JPS607972B2 - 抗凝集剤 - Google Patents
抗凝集剤Info
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- JPS607972B2 JPS607972B2 JP52125637A JP12563777A JPS607972B2 JP S607972 B2 JPS607972 B2 JP S607972B2 JP 52125637 A JP52125637 A JP 52125637A JP 12563777 A JP12563777 A JP 12563777A JP S607972 B2 JPS607972 B2 JP S607972B2
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- compound
- aggregation
- compounds
- thrombocytes
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- Prior art date
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は血小板（ｂｌｏｏｄｐｌａｔｅｌｅｔｓ）〔ス
ロンボサィト（ｔｈｒｏｍｂｏｃｙにｓ）〕に関し、抗
凝集および分解性質を所有する医薬組成物に関する。
ロンボサィト（ｔｈｒｏｍｂｏｃｙにｓ）〕に関し、抗
凝集および分解性質を所有する医薬組成物に関する。
即ち、それら組成物は血小板凝集を阻害することあるい
は既に形成している血小板凝集を除去することが必要な
すべての疾病そして特に血管疾病の治療に有用である。
それらはまた血管疾病の予防処置に有用である。それら
組成物に使用される活性化合物は新規ではない。
は既に形成している血小板凝集を除去することが必要な
すべての疾病そして特に血管疾病の治療に有用である。
それらはまた血管疾病の予防処置に有用である。それら
組成物に使用される活性化合物は新規ではない。
神蓬系に対する活性、特にいわゆるノウトロピック活性
（ｍｍｔｒｏｐｉｃａｃｔｊｖｊ○）は、一般式（１）
〔式中、Ｒは水素原子あるいはメチルまたはエチル基で
ある〕によって示されるそれら化合物について既に知ら
れている。従って、次の３種の２一（２ーオキソーピロ
リジノ）−アルキルアミドがこの一般式に包含される：
化合物Ａ：２−オキソー１−ピロリジンアセトアミド（
ピラセタム）（Ｒ＝水素）化合物Ｂ：２−（２ーオキソ
ーピロリジ／）ープロピオンアミド（Ｒ＝メチル）化合
物Ｃ：２−（２ーオキソーピロリジノ）−ブチルアミド
（Ｒ＝エチル）。化合物Ａおよびそれらの製造は、英国
特許明細書第１０３９１１３号中に記載および特許請求
されており、そして化合物ＢおよびＣならびにそれらの
製造は上記英国特許の追加特許である英国特許明細書第
１３０９６９２号中に記載および特許請求されている。
（ｍｍｔｒｏｐｉｃａｃｔｊｖｊ○）は、一般式（１）
〔式中、Ｒは水素原子あるいはメチルまたはエチル基で
ある〕によって示されるそれら化合物について既に知ら
れている。従って、次の３種の２一（２ーオキソーピロ
リジノ）−アルキルアミドがこの一般式に包含される：
化合物Ａ：２−オキソー１−ピロリジンアセトアミド（
ピラセタム）（Ｒ＝水素）化合物Ｂ：２−（２ーオキソ
ーピロリジ／）ープロピオンアミド（Ｒ＝メチル）化合
物Ｃ：２−（２ーオキソーピロリジノ）−ブチルアミド
（Ｒ＝エチル）。化合物Ａおよびそれらの製造は、英国
特許明細書第１０３９１１３号中に記載および特許請求
されており、そして化合物ＢおよびＣならびにそれらの
製造は上記英国特許の追加特許である英国特許明細書第
１３０９６９２号中に記載および特許請求されている。
従って、本発明は上記一般式（１）の化合物の治療的有
効量を抗凝集剤として人に投与することからなる、抗凝
集剤の使用により血小板凝集を阻害することあるいは既
に形成している血小板凝集を除去することが必要な血管
疾病の人における治療方法を提供する。
効量を抗凝集剤として人に投与することからなる、抗凝
集剤の使用により血小板凝集を阻害することあるいは既
に形成している血小板凝集を除去することが必要な血管
疾病の人における治療方法を提供する。
間接抗凝固剤〔たとえば、フェンプロクモン（ｐｈｅｎ
ｐｒｏｃｏｕｍｏｎ）〕と粗合せた治療に対するそれら
の影響を決定するためにそれら化合物で行なわれた臨床
試験の過程において、同時に使用した抗凝固剤の抗凝固
作用に対し直接あるいは間接のいずれかで発揮されるど
のような影響もないこ血管疾病の患者の皿糠中において
血小板凝集の著しい減少が観察された。
ｐｒｏｃｏｕｍｏｎ）〕と粗合せた治療に対するそれら
の影響を決定するためにそれら化合物で行なわれた臨床
試験の過程において、同時に使用した抗凝固剤の抗凝固
作用に対し直接あるいは間接のいずれかで発揮されるど
のような影響もないこ血管疾病の患者の皿糠中において
血小板凝集の著しい減少が観察された。
Ｚそれらの臨床観察は、この
領域において使用される通常の研究方法による血小板に
対するこの活性を確認する試みに導いた。実際しそのよ
うな活性を有する化合物が特に望ましいが、従来すべて
の見地から満足な化合物を見出すことは不可能でＪあっ
た。まず第一に、該化合物の役割は損傷をうけた血管内
皮の水準においてそれらの出現を回避するような様式で
血栓症の徴候の最初の出現において作用することである
。抗凝固剤との対比において、抗凝集剤は血栓塞栓症の
予防的処置におし、２て抗凝集剤と抗凝固剤とを同時に
投与しうるように、凝固に対する素質（特にフィブリン
形成の速度）を変形しないことが肝要である。人皿糠中
において凝集する血小板の傾向は、年令と共にそしてま
た慢性の動脈障害および静脈障害を含む皿管疾症の患者
において増加する。
領域において使用される通常の研究方法による血小板に
対するこの活性を確認する試みに導いた。実際しそのよ
うな活性を有する化合物が特に望ましいが、従来すべて
の見地から満足な化合物を見出すことは不可能でＪあっ
た。まず第一に、該化合物の役割は損傷をうけた血管内
皮の水準においてそれらの出現を回避するような様式で
血栓症の徴候の最初の出現において作用することである
。抗凝固剤との対比において、抗凝集剤は血栓塞栓症の
予防的処置におし、２て抗凝集剤と抗凝固剤とを同時に
投与しうるように、凝固に対する素質（特にフィブリン
形成の速度）を変形しないことが肝要である。人皿糠中
において凝集する血小板の傾向は、年令と共にそしてま
た慢性の動脈障害および静脈障害を含む皿管疾症の患者
において増加する。
同様に、血管疾病の患者の場合には、血小板の凝集する
傾向は感染後に増加する。抗凝固化合物（たとえば、フ
ェンプロクモンまたはへパリン）は一般に血小板の凝集
する傾向の増加を治療することないこフィブリン形成相
に対し影響を有する。この理由で、止血の機構に対して
はどのような作用も有しないが血小板凝集を減少または
制圧する医薬を発見するために強力な研究が近年行なわ
れている。たとえば、アセチルサリチル酸は血小板凝集
に対してばかりでなくまた、不幸にも止血に対しても、
重要な作用を有することが認められ、それはこの領域に
おけるその治療的有用性を制限する。同じことは間接抗
凝固剤、たとえばフェンプロクモンの有効量に対して望
ましくない影響を有する他の抗凝集化合物、たとえばイ
ンドメサシンおよびフェニルブタゾンに対し適用される
。
傾向は感染後に増加する。抗凝固化合物（たとえば、フ
ェンプロクモンまたはへパリン）は一般に血小板の凝集
する傾向の増加を治療することないこフィブリン形成相
に対し影響を有する。この理由で、止血の機構に対して
はどのような作用も有しないが血小板凝集を減少または
制圧する医薬を発見するために強力な研究が近年行なわ
れている。たとえば、アセチルサリチル酸は血小板凝集
に対してばかりでなくまた、不幸にも止血に対しても、
重要な作用を有することが認められ、それはこの領域に
おけるその治療的有用性を制限する。同じことは間接抗
