JPS6075453A - 脂肪酸誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は下記一般式（Ｉ）で示される脂肪酸誘導体及び
その塩並びにそれらの製法に関する。

〔式中の記号は下記の意味を有する。

Ｒ１；　炭素数が１〜２０のアルキル基、又は式Ｒ’　
（−０−２２−）−０−２３−テ示さレル基Ｘ　；　カ
ルボアミド基（−ＣＯＮＨ−）　、又はオキシイミノ基
（−〇−Ｎ＝） Ｒ２；　炭素数が１〜２０のアルキル基Ｙ　；単結合、
又はカルバモイル基（−ＮＩ（ＣＯ−）＝；単結合、又
は二重結合 （Ｈ）；””が単結合の場合は水素原子が存在し。

＝が二重結合の場合は水素原子が存 在しないこと Ｚｌ；低級アルキレン基、又は単結合 Ａ１及びＡ２；　同−又は異って、単結合又は置換基と
して、アシル基、アラルキ ル基、又はエステル残基を有してい てもよいアミノ酸残基 Ｒ３；　水素原子、又はエステル残基 Ｒ４；　炭素数が１〜１５のアルキル基Ｚ２及びＺ３；
　同−又は異って、炭素数が１〜１５のアルキレン基 ｍｈｏ、又は１〜４の整数。以下同様〕本明細書の一般
式の表示で用℃・られた基の定義において、′低級」な
る語は特にことわらな（・限り、炭素数が１〜５個の直
鎖又は分岐状の炭素鎖を意味する。

上記一般式（Ｉ）で示される本発明化合物において、ア
ルキル基は炭素数が１〜２０個の範囲内で選択されるが
具体的罠はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基。

イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、インペンチ
ル基。

ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、イソヘプチ
ル基、オクチル基、インオクチル基。

ノニル基、イソノニル基、デシル基、イソデシル基、ウ
ノデシル基、イソウノデシル基、ドデシル基、イソドデ
シル基、トリデシル基、イソトリデシル基、テトラデシ
ル基、イソテトラデシル基、ペンタデシル基、イソペン
タデシル基。

ヘギサデシル基、イソヘキサデシル基、ヘプタデシル基
、イソヘプタデシル基、オクタデシル基、インオクタデ
シル基、ノナデシル基、イソノナデシル基、エイコシル
基、イソエイコシル基等の直鎖又は分岐状のアルキル基
である。

また、アルキレノ基は炭素数が１〜１５個の範囲内で選
択されるが、具体的にはメチレン基。

エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基。

テトラメチレン基、エチルエチレン基、べ／タメチレン
基、ヘキザメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチ
レン基、ノナメチレン基、デカメチレン基、ウンデカメ
チレン基、ドデカメチレン基、トリデカメチレン基、テ
トラデカメチレン基、ペンタデカメチレン基等が挙げら
れる。

アミノ酸残基は、天然又は合成のアミノ酸で。

そのアミン窒素（Ｎ端）から水素原子を、カルボキシ基
（Ｃ端）から水酸基を除去した残基であって、具体的に
はモＮＨ−ＣＨ−Ｚ’−Ｃｏ　−１−■ ５ （式中　Ｒ５は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
低級アルキル基、アミン低級アルキル基、カルボキシ低
級アルキル基、グアニジノ低級アルキル基、低級アルキ
ルチオ低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、ヒド
ロキシフェニル低級アルキル基、ヒドロキシフェノキシ
フェニル低級アルキル基、イミダゾリル低級アルキル基
又はチェニル基な　２４は単結合又は低級アルキレン基
を意味する。

以下同様） で式示される。

これらのＡＩ　、　Ａ２のアミノ酸残基は、さらに置換
基としてアシル基、アラルキル基、又はエステル残基を
有していてもよく、当該ペプチド化学の分野で汎用され
２本発明化合物の合成過程においてアミン基、カルボキ
シ基、又はフェノール性水酸基の保護基をも兼ね、緩和
な反応条件下に容易に脱離しうる基が選択される。

このようなアシル基の具体例としては、アセチル基、プ
ロピオニル基、ブチリル基、バレリル基＋　ｔ−’）キ
シカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、シクロ
ヘキサンカルボニル基等が、アラルキル基としてはベン
ジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等が、エステル
残基としてはメチル基、エチル基、プロピル基。

ブチル基、ｔ−ブチル基等の低級アルキル基。

アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、ベン
ゾイルオキシメチル基、ベノジ／ｌ／　力／ｌ／ボニル
オキシメチル基等のアシルオキシ低級アルキル基、フタ
リジル基、５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル基
の如き環状化合物残基。

ベンジル基、　置換ベンジル基、ベンズヒドリル基。

トリチル基等のアラルキル基、あるいはフェニル基等に
よって構成されるエステル残基が挙げられる。

Ｒ３が示すエステル残基もまた前記エステル残基と同様
である。

これらの具体的な基の種々の組合せによって構成される
本発明化合物には１分子中に不斉炭素原子やオキシムタ
イプの二重結合を有するものも含まれており、このよう
な化合物にあっては各種の光学異性体、立体異性体等が
存在する。

本発明はこれらの全ての異性体をも包含する。

また２本発明化合物り中には塩を形成するものもある。

本発明は上記一般式（１）の化合物の薬理上許容される
非毒性の塩をも包含するものであり、かかる塩としては
す）・リウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム
、マグネシウム等のアルカリ土類金属、トリメチルアミ
ン。

トリエチルアミン、シクロヘギシルアミン、ジシクロヘ
キシルアミン、ジェタノールアミン。

アルギニン、リジン等の塩基や塩酸、硫酸、臭化水素酸
、リン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コイ ハク酸、フマール酸、マレサン酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、ベンゼンスルホノ酸等の酸との塩や
、アンモニウム塩等が挙げられる。

一般式（１）で示される化合物及びその塩は。

その脂肪酸部分にカルボアミド基（−ＣＯＮＨ−）。

カルバモイル基（−ＮＨＣＯ−）、オキシイミノ基（−
０−Ｎ−）や４式Ｒ’（−０−Ｚ２う−０−Ｚ３−で示
すしるアルコキシアルキル基を有する点に構造上の特徴
を有し、従来公知のア／ルペプチド栓症、冠動脈閉塞症
、脳梗塞症、心筋梗塞症。

網膜動静脈閉塞症や癌等のフィブリ／クロ、トの形成に
伴って起る各種の疾病の予防及び治療に有用である。

殊に本発明化合物は従来のアシルペプチド類では認めら
れなし・水溶性の点につし・でも検討されたものであり
１本発明化合物中には水溶性を有するものが含まれてお
り、注射剤等への適用を可能とした点におし・ても特異
的かつ極めて有用である。

本発明化合物の薬理作用シま以下の方法によって確認さ
れたものである。

線溶系亢進作用（クロッ）　ＩＪシス法）実験方法 １　ｍｌ当り０５〜１コ反応量を含むプラスミノゲンリ
ッチフィブリノーゲン（ＰＲＦ、ミドリ十字（株）製、
静注用フィブリノーゲン）の５０〜１００　ｌｔｌを採
り、被験化合物の１０　〜１０−４Ｍの溶液（生理食塩
水又は１０％クレモフォー含有生理食塩水）２０〜２０
０μｔと、塩化ナトリウム１４０　ｍＭを含む２０ｍＭ
）ＩＪス塩酸緩衝液ｐ　Ｈ７，４とを加えて全量を８５
０μｌとし、これに冷却したウロキナーゼ２０ｆ）ＣＴ
Ａ単位／ｍｌ、メロンビン１５ＮＩＨ単位、／ｍｌ、及
び塩化ナトリウム１４０ｍＭを含む２０　ｍＭのトリス
塩酸緩衝液の１５０μｌを加えて、充分に混合する。こ
の溶液を３７０でインキ−ベートすると、スロンビン作
用によるフィブリンの形成に伴って気泡がフィブリン網
に捕獲される。そして、ウロキナーゼ作用でフィブリン
網が溶解されるのに従って、捕獲されて（・た気泡が上
昇する。

一定の距離を上昇して到達するまでの時間を測定し、ウ
ロキナーゼ単独の系をコントロールとしてウロキナーゼ
に対する被験化合物の線溶系亢進作用の比活性をめる。

公知化合物の中で最も優れた線溶系充進活性を有する化
合物の一つである　３−へギサデカノイルオギシオクタ
デカノイルーβ−アラニル−Ｌ−フェニルアメ台 を対照とする不発明化合物の薬理効果試験の結果を以下
に示す。

実験結果 一般式（Ｉ）で示される化合物やその塩を主成分として
含有する薬剤は当分野において通常用いられている製剤
用担体、賦形剤等を用いて通常使用されている手段を適
用して調製することができる。

投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等
による経口投り、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤
等による非経口膜力のし・ずれの形態であってもよ（・
。

投与量は症状、膜力対象の年令、性別等を考慮して個々
の場合に応じて適宜決定されるが。

通常、静注の場合成人１日当り１０〜５　［］Ｏｍｇ　
／　ｋｇ好ましくは２０〜１．ｏｏｍｇ／ｋｇ、　また
、経口股布の場合は成人１日当り１０〜５ｏｏ＋）ｍｇ
／ｋｇ　、好ましくは２５〜１．０００　ｍｇ／ｋｇ程
度であり、これを２〜４回に分けて膜力する。

本発明によれば、上記一般式〇）の化合物やその塩は以
下に例示する方法によって製造することができる。

第１製法 （式中　Ｒ６はエステル残基を意味する。以下同様） 本発明化合物中Ｒ３が水素原子である遊離カルボン酸の
誘導体（Ｉｂ）は、対応するエステル誘導体（Ｒ３−Ｒ
６−エステル残基）からエステル残基を脱離させること
によって製造することができる。

このエステル残基の脱離反応は、用いられる原料化合物
、殊にそのエステル残基の種類に応じて、当該ペプチド
化学の分野で汎用されている方法から適宜選ばれ適用さ
れる。このような反応としては、酸触媒による加水分解
、塩基性条件下如おけるケン化、接触還元や化学的還元
によるエステル残基の脱離反応がある。

