JPS6069070A - ビス−ジオキソピペラジン誘導体及びそれからなる抗腫瘍剤 - Google Patents
ビス−ジオキソピペラジン誘導体及びそれからなる抗腫瘍剤Info
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- JPS6069070A JPS6069070A JP17770383A JP17770383A JPS6069070A JP S6069070 A JPS6069070 A JP S6069070A JP 17770383 A JP17770383 A JP 17770383A JP 17770383 A JP17770383 A JP 17770383A JP S6069070 A JPS6069070 A JP S6069070A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規などスージオキソピペラジン誘導体及びそ
れからなる抗ＩＩＩ瘍剤に関する。
れからなる抗ＩＩＩ瘍剤に関する。
本発明のビスージオキソピペラジン銹導体は下記一般式
ａ） （式中、Ｒ１は低級アルキル基を、Ｒ３とＲｏは隣接窒
素原子と共に結合して置換又は非置換の６員の複素環を
形成し、環の構成原子として更に窒素、削素又は硫黄原
子を含んでもよいことを表わす） で−示さ几る化合物である。
ａ） （式中、Ｒ１は低級アルキル基を、Ｒ３とＲｏは隣接窒
素原子と共に結合して置換又は非置換の６員の複素環を
形成し、環の構成原子として更に窒素、削素又は硫黄原
子を含んでもよいことを表わす） で−示さ几る化合物である。
ビス−ジオキソピペラジン誘導体は現在までに種々組告
されているが、本発明゛の化合物に最 ゛も近似した化
合物として１，２−ビス（４−モルホリノメチル−３，
５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタンが知られ
ており、抗１１１％剤、放射線増感剤として臨床効果が
報告されている〔第８回国際薬理学会議予稿集４４１頁
、１９８１年）。
されているが、本発明゛の化合物に最 ゛も近似した化
合物として１，２−ビス（４−モルホリノメチル−３，
５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタンが知られ
ており、抗１１１％剤、放射線増感剤として臨床効果が
報告されている〔第８回国際薬理学会議予稿集４４１頁
、１９８１年）。
本発明者はこの化合物の抗腫瘍活性に注目し、更に優れ
た同誘導体の研究を行なった結果、前記一般式（１）で
示される化合物が幅広い抗Ｉ！瘍活性、転移抑制作用を
有することを発見して本発明を完成した。
た同誘導体の研究を行なった結果、前記一般式（１）で
示される化合物が幅広い抗Ｉ！瘍活性、転移抑制作用を
有することを発見して本発明を完成した。
本発明の化合物は前記一般式■で示され、式中の記号Ｒ
１は低級アルキル基を表わす。低級アルキル基としては
、直鎖又は分枝鎖の基、例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、１ｓｏ−ブチ
ル、 ｔｃｒｔ−ブチル等が挙げられ、特にメチルが好
ましい。
１は低級アルキル基を表わす。低級アルキル基としては
、直鎖又は分枝鎖の基、例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、１ｓｏ−ブチ
ル、 ｔｃｒｔ−ブチル等が挙げられ、特にメチルが好
ましい。
Ｒ２とＲ３は隣接窒素原子と共に結合して置換又は非置
換の６員の複素環を形成し、環の構成原子として更に窒
素、酸素又は硫黄原子を含んでもよいことを表わす。隣
接窒素原子と共にＲ２とＲｏが結合して形成する複素環
としては、例えばピペリジン、ピペラジン、モルホリン
、チオモルホリン等が挙げられ、その置換基としてはメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、 １ｓｏ−プロピル等の
低級アルキル基またはフェニル、置換フェニル等のアリ
ール基が挙げられる。
換の６員の複素環を形成し、環の構成原子として更に窒
素、酸素又は硫黄原子を含んでもよいことを表わす。隣
接窒素原子と共にＲ２とＲｏが結合して形成する複素環
としては、例えばピペリジン、ピペラジン、モルホリン
、チオモルホリン等が挙げられ、その置換基としてはメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、 １ｓｏ−プロピル等の
低級アルキル基またはフェニル、置換フェニル等のアリ
ール基が挙げられる。