凝固剤、たとえばフェンプロクモンの有効量に対して望
ましくない影響を有する他の抗凝集化合物、たとえばイ
ンドメサシンおよびフェニルブタゾンに対し適用される
。
これはそれら２種の型の医薬を組合せた治療を行なう試
みを排除する。理想の抗凝集化合物は、特に止血に対し
、どのような第二次作用も有することなしに、凝集の傾
向を減少あるいは除去さえもしなければならない。いい
かえると、それら化合物が血づ・板凝集を阻害する濃度
において、それらは止血における血小板の役割について
責任を有する他の血小板因子に対し他のどのような影響
も与えてはならない。特に、それら医薬は凝固の機構に
対し、そして特にスロンビンの形成に対してどのような
影響も与えないことが非常に望ましい。従来、そのよう
な医薬は極めてまれである〔たとえば、ベンツェル（Ｅ
ＷＥＮ伍Ｌ）等、メディッシェ。ベルト（ＭｅｄＷｅｌ
ｔ）２５（１９７６）参照〕。この見地から、上記一般
式（１）の化合物「即ちピラセタムおよびその２種の高
級同族体の作用は特に興味深い。それら化合物は５×１
０‐−２モルの程度の高濃度においてさえも、それらの
容量に従いスロソボサィド（血小板）の分布を変化させ
ないし、顕微鏡下に観察されたスロンボサィトの形態学
的パラメーターも変化させない。この３種の化合物は１
０−５モルの濃度までアデノシンジホスフェート（ＡＤ
Ｐ）によって誘導される凝集を非常に効果的に阻害する
。更に、それは、ＡＤＰによって誘導される凝集を阻害
するほかにそれらが他の血小板機能に影響を与えないの
で最も興味深いそれらの特異性である。この作用は最初
ィンビボにおいてピラセタムで臨床的に観察されたけれ
ども、この化合物は同じ濃度であるがィンビトロにおい
て、特に化合物ＢおよびＣと比較して、先験的に興味深
いもののようには思われない。これは、ィンビボにおい
て基本的にそれらの結論を置きかえることを先験的に可
能とすることなしに、ィンビトロ試験は試験化合物の活
性の方針決定（ｍｉｅｎぬｔｉｏｎ）または着想を与え
るという事実と結びついている。以下の試験はそれらの
結論を実証するために示す。
みを排除する。理想の抗凝集化合物は、特に止血に対し
、どのような第二次作用も有することなしに、凝集の傾
向を減少あるいは除去さえもしなければならない。いい
かえると、それら化合物が血づ・板凝集を阻害する濃度
において、それらは止血における血小板の役割について
責任を有する他の血小板因子に対し他のどのような影響
も与えてはならない。特に、それら医薬は凝固の機構に
対し、そして特にスロンビンの形成に対してどのような
影響も与えないことが非常に望ましい。従来、そのよう
な医薬は極めてまれである〔たとえば、ベンツェル（Ｅ
ＷＥＮ伍Ｌ）等、メディッシェ。ベルト（ＭｅｄＷｅｌ
ｔ）２５（１９７６）参照〕。この見地から、上記一般
式（１）の化合物「即ちピラセタムおよびその２種の高
級同族体の作用は特に興味深い。それら化合物は５×１
０‐−２モルの程度の高濃度においてさえも、それらの
容量に従いスロソボサィド（血小板）の分布を変化させ
ないし、顕微鏡下に観察されたスロンボサィトの形態学
的パラメーターも変化させない。この３種の化合物は１
０−５モルの濃度までアデノシンジホスフェート（ＡＤ
Ｐ）によって誘導される凝集を非常に効果的に阻害する
。更に、それは、ＡＤＰによって誘導される凝集を阻害
するほかにそれらが他の血小板機能に影響を与えないの
で最も興味深いそれらの特異性である。この作用は最初
ィンビボにおいてピラセタムで臨床的に観察されたけれ
ども、この化合物は同じ濃度であるがィンビトロにおい
て、特に化合物ＢおよびＣと比較して、先験的に興味深
いもののようには思われない。これは、ィンビボにおい
て基本的にそれらの結論を置きかえることを先験的に可
能とすることなしに、ィンビトロ試験は試験化合物の活
性の方針決定（ｍｉｅｎぬｔｉｏｎ）または着想を与え
るという事実と結びついている。以下の試験はそれらの
結論を実証するために示す。
Ａ 使用した各種方法の提示
１ 血小板富化サィトレート血酸に対する血栓弾性描写
測定（Ｔｈｒｏｍｍｅｌａｓｔｏｇｒａｐｈｉｃｍｅａ
ｓｕｒｍｅｎｔｓ）ＴＥＧ装置〔ハータートの装置（Ｈ
ａｒｔｅｒｔ′ｓａｐｐａｒａｔｕｓ）〕中において健
康人から得た血小板富化サィトレート血糠にカルシウム
再添加する。
測定（Ｔｈｒｏｍｍｅｌａｓｔｏｇｒａｐｈｉｃｍｅａ
ｓｕｒｍｅｎｔｓ）ＴＥＧ装置〔ハータートの装置（Ｈ
ａｒｔｅｒｔ′ｓａｐｐａｒａｔｕｓ）〕中において健
康人から得た血小板富化サィトレート血糠にカルシウム
再添加する。
この血数中のスロンボサィトの数およびフィブリノーゲ
ンの濃度は既知でありそして一定である。カルシウム再
添加は塩化カルシウムの０．１モル溶液の使用によって
行なう。サィトレートの役割は、実験の開始前の凝固を
防ぐことである。実際に、サィトレートィオンは凝固過
程の起源である血酸中に存在するカルシウムイオンに対
するキレート化剤として振舞う。従って、凝固過程は、
塩化カルシウムの添加による、簡単なカルシウムＺ再添
加により任意の時期に開始しうる。この血栓弾性描写技
術が凝固の過程において血液製品の粘度の増加を利用す
ることは想起されるべきである。この技術の原理は、測
定される製品を含有するコップを振動角運動に付Ｚし、
そしてねじれ針金に吊り下げそして製品中に突っ込んだ
円筒に対する凝固の作用を研究することからなる。凝固
の開始時においてコップの中に含まれる皿糠は円筒をそ
の振動運動に乗せる。凝固時間ｔ＝０は、凝固に責２任
を有する因子の活性化がカルシウムイオンの添加によっ
て開始する時点である。更に、ｒ＝円筒の振動の最大振
幅、ｋ＝円筒が振動を開始する時点と、運動の振幅が血
小板無しでそして正常なフィブリノ２ーゲン含量を有す
る血兼で同じ条件下に得られる最大振幅と等しくなる時
点との時間間隔。
ンの濃度は既知でありそして一定である。カルシウム再
添加は塩化カルシウムの０．１モル溶液の使用によって
行なう。サィトレートの役割は、実験の開始前の凝固を
防ぐことである。実際に、サィトレートィオンは凝固過
程の起源である血酸中に存在するカルシウムイオンに対
するキレート化剤として振舞う。従って、凝固過程は、
塩化カルシウムの添加による、簡単なカルシウムＺ再添
加により任意の時期に開始しうる。この血栓弾性描写技
術が凝固の過程において血液製品の粘度の増加を利用す
ることは想起されるべきである。この技術の原理は、測
定される製品を含有するコップを振動角運動に付Ｚし、
そしてねじれ針金に吊り下げそして製品中に突っ込んだ
円筒に対する凝固の作用を研究することからなる。凝固
の開始時においてコップの中に含まれる皿糠は円筒をそ
の振動運動に乗せる。凝固時間ｔ＝０は、凝固に責２任
を有する因子の活性化がカルシウムイオンの添加によっ
て開始する時点である。更に、ｒ＝円筒の振動の最大振
幅、ｋ＝円筒が振動を開始する時点と、運動の振幅が血
小板無しでそして正常なフィブリノ２ーゲン含量を有す
る血兼で同じ条件下に得られる最大振幅と等しくなる時
点との時間間隔。
製品の総凝固時間はｒ＋ｋの合計によって構成される。
凝固のカィネティツクスはパラ３メーターｒおよびｒ＋
ｋおよび円筒の振動の最大振幅ａｍによる凝固の強度に
よって表現される。式；章７は凝固物の固化の速度を表
現す３同様に、スロンボサィトによって誘導されるフィ
ブリン凝固物の収縮の間接測定である血栓の最大弾性（
次の表でｍａｘ．Ｅ）かまた測定される。
ｋおよび円筒の振動の最大振幅ａｍによる凝固の強度に
よって表現される。式；章７は凝固物の固化の速度を表
現す３同様に、スロンボサィトによって誘導されるフィ
ブリン凝固物の収縮の間接測定である血栓の最大弾性（
次の表でｍａｘ．Ｅ）かまた測定される。
最大１′２分解（１＄ｉｓ）時間の決定はフィフリン分
解系の活性化のないことを示４すために使用される。２
凝固の測定 カオリンで処理した皿糠の部分的カルシウム再添加時間
（ＰＴＴ試験）を内因性プロスロンビナーゼの形成の能
力の尺度として使用する〔ピナツェル（日．ＶＩＮＡＺ
盃Ｒ）、ゲリタンクスシユテールンゲン、イン、デル、