例工ばエステル残基がｔｅｒｔ−ブチル基やベンズヒド
リル基であるときは、一般式（Ｉａ）で示される原料化
合物をトリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸−アニソー
ル、臭化水素酸−酢酸、塩酸−ジオキサン等の溶媒に溶
解し。

冷却下乃至室温下に処置する方法を採用するのが簡便で
好適である。

マタ、ｘ、ｚ、チル残基が、メチル基、エチル基等の低
級アルキル基であるときには、原料化する方法が適切で
ある。

さらに、エステル残基が例えばベンジル基。

ｐ−ニトロベンジル基などであるときはパラジウム炭素
などを触媒とする接触還元によって容易にエステル残基
な脱離させることができる。

なお、原料化合物（Ｔａ）のＡＩ　、　Ａ２のアミノ酸
残基カニステル残基で置換されたカルボキシ基を有する
アミノ酸残基であるときは、目的に応じて、それらのエ
ステル残基を同時に、あるいは目的とするエステル残基
のみを選択的に脱離させることができる。

第２製法（アミド化Ａ） （ＩＩ）　（ＩＴＩ） 又はその反応性誘導体 但し、この反応にお℃・てはＡ１及びＡ２が共に単結合
である場合を除く） 一般式（■ｃ）で示される本発明化合物は、一般式（Ｉ
Ｉ）で示される化合物又はその反応性誘導体と、一般式
（ｍ）で示されるアミノ酸又はペプチド誘導体（但し　
、ａ、ｌ　＝＝　Ａ２−単結合を除く）とを反応させる
ことにより製造することができる。

化合物（ｎ）の反応性誘導体としては酸クロリド、酸プ
ロミド等の酸ハロゲニド；酸アジド；Ｎ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールのエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミドのエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル等の活
性エステル；対称型酸無水物；アルギル炭酸混合酸無水
物、ｐ−）ルエノスルホン酸との混合酸無水物等が挙げ
られる。

このアミド化反応は通常化合物（１■）又はその反応性
誘導体と、化合物（ｍ）とをほぼ等モル、あるいは一方
をやや過剰量とし４反応に不活性な有機溶媒中冷却下、
室温乃 至加温下に行なうのが有利である。溶媒は使用される原
料化合物の種類等を考慮して適宜選択する必要があるが
９通常テトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテル、ベ
ンゼン。

トルエン、キシレン、メチレノクロリド、ジクロルエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素。

ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホギシド、酢酸エ
チル、アセトニトリル等が用℃・もれる。

化合物（ＴＩ）を遊離のカルボン酸で反応させるときは
、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、１．１
−カルボニルイミダゾール等の縮合剤の存在下に実施す
るのが有利である。

反応に際し、トリエチルアミン、ピリジン。

ピコリン、ルチジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン做 等の三級塩基や炭素カリウム、炭酸す）　ＩＪウム、水
酸化ナトリウム等の無機塩基などの存在下に実施するの
が２反応を円滑に進行させる上で有利な場合があり２使
用原料化合物の種類を考慮して採用される。

化合物（ＩＩ）の反応性誘導体として、活性エステル等
を用（・る場合は、化合物（１１１）のカルボキシ基は
エステル残基で置換されて℃・なくてもアミド体を得る
ことができ、その意味において化合物（ＩＴＩ）及び化
合物（■ｃ）のＲ３が水素原子及びエステル残基の双方
を採りうる。

第３製法（アミド化Ｂ） 又はその反応 性誘導体 一般式（Ｉｄ）のアミド化合物は、一般式（ＩＶ）で示
されるアミン誘導体と一般式（Ｖ）で示されるカルボン
酸又はその反応性誘導体とを反応させることによって製
造することができる。

反応における溶媒、使用量、温度等の反応条件などにつ
いては第２製法と同様であり。

使用原料等を考慮して適宜選択され、設定される。但し
２本反応においてはＡＩ及びＡ２は共に単結合でありう
る。

なお２本反応において使用される原料化合物（ＩＶ）は
、以下の反応式に示すような方法により製造することが
できる。

（Ｖｌ）又はその反応性誘導体 ２ｌ− ｆ２１　Ｒ２−Ｃｏ−Ｚ’　−ＣＯ−Ａ’　−Ａ２−Ｏ
Ｒ’　（ＸＩ）（反応式中　Ｈ’ｌはアミン基の保護基
を　Ｈ８は水素原子又はアリールメチル基を意味する。

以下同様） すなわち、上記原料化合物（Ｈ）は一般式（ＶＩ）で示
される化合物又はその反応性誘導体。

あるいは一般式（ＸＩ）で示される化合物から誘導する
ことができる。

更に詳しくは　ＡＩ及びＡ２が共に単結合でないアミノ
酸又はペプチドの原料化合物（■−ａ）は、化合物（Ｖ
Ｉ）又はその反応性誘導体と化合物（■）とをアミド化
し１次いでアミン基の保護基を脱離させることにより製
造される。またＩ　Ａ’及びＡ２が共に単結合でＲ３が
Ｒ６のエステル残基である化合物（ＩＩ−ｂ）は化合物
（Ｖｌ）又はその反応性誘導体と化合物（咀）又はその
反応性誘導体とを反応させてエステル化し２次℃・でア
ミノ基の保護基を脱離させることにより製造することが
可能である。一方、Ｙが単結合の化合物（Ｉｌｃ）は化
合物（ＸＩ）のケト酸誘導体と、ヒドロキシアミン類（
■）とを反応せしめ１次いで還元し、所望によりエステ
ル残基を脱離させることによっても製造できる。

ここに２アミン基の保護基としては当該ペプチド化学の
分野において汎用されているもので、緩和な反応条件下
で容易に脱離しうる保護基が有利に用いられ、具体的に
はトリフルオロアセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トＩＪチル基等
が好適である。

前記（＋）　（ａｌのアミド化は上記第２製法と同様に
、−！た（１＋　（ｂｌのエステル化は常法に従って行
なわれる。

アミン基の保護基を脱離させる反応も当該分野で通常用
いられる方法を適用するのが良く、酸で処理するかある
いは還元することにより達成できる。

例えばアミン基の保護基がトリチル基やｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル基等であるときはトリフルオロ酢酸、ト
リフルオロ酢酸−アニソール、臭化水素酸−酢酸、塩酸
−ジオキサン等の溶媒に溶解して冷却下乃至室温下に処
置する方法が簡便かつ有利である。また、アミン基の保
護基がベンジルオキシカルボニル基などであるときは、
パラジウム−炭素等を担体とする接触還元によって脱離
させるのが好ましい。

一方、（２）の前段の反応であるオキシイミノ化はケト
基とヒドロキシルアミン類例）のアミン基との縮合反応
で、無溶媒でも進行するが通常はメタノール等の有機溶
媒中で行なわれ、冷却下、室温乃至加温下に実施するの
が好ましい。

このようにして得られたオキシイミノ化合物（■）は２
次いでラネーニッケルやパラジウム−炭素等を担体とす
る接触還元又はリチウムアルミニウムハイドライドや亜
鉛−酢酸などによる還元によって、アミン化合物とされ
。

遊離のカルボン酸（Ｒ３＝Ｈ）を第３製法の原料とする
ときは１次いで第１Ｍ法と同様に処理してエステル残基
を脱離させる。

第４製法（アミド化Ｃ） また、一般式（Ｉｅ）で示されるアミド誘導体は、対応
する一般式（Ｘ［Ｖ）で示されるカルボン酸と一般式（
ＸＶ）で示されるアミンとを反応させることにより製造
される。

この反応もまた第２製法に準じて実施される。

第５製法 Ｒ２−Ｃｏ−Ｚ’　−ＣＯＯＲ’ （ＸＶＩ） （式中、Ｒ６′はＲ６と同−又は相異なるエステル残基
な意味する。以下同様） 一般式（Ｉｆ）で示される置換オキシイミノアルカン酸
誘導体は、一般式（ＸＶＩＩ）で示されるケトカルボン
酸エステル誘導体に一般式（ＸＶＩｒ）で示される置換
ヒドロキシルアミンを作用させた後、酸で処理してエス
テルを脱離させることによって製造され、得られた置換
オキシイミノ脂肪酸誘導体（Ｉｆ）に更に一般式（ＸＶ
Ｉ）で示されるアミノ酸エステル又はペプチドエステル
（なおＡ１−Ａ２−単結合である場合を除く。）を作用
させることにより、一般式（Ｉｇ）で示される置換オキ
シイミノアルキル−アミノ酸（又はペプチド）エステル
が製造される。

前段第１反応工程の縮合反応は第３製法原料化合物（Ｉ
Ｉ）の製法で詳述した方法と同様であり、無溶媒でも進
行するが通常メタノール。

エタノール、イングロパノール等のアルコール、ベンゼ
ン、トルエン、キシレノ等の有機溶媒中、冷却下、室温
乃至加温下に行なわれる。　また第２工程のエステルの 脱離反応は第１製法と全く同様であり、原料化合物、殊
にエステル残基の種類に応じて。

適宜反応条件が選択、設定され、実施される。

さらに後段のアミド化反応は、第２製法と全く同様にし
て行なわれ、この反応にお（・ても用（・もれる原料化
合物殊にその反応性誘導体の種類に応じて１反応条件の
選択及び設定がなされる。

なお、この際のＲ０′が示すエステル残基としては具体
的にはＲ６と全く同様のエステル残基が挙げられ、前段
反応の化合物（ＸＶＩ）のエステル残基と、同一のもの
でも、あるいは相異なるものでもよ（・ことを意味する
。

本発明化合物は上記に掲げる一般的な方法の他２種々の
方法を適用して製造することができる。

たとえば　ＡＩ及びＡ２が共に単結合でＲ３がエステル
残基である化合物、すなわち。

エステル誘導体は一般式 誘導体と、一般式Ｒ’−ＯＨ又はその反応性誘導体とを
反応させてエステル化することによっても製造できる。

このように種々の方法により製造された本発明化合物は
、遊離のまま、あるいはその塩として単離され、精製さ
れる。単離、精製は、結晶化、蒸留、抽出、各種クロマ
トグラフィー、再結晶等当分野において通常用いられる
方法によって行なわれる。