又、一般式（１）の化合物において、Ｒ１の結合する炭
素原子が不斉炭素原子であるため、ｄＱ体（ラセミ体）
のみならず６体、２体の光学異性体のいずれも本発明の
化合物に包含される。
素原子が不斉炭素原子であるため、ｄＱ体（ラセミ体）
のみならず６体、２体の光学異性体のいずれも本発明の
化合物に包含される。
本発明の化合物としては、例えば以下に記載する化合物
を挙げることができる。
を挙げることができる。
・１−（４−モルホリノメチル−３，５−ジオキソピペ
ラジン−１−イル）−２−（３，５−ジオキソピペラジ
ン−１−イル）−プロパンのｄＱ体、６体及びｎ体 ・１−（４−チオモルホリノメチル−３，５−ジオキソ
ピペラジン−１−イル）−２−（３，５−ジオキソピペ
ラジン−Ｘ−−ニル）−プロパンのｄＱ体、６体及びｎ
体 ・１−（４−（Ｎ−フェニルピペラジノメチル）−３，
５−ジオキソピペラジン−１−イル〕−２−（３，５−
ジオキソピペラジン−１−イル）−プロパンのｄＱ体、
６体及び２体。
ラジン−１−イル）−２−（３，５−ジオキソピペラジ
ン−１−イル）−プロパンのｄＱ体、６体及びｎ体 ・１−（４−チオモルホリノメチル−３，５−ジオキソ
ピペラジン−１−イル）−２−（３，５−ジオキソピペ
ラジン−Ｘ−−ニル）−プロパンのｄＱ体、６体及びｎ
体 ・１−（４−（Ｎ−フェニルピペラジノメチル）−３，
５−ジオキソピペラジン−１−イル〕−２−（３，５−
ジオキソピペラジン−１−イル）−プロパンのｄＱ体、
６体及び２体。
−１−（４−（３，５−ジメチルピペリジノメチル、）
−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル〕−２−（３
，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−プロパンのｄ
Ｑ体、６体及び２体 ・１−（４−（Ｎ−メチルピペラジノメチル）−３，５
−シオキソビペラジン−１−イル）−２−（３，５−ジ
オキソピペラジン−１−イル〕−プロパンのｄＱ体、６
体及び結体 本発明の化合物０）は以下に示す方法により製造するこ
とができる。
−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル〕−２−（３
，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−プロパンのｄ
Ｑ体、６体及び２体 ・１−（４−（Ｎ−メチルピペラジノメチル）−３，５
−シオキソビペラジン−１−イル）−２−（３，５−ジ
オキソピペラジン−１−イル〕−プロパンのｄＱ体、６
体及び結体 本発明の化合物０）は以下に示す方法により製造するこ
とができる。
すなわち、本発明の製造方法として、囚 一般式（１）
（式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，は１１１１記の定義に同じ）
で示される化合物をプロトン性極性溶媒で加溶媒分解す
ることにより本発明の化合物（１）を得る方法、又はＣ
Ｂ） 一般式■ （式中、Ｒ１はｍＩ記の定義に同じ） で示される化合物にホルムアルデヒド及び一般（式中、
Ｒ３とＲ，は…１記の定義に同じ）で示されるアミンを
反応させることにより本発明の化合物（１）を得る方法
が挙げられる。
で示される化合物をプロトン性極性溶媒で加溶媒分解す
ることにより本発明の化合物（１）を得る方法、又はＣ
Ｂ） 一般式■ （式中、Ｒ１はｍＩ記の定義に同じ） で示される化合物にホルムアルデヒド及び一般（式中、
Ｒ３とＲ，は…１記の定義に同じ）で示されるアミンを
反応させることにより本発明の化合物（１）を得る方法
が挙げられる。
（Ａ）法のプロトン性極性溶媒としては、例えば、メタ
ノール、エタノール、ｎ−ブタノール等の低級アルコー
ル、又は水が挙げられる。
ノール、エタノール、ｎ−ブタノール等の低級アルコー
ル、又は水が挙げられる。
（Ａ）法の１反応幅度は一２０〜６０℃、好ましくは０
〜３５°Ｃの範囲で行なうことができ、反応時間は０．
５〜５時間が適当である。又、反応溶媒として、例えば
、 Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）ジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ）、ピリジン、酢酸エチル、ク
ロロホルム等の非プロトン性極性溶媒、を前記プロトン
性極性溶媒と組合せてもよい。
〜３５°Ｃの範囲で行なうことができ、反応時間は０．
５〜５時間が適当である。又、反応溶媒として、例えば
