SU978728A3

SU978728A3 - Способ получени 2-гуанидинилиденовых производных 3-метилтиазолидина в виде их аддитивных солей с кислотами

Info

Publication number: SU978728A3
Application number: SU802892354A
Authority: SU
Inventors: Ройс Расмуссен Крис
Original assignee: Макнейлэб,Инк (Фирма)
Priority date: 1980-03-17
Filing date: 1980-03-17
Publication date: 1982-11-30

Description

Изобретение относится к способу получения новых соединений, а именно⁴2-гуанидинилиденовых производных 3’ -метилтиазолидина в виде их аддитивных солей с кислотами, которые обла- ^sдают фармакологическими свойствами и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения 2-гуанидинилиденовых производных имидазолидинов или гексагидропиримидинов, или ¹⁰их кислотно-аддитивных солей, обладащих фармакологическими свойствами, 'взаимодействием N-замещенной соответствующим гетероциклическим остатком S-алкилтиомочевины в виде аддитивной '5 соли с кислотой с вторичным амином Cl J·

Цель изобретения - получение новых соединений, расширяющих арсенал веществ с фармакологическими 'свойст- ²⁰вами.

Поставленная цель достигается тем, что по способу полученrih 2-гУанидинил2 .иденовых производных 3“метилтиазолидина формулы ςί,-Γ-,ζ*· где группа - N < — пирролидино-, пиперидино- или морфолинорадикал;

Rj — свободный или окси- или метоксизамещенный фенил, в виде их аддитивных солей с кислотами соединение формулы

где R$.~ свободный или метоксизамещеч1ный фенил.

д _аиде .аддитивной соли с кислотой, подвергают ем формулы взаимодействию с . ^R1 \ r₂ соединение

UN имеет указанные где группа значения, при кипячении в среде низшего спирта,такого как трет-бутанол,и в случае необхо-¹⁰димости получаемый целевой продукт,где R₃ - метоксифенил, переводят в целевой продукт, где Rj - оксифенил, кислотным гидролизом и/или целевой продукт в виде одной кислотно-аддитивной соли переводят в другую кислотноаддитивную соль.

При проведении реакции соединения Формулы (II) с амином формулы HNR^Rq. предпочтительно использовать некоторый избыток (по сравнению со стехиометрическим количеством) соответствующего амина, например проводить реакцию при мольных соотношениях соединений формул (tl) и (111) от 1:1,05 до 1:2,0 соответственно. Если использовать лишь незначительный избыток амина HNR-₁R₂, то для повышения скорости реакции благоприятный эффект может дать прибавление к реакционной смеси стехиометрического эквивалента третичного алкиламина, такого как триэтиламин.

Соединения формулы (I) в виде их солей с кислотами обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности могут быть использованы в качестве гипогликемических агентов, т. е. агентов, способных понижать содержание сахара в крови.

Помимо гипогликемической активности некоторые соединения обладают антисекреторной активностью и/или сердечно-сосудистой активностью.

Соединения формулы (I), взятые в виде свободного основания или в солевой форме, могут быть оформлены в обычные и твердые фармацевтические дозировочное формы и препараты, пред4 назначенные для перорального или парентерального введения.

П р и м е .р 1. Получение Ν-(3“Μβтил-2-тиазолидинилиден)-Ν’-фенилтиомочевины (промежуточный продукт).

Раствор 5,9 г (0,043 моль) 2-амино-3-метилтиаэолидина в 70 мл сухого бензола кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение

978728 4

2,5 ч. К охлажденной реакционной .смеси прибавляют некоторое количество диэтилового эфира и образовавшийся твердый осадок отфильтровывают, получая при этом 9,8 г (90$) целевого продукта. Перекристаллизация этого продукта из смеси ацетонитрил-диэтиловый эфир (1:1) приводит к получению 8,0 г (75$ от теории) чистой Ы-(3~метил-2-тиазолидинилиден)-Ν'-фенилтиомочевины, имеющий т. пл. 168,а170,5°С.

Пример 2. Получение гидройодида метил М-(3~метил-2-тиазолидинилиден)-Ν’-фенилкарбамидотиоата (промежуточный продукт).