以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。な
お、参考例や実施例中の生成物の理化学的性状を示す記
号のうちＮＭＲは核磁気共鳴スペクトル、ＩＲは赤外線
吸収スペクトル。

ｍｐは融点を意味する。

実施例　１゜ （但し、β−Ａｌａ　＝β−アラニン残基、　Ｐｈｅ　
−フェニルアラニン残基） イ）　ＢＯＣ−Ｌ−ＡＩＩＰ（β−０Ｂｚｌ）−０Ｈ７
；−二ｎ　−ＣＨ４Ｈ２ｇ　ＮＨ２−−−→ジシクロヘ
キシル力ルポジイミド （但し、ＢＯＣ＝　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基。

Ａｓｐ−アスパラギン酸残基、Ｂｚｌ−ベンジル基） ｔ−−７’チロキシカルボニル−し−アスパラギン酸　
β−ベンジルエステル１０ｇヲメチレンクロリド５０　
ｍｌに溶解し、ＯＣに冷却し、テトラデシルアミン６．
６ｇ、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）　６
．４ｇを加え、ＯＣで２時間、室温で２日攪拌した。析
出物を沢去し、Ｐ液を食塩水。

冷冷塩酸１食塩水、４％炭酸水素ナトリウム水溶液２食
塩水で洗った後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去して１０．２２ｇの白色固体を得た。これを酢酸
エチル１３０　ｍｌに溶解し。

不溶物をＰ去し、溶媒を減圧留去して＋　９．６６　ｇ
の白色固体として、Ｌ−３−ｔ−ブチロキシカルボアミ
ド−３−テトラデシルカルバモイルプロピオン酸ベンジ
ルエステルヲ得り。

物性　ＩＲ（ＫＢｒ）　３３１０，２９１０，２８３０
，１７３０．１６５５ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、　、
δ）　０．９０（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ　）、　］、
、１〜２．０　（３３Ｈ，ｍ）、　２．８８（２Ｈ，ｄ
ｑ　、　Ｊ　＝１１Ｈｚ、　７Ｈｚ、　６Ｈｚ）、　３
．２（２Ｈ，ｍ）。

４．５（ＩＨ，ｍ）、　５．１４（２Ｈ，ｓ）、　５．
６４（Ｈ（、ｍ）。

６．４４（ＩＨ，ｍ）、７．３６（５Ｈ，５）Ｌ−３−
ｔ−ブチロキシカルボアミド−３−テトラデシルカルバ
モイルプロピオン酸ベンジルエステル５．２ｇを酢酸エ
チル５０ｍ１．メタノール５０ｍＺに溶解し、１０％パ
ラジウム−炭素（１０％　Ｐｄ−Ｃ）５００［１１ｇを
加え常温常圧で水素化した。反応混合物を１過し、溶媒
を減圧留去して、Ｌ−３−ｔ−ブチロキシカルボアミド
−３−テトラデシルカルバモイルプロピオン酸を白色固
体として＝１．１．５ｇ得た。

物性　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．δ）　０．８８（３Ｈ，ｔ
、Ｊ＝６Ｈｚ　）。

１．１〜２．０（３３Ｈ，ｍ）、　２．９６（２Ｈ，ｍ
）。

３．２４（２Ｈ，ｍ）、　４．４８（ＬＨ，ｍ）。

５．８　（Ｈ（、ｍ）、　６．７　（ＩＨ，ｍ）Ｌ−３
−ｔ−ブチロキシカルボアミド−３−テトラデシルカル
バモイルプロビオ／酸１．５９ｇ。

β−アラニル−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル
・トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩１６５ｇをメチレノク
ロリド１．Ｏｎ＋乙に溶解しＯＣＫ冷却しｌ・リエチル
アミン（ＴＥＡ　）　５２１μｔ、ジシクロへキシルカ
ルボジイミド７７２１Ｔ１ｇを加えてＯｒ１時間、室温
２４時間攪拌した。

析出物をｒ去し、Ｐ液を食塩水、冷希塩酸。

食塩水、４％炭酸水素す）　ＩＪウム水水食食塩水順に
洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去して
］、、９２ｇの白色固体として、Ｎ−（Ｌ−３−ｔ−ブ
チロキシカルボアミド−３−テトラデシルカルバモイル
プロビオニル−β−アラニル−Ｌ−フェニルアラニンベ
ンジルエステルを得た。

物性　ＩＲ（ＫＢｒ）　３２９０，２９］０，２８３０
，１７３０，１６８０゜１．６３５　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．δ）０．８６（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝６
Ｈｚ）。

１．１〜２．０（３３Ｈ，ｍ）、２．１〜２．２（２Ｈ
，ｍ）。

２．６（２Ｈ，ｍ）７３．０〜３．３（４Ｈ，ｍ）、４
．．４（ＩＨ，ｍ）、４．．８６（ＩＨ，ｍ）、５．２
（２Ｈ，ｓ）。

６．７６〜７．６０（３Ｈ，ｍ）、７．２４（５Ｈ，ｓ
）。

７．３６（５Ｈ，５） Ｎ−（Ｌ−３−ｔ−ブチロキシカルボアミド−３−テト
ラデシルカルバモイルプロビオニル）−β−アラニル−
し−フェニルアラニンベンジルエステル１．９ｇをメチ
レンクロリド２０ｍ１．アニソール２０　ｍｌに溶解し
、−１０Ｃに冷却し、トリフルオロ酢酸４０　ｍＺを滴
下し、ＯＣで２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し
た後残渣にべ３３− ンゼンを加えて減圧濃縮することを２回くり返した。こ
の残渣をメチレンクロリド３０　ｍｌに溶解し、ＯＣに
冷却し、トリエチルアミン８２４μｔを加え２次に−２
００に冷却し、ｎ−ヘキザデカノイルクロリド７１４　
Ｔｎｇのメチレンクロリド１０　ｍｌ溶液を滴下した。

ｏＣで１時間攪拌した後１反応液を食塩水、希塩酸２食
塩水の順で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を
減圧留去して７９０　ｍｇの白色固体として、Ｎ−（Ｌ
−３−テトラデシルカルバモイル−３−ヘキサデカンア
ミトグロピオニル）−β−アラニル−し−フェニルアラ
ニンベンジルエステルヲ得た。

物性　ＩＲ（ＫＢｒ）　３２８０，２９１０，２８３０
，１７３５．１６３５ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．δ
）　０．８８（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．１〜１．
．８（５０Ｈ，ｍ）、　２．１６〜２．８（６Ｈ，ｍ）
。

３．０〜３．３４（６Ｈ，ｍ）、　４．８（２Ｈ，ｍ）
、　５．２（２Ｈ，ｓ）、　７．３０（５）Ｔ、　ｓ）
、　７．３８（５Ｈ，ｓ）Ｎ−（Ｌ−３−テトラデシル
カルバモイル−３−ヘキサデカンアミドプロピオニル）
−β−アラニル−Ｌ−フェニルアラニン７５０　ｍｇを
ジオキサン２００ｍｔ、メタノール５０ｍ１に懸濁し、
　１０％パラジウム炭素１５０　ｍｇを加えて、常温常
圧で水素化した。反応混合物を１過し、ＦＩ液を減圧濃
縮し残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１０
０ｇ、クロロホルム−メタノール２０：１→５：１）に
より精製し、６００ｍｇの白色固体として、Ｎ　−（Ｌ
−３−ヘキサデカンアミド−３−テトラデシルカルバモ
イルプロビオニル）−β−アラニル−Ｌ−フェニルアラ
ニ／を得た。

物性　ＩＲ（Ｔ（Ｔ３ｒ）　３２７５，２９１０，２８
３０，１７］−５，１６３５゜１５４０ｃｍ’ ｍｐ　１９０−１．９３　Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３０Ｄ、δ）　０．８７（６
Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．１〜１．７（５［］Ｈ
，ｍ）、　２．１０〜２．６５（６Ｈ，ｍ）、　３．０
〜３．３（６Ｈ，ｍ）。

４．７（２Ｈ，ｍ）、　７．２６（５Ｈ，ｓ）実施例　
２゜ 実施例１．イ）で得た　Ｌ　−３−ｔ−ブチロキシカル
ボアミド−３−テトラデシルカルバモイルプロピオン酸
ベンジルエステル１．．５ｇを用い実施例に）と同様の
方法で１．８６ｇの白色固体とじ一？：、Ｌ−３−ヘキ
ザデカンアミド−３−テトラデシルカルバモイルプロピ
オン酸ベンジルエステルを得た。

物性　ＩＲ（ＫＢｒ）　３２７５，２９１０，２８３０
，１７３０，１６３５゜１４４０ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、δ）　０．８６（６Ｈ，ｔ、Ｊ
＝６Ｈｚ）、１．１〜１．７（５０Ｈ，ｍ）、　２．２
（２Ｈ，ｔ、　Ｊ：＝＋８Ｈｚ）、　２．８２（２Ｈ，
ｄｑ、　Ｊ＝１８Ｈｚ。

８Ｈｚ、５Ｈｚ）、　３．１８（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝６Ｈ
ｚ）。

４．７８（ＩＨ，ｍ）、　５．１６（２Ｈ，ｓ）、　６
．５４（１１（、ｍ）。

６．７８（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３８（５Ｈ，
５）Ｌ−３−ヘキサデカンアミド−３−テトラデシルカ
ルバモイルプロピオン酸ベンジルエステル１ｇを実施例
１．ホ）と同様にして、ｓｏｏ＋ｎｇの白色固体として
、Ｌ−３−ヘキサデカンアミド−３−テトラデシルカル
バモイルプロピオン酸を得た。

物性　ｍｐ、１１−３−１１５　Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）　３２７５，２９１０，２８３０．１７
２０．１６２０ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３＋ＣＤ３０
Ｄ）　０．８８（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