、 Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）ジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ）、ピリジン、酢酸エチル、ク
ロロホルム等の非プロトン性極性溶媒、を前記プロトン
性極性溶媒と組合せてもよい。
（８）法の一般式０のアミンとしてはＲ２とＲ。
が結合して形成されるピペリジン、３．５−ジメチルピ
ペリジン、４−フェニルピペリジン、Ｎ−メチルピペラ
ジン、Ｎ−フェニルピペラジン、モルホリン、チオモル
ホリン等の環状アミンが挙げられる。
ペリジン、４−フェニルピペリジン、Ｎ−メチルピペラ
ジン、Ｎ−フェニルピペラジン、モルホリン、チオモル
ホリン等の環状アミンが挙げられる。
（１３）法の反応においては、一般式■の化合物１モル
に対してホルムアルデヒド及び一般式０のアミンを夫々
０．８〜１．１モルを使用する。
に対してホルムアルデヒド及び一般式０のアミンを夫々
０．８〜１．１モルを使用する。
（Ｂ）法の反応温度は一２０〜１２０℃、好ましくは０
〜３０℃の範囲で行なうことができ、反応時間は反応温
度により変化するが０．５〜４０時間の範囲である。反
応溶媒としてはＤＭＦ、 ＤＭＳＯ、アセトニトリル、
酢酸エチル、メタノール、エタノール、ブタノール等の
極性溶媒を単独あるいは組合わせて使用する二μができ
る。
〜３０℃の範囲で行なうことができ、反応時間は反応温
度により変化するが０．５〜４０時間の範囲である。反
応溶媒としてはＤＭＦ、 ＤＭＳＯ、アセトニトリル、
酢酸エチル、メタノール、エタノール、ブタノール等の
極性溶媒を単独あるいは組合わせて使用する二μができ
る。
ｌｎ前記（Ａ）法の出発原料である一般式（ＩＩ）の化
合物は新規化合物であり、製造例に示すごとく一般式〇
の化合物にホルムアルデヒド及び一般式〇のアミンを夫
々少なくとも２倍モル以上反応させることにより製造で
きる。
合物は新規化合物であり、製造例に示すごとく一般式〇
の化合物にホルムアルデヒド及び一般式〇のアミンを夫
々少なくとも２倍モル以上反応させることにより製造で
きる。
又、前記（Ｂ）法の出発原料である一般式■の化合物は
公知化合物であり、英国特許第１２３４９３５号明細書
に記載の方法に従って製造することができる。
公知化合物であり、英国特許第１２３４９３５号明細書
に記載の方法に従って製造することができる。
次に、前記製造方法で得られる本発明のビス−ジオキソ
ピペラジン誘導体の抗腫瘍作用及び毒性について説明す
る。
ピペラジン誘導体の抗腫瘍作用及び毒性について説明す
る。
本発明の化合物の抗腫瘍作用はルイス肺癌、Ｂ−１６悪
性黒色腫及びコロン３８に対する各増殖阻止試験及びそ
の他の同系の実験腫瘍の増殖阻止率または延命率により
確認した。
性黒色腫及びコロン３８に対する各増殖阻止試験及びそ
の他の同系の実験腫瘍の増殖阻止率または延命率により
確認した。
ルイス肺癌（Ｌｃｗｉｓ ＬｕｎＢ ｃａｒｃｉｎｏｍ
ａ）に対する増殖阻止試験は、一群７匹のＢＤＦ 、雄
マウス（６週齢、体重２５±２ｓ）の鼠ａＳ皮下に５Ｘ
１０’個のルイス肺癌細胞をそれぞれ移植し、翌日より
１日１回、８日間連続して被験化合物を所定量経口投与
し、腫瘍移植後２０日日月ｌＩｌ瘍を摘出し、重量を測
定することにより行なった。被験化合物の効果は増殖阻
止率（ｓｒｏｗｔｈ １ｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：Ｇ、１．
）として下記式により算出した。
ａ）に対する増殖阻止試験は、一群７匹のＢＤＦ 、雄
マウス（６週齢、体重２５±２ｓ）の鼠ａＳ皮下に５Ｘ
１０’個のルイス肺癌細胞をそれぞれ移植し、翌日より
１日１回、８日間連続して被験化合物を所定量経口投与
し、腫瘍移植後２０日日月ｌＩｌ瘍を摘出し、重量を測
定することにより行なった。被験化合物の効果は増殖阻
止率（ｓｒｏｗｔｈ １ｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：Ｇ、１．
）として下記式により算出した。
Ｔ：投与群の平均腫瘍重量
Ｃ：対照群の平均腫瘍重量
その結果を下記第１表に示す。
第１表 ルイス肺癌増殖阻止試験結果
本発明の化合物はルイス肺癌細胞に対して比較化合物よ
りも著しく高い増ＭｌｌＩ］止率を示した。
りも著しく高い増ＭｌｌＩ］止率を示した。
又ルイス肺癌の肺転移がりｉ語群に比べ明らかに抑制さ
れていることを確認した。
れていることを確認した。
Ｂ−１６悪性黒色Ｉｆ！ （ｍｅｌａｎｏｍａ）に対す
る増殖■止試験は、一群７匹のＢＤＦ 、維マウス（６
週齢、体重２５±２８）の鼠踵部皮下に５Ｘ１０’個の
Ｂ−１６悪性黒色腫細胞をそれぞれ移植し、翌日より１
日１回、８日間連続して被験化合物を所定量経口投与し