プラキシス（Ｃｅｒｉｎｎ側袋 ｓｔｏｒｎｎ鉾ｎ ｉ
ｎ ｄｅｒＰｒａｘｉｓ）、フィッシャー出版社（Ｆｉ
ｓｈｅｒＶｅｒｌａｇ）刊、シュッットガルト、１９７
２年、参照〕。
解系の活性化のないことを示４すために使用される。２
凝固の測定 カオリンで処理した皿糠の部分的カルシウム再添加時間
（ＰＴＴ試験）を内因性プロスロンビナーゼの形成の能
力の尺度として使用する〔ピナツェル（日．ＶＩＮＡＺ
盃Ｒ）、ゲリタンクスシユテールンゲン、イン、デル、
プラキシス（Ｃｅｒｉｎｎ側袋 ｓｔｏｒｎｎ鉾ｎ ｉ
ｎ ｄｅｒＰｒａｘｉｓ）、フィッシャー出版社（Ｆｉ
ｓｈｅｒＶｅｒｌａｇ）刊、シュッットガルト、１９７
２年、参照〕。
内因性スロンビンの形成の速度については、プロスロン
ビン時間測定試験（ＰＴＺ試験）およびへパトクィック
試験（ＶＩＮＡＺ盃Ｒ、上記参照）を使用する。
ビン時間測定試験（ＰＴＺ試験）およびへパトクィック
試験（ＶＩＮＡＺ盃Ｒ、上記参照）を使用する。
フイブリンの重合の相は、スロンビン、レプチラーゼお
よびスロンビンーコアギユラーゼにより誘導される凝固
の時間によつて研究される。
よびスロンビンーコアギユラーゼにより誘導される凝固
の時間によつて研究される。
〔ベンツェル（Ｅ．ＷＥＮ斑Ｌ）等、ドイチエ、メデイ
ツイシエ、ボ−へンシユリフト（Ｄｔｓｃｈ．ｍｅｄ．
Ｗｓｃｈ．）、１５（１９７４）、７４６ｎ７５６お
よびグ レ ゴ ワ ール（Ｐ．Ｅ．ＯＲＥＧＯＩＲＥ
）、ビオシミー、パトロジツク（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｅｐ
ａｔｈｏｌｏ望ｑｕｅ）、プレッセ、アカデミー、ユー
ロベーン（ＰｒｅｓｓｅｓＡｃａｄ．Ｅｍｏｐｅｅｎｎ
ｅｓ）刊、パリー、マロワン（Ｍａｌｏｉｎｅ）、１９
７２年、３＄章、８３１頁、し、マフ７一、エモラジツ
ク（ＬｅｓＭａｌａｄｉｅｓＨｅ′ｍｏｒｒａｇｑｕｅ
）参照〕。３ スロンボサィトの形態学的研究およびそ
れらの容量に従う血小板の分布の分析顕微千渉計（倍率
×４００）のスライド上に塗珠したスロンボサィトの形
態を、スロンボサィトの機能的変化を評価するための高
感度試験として使用する。
ツイシエ、ボ−へンシユリフト（Ｄｔｓｃｈ．ｍｅｄ．
Ｗｓｃｈ．）、１５（１９７４）、７４６ｎ７５６お
よびグ レ ゴ ワ ール（Ｐ．Ｅ．ＯＲＥＧＯＩＲＥ
）、ビオシミー、パトロジツク（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｅｐ
ａｔｈｏｌｏ望ｑｕｅ）、プレッセ、アカデミー、ユー
ロベーン（ＰｒｅｓｓｅｓＡｃａｄ．Ｅｍｏｐｅｅｎｎ
ｅｓ）刊、パリー、マロワン（Ｍａｌｏｉｎｅ）、１９
７２年、３＄章、８３１頁、し、マフ７一、エモラジツ
ク（ＬｅｓＭａｌａｄｉｅｓＨｅ′ｍｏｒｒａｇｑｕｅ
）参照〕。３ スロンボサィトの形態学的研究およびそ
れらの容量に従う血小板の分布の分析顕微千渉計（倍率
×４００）のスライド上に塗珠したスロンボサィトの形
態を、スロンボサィトの機能的変化を評価するための高
感度試験として使用する。
この試験は基本的に非定量的指示を与え、そして特にス
ロンボサィトのエネルギー代謝における変化が検出され
ることを可能とする。電子的でそして自働的であるチャ
ンネル・アナライザー〔クルタ−、カウンター、チヤン
ネ ラ イザ ー（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｃｏｕｎｔｅｒ
Ｃｈａｎｎｅｌｙｚｅｒ）〕による粒子の容量分析は、
スロンボサィトのより顕著な変化につき定量的であるが
より感度の劣ったデータを得ることを可能とする。
ロンボサィトのエネルギー代謝における変化が検出され
ることを可能とする。電子的でそして自働的であるチャ
ンネル・アナライザー〔クルタ−、カウンター、チヤン
ネ ラ イザ ー（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｃｏｕｎｔｅｒ
Ｃｈａｎｎｅｌｙｚｅｒ）〕による粒子の容量分析は、
スロンボサィトのより顕著な変化につき定量的であるが
より感度の劣ったデータを得ることを可能とする。
従って、この方法により、スロンボサィトの典型的な形
態学的変化あるいは破砕の過程、あるいはまた凝集現象
が定量的に正確に決定される。しかしながら、より少さ
な変化はこの試験によっては検出されない〔ホルチユ夕
−（日．ＨＯ日日ＵＴＥＲ）等、〔トロンバーズ、ェ、
ジアテーズ（Ｔｈｒｏｍｂ．ｅＷｉａｔｈ．）、補巻（
Ｓｕｐｐｌ．）、印刷中、１９７６年、参照：また日．
ＨＯＬ犯ＵＴＥＲ等、フェルハンドルンク、デア、ドィ
チヱス、ゲゼルシヤフテス、フユア、インネレ、メデイ
チン（Ｖｅｒｈ．Ｄｔｓｃｈ．Ｇｅｓ．ｆ．Ｉｎｎ．Ｍ
ｅｄ）、１９７４王、参照〕。
態学的変化あるいは破砕の過程、あるいはまた凝集現象
が定量的に正確に決定される。しかしながら、より少さ
な変化はこの試験によっては検出されない〔ホルチユ夕
−（日．ＨＯ日日ＵＴＥＲ）等、〔トロンバーズ、ェ、
ジアテーズ（Ｔｈｒｏｍｂ．ｅＷｉａｔｈ．）、補巻（
Ｓｕｐｐｌ．）、印刷中、１９７６年、参照：また日．
ＨＯＬ犯ＵＴＥＲ等、フェルハンドルンク、デア、ドィ
チヱス、ゲゼルシヤフテス、フユア、インネレ、メデイ
チン（Ｖｅｒｈ．Ｄｔｓｃｈ．Ｇｅｓ．ｆ．Ｉｎｎ．Ｍ
ｅｄ）、１９７４王、参照〕。
４ 凝集過程の濁度測定
ボーン（Ｂｏｍ）に従い変形した凝集計Ｚ（ＥＬＶＩ型
）またはェツベンドルフ・ユニバーサル・凝集計（Ｅｐ
ｐｅｎｄｏＭｕｎｉｖｅｒｓａｌａ酸ｒｅｇｏｍｅｔｅ
ｒ）中に、連続縄拝しつつ血小板富化血鰍（ＰＲＰ）を
３７度Ｃで入れる。
）またはェツベンドルフ・ユニバーサル・凝集計（Ｅｐ
ｐｅｎｄｏＭｕｎｉｖｅｒｓａｌａ酸ｒｅｇｏｍｅｔｅ
ｒ）中に、連続縄拝しつつ血小板富化血鰍（ＰＲＰ）を
３７度Ｃで入れる。
３０分間の一定の予備インキュべ−ション時間のＪ後、
ＰＲＰにＡＤＰ（１０‐４なし、し１０‐６モル）また
はコラーゲン（２０ムタないし４仏＃／肌ＰＲＰ）を加
え、そして凝集の過程を吸収の減少または透過の増加の
曲線の形で直接記録する。
ＰＲＰにＡＤＰ（１０‐４なし、し１０‐６モル）また
はコラーゲン（２０ムタないし４仏＃／肌ＰＲＰ）を加
え、そして凝集の過程を吸収の減少または透過の増加の
曲線の形で直接記録する。
この曲線上最低点から最初の屈曲点を分２離する吸収曲
線上の１分間当りの吸収の最大変化または時間を測定パ
ラメーターとする。それらの測定は、それらの容量に従
う非凝集スロンボサィトの分布の分析によって完了する
。 ２Ｂ 試験結果 特に指定しないかぎり、化合物Ａ、ＢおよびＣについて
示した濃度はモル／そにおける試験検体の最終濃度であ
る。
線上の１分間当りの吸収の最大変化または時間を測定パ
ラメーターとする。それらの測定は、それらの容量に従
う非凝集スロンボサィトの分布の分析によって完了する
。 ２Ｂ 試験結果 特に指定しないかぎり、化合物Ａ、ＢおよびＣについて
示した濃度はモル／そにおける試験検体の最終濃度であ
る。
１ 人スロンボサィトの機能的素質に対する化３合物Ａ
、ＢおよびＣの影響健康人１０名の皿糠から得たＰＲＰ
に増加する量の化合物Ａ、ＢおよびＣを加え、その後検
体を常温で３０分間インキュベートし、その後次のこと
を行なう： ３粒子の容量分布の分析
（Ｃｏ山ｔｅｒ Ｃｏ肌ｔｅｒ）： カルシウム再添加ＰＲＰにおける血栓弾性描写試験；顕
微鏡スライド上に塗沫したスロンボサィトの形態学的検
査。
、ＢおよびＣの影響健康人１０名の皿糠から得たＰＲＰ
に増加する量の化合物Ａ、ＢおよびＣを加え、その後検
体を常温で３０分間インキュベートし、その後次のこと
を行なう： ３粒子の容量分布の分析
（Ｃｏ山ｔｅｒ Ｃｏ肌ｔｅｒ）： カルシウム再添加ＰＲＰにおける血栓弾性描写試験；顕
微鏡スライド上に塗沫したスロンボサィトの形態学的検
査。
ょ結果および結論化合物ＡおよびＣの
高濃度（１モル）でさえも、拡がったスロンボサィトの
形態に対し非常に少ない影響しか有しない（拡がらない
スロンボサィト形の僅かな増加）。