１．１〜１．８（５０Ｈ，ｍ）、　２．２２（２Ｈ，ｔ
。

Ｊ＝９Ｈｚ）、　２．７２（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）
。

３．０５〜３．３０（２Ｈ，ｍ）、　４．７２（ＬＨ，
ｔ。

Ｊ＝８Ｈｚ） ３７− 実施例　３゜ ｎ−Ｃ４Ｈｇ℃ＯＣＨ２ＣＨ２＋３０　ＣＨ２ＣｏｏＣ
（ＣＨ３）３トリエチレングリコールモノブチルエーテ
ル１６．４８ｇをジメチルホルムアミド５０ｍ１Ｋ溶解
し、ＯＣに冷却し、水素化ナトリウム（６０％油性）’
３．３ｇを加えＯＣで３０分間室温で２０分間攪拌した
。この反応混合物を、α−ブロモ酢酸ｔ−ブチルエステ
ル１５．６ｇをジメチルホルムアミド５０　ｍｌに溶解
し、−１０Ｃに冷却したところに滴下した。−５Ｃで１
時間、０′ｃで１時間室温で３０分間攪拌した。ジメチ
ルホルムアミドを減圧留去し、残渣に水、酢酸エチルを
加えて分層し、酢酸エチル層を水洗後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧濃縮して、２１ｇの油を得た。

これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル・−−３
８− ２００ｇ、ヘキサノ−酢酸エチル４：１）で精製し。

８．６ｇの無色の油として、３，６，９．１２−テトラ
オキサヘキサデカン酸ｔ−ブチルエステルを得た。

物性　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ１．δ）０．８５（３Ｈ，ｔ、
　Ｊ＝６）Ｔｚ）、　１．１〜１．７（１３Ｈ，ｍ）、
　３．４３（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　３．５〜３
．７５（１，２Ｈ，ｍ）、　３．９６（２Ｈ，５） ｏ）　ｎ−ｃ４Ｈ９＋ｏｃＨ２ｃＨ２−）３ｏｃＨ，、
ｃｏｏｃ（ｃＨ３）３ＦＡ ｎ−Ｃ４Ｈ，４０ＣＨ２ＣＨ２）３０ＣＨ，、Ｃ００Ｈ
３，６，９，１２−テトラオキサヘキサデカン酸ｔ−ブ
チルエステル８．６　ｇをＯＣに冷却し、トリフルオロ
酢酸８５　ｍｌを滴下し、室温で１時間攪拌した。反応
混合物を減圧濃縮し残直をカラムクロマトグラフィー（
シリカゲル２００　ｇ　、クロロホルム−メタノール２
０　：　１　）により精製し、３゜６．９．１２−テト
ラオキサヘキサデカン酸６．４ｇを無色の油として得た
。

物性　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．δ）　０．８〜１．．１（
３Ｈ，ｍ）、　１．：２−１．７（４Ｈ，ｍ）、　３．
４５（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ）。

３．６５（１２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝３Ｈｚ）、　４．１３（
２Ｈ，５）Ｌ−−３−ｔ−ブチロキシカルボアミド−３
−テトラデシルカルバモイルプロピオン酸ベンジルエス
テル３ｇヲメチレンクロリド２０　ｍｌ　＋アニソール
２０　ｍＺに溶解し、−２００に冷却し、トリフルオロ
酢酸６０　ｍｌを滴下し、ＯＣで１時間攪拌した。反応
混合物を減圧濃縮し、残直にベンゼンを加えて減圧濃縮
することを２回くり返し。

さらに高真空ポンプで乾燥した。この残渣をメチレンク
ロリド２０　ｍｌに溶解し、５〜１０ｔｌ？に冷却し３
，６，９．１２−テトラオキサヘキサデカン酸１．５３
ｇのメチレンクロリド１０　ｍｌ溶液を加え。

０Ｃに冷却しトリエチルアミン０．９　ｍｌ　、ジシク
ロへキシルカルボジイミド１．３２ｇを加え０１ｒ１時
間、室温３日間攪拌した。析出物をＰ去し。

涙液を冷却希塩酸１食塩水、４％炭酸水素ナトリウム水
溶液１食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧濃縮して３．６ｇの油を得た。

これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５０　
ｇ　＋クロロホルムーメタノール１００　：　］→５０
：１）により精製し２．１７ｇの無色の油として、Ｌ−
３−テトラデシルカルバモイル−３−（３，６゜９．１
２−テトラオキサヘキサデカンアミド）プロピオン酸ベ
ンジルエステルヲ得り。

物性　ＩＲ（ｎｅａｔ）　３２９０，２９１０，２８４
０．１−７３０．１６５５ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３
．δ）　０．８〜１．．０（６Ｈ，ｍ）、　１．２−１
．７（２８Ｈ，ｍ）、　２．８４〜２．９６（２Ｈ，ｍ
）。

３．２（２Ｈ，ｍ）、　３．４５（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６
Ｈｚ）。

３．６〜３．８（１２Ｈ，ｍ）、　４．０４（２Ｈ，ａ
）。

４．８６（ＩＨ，ｍ）、　５．１６（２Ｈ，ａ）、　６
．５８（ＩＨ，ｍ）、　７．３６（５Ｈ，ｓ）、　７．
７８（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） Ｌ−３−テトラデシルカルバモイル−３−（３，６，９
，１２−テトラオキサヘキサデカンアミド）プロピオン
酸ベンジルエステル２．１ｇを用いて実施例１．−口）
と同様にして、無色ろう状固体として１．８ｇのＬ−３
−テトラデシルカルバモイル−３−（３，６，９，１２
−テトラオキサヘキサデカンアミド）プロピオン酸を得
た。

物性　ＩＲ（ＫＢｒ）　３２８０．２９１０．２８３０
，１７２５．１６５０ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　、
δ）　０．８〜１．．０（６Ｈ，ｍ）、　１．１６〜１
．７０（２８Ｈ，ｍ）、　２．８８（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝
７Ｈｚ）。

３．２（２Ｈ，ｍ）、　３．４９（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７
Ｈｚ）。

３．６〜３．８（１２Ｈ，ｍ）、　４．０６（２Ｈ，ｓ
）。

４．８２（ＬＨ，ｍ）、　６．６〜７．０（２Ｈ，ｍ）
、　７．８９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ） 実施例　４゜ ＋　Ｈ−Ｌ−Ｐ　ｈ　ｅ　−ＯＢ　ｚ　］ベベンジルニ
ステルル）ルエンスルホノ酸塩８８１ｍｇを用℃・て実
施例１−ノ・）と同様にして１．４ｇの粘ちょうな油と
して、Ｎ−ＣＬ−３−テトラデシルカルバモイル−３−
（３，６，９，１２−テトラオキサヘキサデカンアミド
）グロビオニル〕−Ｌ−フェニルアラニノ　ベンジルエ
ステルを得た。

物性　ＩＲ（ｎｅａｔ）　３２７０，２９１０，２８４
０，１，７２５．１６３５ｃｍ’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，
δ）　０．８〜１．０（６Ｔ−Ｔ、ｍ）、　１．１６〜
１．７０（２８Ｈ，ｍ）、２．７２（２Ｈ，ｍ）、３．
０４〜３．２５（４Ｈ，ｍ）、　３．４５（２Ｈ，ｔ、
　Ｊ＝７Ｈｚ）。

３．５５〜３．８（１２Ｈ，ｍ）、４．Ｃ）３（２Ｈ，
ｓ）。

４．６〜５．０（２Ｈ，ｍ）、　５．１２（２Ｈ，ｓ）
、　６．５７（ｌＨ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　６．８６
（１）Ｉ、ｍ）、　７．０〜７．４６（ＩＯＨ，ｍ）、
　７．９８（Ｈ（、ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）Ｎ−（３−テト
ラデシルカルバモイル−３−（３，６，９，１２−テト
ラオキサヘキサデカンアミド）プロピオニル］−Ｌ−フ
ェニルアラニンベンジルエステル１，４ｇを用いて実施
例１．−口）と同様にして１ｇのろう状固体として、Ｎ
−（：３−テトラデシルカルバモイル−３−（３，６，
９，１２〜テトラオキザヘキザデカンアミド）プロピオ
ニル〕−Ｌ−フェニルアラニンを得た。

物性　ＩＲ（ＫＢｒ）　３２７５．．２９１０，２８３
０，１７２０，１６３０ｃｍ””ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、　
、δ）　０．８〜１．０（６Ｈ，ｍ）、　１．１〜１．
７（２８Ｈ，ｍ）、　２．７０（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈ
ｚ）。

３．０〜３．３（４Ｈ，ｍ）、　３．４６（２Ｈ，ｔ、
　Ｊ＝＝７Ｈｚ）、　３．５〜３．９６（］、２Ｈ，ｍ
）、　４．０２（２Ｈ。

ｓ）、　４．７０（２Ｈ，ｍ）、　６．６５（ＩＨ，ｍ
）、　７．０４（ＬＨ，ｍ）、　７．２２（５Ｈ，ｓ）
、　７．９９（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ） 実施例５゜ Ｎ−’ηフ′チロキシカルボニル−し一グルタミン酸　
ｒ−ベンジルエステルＬｏｇ、　ｎ−ドデシルアミン５
．５ｇを用いて実施例１、−イ）と同様にして。

Ｌ−４，−ｔ−ブチロキシカルボアミド−４−）’デシ
ルカルバモイル酪酸ベンジルエステルを粉末として得た
。

一Ａへ− 物性　ＩＲ（ＫＢｒ）　、３３００，２９００，２８３
０，１７２５，１６７５。

１６４５ｃｍ’ー’ ＮＭＲ　（　Ｃ．ＤＣ１３，δ）　０．８４（３Ｈ，　
ｔ，　Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．１〜１．６（２９Ｈ，ｍ）
、２．０（２Ｈ，ｍ）、２．５（２Ｈ．ｍ）、３．２３
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）。

４、１２（ＩＨ，ｍ）、　５．１５（２Ｈ，ｍ）、　５
．２７（ｘＨ，ａ，　Ｊ＝９１（Ｚ）、　６．２（ｘＨ
．、ｍ）。

７、３７（５Ｈ，ｍ） Ｌ−４−ｔ−ブチロキシカルボアミド−４−ドデシルカ
ルバモイル酪酸ベンジルエステル２、４．２ｇ，　３，
６，９．１２−テトラオキサヘキサン酸１、２７ｇを用
〜・て、実施例３．−ノ・）と同様にして１、５ｇの無
色の油として，Ｌ−４−ドデシルカルバモイル−４−（
　３，６，９．１２−テトラオキサヘキサンアミド）酪
酸ベンジルエステルを得た。

