ状に加工されたもので
あることを特徴とする特許請求の範囲第１項ない
し第７項のいずれかに記載の人工皮膚および創傷
カバー材。 ９ 複合材料が、フイルム状に加工されたもので
あることを特徴とする特許請求の範囲第１項ない
し第７項のいずれかに記載の人工皮膚および創傷
カバー材。 １０ Ｎ−アシルキトサンおよびコラーゲンの複
合材、ならびにコンドロイチン、コンドロイチン
−４−硫酸、デルマタン硫酸、コンドロイチン−
６−硫酸、ヒアルロン酸、フイブロネクチン、フ
イブリン、上皮細胞増殖因子および線維芽細胞増
殖因子からなる群より選択されたものからなる複
合材料の溶液を凍結乾燥して、スポンジ状に加工
することを特徴とする人工皮膚および創傷カバー
材の製造法。 １１ Ｎ−アシルキトサンが、キトサンをアセチ
ル化して得たＮ−アセチルキトサンであることを
特徴とする特許請求の範囲第１０項に記載の人工
皮膚および創傷カバー材の製造法。 １２ Ｎ−アシルキトサンが、Ｎ−サクシニルキ
トサンであることを特徴とする特許請求の範囲第
１０項に記載の人工皮膚および創傷カバー材の製
造法。 １３ コラーゲンが、サクシニル化コラーゲンで
あることを特徴とする特許請求の範囲第１０項な
いし第１２項のいずれかに記載の人工皮膚および
創傷カバー材の製造法。 １４ コラーゲンが、アセチル化コラーゲンであ
ることを特徴とする特許請求の範囲第１０項ない
し第１２項のいずれかに記載の人工皮膚および創
傷カバー材の製造法。 １５ コラーゲンが、メチル化コラーゲンである
ことを特徴とする特許請求の範囲第１０項ないし
第１２項のいずれかに記載の人工皮膚および創傷
カバー材の製造法。 １６ スポンジ状に加工された複合材料を、二官
能性の架橋剤で処理することを特徴とする特許請
求の範囲第１０項ないし第１５項のいずれかに記
載の人工皮膚および創傷カバー材の製造法。 １７ スポンジ状に加工された複合材料を、放射
線で架橋処理した後、滅菌処理することを特徴と
する特許請求の範囲第１０項ないし第１５項のい
ずれかに記載の人工皮膚および創傷カバー材の製
造法。 １８ Ｎ−アシルキトサンおよびコラーゲンの複
合材、ならびにコンドロイチン、コンドロイチン
−４−硫酸、デルマタン硫酸、コンドロイチン−
６−硫酸、ヒアルロン酸、フイブロネクチン、フ
イブリン、上皮細胞増殖因子および線維芽細胞増
殖因子からなる複合材料の溶液を基体に塗布した
後、乾燥することを特徴とする人工皮膚および創
傷カバー材の製造法。 １９ Ｎ−アシルキトサンが、キトサンをアセチ
ル化して得たＮ−アセチルキトサンであることを
特徴とする特許請求の範囲第１８項に記載の人工
皮膚および創傷カバー材の製造法。 ２０ Ｎ−アシルキトサンが、Ｎ−サクシニルキ
トサンであることを特徴とする特許請求の範囲第
１８項に記載の人工皮膚および創傷カバー材の製
造法。 ２１ コラーゲンが、サクシニル化コラーゲンで
あることを特徴とする特許請求の範囲第１８項な
いし第２０項のいずれかに記載の人工皮膚および
創傷カバー材の製造法。 ２２ コラーゲンが、アセチル化コラーゲンであ
ることを特徴とする特許請求の範囲第１８項ない
し第２０項のいずれかに記載の人工皮膚および創
傷カバー材の製造法。 ２３ コラーゲンが、メチル化コラーゲンである
ことを特徴とする特許請求の範囲第１８項ないし
第２０項のいずれかに記載の人工皮膚および創傷
カバー材の製造法。 ２４ 基体に塗布された複合材料を、二官能性の
架橋剤で処理することを特徴とする特許請求の範
囲第１８項ないし第２３項のいずれかに記載の人
工皮膚および創傷カバー材の製造法。 ２５ 基体に塗布された複合材料を、放射線で架
橋処理した後、滅菌処理することを特徴とする特
許請求の範囲第１８項ないし第２３項のいずれか
に記載の人工皮膚および創傷カバー材の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63132557A JPH01303151A (ja) | 1988-06-01 | 1988-06-01 | 人工皮膚および創傷カバー材ならびにその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63132557A JPH01303151A (ja) | 1988-06-01 | 1988-06-01 | 人工皮膚および創傷カバー材ならびにその製造法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60093868A Division JPS61253065A (ja) | 1985-05-02 | 1985-05-02 | キトサン誘導体およびコラ−ゲンの複合材の医用材料およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01303151A JPH01303151A (ja) | 1989-12-07 |
| JPH0567300B2 true JPH0567300B2 (ja) | 1993-09-24 |
Family
ID=15084075
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63132557A Granted JPH01303151A (ja) | 1988-06-01 | 1988-06-01 | 人工皮膚および創傷カバー材ならびにその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01303151A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6773723B1 (en) * | 2000-08-30 | 2004-08-10 | Depuy Acromed, Inc. | Collagen/polysaccharide bilayer matrix |
| CN111150881A (zh) * | 2020-01-16 | 2020-05-15 | 南京艾澜德生物科技有限公司 | 一种医用重组胶原蛋白喷雾及其制备方法 |
| CN115845126A (zh) * | 2022-12-26 | 2023-03-28 | 深圳钧兴生物科技有限公司 | 一种仿生胶原液体敷料及其制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5643301A (en) * | 1979-09-18 | 1981-04-22 | Kureha Chem Ind Co Ltd | Chitinoid molding material |
| JPS56133344A (en) * | 1980-03-21 | 1981-10-19 | Kureha Chem Ind Co Ltd | Novel composite material |
-
1988
- 1988-06-01 JP JP63132557A patent/JPH01303151A/ja active Granted
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5643301A (en) * | 1979-09-18 | 1981-04-22 | Kureha Chem Ind Co Ltd | Chitinoid molding material |
| JPS56133344A (en) * | 1980-03-21 | 1981-10-19 | Kureha Chem Ind Co Ltd | Novel composite material |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01303151A (ja) | 1989-12-07 |
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