Суспензию 17,0 г (0,067 моль) Ν-(3^_метил-2-тиазолидинилиден)-М¹ -фенилтиомочевины и 11,1 г . (0,078 моль) йодметана в 350 мл ацетона кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционный раствор оставляют для охлаждения при комнатной температуре на ночь (примерно 16 ч), после чего выпавший твердый, осадок отфильтровывают и получают 25,1 г (95,2$) целевого продукта, имеющего т. пл. 159,5 ~ 161,5°С. Перекристаллизация этого продукта из смеси метанола и диэтилового эфира (1:1) приводит к получению чистого гидррйодида метил Ν-(3~ -метил-2-тиазолидинилиден)-Ν'-фенилкарбамидотиоата с т. пл. 1бЗ,5~ 1б5°С.

Пример 3· ’ Получение гидройодида Ν-(З-метил-2-тиазолидинилиден)-Ы -фенил-1-пирролидинкарбокси.мидамида.

Смесь 11,9 г (0,030 моль) гидройодида метил М-(3^_метил-2-тиазолиди1 нилиден)-Ν¹-фенилкарбамидотиоата и 4,4 г (0,064 моль) пирролидина в 200 мл трет.бутанола кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч в слабом токе азота.. Для удаления метилмеркаптана, образующегося в ходе реакции, используют ловушку, снаряженную гипохлоритом натрия и гидроокисью натрия. Затем реакционную смесь охлаждают, добавляют к ней диэтиловый эфир и образовавшийся твердый осадок отфильтровывают, получая 9,3 г (75$) желаемого продукта. Перекристаллизация полученного продукта из смеси ацетон-этилацетат (1:1)· дает 7,8 г (62$ от теоретически возможного выхода) чистого гидройодида Ν-(З-метил-2-тиазолидинил10

IS иден)-И -фенил-1-пирролидинкарбоксимида, имеющего т. пл. 157,516О°С.

Пример 4. Получение гидройодида Ν-(3“метил-2-тиазолидинилиден)-Ν-фенил-4-морфолинкарбоксимидамида.

Используют методику примера 3, но вместо пирролидина берут эквивалентное количество морфолина, и в итоге получают целевой продукт - гидройодид Ν-(3-метил-2-тиазолидинилиден)-Ν-фенил-4-морфолинкарбоксимидамида, имеющих т. пл. 190-191»5°С (ст.пл. сырого продукта 188°С).

Пример 5· Получение фумарата И-(4-метоксифенил)-N‘-(3~метил-2-тиазолидинилиден)-1-пиперидинкарбоксимидамида .

Методику примера 3 повторяют с тем отличием, что вместо пирролидина используют эквивалентное количество пиперидина, и в качестве реагента используют эквивалентное количество соответствующей псевдотиуроние*. , вой соли. Подщелачивание образующейся 25 йодистоводородной соли водным раствором гидроокиси натрия с последующей обработкой полученного основания эквивалентным количеством фумаровой кислоты приводит к получению 'целевого продукта - фумарата N-(4-метоксифенил)-N¹ -(3-метил-2-тиазолидинилиден)-1-пиперидинкарбоксимид'амида, имеющего т. пл. 159,516О°С.

Пример 6. Получение гидройодида М-(4-оксифенил)-N¹-(3~метил-2-тиазолидинилиден)-1-пиперидинкарбоксимидамида.

К 2,56 г (7,7 ммоль) R -метоксифенильного производного из примера 5 (в виде свободного основания) прибавляют 4,92 г (19>2 ммоль) 50%-ной йодистоводородной кислоты и 4,0 г ледяной уксусной кислоты. Полученную смесь нагревают до кипения (на масляной бане) и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После этого избыток йодистоводородной кислоты и уксусной кислоты удаляют в вакууме и остаток промывают несколькими порциями диэтилового эфира. Дальнейшее затирание остатка под слоем эфира (поцарапывание стеклянной палочкой о стеики сосуда) приводит к образованию кристаллов, которые суспендируют в трет.бутаноле, затем отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром, получая на фильт30

SO

5S

978728 * ре сырой продукт с т. пл. 174-176°С. Перекристаллизация этого продукта из трет.бутанола, содержащего небольшое количество метанола (для облегчения растворения кристаллов), которому затем дают выкипеть, приводит к получению чистого гидройодида Ν-(4-οκсифенил)-Ν-(З-метил-2-тиазолидинилиден -1-пиперидинкарбоксимидамида, который, будучи высушен в вакууме, показывает т. пл. 175-177°С.