物性　ＩＲ（ＫＢｒ）　３２７５，２９１０，２８３０
，１７３０，１．６５０ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　
、δ）　０．１１３−１．０（６Ｈ，ｍ）、１．１５〜
１．７０（２４Ｈ，ｍ）、２．０〜２．２５（２Ｈ，ｍ
）。

２．４〜２．６（２Ｈ，ｍ）、’３．２２（２Ｈ，ｑ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．４６（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）
、　３．５５〜３．７４（１２Ｈ，ｍ）、４０２（２Ｈ
，ｓ）。

４４７（ＩＨ，ｍ）、５．１４（２Ｈ，ｓ）、６．３４
（ＩＨ，ｍ）、７．３６（５Ｈ，ｓ）、７．４７（ＩＨ
。

ｄ、、Ｊ＝１０Ｈｚ） Ｌ−４−ドデシルカルバモイル−４−（３，６゜９．１
２−テトラオギザへギザンアミド）酪酸ベンジルエステ
ル］、４　ｇを用し・て、実施例１−口）と同様にして
１．１ｇの白色粉末として、Ｌ−４−ドデノ２しカルバ
モイル−４−（３，６，９，１，２−テトラオキザヘキ
サンアミド）酪酸を得た。

物性　ＩＲ（ＫＢｒ）　３３５０（ブロード）、２９２
０，２８４０゜１７２０．１６５０ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．δ）０．８〜１．０（６Ｈ，ｍ）
、］、、０６〜１．７０（２４Ｈ，ｍ）、　１．．９２
〜２．１２（２Ｈ，ｍ）。

２．１８〜２．５６（２Ｈ，ｍ）、　３．２２（２Ｈ，
ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．４７（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）
。

３．５５〜３．７５（１２Ｈ，ｍ）、　４．０３（２Ｈ
，ｓ）。

４．６４（］、Ｈ，ｍ）、　７．０３（ＩＨ，ｔ、　Ｊ
＝７Ｈｚ）。

７．６２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ）実施例　６゜ 〔化合物６−（１１，１ 〔化合物６−＋２１　） β−ケトオクタデカン酸ｔ−ブチルエステル１０ｇをメ
タノール３００ｍＬＫ溶解し、０−ベンジルヒドロキシ
ルアミン４．６ｇ、）’Ｊエチルアミン３．９　ｍｌを
加え１時間還流した後、メタノールを減圧留去し、塩化
メチレン溶液どし、冷希塩酸水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、淡黄色の油１２．８
ｇを得た。これをメタノール１．ＯＯｍ乙に溶解し、ラ
ニーニッケル（日興理化学産業、Ｒ−２００）　２０　
ｍｌを水洗いした後メタノールに懸濁したものを加え、
常温常圧で水素化し２反応混合物を沢過し、Ｐ液を水洗
いした後、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、減圧濃縮
し、１０ｇの黄色油を得た。これをカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル１５０ｇ、クロロホルム−メタノ・
−ル２０　：　１　）で精製し、７．４ｇの無色の油と
して、３−アミノオクタデカン酸ｔ−ブチルエステル〔
化合物６−　（１１３を得た。

これをメチレンクロリド３０ｍ１Ｋ溶解し、　−１０Ｃ
に冷却しトリエチルアミン２．８７　ｍｌを加え、さら
に−１０υでヘキサデカノイルクロリド５．６３ｇのメ
チレンクロリド２０　ｍｌ溶液を滴下した。室温で１時
間攪拌した後１反応混合物を氷水に注入し分層し、メチ
レンクロリド溶液を食塩水、全希塩酸２食塩水、５％炭
酸水素ナトリウム水溶液。

食塩水で洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃
縮して１０．９ｇの白色固体として、３−ヘキサデカン
アミドオクタデカン酸　ｔ−ブチルエステル〔化合物６
−　（２）　］を得た。

物性　［化合物６−（１）　’ｌ］　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３．δ）０．８７（（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　１
．１〜］、、４（２８Ｈ，ｍ）。

１．４６（９Ｈ，ａ）、　２．１８（２Ｈ，ｍ）、　３
．１（ＬＨ，ｍ）〔化合物６．−（２）ＩＩＲ（ＫＢｒ
）　３２８０，２９１０゜２８３０．１７２０．１６３
５ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．δ）　０．８６（６Ｈ
，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ）。

１．１〜１．．７（６３Ｈ，ｍ）、　２．１５（２Ｈ，
ｔ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　２．４１（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６
Ｈｚ）、　４．２（ＬＨ，ｍ）、　６．０５（ＬＨ，ｄ
、　Ｊ＝１０Ｈｚ）３−ヘキサデカンアミドオクタデカ
ン酸ｔ−ブチルエステル１０．９ｇをメチレノクロリド
１０ｍｔＫ溶解し、−１０ｔＺ’に冷却し、トリフルオ
ロ酢酸１００ｍ１を滴下し、室温で１時間攪拌した。

反応混合物を減圧濃縮した後、メタノール５０（１〜］
より再結晶し＋　９．０３ｇの白色結晶として、３−ヘ
キザデカンアミドオクタデカン酸を得た。

物性　ｍｐ、９７　９８Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）　３２７０，２９（３０，２８３０，１
，７２０，１６３５゜１５５０ｃｍ”−’ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．δ）　０．８８（６Ｈ，ｔ、　Ｊ
＝６Ｈｚ）、　１．１〜１．．７（５４Ｈ，ｍ）、　２
．１８（２Ｈ，ｍ）、　２．４８（２Ｈ，ａ、　Ｊ＝６
１（Ｚ）、　４２（１Ｈ，ｍ）実施例　７゜ ３−ヘキザデカンアミドオクタデカン酸９００ｍｇ、β
−アラニル−し−フェニルアラニンベンジルエステル・
ｌ−リフルオロ　酢ｍｌＡ　８１０　ｍｇをクロロホル
ム３０　ｍｌに懸濁し、ＯＣに冷却し。

トリエチルアミン２５６μｔ、ジシクロへキシルカルボ
ジイミド３７９　ｍｇを加え、ＯＣで３０分間、室温で
２０時間攪拌した。反応混合物にクロロホルム５００ｍ
１を加え攪拌した後不溶物を沢去し、クロロホルム溶液
を食塩水、冷希塩酸２食塩水で洗い無水硫酸マグネシウ
ムを乾燥し７た後、溶媒を減圧留去し、１．８５ｇの白
色固体を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル１５０ｇ　。

クロロホルム−メタノール５０　：　１　）により精製
し、１．０７ｇの白色固体として、Ｎ−（３−ヘキサデ
カンアミドオクタデカノイル）−β−アラニル−Ｌ−フ
ェニルアラニンベンジルエステルを得た。

物性　ＩＲ（ＫＢｒ）　３２８０，２９１０，２８４０
，１７３５，１６４０゜１４４０ｃｍ−’ ５１− ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３、δ）　１．．９０（６Ｈ，ｔ、
　Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．．１〜］、、８（５４Ｈ，ｍ）
、　２．０８〜２．４８（６Ｈ，ｍ）。

３．０６〜３．１４（４Ｈ，ｍ）、　４．８８（ＩＨ，
ｍ）、　５．２（２Ｈ，ｓ）、　７．２８（５Ｈ，ｓ）
、　’７．３８（５Ｈ，５）Ｎ−（３−ヘキサデカンア
ミドオクタデカノイル）−β−アラニル−Ｌ−フェニル
アラニンベンジルエステル１ｇをメタノール５０　ｍｌ
、ジオキサ７１００ｍ１に懸濁し、１０％パラジウム炭
素２００ｍｇを加えて。

常温常圧で水素化した。反応混合物を沢過し。

クロロホルム−メタノール（１：］）混合溶媒で洗った
。洗液とｒ液を合して、減圧濃縮して黒ずんだ白色固体
１ｇを得た。これを、クロ１コホルム５０ｍＬ　メタノ
ール５０ｍ１Ｋ溶解し、ノく−ライトを用いて濾過し、
Ｐ液を減圧濃縮し、減圧乾燥して、８２０ｍｇの白色固
体として、Ｎ−（３５２− 一ヘキサデカンアミドオクタデカノイル）−β−アラニ
ル−し−フェニルアラニンヲ得り。

物性　ｍｐ、１６９　１７４ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）　３２７５，２９１０．２８３０，１７
１５．１６４０ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３＋ＣＤ３０
Ｄ、δ）　０．８８（６Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ）。

１．１〜１．．７（５４Ｈ、ｍ）、　２．０５〜２．４
−１（６Ｈ，ｍ）、　３．０−３．３（４Ｈ，ｍ）、　
４．０〜４．３（ＬＨ，ｍ）、　４．７（ＩＨ，ｍ）　
７．２５（５Ｈ，ｍ）実施例８゜ Ｈ−Ｌ−Ｔｙｒ　−ＯＣ２Ｈ５ＩＬＨＣＩ３−ヘキザデ
カンアミドオクタデカン酸１ｇ。

Ｌ−チロシンエチルエステル塩酸塩４６７　ｍｇを用（
・て実施例７−イ）と同様にして１．０８ｇの白色固体
として、Ｎ−（３−へキサデカノアミドオクタデカノイ
ル）−Ｌ−チロシンエチルエステルを得た。

物性　ＩＲ（ＫＢｒ）　３４２０，３２７０，２９００
，２８３０，１７］５゜１６４０、１６１０ｃｍ’−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３＋ＣＤ３０Ｄ、δ）　０．８８（６
Ｈ，ｔ、　Ｊ二６Ｈｚ）、　］、、１〜１．７（５７Ｈ
，ｍ）、　２．１４（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　２
．３５（２Ｈ，ｄ。

Ｊ　＝７Ｈｚ）、２．９８（２Ｈ，ｍ）、４．０５（Ｌ
Ｈ，ｍ）。

４．１６（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　４．６８（Ｎ
（、ｔ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、　６．６４（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１０ｔ（
ｚ）。

７．０（２Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈｚ）Ｎ−（
３−へギサデカンアミドオクタデカノイル）−Ｌ−チロ
シン　エチルエステル］、０４ｇをエタノール５０ｍｔ
Ｋ加熱溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液３３乙ｌ加
え、３時間還流した。