高濃度（１モル）でさえも、拡がったスロンボサィトの
形態に対し非常に少ない影響しか有しない（拡がらない
スロンボサィト形の僅かな増加）。
１０２モルもしくはそれ以下の濃度においては、この効
果は化合物Ａ「 ＢまたはＣのいずれでももはや検出し
えない。
果は化合物Ａ「 ＢまたはＣのいずれでももはや検出し
えない。
得られた結果を次の表１に示す（拡がらないスロンボサ
ィトの正常値は３５なし、し４５％の間にある）。表
１ 化合物 評 価 孫拡からをい（モル）
スロンボサイト対照１（Ｎａｃｌ
）僅かな阻害 ３９対照２（Ｎａｃｌ）僅
かな阻害 ４１ＡＩ 阻害の僅かな
増加 ４３ＡＩＯ−１ 対照に同じ ３
８ＡＩ０【２ 対照に同じ ４０ＡＩＯ‐３
対照に同じ ３７ ＢＩ− 対照に同じ ３９ ＢＩＯ‐１ 対照にｌ司じ ４０ＢＩＯ’２
対照に同じ ３７ＢＩＯ−３ 対照に同
じ ４０ＣＩ 阻害の僅かな増加
４１ＣＩＯＨＩ 対照にｌ司じ ３９ＣＩ
Ｏ−２ 対照に同じ ４０ＣＩＯ−３ 対
照にｌ司じ ３９それらの容量に従うスロンボ
サィトの分布は、試験した３種の化合物の高濃度によっ
てさえも変形しない。
ィトの正常値は３５なし、し４５％の間にある）。表
１ 化合物 評 価 孫拡からをい（モル）
スロンボサイト対照１（Ｎａｃｌ
）僅かな阻害 ３９対照２（Ｎａｃｌ）僅
かな阻害 ４１ＡＩ 阻害の僅かな
増加 ４３ＡＩＯ−１ 対照に同じ ３
８ＡＩ０【２ 対照に同じ ４０ＡＩＯ‐３
対照に同じ ３７ ＢＩ− 対照に同じ ３９ ＢＩＯ‐１ 対照にｌ司じ ４０ＢＩＯ’２
対照に同じ ３７ＢＩＯ−３ 対照に同
じ ４０ＣＩ 阻害の僅かな増加
４１ＣＩＯＨＩ 対照にｌ司じ ３９ＣＩ
Ｏ−２ 対照に同じ ４０ＣＩＯ−３ 対
照にｌ司じ ３９それらの容量に従うスロンボ
サィトの分布は、試験した３種の化合物の高濃度によっ
てさえも変形しない。
次の表川ま化合物Ａ、ＢおよびＣの増加する濃度におけ
るスロンボサィトの数を示す。
るスロンボサィトの数を示す。
表 □化合物（モル） スロンボサィトの数対
照 ９５，０００Ａ ＩＯ‐１
１０７，０００１０‐２
９８，０００１０‐３ ９
７，０００Ｂ ＩＯ‐１ ９７，０
００１０‐２ ９８，０００１０‐３
９７，０００Ｃ ＩＯ‐１
９５，０００１０‐２
９４，０００１０‐３ ８９，
０００更に、血小板の機能的血栓弾性描写パラメーター
、そして特に血栓の固化性（それはスロンボサィトの作
用下、凝固物の収縮の間接測定である）は化合物Ａ、Ｂ
またはＣの高濃＊度によってさえも著しい影響を受けな
い。
照 ９５，０００Ａ ＩＯ‐１
１０７，０００１０‐２
９８，０００１０‐３ ９
７，０００Ｂ ＩＯ‐１ ９７，０
００１０‐２ ９８，０００１０‐３
９７，０００Ｃ ＩＯ‐１
９５，０００１０‐２
９４，０００１０‐３ ８９，
０００更に、血小板の機能的血栓弾性描写パラメーター
、そして特に血栓の固化性（それはスロンボサィトの作
用下、凝固物の収縮の間接測定である）は化合物Ａ、Ｂ
またはＣの高濃＊度によってさえも著しい影響を受けな
い。
次の表ｍに、ＰＲＰ９部および試験化合物１部を含有す
る溶液について測定した血栓弾性描写試験の結果を示す
。表 ｍ 化合物
ａｍ（モル） ｒ
Ｋ ｒ＋Ｋ ａｍ ｒ＋Ｋ
ｍａＸ，Ｅ対照ＰＲＰ Ｉ．６ ０
．５ ２．１ ４．９ ２．３
３ ９６．１対照ＮａＣＺ ２．０
０．８ ２．８ ５．４
１．９３ １１７．４Ａ ＩＯ−３
１．５ ０．５ ２．
０ ４．７ ２．３５
８８．７１０‐４ １．７
１．１ ２．８ ３．３
１．１８ ４９．３１０−５
１．５ １．１ ２．６
３．０ １．１５
４２．９対照ＰＲＰ Ｉ．６ ０．５
２．１ ４．９ ２．３３
９６．１対照ＮａＣム ２．０
０．８ ２．８ ５．４
１．９３ １１７．４Ｂ ，。
る溶液について測定した血栓弾性描写試験の結果を示す
。表 ｍ 化合物
ａｍ（モル） ｒ
Ｋ ｒ＋Ｋ ａｍ ｒ＋Ｋ
ｍａＸ，Ｅ対照ＰＲＰ Ｉ．６ ０
．５ ２．１ ４．９ ２．３
３ ９６．１対照ＮａＣＺ ２．０
０．８ ２．８ ５．４
１．９３ １１７．４Ａ ＩＯ−３
１．５ ０．５ ２．
０ ４．７ ２．３５
８８．７１０‐４ １．７
１．１ ２．８ ３．３
１．１８ ４９．３１０−５
１．５ １．１ ２．６
３．０ １．１５
４２．９対照ＰＲＰ Ｉ．６ ０．５
２．１ ４．９ ２．３３
９６．１対照ＮａＣム ２．０
０．８ ２．８ ５．４
１．９３ １１７．４Ｂ ，。
‐３ １．９ ０８
２．７ ６．０ ２．２２
１５００，。‐４ ２．３
１．２ ３．５ ４．９
１．４ ９６．１，。‐５
１．４ ０４ １．
８ ６．０ ３．５
１５０．０対照ＰＲＰ ６．４ ３
．０ ９．４ ４．７ ０．５
８８．７対照ＮａＣム ６．５
２．４ ８．９ ５．６
０．６３ １２７．３Ｃ ＩＯ‐３
５．８ ２．２ ８．０
４．６ ０．５８
８５．２１０【４ ５．０
３．７ ８．７ ３．９
０．４５ ６３．９１０‐５
４．１ １．４ ５．
５ ４．５ ０．８２
８２．２表ｍは試験化合物の添加前後における人ＰＲ
Ｐに対する血栓弾性描写試験による血栓の２最大固化性
および凝固物の成時間に対する化合物Ａ、ＢおよびＣの
影響を示す。
２．７ ６．０ ２．２２
１５００，。‐４ ２．３
１．２ ３．５ ４．９
１．４ ９６．１，。‐５
１．４ ０４ １．
８ ６．０ ３．５
１５０．０対照ＰＲＰ ６．４ ３
．０ ９．４ ４．７ ０．５
８８．７対照ＮａＣム ６．５
２．４ ８．９ ５．６
０．６３ １２７．３Ｃ ＩＯ‐３
５．８ ２．２ ８．０
４．６ ０．５８
８５．２１０【４ ５．０
３．７ ８．７ ３．９
０．４５ ６３．９１０‐５
４．１ １．４ ５．
５ ４．５ ０．８２
８２．２表ｍは試験化合物の添加前後における人ＰＲ
Ｐに対する血栓弾性描写試験による血栓の２最大固化性
および凝固物の成時間に対する化合物Ａ、ＢおよびＣの
影響を示す。
それら化合物の最終濃度１０‐２ないし１０‐３モルは
、血栓の最大固化性および凝固物の形成時間に対し非常
に僅かな程度にしか影響しない。 ３２ 内因性お
よび外因性スロンビンの形成およびフィブリンの重合速
度に対する高濃度の化合物Ａ、ＢおよびＣの影響健康な
供血者から得た血数に、増加する濃度の試験化合物を加
え、ついで検体を常温で３３０分間インキュベートする
。
、血栓の最大固化性および凝固物の形成時間に対し非常
に僅かな程度にしか影響しない。 ３２ 内因性お
よび外因性スロンビンの形成およびフィブリンの重合速
度に対する高濃度の化合物Ａ、ＢおよびＣの影響健康な
供血者から得た血数に、増加する濃度の試験化合物を加
え、ついで検体を常温で３３０分間インキュベートする
。
対照として、試験化合物につき使用した溶媒（サィトレ
ート１部当り等張塩化ナトリウム溶液９部）の同容量を
加えた同じ血数を使用する。かく得ら※れる溶液のｐＨ
値は７．２ないし７．６の間にある。結果および結論３
種の試験化合物の高濃度（１０‐１モルまで）でさえも
、内因性スロンビン（ＰＴＴ試験）および外因性スロン
ビソ（クイック−試験）の形成に対しどのような影響も
有しない。
ート１部当り等張塩化ナトリウム溶液９部）の同容量を
加えた同じ血数を使用する。かく得ら※れる溶液のｐＨ
値は７．２ないし７．６の間にある。結果および結論３
種の試験化合物の高濃度（１０‐１モルまで）でさえも
、内因性スロンビン（ＰＴＴ試験）および外因性スロン
ビソ（クイック−試験）の形成に対しどのような影響も
有しない。
３種の試験化合物の１０‐２モルより高い濃度は、フィ
ブリンの重合に対し非常に明瞭な阻害作用を有する。
ブリンの重合に対し非常に明瞭な阻害作用を有する。
しかしながら、スロンビン時間は非常に僅かしか影響さ
れない。１０‐２モルもしくはそれ以下の濃度（たとえ
ば１０‐２および１０３モル）では、フィブリンの重合
もスロンビン形成相もどのような認めうる範囲でも影響
されない。
れない。１０‐２モルもしくはそれ以下の濃度（たとえ
ば１０‐２および１０３モル）では、フィブリンの重合
もスロンビン形成相もどのような認めうる範囲でも影響
されない。
それら試験の結果を次の表Ｎに示す。