、腫瘍移植後２０日日月ＩＩ１瘍を摘出し、重量を測定
することにより行なった。被験化合物の効果は増殖阻止
率（Ｇ、１．）としてｌｎＪ記ルイルイス肺癌増殖阻止
試験様にめた。その結果を下記第２表に示す。
る増殖■止試験は、一群７匹のＢＤＦ 、維マウス（６
週齢、体重２５±２８）の鼠踵部皮下に５Ｘ１０’個の
Ｂ−１６悪性黒色腫細胞をそれぞれ移植し、翌日より１
日１回、８日間連続して被験化合物を所定量経口投与し
、腫瘍移植後２０日日月ＩＩ１瘍を摘出し、重量を測定
することにより行なった。被験化合物の効果は増殖阻止
率（Ｇ、１．）としてｌｎＪ記ルイルイス肺癌増殖阻止
試験様にめた。その結果を下記第２表に示す。
第２表 Ｂ −１６ｆｆｉ性黒色腫増ＷＩＩＩＩＩ止試
験結果本発明の化合物はＢ −１６悪性黒色腫に対して
比較化合物よりも優れた増殖阻止率を示した。
験結果本発明の化合物はＢ −１６悪性黒色腫に対して
比較化合物よりも優れた増殖阻止率を示した。
コロン（Ｃｏｌｏｎ）３８に対する増殖阻止試験は、一
群７匹のＢＤＦ 、維マウス（６週齢、体重２５±２ｇ
）の鼠践部皮下に４０ｍｇのコロン３８１１１瘍片を移
植針で移植し、翌日より１日１回、８日間連続して被験
化合物を所定量経口投与し、１１ｍｇ移植後３０日目に
ｎ！ＩＩ瘍を摘出し、重量を測定することにより行なっ
た。被験化合物の効果は増殖阻止率（Ｃ；、１．）とし
て前記ルイス肺癌増殖阻止試験と同様にめた。その結果
を下記第３表に示す。
群７匹のＢＤＦ 、維マウス（６週齢、体重２５±２ｇ
）の鼠践部皮下に４０ｍｇのコロン３８１１１瘍片を移
植針で移植し、翌日より１日１回、８日間連続して被験
化合物を所定量経口投与し、１１ｍｇ移植後３０日目に
ｎ！ＩＩ瘍を摘出し、重量を測定することにより行なっ
た。被験化合物の効果は増殖阻止率（Ｃ；、１．）とし
て前記ルイス肺癌増殖阻止試験と同様にめた。その結果
を下記第３表に示す。
第３表 コロン３８増殖阻止試験結果
本発明の化合物はコロン３８に対して比較化合物と同等
又はそれよりも優れた増殖阻止率を示した。
又はそれよりも優れた増殖阻止率を示した。
Ｐ３８８白血病ＩＩＩ瘍に対する延命試験は、一群１０
匹のＣＤＦ、＃ｔ７ウス（６週齢、体重２５±２ｇ）の
腹腔内に１．０Ｘ１０“個のＰ３８８白血病ｌ！瘍細胞
をそれぞれ移植し、翌日より１日１回、９０間連続して
被験化合物を所定量腹腔的投与することにより行なった
。
匹のＣＤＦ、＃ｔ７ウス（６週齢、体重２５±２ｇ）の
腹腔内に１．０Ｘ１０“個のＰ３８８白血病ｌ！瘍細胞
をそれぞれ移植し、翌日より１日１回、９０間連続して
被験化合物を所定量腹腔的投与することにより行なった
。
被験化合物の効果は延命率（Ｉｎｃｒｅａｓｅ ｏｆ
ＬｉｆｃＳｐａｎ：ＩＬＳ）として下記式より算出した
。
ＬｉｆｃＳｐａｎ：ＩＬＳ）として下記式より算出した
。
Ｔ、投ｈ−ノ１ｒの平均生存日数
Ｃ：対照群の平均生存日数
その結果を下記第４表に示す。
第４表 Ｐ３８８白血病腫瘍に対する延命試験結果本発
明の化合物はＰ３８８白血病＠瘍細胞に対して佼れた延
命率を示した。
明の化合物はＰ３８８白血病＠瘍細胞に対して佼れた延
命率を示した。
次に、本発明の化合物の急性毒性は下記試験により確認
した。
した。
急性毒性試験は一群１０匹のｄｄＹ系雌マウス（５週齢
、体重２３±２ｊ１）の腹腔内に０．５％カルボキシメ
チルセルロース（ＣＭＣ）を添加した生理食塩水にて、
；！ｌｌ１ｌシた被験化合物を投与し、１４日間観察す
ることにより行ない、リッチフィールド・ウイルコクソ
ン（Ｌｉｔｃｈｆｉｃｌｄ −１ｆｉｌｃｏｘｏｎ）法
でＬＤ、、をめた。その結果を下記第５表に示す。
、体重２３±２ｊ１）の腹腔内に０．５％カルボキシメ
チルセルロース（ＣＭＣ）を添加した生理食塩水にて、
；！ｌｌ１ｌシた被験化合物を投与し、１４日間観察す
ることにより行ない、リッチフィールド・ウイルコクソ
ン（Ｌｉｔｃｈｆｉｃｌｄ −１ｆｉｌｃｏｘｏｎ）法
でＬＤ、、をめた。その結果を下記第５表に示す。
第５表 急性毒性試験結果
次に、本発明のビス−ジオキソピペラジン誘導体を人体
へ適用する場合の投与方法、剤型、投与量について説明
する。
へ適用する場合の投与方法、剤型、投与量について説明
する。
本発明の化合物は経口的または非経口的に投与、可能で
あり、経口投与の剤型としては錠剤、コーティング剤、
散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などが、また非
経口投与の剤型としては注射剤（用時溶解して用いる注
射用凍結乾燥剤を含む）、坐剤などが使用できる。これ
らの剤型の調製は薬学的に許容される賦形剤、結合剤、