反応混合物を減圧濃縮し水２００　ｍｌ　、クロロホル
ム６００ｍＺを加え、希塩酸を加えて水層を酸性（ｐ■
＋４）として攪拌し、析出物を沢取することにより６０
０１１１ｇの白色固体として、Ｎ−（３−ヘキザデカン
アミドオクタデカノイル）−Ｌ−チロシンを得た。

物性　ｍｐ、１４１　１４３ｔＺ’ ”　ＩＲ（ＫＢｒ）　３２７５，２９００，２８３０，
１７２０．１６３５ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３＋　Ｃ
Ｄ３０Ｄ、δ）　０．８８（６Ｈ，ｔ、　Ｊ＝＝６Ｈｚ
）。

１．１〜１．７（５４Ｈ，ｍ）、　２．１．４（２Ｈ，
ｔ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、　２．３５（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）
。

３．０３（２Ｈ，ｍ）、　４．０８（ＩＨ，ｍ）、　４
．６８（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．７５（２Ｉ
（、ｄ。

Ｊ＝１０Ｈｚ）、　７．０５（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１０Ｈ
ｚ。

２Ｈｚ） ３−オキソオクタデカン酸ｔ−ブチルエステル４．６ｇ
、　０−ペンタデシルヒドロキシルアミン３．３ｇをメ
タノール１５０　ｍｌに溶解し、３時間還流した。メタ
ノールを減圧留去し、クロロホルム溶液とし、冷冷塩酸
、水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃
縮して７４１ｇの無色の油を得た。これをＯＣに冷却し
、トリフルオロ酢酸８０　ｍｌを滴下し、室温で１．５
時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し６．６ｇの白色
固体を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（シリ
カケル１．５０ｇ、　クロロホルム→クロロホルムーメ
タノール２０　：　１　）により精製し４．８　ｇの（
Ｅ）−３−（ペンタデシルオキシイミノ）オクタデカ、
ノ酸（アンチ体）を得た。

物性　ｍｐ、６５−６７　Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）　２９１０，２８３０．１６８５ｃｍ−
’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．δ）　０．８７（６Ｈ，ｔ、　
Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．１〜１．７（５２Ｈ，ｍ）、　２
．＜１１８（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝＝９Ｈｚ）、　３．２８
（２Ｈ，ｓ）、　４．０６（２Ｈ，ｔ。

７Ｈｚ　） ５７− 実施例　１０゜ ３−ペンタデシルオキシイミノオクタデカン＠　１　ｇ
　＋　Ｌ−チロシンエチルエステル・塩酸塩４８０１ｒ
ｇをりｏロホルム１５ｍＺに溶解し、ＯｒＩ／（冷却し
、トリエチルアミン２７３μｌ、ジシクロ−＼キシルカ
ルボジイミド４０２　ｍｇを加え、ＯＣで１時間、室温
で３日間攪拌した。析出物を戸去し。

ｒ液を冷希塩酸１食塩水、４％炭酸水素す）　ＩＪウム
溶液２食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮して１，６ｇの白色固体を得た。これをメタノ
ール−酢酸エチル（１：１）より再結晶して７７０　ｍ
ｇのＮ−（３−（ペンタデシルオキシイミノ）オクタデ
カノイル〕−Ｌ−チロシ／エチルエステルヲ得り。

物性　ＩＲ（ＫＢｒ）　３４００，３２７５，２９００
，２８３０，１７２０゜１６４０ｃｍ” ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．δ）　０．８４（ｆ’ｉＨ，ｔ、
　Ｊ＝６Ｈｚ）、　ｉ、１〜１．７（５５Ｈ，ｍ）、　
２．３（２Ｈ，ｍ）、　３．０５（２Ｈ，ｍ）、　３．
１１（２１（、ｓ）、　４．０２（２Ｈ。

ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．１７（２Ｈ，ｑ　、　Ｊ＝
８１−ｈ、）。

４．８２（ＩＨ，ｍ）、　５．６８（ＩＨ，ｓ）、　６
．７２（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１．０Ｈｚ）、　６．９９（
２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝１０１−１ｚ）、　６．８８（１１−Ｔ、ｍ）Ｎ−
（３−（ペンタデシルオキシイミノ）オクタテカノイル
］　−Ｌ−チロシン・エチルエステル１．１ｇをメタノ
ール２０　ｍｌに溶解し、ＩＮ水酸化す）　ＩＪウム水
溶液２．２　ｍｌを加え３時間還流し・１シスルム層を
とり、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧濃縮して残渣０．８ｇを得た。これをクロロホルム−
、’　ｌ　／−ル２［Ｊ　：　１→２：１）により精製
し、白色ろう状の物質どして４７０１Ｔ１ｇのＮ−［３
−（ペンタデシルオキシイミノ）オクタデカノイル〕−
Ｌ−チロシン（シン体、アンチ体の混合物）を得た。

物性　ＩＲ（ＫＢｒ）　３２９０，２９１０，２８３０
．］、６９０．１６４５ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−
１−　ＣＤ３０Ｄ、δ）　０．８８（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝６
Ｈｚ）、　１．１〜１．７（５２Ｈ，ｍ）、　２．２６
（２Ｔ（、ｍ）、　２．９８〜３．１２（４Ｈ，ｍ）。

４．０２（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．７（ＬＨ
，ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．７５（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ
）。

７．０２（２Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝１．ＯＨｚ、３Ｈｚ）実
施例　月 ３−オキソオクタデカン酸し一ブチルエステル５ｇ、０
−へブチルヒドロキシルアミン１．７ｇを用いて、実施
例９と同様にして、３−へブチルオキシイミノオクタデ
カン酸（シン体、アンチ体の混合物）　３ｇを無色の油
として得た。

物性　ｒＲぐｎＱａｔ）　２９１０，２８３０．１７０
５ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ１．δ）　０．８〜１．０
（６ｆ（、ｍ）、　１．１〜１．７（３６Ｈ，ｍ）、　
２．２８（２Ｈ，ｍ）、　３．２３（０，５Ｈ，ｓ）、
　３．３（１，５Ｈ，ｓ）、　４．０２（２Ｈ，ｍ）３
−へブチルオキシイミノオクタデカン酸３ｇをジオキサ
７２０　ｍｌに溶解し、Ｎ−ヒドロキロ１− シスクシンイミド０．８８ｇを加え、ＯｃＫ冷却し、ジ
シクロへギシル力ルポジイミド１．５７ｇを加えＯＣで
１時間、室温で４時間攪拌した。析出物を１去し、瀝液
を減圧濃縮し、残渣をジメチルホルムアミド５０　ｍｌ
に溶解し、ＯＣに冷却しＬ−セリン０．８４ｇ、　）リ
エチルアミ７１．１２　ｍｌの水１０ｎ＋Ｚ溶液を加え
、室温で２１時間１Ｗ拌した。

反応混合物を減圧留去し、残渣をクロロホルム５０　ｍ
ｌに溶解し２食塩水、冷希塩酸、良塩水。

で洗い、無水硫酸ナトＩＪウムで乾燥し溶媒を減圧留去
し、３ｇの粘ちょう物を得た。これをカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル２００ｇ　、クロロホルム−メタ
ノール２０：１）Ｋより精製し。

Ｎ−（３−（ヘプチルオキシイミノ）オクタデカノイル
〕−Ｌ−セリン６１０　ｍｇを白色粉末として得た。

物性　ＩＲ（ＫＢ、ｒ）　３２８０，２９１０，２８３
０，１７３５．１６４０ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．
δ）　０．８８（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．１〜
１．７（３６Ｈ，ｍ）、　２．４０（２Ｈ，ｍ）、　３
．２４（２Ｈ，ｓ）、　４．０５（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７
Ｈｚ）。

６２− ４．１（２Ｈ，ｒｎ）、　４．６０（１，Ｈ，ｍ）、　
７．５６（］、Ｉ（、ｍ） 特許出願人　山之内製薬株式会社 ６３− 手続補正帯（自発） 昭和５９年７月２０日 特許庁長官　志　賀　学　殿 １、事件の表示 昭和５８年特許願第１８２０００号 ２　発明の名称　脂肪酸誘導体及びその製法３　補正を
する者 事件との関係　特許出願人 住　所　東京都中央区日本橋本町２丁目５番地１名　称
　（６６７）山之内製薬株式会社代表者　森　岡　茂　
夫 ４、代　理　人 住　所　東京都板橋区小豆沢１丁目１番８号山之内製薬
株式会社　特許部内 １− ６、補正の内容 （１）明細書第１７頁第４行の「エーテル等」の後に「
の溶媒に溶解して、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等」を加入する。

（２）同第６３頁第２行の後に行を改めて次の実施例１
２〜１５を加入する。

「実施例　１２ ＤＣＣ，ＨＯＢＴ （イ） （イ）　（Ｓ）−３−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−３−テトラデシルカルバモイルプロピオン酸ベン
ジルエステル２ｇをメチレンクロリド１．３　ｍｌ　Ｋ
溶解し、アニソール１３ｍ１を加えて水冷下トリフルオ
ロ酢酸４０ｍ１を滴下し、水冷下２時間攪拌した。反応
混合物を減圧下濃縮乾固して残留物を得る。

３、６．９−　トリオキザヘキサデヵン酸９５７■、Ｎ
−ヒドロキシベンゾトリアゾール５４０ｆｆ１ｇをメチ
レンクロリド１０　ｍｌに溶解し、氷冷下、ジシクロヘ
キ謙ソカルポジイミド８０３ｒｎｇを加え３０分攪拌し
２次に上記残留物のメチレンクロリドｌｏｍｌ溶液と、
トリエチルアミン５６０μｌを加えた後水冷下３０分、
室温で２４時間攪拌した。

反応混合物をｒ過し、Ｆ液を、０．５Ｎ塩酸水、飽和食
塩水、４％炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順に洗
った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下濃縮し
て油状物を得る。これをカラムクロマトグラフィー（シ
リ９゜ｇ、酢酸エチル−ヘキサン　１　：　２　ｖ／ｖ
　）で精製し、１．０６ｇの無色固体として（Ｓ）−３
−テトラデシルカルバモイル−３−（３，６，９−）リ
オキサヘキサデヵン７ミド）プロピオン酸ベンジルエス
テル１を得た。