化 合 物 スロンビン
フイブリ スロンビン（モル）
時 間 ＰＴＴ クイック
ノーゲン レフチラーゼ コアクラーゼ対照１（Ｎ
ａＣ乙） １７．８ ３５．５ １
００ １６８ １６．８ ２０．３
Ａ ＩＯ‐１ ２２．９
３６．１ ９０ １４４ ３
４．１ ５４．０１０‐２ １
９．０ ３４．６ ８９
１３２ １８．４ ２１．４１０−３
２０．２＊ ３２．０＊ １００
＊ ２１０＊ １５．８＊ ２４．８＊対
照ロ（ＮａＣと） ２０．３＊ ３１．８＊
１００＊ ２４０＊ １５．０＊
２６．５＊対照１（ＮａＣ乙） １７．８
３５．５ １００ １６８ １６
．８ ２０．３Ｂ ＩＯ‐１
２４．９ ３８．５ ８５
１４４ ３７．３ ４２．８１０
‐２ １８．３ ３４．５
８９ １４ｏ １７．６
２２．６１０‐３ ２１．１＊
３１．８＊ ｌｏｏ＊ ２４ｏ＊ １
６．５＊ ２５．６＊対照０（ＮａＣＺ） ２
０８＊ ３１．８＊ ｌｏｏ＊ ２４ｏ＊
，５．ｏ＊ ２６．５＊対照１（ＮａＣＺ）
１７．８ ３５．５ １ｏｏ
１６８ １６．８ ２０．３Ｃ ＩＯ
‐１ ２２．９ ３６．１
９ｏ １４４ ３４．１ ５４
．０１０‐２ １９．０ ３
４．６ ８９ １３２ １
８．４ ２１．４１０‐３ ２ｏ
２＊ ３２１ｏ＊ ｌｏｏ＊ ２１０＊
１５．８＊ ２４．８＊対照ロ（ＮａＣＺ）
２０．８＊ ３１．８＊ ｌｏｏ＊
２４ｏ＊ １５．０＊ ２６．５＊＊星印は
、対照０が１０‐３の濃度で行なった試験に相当するこ
とを示す。
フイブリ スロンビン（モル）
時 間 ＰＴＴ クイック
ノーゲン レフチラーゼ コアクラーゼ対照１（Ｎ
ａＣ乙） １７．８ ３５．５ １
００ １６８ １６．８ ２０．３
Ａ ＩＯ‐１ ２２．９
３６．１ ９０ １４４ ３
４．１ ５４．０１０‐２ １
９．０ ３４．６ ８９
１３２ １８．４ ２１．４１０−３
２０．２＊ ３２．０＊ １００
＊ ２１０＊ １５．８＊ ２４．８＊対
照ロ（ＮａＣと） ２０．３＊ ３１．８＊
１００＊ ２４０＊ １５．０＊
２６．５＊対照１（ＮａＣ乙） １７．８
３５．５ １００ １６８ １６
．８ ２０．３Ｂ ＩＯ‐１
２４．９ ３８．５ ８５
１４４ ３７．３ ４２．８１０
‐２ １８．３ ３４．５
８９ １４ｏ １７．６
２２．６１０‐３ ２１．１＊
３１．８＊ ｌｏｏ＊ ２４ｏ＊ １
６．５＊ ２５．６＊対照０（ＮａＣＺ） ２
０８＊ ３１．８＊ ｌｏｏ＊ ２４ｏ＊
，５．ｏ＊ ２６．５＊対照１（ＮａＣＺ）
１７．８ ３５．５ １ｏｏ
１６８ １６．８ ２０．３Ｃ ＩＯ
‐１ ２２．９ ３６．１
９ｏ １４４ ３４．１ ５４
．０１０‐２ １９．０ ３
４．６ ８９ １３２ １
８．４ ２１．４１０‐３ ２ｏ
２＊ ３２１ｏ＊ ｌｏｏ＊ ２１０＊
１５．８＊ ２４．８＊対照ロ（ＮａＣＺ）
２０．８＊ ３１．８＊ ｌｏｏ＊
２４ｏ＊ １５．０＊ ２６．５＊＊星印は
、対照０が１０‐３の濃度で行なった試験に相当するこ
とを示す。
それらの結果は微／１００微で表現されるフィブリノー
ゲンを除いて秒で表現されている。３ コラーゲンまは
ＡＤＰによって譲導される血小板凝集に対する化合物Ａ
、ＢおよびＣの影響高濃度および低濃度のＡＤＰまたは
コラーゲンにより誘導された血小板凝集に対する化合物
Ａ、ＢおよびＣの増加する濃度の影響を定量的に試験す
る。
ゲンを除いて秒で表現されている。３ コラーゲンまは
ＡＤＰによって譲導される血小板凝集に対する化合物Ａ
、ＢおよびＣの影響高濃度および低濃度のＡＤＰまたは
コラーゲンにより誘導された血小板凝集に対する化合物
Ａ、ＢおよびＣの増加する濃度の影響を定量的に試験す
る。
ＰＲＰを１０‐５モルの程度の濃度までの処理物質と３
０分間インキュベートする。対照として、それ自体でま
たはバッファーの添加での一定数のスロンボサィトを有
するＰＲＰを使用する。各試験は約４時間続き、そして
人スロンポサイトが常温におかれる場合にはいつでも生
ずる血小板の変化を心に留めなければならない（実際に
、その凝集する自発的傾向がある）。結局、すべての対
照は各一連の試験の後に繰返す。最初の予備試験におい
て、ボーンの原理に従い変更した濁度法を使用する（Ｅ
ＬＶＩ濁度計）。
０分間インキュベートする。対照として、それ自体でま
たはバッファーの添加での一定数のスロンボサィトを有
するＰＲＰを使用する。各試験は約４時間続き、そして
人スロンポサイトが常温におかれる場合にはいつでも生
ずる血小板の変化を心に留めなければならない（実際に
、その凝集する自発的傾向がある）。結局、すべての対
照は各一連の試験の後に繰返す。最初の予備試験におい
て、ボーンの原理に従い変更した濁度法を使用する（Ｅ
ＬＶＩ濁度計）。
凝集（または解凝集）の測定として、記録した吸収曲線
の図表的外挿法によって測定した吸収の変化を使用する
。これに加えて、曲線の傾斜および反応の過程の間の最
大透過変化をまた考慮に入れる。
の図表的外挿法によって測定した吸収の変化を使用する
。これに加えて、曲線の傾斜および反応の過程の間の最
大透過変化をまた考慮に入れる。
凝集および鱗凝集現象の定量的測定は血小板の絶対数の
減少（凝集過程の開始後の皿鰍中の非凝集スロンボサィ
トの数の減少）によつて評価される。
減少（凝集過程の開始後の皿鰍中の非凝集スロンボサィ
トの数の減少）によつて評価される。
他方、凝集過程の間の凝集しない遊離血小板の容量分布
が記録される。かくして「凝集カィネチックスおよび機
凝集過程の直接測定が得られる。ＡＤＰまたはコラーゲ
ンによって誘導される凝集実験には、平均８０なし、し
１２００００血小板ノ側３を含有する健康人の血※が使
用される。
が記録される。かくして「凝集カィネチックスおよび機
凝集過程の直接測定が得られる。ＡＤＰまたはコラーゲ
ンによって誘導される凝集実験には、平均８０なし、し
１２００００血小板ノ側３を含有する健康人の血※が使
用される。
すべての実験は数回線返した。結果：
化合物Ａ、ＢおよびＣは、それらの容量に従いスロンボ
サィトの分布に対する影響を有することなしに、ＡＤＰ
またはコラーゲンによって誘導される血小板凝集を阻害
する。
サィトの分布に対する影響を有することなしに、ＡＤＰ
またはコラーゲンによって誘導される血小板凝集を阻害
する。
実際に、反対に、後者に対するＡＤＰおよびコラーゲン
の影響は制圧される（この影響は、特に機能的に活性で
あるより大きなスロンボサィトの減少により、そして常
に機能的といわれ比較的により活性の劣ったより小さな
スロンボサィトの数の相対的増加によってそれ自体明ら
かである）。化合物Ａについては、これは第一に光度測
定法によって証明される。
の影響は制圧される（この影響は、特に機能的に活性で
あるより大きなスロンボサィトの減少により、そして常
に機能的といわれ比較的により活性の劣ったより小さな
スロンボサィトの数の相対的増加によってそれ自体明ら
かである）。化合物Ａについては、これは第一に光度測
定法によって証明される。
次の表Ｖに吸収曲線の結果（しかし曲線それ自体ではな
い）を示す。
い）を示す。
凝集は各種濃度（１０−４、１０‐５および１０６モル
）のＡＤＰにより譲導する。
）のＡＤＰにより譲導する。
化合物Ａ（０．１４モル）をＰＲＰと３０分間インキュ
ベートする。次表において、記号は次の意味を有する：
Ｔｒ＝吸収曲線上において、この曲線上の最低点から最
初の屈曲点を分離する時間； ＊Ｌｚ＝最大凝集速度の
測定を与える角度；ＭａｘＥ＝凝集の前後における血策
中の絶対吸収差。
ベートする。次表において、記号は次の意味を有する：
Ｔｒ＝吸収曲線上において、この曲線上の最低点から最
初の屈曲点を分離する時間； ＊Ｌｚ＝最大凝集速度の
測定を与える角度；ＭａｘＥ＝凝集の前後における血策
中の絶対吸収差。
表 Ｖ
ＡＤＰの 化合物
スロンボサイトの数最終濃度 （モル） Ｔ
ｒ ＬＺ Ｍａｘ．Ｅ 凝集前 凝集後１
０‐４モル ＮａＣと（対照） ０５ ７０
６１０ １１２，０００ ２０，０００Ａ
Ｏ．１４ １．０ ６０ ３４０
１０９，０００ ７８，０００１０‐５モ
ル ＮａＣＺ（対照） ０．９ ７１ ４
７０ １０７，０００ ５９，０００Ａ Ｏ．