滑沢剤、崩壊剤、＋！！闇化剤、乳化剤、防腐剤、安定
化剤及び分散剤、例えば乳糖、白糖、でんぷん、デキス
トリン、結晶セルロース、カオリン、炭酸カルシウム、
タルク、ステアリン酸マグネシウム、蒸留水又は生理食
塩水を用いて行なわれる。
あり、経口投与の剤型としては錠剤、コーティング剤、
散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などが、また非
経口投与の剤型としては注射剤（用時溶解して用いる注
射用凍結乾燥剤を含む）、坐剤などが使用できる。これ
らの剤型の調製は薬学的に許容される賦形剤、結合剤、
滑沢剤、崩壊剤、＋！！闇化剤、乳化剤、防腐剤、安定
化剤及び分散剤、例えば乳糖、白糖、でんぷん、デキス
トリン、結晶セルロース、カオリン、炭酸カルシウム、
タルク、ステアリン酸マグネシウム、蒸留水又は生理食
塩水を用いて行なわれる。
投与量は患者の症状、年令、体重などに応じて異なるが
、成人に対する１日量として５０〜３０００＋１１ｓ、
好ましくは５００〜１０００ｍｇを１〜３回に分けて投
与することができる。
、成人に対する１日量として５０〜３０００＋１１ｓ、
好ましくは５００〜１０００ｍｇを１〜３回に分けて投
与することができる。
以上述べた如く、本発明の化合物（Ｄは公知の１．２−
ビス（４−モルホリノメチル−３，５−ジオキソピペラ
ジン−１−イル）−エタンが有する抗１ＩＩｊ瘍作用及
び放射線増感作用を期待できるばかりでなく、前記各試
験結果から前記公知の比較化合物より更に幅広い抗ｌＩ
ｌ瘍スペクトルを有し、抗ｎ■瘍活性が増強されること
が確認されたことから、抗ｌＩ！ＩＩ瘍剤として極めて
有用である。
ビス（４−モルホリノメチル−３，５−ジオキソピペラ
ジン−１−イル）−エタンが有する抗１ＩＩｊ瘍作用及
び放射線増感作用を期待できるばかりでなく、前記各試
験結果から前記公知の比較化合物より更に幅広い抗ｌＩ
ｌ瘍スペクトルを有し、抗ｎ■瘍活性が増強されること
が確認されたことから、抗ｌＩ！ＩＩ瘍剤として極めて
有用である。
吹に、本発明をより詳細に説明するために製造例を示す
が、本発明はこれらによって限定されるものではない。
が、本発明はこれらによって限定されるものではない。
欠造例１ ｄＱ−１，２−ビス（４−モルホリノメチル
−３，５−ジオキソピペラジ ン−１−イル）−プロパン ｄＱ−１，２−ビス（３，５−ジオキソピペラジン−１
−イル）−プロパン２−Ｏｇ（７−４ｍ ｍｏｌ）にモ
ルホリン１．４ ｍＱ（１６，２ｍ ｍｏｌ） 、 Ｄ
ＭＦ ２０ｍＱ及び無水エタノール５ｍＱを加え１５０
″Ｃで１ｏ分間攪拌後、ホルムアルデヒドの３７％水溶
ｆｆＲ１、４０ｍＱを加えて同温度で更に１．５時間加
熱攪拌した。反応終了後、反応混合物を熱時炉遇し、炉
液を減圧下で濃縮して結晶を得、これをエーテルで充分
洗浄後減圧乾燥して標記中間化合物２−３６ｓ（収率６
７．８％）を得た。
−３，５−ジオキソピペラジ ン−１−イル）−プロパン ｄＱ−１，２−ビス（３，５−ジオキソピペラジン−１
−イル）−プロパン２−Ｏｇ（７−４ｍ ｍｏｌ）にモ
ルホリン１．４ ｍＱ（１６，２ｍ ｍｏｌ） 、 Ｄ
ＭＦ ２０ｍＱ及び無水エタノール５ｍＱを加え１５０
″Ｃで１ｏ分間攪拌後、ホルムアルデヒドの３７％水溶
ｆｆＲ１、４０ｍＱを加えて同温度で更に１．５時間加
熱攪拌した。反応終了後、反応混合物を熱時炉遇し、炉
液を減圧下で濃縮して結晶を得、これをエーテルで充分
洗浄後減圧乾燥して標記中間化合物２−３６ｓ（収率６
７．８％）を得た。
融点：１６３〜１６５°Ｃ
元素分析値： Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，として理論値Ｃ％
） ： Ｃ：５４．０６ 旧７．３５ Ｎ：１８−０１
実測値（％） ：Ｃ：５４．２８ Ｈニア、５８ Ｎ：
１８．０５製造例１と同様にして相当する出発原料がら
下記中間化合物を製造した。
） ： Ｃ：５４．０６ 旧７．３５ Ｎ：１８−０１
実測値（％） ：Ｃ：５４．２８ Ｈニア、５８ Ｎ：
１８．０５製造例１と同様にして相当する出発原料がら
下記中間化合物を製造した。
・ ｄＱ−１，２−ビス（４−チオモルホリノメチル−
３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−プロパン 融点＝１４０〜１４３℃ 元素分析値： Ｃ，、）ｌ、、Ｎ、Ｓ、０４として理論
値（％） ：Ｃ：５０．５８ Ｈ：６．８７Ｎ：１６．
８５ Ｓ：１２．８６ 実測値（％）：Ｃ・５０．３３ Ｈ：６．９５Ｎ：１６
．７１ Ｓ：１２．６６ ・ ｄｌｌｌ−１，２−ビス（４−（Ｎ−フエとルビペ
ラジノメチル）−３，５−ジオキソピペラジン−１−イ