物性　ＩＲ（ＫＢｒ）　３３００．　２９２０．　２８
４０．　１，７３０゜１６６０Ｃ荒−１ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　、δ）　０．８８（６Ｈ＋ｍ）　
１．２〜１．７（３２Ｈ＋ｍ）’２．９０（２Ｔ（＋ｍ
）３．２１（２）Ｌｍ）３．４６（２）Ｔ＋ｔ、Ｊ＝７
’Ｈｙ、）３．６〜３．７８（８Ｔ（＋ｍ）４．０４（
２Ｈ。

ｓ）４．８７（１）Ｔ、ｍ）５．１６（２Ｈ＋ｓ）６．
５４（ＩＨ＋ｍ）７．３７（５１（、ｓ）７．７７（Ｉ
Ｉ（、ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ）（口１１１．Ｏｇ　を用い
て実施例１−（ロ）と同様にして、（８）−３−テトラ
デシルカルバモイル−３−（３，６，９−１，リオキザ
ヘキサデカンアミド）プロピオン酸７５０■を白色固体
として得た。

物性ＩＲ（ＫＢｒ）　３２９０．　２９１０．　２８３
０．　１７１５゜１．６５０．１．６３０儂−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．δ）　０．８８（６１Ｔ、ｍ）　
１．２〜１．７（３２１（。

ｍ）　２．７６（ＩＴ（、ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ　、１８Ｔ
（７，）　３．０３（ＩＴ（＋ｄｄ　、　Ｊ＝６Ｈｚ　
、　１８Ｈｚ　）　３．２４　（２Ｈ＋ｍ　）３．５３
　（２Ｈ＋　ｔ　＋　Ｊ−７Ｈｚ　）　３．６〜３．８
　（８１（＋　ｍ　）４．０６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ
）　４．８２（ＩＴ（、ｍ）　６．６０（ＩＨ＋ｍ）　
７．８７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）実施例　１３ （イ）（Ｓ）　−３−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−３−テトラデシルカルバモイルプロピオン酸１．
７３　ｇ　、　Ｌ−セリル−し−フェニルアラニンベン
ジルニステルトリフルオロ酢酸塩２２１ｇをメチレンク
ルリド２０ｍ７に溶解し。

水冷下）・リエチルアミン０．５７ｍＺを加え、さらに
シンクロへキシルカルボジイミド８４５■を加えて、室
温で２４時間反応させた。反応混合物にクロロホルムを
加えて。

３００ｍＺとし、不溶物をｒ去後、冷０５塩酸水、飽和
食塩水、４％炭酸水素すｌ−’Ｊウム水水胞飽和食塩水
順に洗４− った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮して得
られた残留物をカラムクルマドグラフィー（シリカゲル
１００ｇ、りｐｐホルム−メタノール　１００　：　１
　ｖ／ｖ　）　Ｋより精製し、１．９７ｇの白色固体と
して　Ｎ−［（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル７ミノー３−テトラデシルカルバモイルプロビオニル
］−Ｌ−ｏ−ベンジル−セリル−し−フェニル７ラニン
ベンジルエステル１１．９７ｇを得た。

物性ＩＲ（ＫＢｒ）　３２Ｂ０．　２９１０．　２８４
０．　１７２０１１６８５．１６３５傭−１ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、δ）０．８８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝６
Ｈｚ）、１．０８〜１．７０（３３Ｈ，ｍ）２．５０（
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１７Ｈｚ）２．８５（ＩＨ，
ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１７）（ｚ）３．０〜３．３（４Ｈ
。

ｍ）　３．４８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、８１（ｚ
）３．８６（ＩＨ，ｄｄ　、Ｊ＝１０Ｈｚ　、５Ｈｚ）
４．３〜４．６（２ｍ（。

ｒｎ）　４．４５（２’Ｈ，＋＋）　４．８５（１’Ｈ
，ｍ）、５．１２（２Ｈ。

ａ）６．０（ＬＨ，ｍ）６．５６（ＩＨ，ｍ）６．７６
（ＩＨ，ｍ）６．９〜７．４４（１５Ｈ＋ｍ） （ロ）　１　９８０ｍｇ、３．６．９−ヘキサデカン酸
２９３■を用いて実施例１２−（イ）と同様にして、９
００１１１ｇの白色固体と５− して、Ｎ−［（Ｓ）−３−テトラデシルカルバモイル−
３−（３，６，９−）リオキザヘキサデカンアミド）プ
ロピオニル］−Ｌ−０−ベンジルセリル−Ｌ−フェニル
アラニンベンジルエステル２を得た。

物性ＩＲ（ＫＢｒ）　３２７０．　２９２０．２８４０
．１７］、５．１６３５ｔｙｎ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩｌ
、δ）　０．８８（６１（、ｍ）　１．１６−１．７０
（３２Ｈ。

ｍ）　２．６８（２Ｈ，ｍ）　３．０〜３．２４（４Ｈ
，ｍ）　３．２６〜３．７（ＩＩＨ，ｍ）　３．８７（
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１０Ｈｚ）４．０３（２Ｈ＋
ｓ）　４．４４（２Ｈ，ｓ）　４．４８（ＩＨ＋ｒｒ＋
）４．６８〜４．９６（２Ｈ，ｍ）　５．１５（２Ｈ＋
ｓ）７．０〜７．４（１５Ｈ，ｍ） ←→　２９００■を酢酸２０ｍＡに溶解し、１０％パラ
ジウム−炭素粉末５００ｍｇを加え、常温、常圧で水素
化した。反応混合物をｒ過後、Ｐ液を減圧下濃縮乾固し
て５６０１１１ｇの白色固体として。

Ｎ−［（Ｓ）−３−テトラデシルカルバモイル−３−（
３，６，９−トリオキサヘキサデカン７ミド）ブｐピオ
ニル］−Ｌ−セリルーＬ−フェニルアラニンを得た。

物性　ｍｐ　１４０−１４２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　３２７５．２９１０．２８４０．　１
７２０．　１６３５ｔ−ｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、　、
δ）０．８８（６Ｈ，ｍ）１．１〜１．７（３２Ｈ，ｍ
）２．６８（２Ｈ，ｍ）　３．ｔ６（４Ｈ，ｍ）３．３
７〜３．８０（１２Ｈ，＋ｎ）３．９６（Ｈ（、ｓ）７
．２２（５Ｈ，ｓ） 実施例　１４゜ （イ）　Ｎ　［（Ｓ）　３　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−３−テトラデシルカルバモイルプロピオニ
ル］　−ｒ、　−０−ベンジルセリル−Ｌ−フェニルア
ラニンベンジルエステル９７０　呵、３，６，９．１２
−テトラオキサヘキザデカン酸３０４　ｍｇを用いて実
施例１２−（イ）と同様にして、Ｎ−［（Ｓ）−３−テ
トラデシルカルバモイル−３−（３，６，９，１２テト
ラオキザヘキサデカンアミド）プｐピオニル］−Ｌ−０
−ベンンルセリルーし一フェニルアラニンベンジルエス
テル１．０８ｇを無色固体として得た。

物性　ＩＲ（ＫＢｒ　）　３２７０．３０６０．２９１
０．２８４０．１７１５゜１６３５　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．δ）　０．８〜１．０　（６Ｈ、
ｍ　）、　１．１５〜１．６５（２８Ｈ，ｍ　）、　２
．７　（２Ｈ，ｍ）、　３．０〜３．２（４Ｈ，ｍ　）
。

３．４４（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝　７Ｈｚ　）、　３．４〜
３．７（１３Ｈ，ｍ）３．８８（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−４
Ｈｚ、　１．０’Ｈｚ）、　４．０３（２Ｈ，ｓ）。

４．４４（２Ｈ，ｓ　）、４．５（ＩＨ，ｍ）、　４．
７２−５．００（２Ｈ，ｍ　）、　５．１２（２Ｈ，ｓ
　）、　７．０〜７．６　（１５Ｈ，ｍ）（ロ）　１７
６０ｍｇを用いて実施例ｌ３−（ハ）と同様にして。

Ｎ−［（Ｓ）−３−テトラデシルカルバモイル−３−（
３゜６．９．１２−テトラオキサヘキザデヵンアミド）
プロピオニル］−Ｌ−セリルーＬ−フェニルアラニン５
００　ｍｇを無色固体として得た。

物性　ＩＲ（ＫＢｒ）　３２７０，３０６０．２９１０
，２８４０．１７２０゜１６３０鄭−ｌ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．δ）　０．８〜１．０（６Ｈ，ｍ
）、　１．０−１．７（２８Ｈ，ｍ）、　２．７（２Ｈ
，ｍ）、　３．１６（４Ｈ，ｍ）。

３．３−３．９（１６Ｈ，ｍ　）、　３．９８　（２Ｈ
，ｓ　）、　４．４−５．０（３Ｈ，ｍ）、　７．２１
（５Ｈ，ｓ　）実施例　１５ （イ） Ｂ　ＯＣＮＩ（ 【 ｎ　ＣｎＨｔＪ’ＪＩ（ＣＯＣＨＣＨＩＣＯ−β−Ａｌ
ａ−Ｌ−Ｇｌｌｌ　（ＯＩＩＥＩ　）ＯＢｚ１ＨＯＢＴ
　、　ＤＣＣ （ロ） ｎ−Ｃ６Ｈ，、（ＱＣ）Ｉ、ＣＨ，）、ＯＣＲ，ＣｏＮ
Ｈ区 ｎ−Ｃ，Ｔ（、、Ｎ’ＨＣＯＣＨＣＨ，Ｃｏ−β−Ａｌ
ａ−Ｌ−Ｇｌｕ　（ＯＢｚｌ　）ＯＢｔｌｎ−Ｃ，Ｈ，
ａ（ＯＣＨｔＣＨｔ　）ＩＯｃＨ，Ｃ０ＮＨｎ　−Ｃ，
４Ｈｔｏ−ＮＨＣＯＣＨＣＨ，Ｃｏ−β−Ａｌａ−Ｌ−
Ｇｌｕ−ＯＨ（但し、Ｇｌｕはグルタミン酸残基） （イ）　Ｎ　ｔｅｒｔ−フ）キシカルボニル−Ｌ−グル
タミン酸α、γ　−ジベンジルエステル１６３ｇをメチ
レンクロリド１６　ｍｌに溶解し、アニソール１６１１
１６を加え、−３０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸３２
　ｍｌを滴下し、水冷下２時間攪拌した後、減圧上濃縮
乾固し、残留物にエーテル５０ｍ１．ヘキサン５０ｍ１
を加えて処理した後、デカンデージ、ンによって上澄を
除き、不溶物としてβ−７ラニルーし一グルタミン酸ジ
ベンジルニステルト’Ｊフルオロ酢酸塩を得る。