１４ １．３ ３１ １１５
１０１，０００ ７９，０００１０‐６モル
ＮａＣ乙（対照） １．５ ３３ ２
２０ １１２，０Ｕ０ ５４，０００Ａ Ｏ
．１４ ０ ９５
１０５，０００ ８３，０００表のは吸収曲線
の結果を示すが、この場合は化合物Ａの濃度が変化する
。
スロンボサイトの数最終濃度 （モル） Ｔ
ｒ ＬＺ Ｍａｘ．Ｅ 凝集前 凝集後１
０‐４モル ＮａＣと（対照） ０５ ７０
６１０ １１２，０００ ２０，０００Ａ
Ｏ．１４ １．０ ６０ ３４０
１０９，０００ ７８，０００１０‐５モ
ル ＮａＣＺ（対照） ０．９ ７１ ４
７０ １０７，０００ ５９，０００Ａ Ｏ．
１４ １．３ ３１ １１５
１０１，０００ ７９，０００１０‐６モル
ＮａＣ乙（対照） １．５ ３３ ２
２０ １１２，０Ｕ０ ５４，０００Ａ Ｏ
．１４ ０ ９５
１０５，０００ ８３，０００表のは吸収曲線
の結果を示すが、この場合は化合物Ａの濃度が変化する
。
操作条件は上記と同じである。ＡＤＰは１０‐６モルの
濃度で便※用する。化合物Ａの非希釈溶液は１４．１モ
ルである。表 の 試験溶液 Ａぞ軍籍濠度 凝
集前のスロＴｒ ＬＺ Ｍａｘ．Ｅ
ンボサイトの数ＰＲＰ９部十ＮａＣ乙１部
０．９ ６２ ３
７０ １５２，０００ＰＲＰ９部十ＡＩ部（１：
０） ０．１４ １８０
１４０ １５２，０００ＰＲＰ９部十ＡＩ部（１
：５） ○‐０２８ １．０
４５ ２７０ １５２，０００ＰＲＰ９
部十ＡＩ部（１：１０） ○‐０１４ １．
２ ５９ ３８０ １６０，００
０ＰＲＦ９部十ＡＩ部（１：１００） 〇００１４
１‐０ ５７ ３５０ １６０
，０００ＰＲＰ９部十ＡＩ部（１：１０００） ○
‐０００１４ １‐０ ５８ ３７
０ １６０，０００添付の図面に、次の条件下に
化合物Ａで得３られた血小板容量分布曲線の例をまた示
す：ＰＲＰＯ．９叫、化合物Ａ（０．１４モル）と３０
分間インキュベート；ＡＤＰの１０‐４モル溶液０．１
肌。
濃度で便※用する。化合物Ａの非希釈溶液は１４．１モ
ルである。表 の 試験溶液 Ａぞ軍籍濠度 凝
集前のスロＴｒ ＬＺ Ｍａｘ．Ｅ
ンボサイトの数ＰＲＰ９部十ＮａＣ乙１部
０．９ ６２ ３
７０ １５２，０００ＰＲＰ９部十ＡＩ部（１：
０） ０．１４ １８０
１４０ １５２，０００ＰＲＰ９部十ＡＩ部（１
：５） ○‐０２８ １．０
４５ ２７０ １５２，０００ＰＲＰ９
部十ＡＩ部（１：１０） ○‐０１４ １．
２ ５９ ３８０ １６０，００
０ＰＲＦ９部十ＡＩ部（１：１００） 〇００１４
１‐０ ５７ ３５０ １６０
，０００ＰＲＰ９部十ＡＩ部（１：１０００） ○
‐０００１４ １‐０ ５８ ３７
０ １６０，０００添付の図面に、次の条件下に
化合物Ａで得３られた血小板容量分布曲線の例をまた示
す：ＰＲＰＯ．９叫、化合物Ａ（０．１４モル）と３０
分間インキュベート；ＡＤＰの１０‐４モル溶液０．１
肌。
第１図は凝集前の化合物Ａを使用した血小３板容量分布
曲線を示し、他方第２図は凝集後の同じ曲線を示す。
曲線を示し、他方第２図は凝集後の同じ曲線を示す。
第３図および第４図は、対照（塩化ナトリウム）で得ら
れた対応の曲線を示す。曲線の機軸は０なし、し１００
のチャンネルぷ（チャンネル・アナライザーの原理に従
う）を示し、そして縦軸は与えられたチャンネルに対応
するスロンボサィトの数を示す。
れた対応の曲線を示す。曲線の機軸は０なし、し１００
のチャンネルぷ（チャンネル・アナライザーの原理に従
う）を示し、そして縦軸は与えられたチャンネルに対応
するスロンボサィトの数を示す。
下記の表刑は化合物Ａ、ＢおよびＣについての光度測定
曲線および血小板容量分布曲線で得られた結果を示す。
曲線および血小板容量分布曲線で得られた結果を示す。
操作条件は次の如くである：ＡＤＰの１０‐６モル溶液
０．１地により誘導される凝集；ＰＲＰＯ．９の‘、試
験化合物と３０分間インキュベートする。
０．１地により誘導される凝集；ＰＲＰＯ．９の‘、試
験化合物と３０分間インキュベートする。
生成物 ＭａｘＥ スロ
ンボサイトの数 ピ ーク謙抑豚 第１項
譲２ 凝集前 凝集後 凝集前 凝集後Ｔｒ
Ｌｚ対照ＮａＣム ０．９ ６６度 ４２０
７３０ ９５，０００ ５８，０００ １
９ １４Ａ ＩＯ‐１ − ０度 ２２
０ ２００ １０７，０００ ７６，０００
１９ １７Ａ ＩＯ−２ ０．９ ６２度
２９０ ３４０ ９８，０００ ３７，０
００ １７ １５Ａ ＩＯ‐３ ０．９
６２度 ２７０ ３００ ９７，０００
２７，０００ １８ １３ＢＩＯ−ｌ
ｏ度 ８ｏ ７ｏ ９７，ｏｏｏ ７８，。
ンボサイトの数 ピ ーク謙抑豚 第１項
譲２ 凝集前 凝集後 凝集前 凝集後Ｔｒ
Ｌｚ対照ＮａＣム ０．９ ６６度 ４２０
７３０ ９５，０００ ５８，０００ １
９ １４Ａ ＩＯ‐１ − ０度 ２２
０ ２００ １０７，０００ ７６，０００
１９ １７Ａ ＩＯ−２ ０．９ ６２度
２９０ ３４０ ９８，０００ ３７，０
００ １７ １５Ａ ＩＯ‐３ ０．９
６２度 ２７０ ３００ ９７，０００
２７，０００ １８ １３ＢＩＯ−ｌ
ｏ度 ８ｏ ７ｏ ９７，ｏｏｏ ７８，。
〇８ １７ ，６Ｂ ＩＯ−２ ０．９ ６４
度 ３８０ ２６０ ９８，０００ ５０
，０００ １５−２０ １５Ｂ ＩＯ‐３ ０
．８ ６６度 ４５０ ５００ ９７，０
００ ２６，０００ １６ ５１５Ｃ ＩＯ‐
１ − ０度 ８０ ８０ ９５，
０００ ８４，０００ １７ １７Ｃ ＩＯ−２
１．１ ６６度 ３９０ ２９０ ９
４，０００ ５５，０００ １７ １５Ｃ ＩＯ
‐３ １．４ ７０度 ４２０ ４００
８９，０００ ３０，０００ １６ １対照
ＮａＣＺ Ｏ．９ ６５度 ５００ ７６０
９８，０００ １１，０００ １９ １
５百じ ）のコラーンにつ誘導された凝集で行なっ
た。
度 ３８０ ２６０ ９８，０００ ５０
，０００ １５−２０ １５Ｂ ＩＯ‐３ ０
．８ ６６度 ４５０ ５００ ９７，０
００ ２６，０００ １６ ５１５Ｃ ＩＯ‐
１ − ０度 ８０ ８０ ９５，
０００ ８４，０００ １７ １７Ｃ ＩＯ−２
１．１ ６６度 ３９０ ２９０ ９
４，０００ ５５，０００ １７ １５Ｃ ＩＯ
‐３ １．４ ７０度 ４２０ ４００
８９，０００ ３０，０００ １６ １対照
ＮａＣＺ Ｏ．９ ６５度 ５００ ７６０
９８，０００ １１，０００ １９ １
５百じ ）のコラーンにつ誘導された凝集で行なっ
た。
以下に示す表側（コラーゲン濃度４仏夕／叫）および表
Ｋ（コＪタラーゲン濃度２０仏夕／机【）に、化合物Ａ
、ＢおよびＣを使用する光度測定曲線および血小板容量
分布曲線で得られた結果を示す。操作＊条件は次の如く
である：ＰＲＰＩｍ‘当り２０および４仏夕（懸濁液中
）の割合におけるコラーゲンによって誘導される凝集；
ＰＲＰＯ．９叫、試験化合物と３０分間インキュべ−ト
。
Ｋ（コＪタラーゲン濃度２０仏夕／机【）に、化合物Ａ
、ＢおよびＣを使用する光度測定曲線および血小板容量
分布曲線で得られた結果を示す。操作＊条件は次の如く
である：ＰＲＰＩｍ‘当り２０および４仏夕（懸濁液中
）の割合におけるコラーゲンによって誘導される凝集；
ＰＲＰＯ．９叫、試験化合物と３０分間インキュべ−ト
。
表 皿
表 は
表ぴは、３種の化合物Ａ、ＢおよびＣが最終濃度１０‐
１モルにおいて、コラーゲン２０仏夕 ４０によって誘
導された凝集を阻害することを示す。
１モルにおいて、コラーゲン２０仏夕 ４０によって誘
導された凝集を阻害することを示す。
化合物の活性の低下の順序は、光学測定ばかりでなくま
たスロンボサィト数の測定においてＣ、Ｂ、Ａである。
１０‐２モルにおいて活性は観察しえない。
たスロンボサィト数の測定においてＣ、Ｂ、Ａである。
１０‐２モルにおいて活性は観察しえない。
他方、表側は、より小量のコラーゲン（４仏夕）によっ
て譲導される凝集に関する限り、化合物Ｂのみが１０‐
３モルあるいは１０‐４モルの用量で活性であることを
示している。上記に述べてきたことから、特にＡＤＰに
よって誘導された凝集の場合には、３種の化合物は等し
く活性であろうことを認めることができる。