ルツープロパン 融点：９８〜１０１°Ｃ 元素分析値： Ｃ，、）１４４Ｎ、Ｏ，とじて理論（Ｉ
Ｍ （％） ：Ｃ：６４．２６ Ｈニア、１９ Ｎ：１
８．１７実測値（％） ：Ｃ：６４．１０ Ｈニア、２
８ ）ｌ：１８．０２製造例２ ｄＱ−１−（４−モル
ホリノメチル−３，５−ジオキソピペラジン−１ −イル）−２−（３，５−ジオキソピ ペラジン−１−イル）−プロパン ＋ｉ＋Ｉ記製造例１で得た中間化合物ｄＱ−１，２−ビ
ス（４−モルホリノメチル−３，５−ジオキソピペラジ
ン−１−イル）−プロパン４．０ｇに水２００ｍＱを加
え室温で０．５時間攪拌後、浮遊物をか別しか液を更に
室温で３時間攪拌した。反応混合液をドライアイス−ア
セトン浴にて凍結した後、この凍結物を室温で徐々に昇
温しで得られる水溶液（液温０℃）中で析出した無色固
体を枦取し、減圧下に五酸化リンで乾燥して標記化合物
１．２２ｇ（収率４０％）を得た。
３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−プロパン 融点＝１４０〜１４３℃ 元素分析値： Ｃ，、）ｌ、、Ｎ、Ｓ、０４として理論
値（％） ：Ｃ：５０．５８ Ｈ：６．８７Ｎ：１６．
８５ Ｓ：１２．８６ 実測値（％）：Ｃ・５０．３３ Ｈ：６．９５Ｎ：１６
．７１ Ｓ：１２．６６ ・ ｄｌｌｌ−１，２−ビス（４−（Ｎ−フエとルビペ
ラジノメチル）−３，５−ジオキソピペラジン−１−イ
ルツープロパン 融点：９８〜１０１°Ｃ 元素分析値： Ｃ，、）１４４Ｎ、Ｏ，とじて理論（Ｉ
Ｍ （％） ：Ｃ：６４．２６ Ｈニア、１９ Ｎ：１
８．１７実測値（％） ：Ｃ：６４．１０ Ｈニア、２
８ ）ｌ：１８．０２製造例２ ｄＱ−１−（４−モル
ホリノメチル−３，５−ジオキソピペラジン−１ −イル）−２−（３，５−ジオキソピ ペラジン−１−イル）−プロパン ＋ｉ＋Ｉ記製造例１で得た中間化合物ｄＱ−１，２−ビ
ス（４−モルホリノメチル−３，５−ジオキソピペラジ
ン−１−イル）−プロパン４．０ｇに水２００ｍＱを加
え室温で０．５時間攪拌後、浮遊物をか別しか液を更に
室温で３時間攪拌した。反応混合液をドライアイス−ア
セトン浴にて凍結した後、この凍結物を室温で徐々に昇
温しで得られる水溶液（液温０℃）中で析出した無色固
体を枦取し、減圧下に五酸化リンで乾燥して標記化合物
１．２２ｇ（収率４０％）を得た。
融点：１６２〜１６５℃
元素分析値： Ｃ，、Ｈ，、）１．０．とじて理論値〔
％） ：Ｃ：５２．３１ Ｈ：６．８６ Ｎ：１９．０
６実測（ＩＭ （％） ：Ｃ：５２．０５ Ｈ：６．９
５ Ｎ：１９．２６赤外吸収スペクトル（Ｋ’Ｂｒ）
ａｈｌ−：２９６０．２８５０．２８００．１７００、
６８５ ２．５６〜２．５９ （４Ｈ，ｍ 、モルホリン）２．
９９〜３．０７ （ＩＨ，ｍ 、 〉）ｌｃＨｃＨ，Ｎ
（）３．４３〜３．４６ （４Ｈ，ｍ 、 ７ＮＣｊｉ
、Ｃｏ−）３．４８ （４Ｈ，ｓ 、 ＞ＮＣ旦、Ｃｏ
−）３．６３〜３’、６６ （４Ｈ，ｍ 、モルホリン
）４．７４ （２Ｈ，ｓ 、ンＮｃｎ、ｘり）質量スペ
クトル： ｍ／ｅ ＝３６７（Ｍ”）製造例３ ｄＱ−
１−（４−チオモルホリノメチル−３，５−ジオキソピ
ペラジン −１−イル）−２−（３，５−ジオキ ソピペラジン−１−イル）−プロ パン ｌｌ１Ｊ記製造例１で得た中間化合物ｄＱ−１，２−ビ
ス（４−チオモルホリノメチル−３，５−ジオキソピペ
ラジン−１−イル）−プロパン０．６ｇに水３０猷を加
えて懸濁溶液とし、これを室温で５時間攪拌した。反応
終了後、反応混合物を枦遇し、枦取した白色沈殿物を減
圧乾燥した。この白色沈殿物にクロロホルム１鑓を加え
２０分間室温で攪拌後、不溶物を枦取し減圧乾燥するこ
とにより標記化合物０．２ｇ （収率４３％）を得た。
％） ：Ｃ：５２．３１ Ｈ：６．８６ Ｎ：１９．０
６実測（ＩＭ （％） ：Ｃ：５２．０５ Ｈ：６．９
５ Ｎ：１９．２６赤外吸収スペクトル（Ｋ’Ｂｒ）
ａｈｌ−：２９６０．２８５０．２８００．１７００、
６８５ ２．５６〜２．５９ （４Ｈ，ｍ 、モルホリン）２．
９９〜３．０７ （ＩＨ，ｍ 、 〉）ｌｃＨｃＨ，Ｎ
（）３．４３〜３．４６ （４Ｈ，ｍ 、 ７ＮＣｊｉ
、Ｃｏ−）３．４８ （４Ｈ，ｓ 、 ＞ＮＣ旦、Ｃｏ
−）３．６３〜３’、６６ （４Ｈ，ｍ 、モルホリン
）４．７４ （２Ｈ，ｓ 、ンＮｃｎ、ｘり）質量スペ
クトル： ｍ／ｅ ＝３６７（Ｍ”）製造例３ ｄＱ−
１−（４−チオモルホリノメチル−３，５−ジオキソピ
ペラジン −１−イル）−２−（３，５−ジオキ ソピペラジン−１−イル）−プロ パン ｌｌ１Ｊ記製造例１で得た中間化合物ｄＱ−１，２−ビ
ス（４−チオモルホリノメチル−３，５−ジオキソピペ