このジエステルと、　（Ｓ）　３　ｔｅｒｔ−ブトギシ
力ルポニルアミノー３−テトラデシルカルバモイルプｐ
ピオン酸１．４ｇをメチレンクロリド２０　ｍｌに溶解
し、水冷下トリエチルアミン４５８μＬ、ジシクロへキ
シルカルボジイミド６８０　ｍｇを加え、室温で３日間
攪拌した。

反応混合物を濾過し、冷０．５Ｎ塩酸水、飽和食塩水。

４チ炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水の順に洗い。

無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧上濃縮乾固して得た
無色固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１０
０ｇ＋り＋’ｒｐホルムーメタノール１００　：　１　
ｖ／ｖ　）により精製し、無色固体として、　１．７ｇ
のＮ　［３ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−
テトラデシルカルバモイルプロピオニル］−β−７ラニ
ルーＬ−グルタミン酸ジベンジルエステルＩを得た。

物性　ＩＲ（ＫＢｒ　）　３２９０．２９１０．２８４
０．１７３σ、１６８５゜１６４０　ａｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、δ）　０．８８（３Ｈ，ｔ、　Ｊ
　＝　６Ｈｚ　）。

１．１５〜１．６０（２４Ｈ，ｍ　）、１．４４　（９
Ｈ，ａ　）。

２、］Ｏ〜２．７６（８Ｈ，ｍ）、２．８５〜３．３０
（４Ｈ，ｍ）。

３．９（ＩＨ，ｍ）、４．３９（ＩＨ，ｍ）、４．６７
（Ｈ（、ｍ）。

５．１０（２’Ｈ，ｓ　）、５．１６（２Ｈ，８）、６
．８Ｅｔ（ＩＨ９ｍ）。

７．３１（５Ｈ，８）、７．３４（５Ｈ，ｓ　）、７．
７４（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ） （ロ）　１１．７１ｇ、　３，６．９　）リオキザヘキ
ザデカン酸５２３１１１ｇを用いて実施例１２−（イ）
と同様にして、Ｎ−［（Ｓ）−３−テトラデシルカルバ
モイル−３（３１６１９）リオキサヘキサデカンアミド
）プロピオニル］−β−７ラニルーＬ−グルタミン酸ジ
ベノンルエステル２１．３６ｇ　を無色固体として得た
。

物性　ＩＲ（ＫＢｒ　）　３２８０．３０７０．２９１
０．２８４０．１７３０゜１６３５　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、　、δ）　０．８８　（６Ｈ＋　ｍ
　）、　１．０５〜１．７０（３２Ｈ＋　ｍ　）、２．
０〜２．８　（８Ｈ＋　ｍ　）ｌ］、、９〜２．３（４
Ｈ，ｍ）、　３．４６（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。

３．６３（４Ｈ，ｍ）、　３．７５（４Ｈ，ａ　）、　
４．０８（２Ｈ，ｓ）。

４．５−４．８４　（３Ｈ，ｍ　）、　ｓ、ｉ　＋　（
２Ｈ，ｓ　）。

５．１９（２Ｈ，ｓ　）、７．０２（ＩＨ，ｍ）、７．
３６（５Ｈ，ｓ　）。

７．３８　（５Ｈ，ｓ　）、　′７．７５（ＩＨ，ｄ、
　Ｊ　＝　１０Ｈｚ　）。

８．９０（Ｈ（、ｄ、Ｊ　＝　９Ｈｚ　）（ハ）　２１
．３ｇを用いて、実施例Ｉ−（ロ）と同様にして、Ｎ　
−［ｆｓ）　−３−テトラデシルカルバモイル−３−（
３，６，９−トリオキサヘキサデカンアミド）プロピオ
ニル］−β−７ラニルーＬ−グルタミン酸１．０ｇを無
色固体として得た。

物性　ＩＲ（ＫＢｒ）　３２７５，３０７５，２９１０
，２８４０，１７３０゜１６３５　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、、δ）　０．８８（６Ｈ，ｔ、　Ｊ
　＝　７Ｈｚ　）。

１．１〜１．７（３２Ｈ，ｍ）、　１．９〜２．９（８
Ｈ，ｍ）。

３．２　（４Ｈ＋　ｍ　）、３４８　（２）ｆ　＋　ｔ
　＋　Ｊ−７Ｈｚ　）　１３、５〜３．８　（８Ｈ＋　
ｒｎ　）、４．０６　（２Ｈ＋　ｓ　）、４．６２（Ｉ
Ｈ，ｍ）、　４．８５（ＬＨ，ｍ）　Ｊ以上 手続補正書（自発） 昭和５９年１２月１７日 １、事件の表示 昭和５８年特許願第１８２０００号 ２発明の名称 脂肪酸誘導体及びその製法 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住　所　東京都中央区日本橋本町２丁目５番地１名　称
　（６６７）山之内製薬株式会社代表者　森　岡　茂　
夫 ４、代　理　人 住　所　東京都板橋区小豆沢１丁目１番８号山之内製薬
株式会社　特許部内 ６、補正の内容 （１）明細書第１２頁下から第３〜１行の１”’１ｍＺ
当り・・・・・・・・・静注用フィブリノーゲン）」と
あるな、「プラスミノーゲンリッチフィブリノーゲン（
ＰＲＦ、　１０〜２０ｍｇ／ｍｌ、ミドリ十字（株）製
の静注用フィブリノーゲンに精製水を加えて調製）」に
訂正する。

（２）同第４９頁第３行「ルヒドロキシルアミン４．６
ｇＪとあるを、「ルヒドロキシルアミン塩酸塩４．６ｇ
Ｊト訂正する。

（３）同頁第１１行、「ｒ液を水」とあるを「ｒ液を減
圧下濃縮乾固し、残留物をメチレンクルリド溶液とする
。メチレンクルリド溶液を水」に訂正する。

（４）　同第６０頁第２行、「これをクロロホルム−メ
タノール」とあるな［これをカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル３０ｇ、クロロホルム−メタノール」に訂
正する。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 〔式中の記号は下記の意味を有する。 Ｒ１；　炭素数が１〜２０のアルキル基、又は式％式％ Ｘ　；　カルボアミド基（−ＣＯＮＨ−）、又はオキシ
   イミノ基（−０−Ｎ＝） Ｒ２；　炭素数が１〜２０のアルキル基Ｙ　；　単結合
   、又はカルバモイル基（−ＮＨＣＯ−）＝；単結合、又
   は二重結合 （Ｈ）　；　−−−−が単結合の場合は水素原子が存在
   し。 −が二重結合の場合は水素原子が存在 しないこと １− Ｚｌ；　低級アルキレン基、又は単結合Ａ１及びＡ２；
   　同−又は異って、単結合、又は置換基として、アシル
   基、アラルキル 基、又はエステル残基を有していても よいアミノ酸残基 Ｒ３；　水素原子、又はエステル残基 Ｒ４；　炭素数が１〜１５のアルキル基ｚ２及びＺ３；
   　同−又は異って、炭素数が１〜１５のアルキレン基 ｍ；０．又は１〜４の整数。〕 で示される脂肪酸誘導体及びその塩。
2. （２）　一般式 〔式中の記号は下記の意味を有する。 Ｒ１；　炭素数が１〜２０のアルギル基、又は式％式％ Ｘ　；　カルボアミド基（−Ｃ０ＮＨ−）、又はオキシ
   イミノ基（−０−Ｎ＝） Ｒ２；　炭素数が１〜２ｏのアルギル基Ｙ；　単結合、
   又はカルバモイル基 （−ＮＨＣＯ−） 二；　単結合、又は二重結合 （Ｈ）；””が単結合の場合は水素原子が存在し、＝が
   二重結合の場合は水素原子 が存在しな（・こと ｚｌ；　低級アルキレン基、又は単結合Ａ１及びＡ２；
   　同−又は異って、単結合、又は置換基としてアシル基
   、アラルギル 基、又はエステル残基な有していて １５のアルキレン基 ｍ；０．又は１〜４の整数 ＲＯ；　エステル残基。以下同様〕 で示されるエステル誘導体より、エステル残基を脱離さ
   せることを特徴とする一般式で示される脂肪酸誘導体の
   製法
3. （３）　一般式 〔式中の記号は以下の意味を有する。 Ｒ１；　炭素数が１〜２０のアルキル基、又は式Ｒ’−
   （ｏ　ｚ２　、Ｈｏ　ｚ３　”Ｃ”示される基Ｘ　；　
   カルボアミド基（−Ｃ０ＮＨ−）又はオキシイミノ基（
   −０−Ｎ＝） Ｒ２；　炭素数が１〜２０のアルキル基Ｙ　；　単結合
   、又はカルバモイル基 （−ＮＨＣＯ−） ＝；　単結合、又は二重結合 （Ｈ）；””が単結合の場合は水素原子が存在し、＝が
   二重結合の場合は水素原子 が存在しないこと １５のアルキレン基 ｍ；Ｑ、又は１〜４の整数。以下同様〕で示されるカル
   ボン酸誘導体又はその反応性誘導体と一般式 ％式％ 〔式中の記号は下記の意味を有する。 Ａ１及びＡ２；　同−又は異って、単結合、又は置換基
   としてアシル基、アラルキ ル基、又はエステル残基な有してい てもよいアミノ酸残基 Ｒ３；　水素原子又はエステル残基。 但し　ＡｌとＡ２　とは共に単結合である場合を除く。 以下同様〕 で示されるアミノ酸又はペプチド誘導体とを反応させる
   ことを特徴とする一般式 で示される脂肪酸誘導体の製法