て譲導される凝集に関する限り、化合物Ｂのみが１０‐
３モルあるいは１０‐４モルの用量で活性であることを
示している。上記に述べてきたことから、特にＡＤＰに
よって誘導された凝集の場合には、３種の化合物は等し
く活性であろうことを認めることができる。
しかしながら、コラーゲンで行なった測定は、Ａに比し
ＢおよびＣの優秀性を指示するように思われる。凝集曲
線の形の検タ討はまた解凝集の速度の増加を示す。それ
らの試験から導きうる総括的結論は、濃度についての考
慮をさておいて、３種の化合物が非常に類似した型の作
用を有するということであり；それらは、特に効果的な
様式ＺＯで、ＡＤＰによって議導される血小板凝集およ
びＡＤＰ凝集の現象の間の解凝集の速度の増加を減少さ
せる。
ＢおよびＣの優秀性を指示するように思われる。凝集曲
線の形の検タ討はまた解凝集の速度の増加を示す。それ
らの試験から導きうる総括的結論は、濃度についての考
慮をさておいて、３種の化合物が非常に類似した型の作
用を有するということであり；それらは、特に効果的な
様式ＺＯで、ＡＤＰによって議導される血小板凝集およ
びＡＤＰ凝集の現象の間の解凝集の速度の増加を減少さ
せる。
それらはまた、ＡＤＰまたはコラーゲンによって誘導さ
れる形態学的変形から血小板を保護する。従って、それ
ら一化合物の‘‘血小板抗凝集剤”活性は非常に興味深
いもののように思われる。これは、この活性が凝固の機
構、特にスロンビンの形成に対し望ましくない影響を随
伴しないことを考慮すると、益々その通りである。化合
物Ｃの活性と、登録商標名“ァスピゾール（Ａｓｐｉｓ
ｏｌ）’’で販売され、そして以後“化合物×”として
示す公知の抗凝集剤、即ちリジン アセチルサリチレー
トの活性との比較は、前者の化合物（同時にまたその同
族体：化合物ＢおよびＡ）が医薬的に興味深いことを示
す。
れる形態学的変形から血小板を保護する。従って、それ
ら一化合物の‘‘血小板抗凝集剤”活性は非常に興味深
いもののように思われる。これは、この活性が凝固の機
構、特にスロンビンの形成に対し望ましくない影響を随
伴しないことを考慮すると、益々その通りである。化合
物Ｃの活性と、登録商標名“ァスピゾール（Ａｓｐｉｓ
ｏｌ）’’で販売され、そして以後“化合物×”として
示す公知の抗凝集剤、即ちリジン アセチルサリチレー
トの活性との比較は、前者の化合物（同時にまたその同
族体：化合物ＢおよびＡ）が医薬的に興味深いことを示
す。
化合物×は、事実、コラーゲンによって謙導される凝集
試験の結果を示す下記表×から認めうる如く、優れた抗
凝集性質を有する。
試験の結果を示す下記表×から認めうる如く、優れた抗
凝集性質を有する。
表 ×一般的条件下に、化合物Ｃは使用する濃度に比例
として凝集を僅かに遅延させることを認めることができ
る。
として凝集を僅かに遅延させることを認めることができ
る。
この遅延は僅かな阻害として説明される。化合物Ｘは凝
集を２の９′叫で僅かに、しかし４雌／机で完全に阻害
する。しかしながら、化合物Ｃと異って、化合物×は、
２種の第二次効果を有し、それは有害と思われる：１
血栓弾性描写法の比較結果を示す表幻は、化合物Ｘがそ
の抗凝固性質の故に凝固物の形成を低下させることを示
し、この効果は使用する濃度に比例する。
集を２の９′叫で僅かに、しかし４雌／机で完全に阻害
する。しかしながら、化合物Ｃと異って、化合物×は、
２種の第二次効果を有し、それは有害と思われる：１
血栓弾性描写法の比較結果を示す表幻は、化合物Ｘがそ
の抗凝固性質の故に凝固物の形成を低下させることを示
し、この効果は使用する濃度に比例する。
逆に、化合物Ｃはこの特異性を示さない。
表 幻
２ コラーゲンの添加前後のそれぞれのそれらの容量に
従う血小板の分布を示す表皿およびＸｍ‘ま、化合物Ｃ
がこの分布を実際上未変化のままに留めるのに対し、化
合物×は機能的により活性の低いより小さな血小板（よ
り小さな収縮した血小板および細胞断片）の比率の増加
を導くことを示している。
従う血小板の分布を示す表皿およびＸｍ‘ま、化合物Ｃ
がこの分布を実際上未変化のままに留めるのに対し、化
合物×は機能的により活性の低いより小さな血小板（よ
り小さな収縮した血小板および細胞断片）の比率の増加
を導くことを示している。
表 皿（コラーゲンの添加前）
表 Ｍ皿（コラーゲンの添加後）
（１）コラーゲンをしの正常存分布＝対照（２正常
（３）混合した分布：細胞断片−血／一・板（４）細胞
断片の特徴的存分布。
断片の特徴的存分布。
完全血小板は非常に少ない結局、化合物Ｃ（同時にまた
口 Ｂ・よびＡ）は、化合物Ｘが禁忌、そして更に詳
しくは次のような場合のすべてにおいて化合物Ｘに有利
に置換しうる。
口 Ｂ・よびＡ）は、化合物Ｘが禁忌、そして更に詳
しくは次のような場合のすべてにおいて化合物Ｘに有利
に置換しうる。
３‘ａ’胃−十二指腸債場、またはその前駆
症状を有する人：【ｂ｝ 任意の外科手術そして特に血
管または心臓系動肋再構成手術、たとえば心臓露出手術
； ３｛ｃ｝ 一般的な
血栓疾病（心臓性、脳性、膜性）：【ｄー ー般的血小
板病変（血小板無力症、血小板減少症、血小板血症）。
症状を有する人：【ｂ｝ 任意の外科手術そして特に血
管または心臓系動肋再構成手術、たとえば心臓露出手術
； ３｛ｃ｝ 一般的な
血栓疾病（心臓性、脳性、膜性）：【ｄー ー般的血小
板病変（血小板無力症、血小板減少症、血小板血症）。
Ｃ 薬用量 子化合物Ａ
、ＢおよびＣの代謝に関する実験は、８時間間隔で１日
３回投与した８．５なし、し５００の９／ｋ９の用量は
ィンビボにおいて血小板凝集を阻害するのに充分な血液
レベルを得ることが投与形式それら化合物の吸収の強度
および速度は、投与経路がどのようであっても（経口、
筋肉内、腹腔内または静肋内）、所望の血液レベルを得
ることを可能とする。
、ＢおよびＣの代謝に関する実験は、８時間間隔で１日
３回投与した８．５なし、し５００の９／ｋ９の用量は
ィンビボにおいて血小板凝集を阻害するのに充分な血液
レベルを得ることが投与形式それら化合物の吸収の強度
および速度は、投与経路がどのようであっても（経口、
筋肉内、腹腔内または静肋内）、所望の血液レベルを得
ることを可能とする。
Ｅ 製剤形
適当な製剤形の例は次のものを含む：
経口投与：活性物質５００の９を含有するゼラチンカフ
。
。
セル；筋肉内または腹腔内投与：再蒸留水５机【中に活
性物質１夕を含有するアンプル飲用溶液：水１の‘当り
活性成分１００の９十プロピレングリコールＦ 適応 化合物Ａ、Ｂ、およびＣは次の適応に使用できる：血小
板高凝集性または高粘着性から生ずる心筋破砕（ｍｙｏ
ｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆｒａｃｔ）、体外循環、または
弁補綴の使用、皿栓塞不全性疾病および冠高凝集性。
性物質１夕を含有するアンプル飲用溶液：水１の‘当り
活性成分１００の９十プロピレングリコールＦ 適応 化合物Ａ、Ｂ、およびＣは次の適応に使用できる：血小
板高凝集性または高粘着性から生ずる心筋破砕（ｍｙｏ
ｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆｒａｃｔ）、体外循環、または
弁補綴の使用、皿栓塞不全性疾病および冠高凝集性。
第１図は凝集前、第２図は凝集後のそれぞれの化合物Ａ
を使用した血小板容量分布曲線であり、第３図および第
４図は対照で得られた対応の曲線である。 第１図 第２図 第３図 第４図
を使用した血小板容量分布曲線であり、第３図および第
４図は対照で得られた対応の曲線である。 第１図 第２図 第３図 第４図
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは水素原子、あるいはメチルまたはエチル基
である〕を有する化合物の医薬的有効量および医薬的に
受容しうる担体からなる、血小板凝集を阻害する、ある
いは既に形成している血小板凝集物を除去する医薬組成
物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB43300/76 | 1976-10-19 | ||