ラジン−１−イル）−プロパン０．６ｇに水３０猷を加
えて懸濁溶液とし、これを室温で５時間攪拌した。反応
終了後、反応混合物を枦遇し、枦取した白色沈殿物を減
圧乾燥した。この白色沈殿物にクロロホルム１鑓を加え
２０分間室温で攪拌後、不溶物を枦取し減圧乾燥するこ
とにより標記化合物０．２ｇ （収率４３％）を得た。
融点： ２０５．５〜２０８．５°Ｃ
元素分析偵：Ｃ，，Ｈ□Ｎ５Ｓｏ、として理論値（％）
：Ｃ：５０．１２ Ｈ：６．５７Ｎ：１８．２６ Ｓ
：８．３６ 実測（ａ （％） ；Ｃ：５０．４１ Ｈ：６．４ＯＮ
：１８．０１ Ｓ：８．１６ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ａｎ−“：２９６０．
２８００．１７００．１６８０２．８５〜２．９４ （
４Ｈ，ｍ 、チオモルホリン）２Ｊ４〜３−０５ （Ｉ
Ｈ，ｍ 、＞ＮＣｊｊＣＨ−Ｎ＜）３．４３〜３．４６
（４Ｈ１ｍ 、 〉ＮＣ旦、ｃｏ−）３．４６ （４
）１． ｓ 、 ；ＮＣ旦、Ｃ０−）４．７４ （２Ｌ
Ｓ ｔ ＞ＮＣ！ｌ！＠Ｎ＜ ）製造例３と同様にし
て相当する中間化合物から下記化合物を製造した。
：Ｃ：５０．１２ Ｈ：６．５７Ｎ：１８．２６ Ｓ
：８．３６ 実測（ａ （％） ；Ｃ：５０．４１ Ｈ：６．４ＯＮ
：１８．０１ Ｓ：８．１６ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ａｎ−“：２９６０．
２８００．１７００．１６８０２．８５〜２．９４ （
４Ｈ，ｍ 、チオモルホリン）２Ｊ４〜３−０５ （Ｉ
Ｈ，ｍ 、＞ＮＣｊｊＣＨ−Ｎ＜）３．４３〜３．４６
（４Ｈ１ｍ 、 〉ＮＣ旦、ｃｏ−）３．４６ （４
）１． ｓ 、 ；ＮＣ旦、Ｃ０−）４．７４ （２Ｌ
Ｓ ｔ ＞ＮＣ！ｌ！＠Ｎ＜ ）製造例３と同様にし
て相当する中間化合物から下記化合物を製造した。
・ ｄＱ −１−Ｃ４−（Ｎ−フエとルビペラジノメチ
ル）−ｊ、ｓ−ジオキソピペラジン−１−イル）−２−
（３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−プロパン 融点： １８８〜１９０”０ 元素分析値： Ｃ，、Ｈ，。Ｎ、０４として理論値（％
） ：Ｃ：５９．７１ Ｈ：６−８３ Ｎ：１８．９９
実ａｌｌＨａ （％） ：Ｃ：５９．５０ Ｈ：６．９
９ Ｎ：１８．８５ｉＡミ外唆収スペクトル（ＫＢｒ）
ａｍ −’ ：２９７５．２８２０．１７１Ｏ１１６
９０２，９５〜３．０３ （ＩＨ，ｍ 、 ＪＣｊｊＣ
Ｉ（−Ｎり）３．４０へ３．４３ （４１１ｍ 、 ＞
）ｉｃＨ−Ｃｏ−）３．４９．（４Ｈ，ｓ 、ＪＣ）Ｉ
−Ｃｏ−）４．８６ （２Ｈ，ｓ 、〉ＮＣ且 Ｎ／
）製造例４ ｄＱ−１−（４−（Ｎ−フエとルビペラジ
ノメチル）−３，５−ジオキソ ピペラジン−１−イル）−２−（３，５−ジオキソピペ
ラジン−１−イル） −プロパン ｄＱ−１，２−ビス（３，５−ジオキソピペラジン−１
−イル）−プロパン１．３４ｇ（５ｒｎ ｍｏｌ）にＮ
−フエとルビペラジン０．８１ｇ（，５ｔｎ ｍｏｌ）
％ＤＮＦ１３．４ ｒｎＱ。
ル）−ｊ、ｓ−ジオキソピペラジン−１−イル）−２−
（３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−プロパン 融点： １８８〜１９０”０ 元素分析値： Ｃ，、Ｈ，。Ｎ、０４として理論値（％
） ：Ｃ：５９．７１ Ｈ：６−８３ Ｎ：１８．９９
実ａｌｌＨａ （％） ：Ｃ：５９．５０ Ｈ：６．９
９ Ｎ：１８．８５ｉＡミ外唆収スペクトル（ＫＢｒ）
ａｍ −’ ：２９７５．２８２０．１７１Ｏ１１６
９０２，９５〜３．０３ （ＩＨ，ｍ 、 ＪＣｊｊＣ
Ｉ（−Ｎり）３．４０へ３．４３ （４１１ｍ 、 ＞
）ｉｃＨ−Ｃｏ−）３．４９．（４Ｈ，ｓ 、ＪＣ）Ｉ
−Ｃｏ−）４．８６ （２Ｈ，ｓ 、〉ＮＣ且 Ｎ／
）製造例４ ｄＱ−１−（４−（Ｎ−フエとルビペラジ
ノメチル）−３，５−ジオキソ ピペラジン−１−イル）−２−（３，５−ジオキソピペ
ラジン−１−イル） −プロパン ｄＱ−１，２−ビス（３，５−ジオキソピペラジン−１
−イル）−プロパン１．３４ｇ（５ｒｎ ｍｏｌ）にＮ
−フエとルビペラジン０．８１ｇ（，５ｔｎ ｍｏｌ）
％ＤＮＦ１３．４ ｒｎＱ。
無水エタノール３．３ｍＱ、ホルムアルデヒドの３７％
水溶液０．４３ｍＱを加え室温で４８時間攪拌した。
水溶液０．４３ｍＱを加え室温で４８時間攪拌した。
反応終了後、白色沈殿を枦取し、これを無水エタノール
、エーテルの順に洗かし、次いで減圧ｒｔ煙して標記化
合物１．３９ｇ（収率６２％〕をｆ４Ｊだ。
、エーテルの順に洗かし、次いで減圧ｒｔ煙して標記化