| GB43300/76A GB1583871A (en) | 1976-10-19 | 1976-10-19 | Anti-aggregants |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5386040A JPS5386040A (en) | 1978-07-29 |
| JPS607972B2 true JPS607972B2 (ja) | 1985-02-28 |
Family
ID=10428156
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52125637A Expired JPS607972B2 (ja) | 1976-10-19 | 1977-10-19 | 抗凝集剤 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4115579A (ja) |
| JP (1) | JPS607972B2 (ja) |
| AU (1) | AU509416B2 (ja) |
| BE (1) | BE859831A (ja) |
| BG (1) | BG35622A1 (ja) |
| DE (1) | DE2746761C2 (ja) |
| FR (1) | FR2368275A1 (ja) |
| GB (1) | GB1583871A (ja) |
| HK (1) | HK63181A (ja) |
| IL (1) | IL53146A (ja) |
| MY (1) | MY8200199A (ja) |
| RO (1) | RO75960A (ja) |
| ZA (1) | ZA776196B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3361609D1 (en) * | 1982-03-24 | 1986-02-06 | Prodes Sa | New n-((2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetyl)piperazines, the methods of producing such new compounds and their salts as well as pharmaceutical preparations for therapeutic use containing these compounds or salts |
| GB8412358D0 (en) * | 1984-05-15 | 1984-06-20 | Ucb Sa | Pharmaceutical composition |
| GB8412357D0 (en) * | 1984-05-15 | 1984-06-20 | Ucb Sa | Pharmaceutical composition |
| US4804400A (en) * | 1986-09-12 | 1989-02-14 | Ciba-Geigy Corporation | N-phenyl-maleimides and herbicidal and plant growth regulating methods of use thereof |
| FR2611501B1 (fr) * | 1987-03-04 | 1991-12-06 | Corbiere Jerome | Nouvelles compositions pharmaceutiques pour la voie buccale a base d'acetylsalielylate de lysine et leur procede d'obtention |
| JP3038032B2 (ja) * | 1991-03-25 | 2000-05-08 | 日清製粉株式会社 | 血小板凝集抑制薬 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1309692A (en) * | 1970-02-13 | 1973-03-14 | Ucb Sa | N-substituted lactams |
| GB1039113A (en) * | 1964-08-06 | 1966-08-17 | Ucb Sa | New n-substituted lactams |
-
1976
- 1976-10-19 GB GB43300/76A patent/GB1583871A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-10-17 IL IL53146A patent/IL53146A/xx unknown
- 1977-10-17 FR FR7731399A patent/FR2368275A1/fr active Granted
- 1977-10-17 BG BG7737593A patent/BG35622A1/xx unknown
- 1977-10-18 AU AU29824/77A patent/AU509416B2/en not_active Expired
- 1977-10-18 ZA ZA00776196A patent/ZA776196B/xx unknown
- 1977-10-18 RO RO7791872A patent/RO75960A/ro unknown
- 1977-10-18 BE BE1008452A patent/BE859831A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-18 DE DE2746761A patent/DE2746761C2/de not_active Expired
- 1977-10-19 US US05/843,693 patent/US4115579A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-10-19 JP JP52125637A patent/JPS607972B2/ja not_active Expired
-
1981
- 1981-12-17 HK HK631/81A patent/HK63181A/xx not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-12-30 MY MY199/82A patent/MY8200199A/xx unknown
Also Published As
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| IL53146A (en) | 1981-07-31 |
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| BE859831A (fr) | 1978-04-18 |
| US4115579A (en) | 1978-09-19 |
| RO75960A (ro) | 1981-06-22 |
| AU2982477A (en) | 1979-04-26 |
| AU509416B2 (en) | 1980-05-08 |
| DE2746761A1 (de) | 1978-04-20 |
| FR2368275A1 (fr) | 1978-05-19 |
| IL53146A0 (en) | 1977-12-30 |
| BG35622A1 (en) | 1984-06-15 |
| ZA776196B (en) | 1978-06-28 |
| DE2746761C2 (de) | 1986-04-17 |
| HK63181A (en) | 1981-12-24 |
| GB1583871A (en) | 1981-02-04 |
| JPS5386040A (en) | 1978-07-29 |
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