合物１．３９ｇ（収率６２％〕をｆ４Ｊだ。
得られた標記化合物は融点（１８８〜１９０°Ｃ）及び
赤外吸収スペクトルより製造例３と同様の方法で得た化
合物と同一のものであることを確認（。
赤外吸収スペクトルより製造例３と同様の方法で得た化
合物と同一のものであることを確認（。
た。
特許出願人
全桑工業株式會社
特許出願人代理人
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １〕一般式θ） （式中、Ｒ１は低級アルキル基を、Ｒ３とＲｏは隣接窒
素原子と共に結合して置換又は非置換の６員の複素環を
形成し、環の構成原子として更に窒素、醸素又は硫黄原
子を含んでもよいことを表わす） で示されるビス−ジオキソピペラジン誘導体。 ２）一般式（１） （式中、Ｒ８は低級アルキル基を％Ｒ１とＲ１は隣接窒
素原子と共に結合して置換又は非置換の６員の複素環を
形成し、環の構成原子として更に窒素、削素又は硫黄原
子を含んでもよいことを表わす〕 で示されるビス−ジオキソピペラジン誘導体を有効成分
として含有することを特徴とする抗Ｉｌｌ瘍剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17770383A JPS6069070A (ja) | 1983-09-26 | 1983-09-26 | ビス−ジオキソピペラジン誘導体及びそれからなる抗腫瘍剤 |
| US06/596,839 US4737497A (en) | 1983-04-12 | 1984-04-04 | Bis-dioxopiperazine derivatives, antitumor agents comprising them and compositions containing them |
| EP84103840A EP0125475B1 (en) | 1983-04-12 | 1984-04-06 | Bis-dioxopiperazine derivatives, process for their preparation, antitumor agents comprising them and compositions containing them |
| DE8484103840T DE3464604D1 (en) | 1983-04-12 | 1984-04-06 | Bis-dioxopiperazine derivatives, process for their preparation, antitumor agents comprising them and compositions containing them |
| CA000451687A CA1220475A (en) | 1983-04-12 | 1984-04-11 | Bis-dioxopiperazine derivatives, process for their preparation, antitumor agents comprising them and compositions containing them |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17770383A JPS6069070A (ja) | 1983-09-26 | 1983-09-26 | ビス−ジオキソピペラジン誘導体及びそれからなる抗腫瘍剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6069070A true JPS6069070A (ja) | 1985-04-19 |
| JPS635026B2 JPS635026B2 (ja) | 1988-02-01 |
Family
ID=16035623
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17770383A Granted JPS6069070A (ja) | 1983-04-12 | 1983-09-26 | ビス−ジオキソピペラジン誘導体及びそれからなる抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6069070A (ja) |
-
1983
- 1983-09-26 JP JP17770383A patent/JPS6069070A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS635026B2 (ja) | 1988-02-01 |
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