Claims

3 шзде.аддитивной соли с кислотой, подвергают взаимодействию с соединен ем формулы о где группа N имеет указанные значени , 2 при кип чении в среде низшего спирта,та кого как трет-бутанол,и в случае необхо димости получаемый целевой продукт,гд R3 метоксифенил, перевод т в целевой продукт, где Rj - оксифенил, кис лотным гидролизом и/или целевой продукт в виде одной кислотно-аддитивной соли перевод т в другую кислотно аддитивную соль. При проведении реакции соединени (йормулы (И) с амином формулы предпочтительно использовать некоторый избыток (по сравнению со стехиометрическим количеством) соответству ющего амина, например проводить реак цию при мольных соотношени х соединений формул (tf) и (III) от 1:1,05 до 1:2,0 соответственно. Если исполь зовать лишь незначительный избыток амина HNR-,R2, то дл повышени скорости реакции благопри тный эффект может дать прибавление к реакционной смеси стехиометрического эквивалента третичного алки амина, такого как триэтиламин. Соединени формулы (1) в виде их солей с кислотами обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности могут быть использованы в качестве гипогликемических агентов, т. е. агентов, способных понижать содержание сахара в крови. Помимо гипогликемической активности некоторые соединени обладают антисекреторной активностью и/или сердечно-сосудистой активностью. Соединени формулы (t), вз тые в виде свободного основани или в солевой форме, могут быть оформлены в обычные и твердые фармацевтические дозировочные формы и препараты, пред назначенные дл перорального или парентерального введени . П р и м е .р 1, Получение М-(3-ме тил-2-тиазолидинилиден)-N-фенилтиомомевины (промежуточный продукт), Раствор 5f9 г (0, моль) 2-амино-3 метилтиазолидина в 70 мл сухого бензола кип т т с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2,5 ч. К охлажденной реакционной смеси прибавл ют некоторое количество диэтилового эфира и образовавшийс твердый осадок отфильтровывают, получа при этом 9,8 г (90) целевого продукта. Перекристаллизаци этого продукта из смеси ацетонитрил-диэтиловый эфир (1:1) приводит к получению 8,0 г (75% от теории) чистой М-(3-метил-2-тиазолидинилиден )-N-фенилтиомочевины , имею1чий т. пл. 168,170 ,5°С. Пример
2. Получение гидройодида метил М-(3-метил-2-тиазолидинилиден )-N-фенилкарбамидотиоата (промежуточный продукт). Суспензию 17,П г (0,0б7 моль) N- (3-метил-2-тиазолидинилиден)-М-фенилтиомочевины и 11,1 г . (0,078 мопь) йодметана в 350 мл ацетона кип т т с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционный раствор оставл ют дл охлаждени при комнатной температуре на ночь (примерно 16 ч), после чего выпавший твердый, осадок отфильтровывают и получают 25,1 г (95,2%) целевого продукта, имеющего т. пл. 159,5 161,. Перекристаллизаци этого продукта из смеси метанола и диэтилоаого эфира (1:1) приводит к получению чистого гидррйодида метил N-(3-метил-2-тиазолидинилиден )-N-фенилкарбамидотиоата с т. пл. 163,5165°С . Пример 3 Получение гидройодида N-(З-метил-2-тиазолидинилиден )-Ы -фенил-1-пирролидинкарбоксимидамида . Смесь 11,9 г (0,030 моль) гидройодида метил М-(3-метил-2-тиазолиди1 нилиден)-N-фенилкарбамидотиоата и А,4 г (о,064 моль) пирролидина в 200 мл трет.бутанола кип т т с обратным холодильником в течение 2k ч в слабом токе азота.. Дл удалени метилмеркаптана, образующегос в ходе реакции, используют ловушку, снар женную гипохлоритом натри и гидроокисью натри . Затем реакционную смесь охлаждают, добавл ют к ней диэтиловый эфир и образовавшийс твердый осадок отфильтровывают, получа г (75%) желаемого продукта. Перекристаллизаци полученного продукта из смеси ацетон-этилацетат (1:1) дает г (62% от теоретически возможного выхода) чистого гидройодида N-(3-метил-2-тиа9олидинилиден )-Н -фенил-1-пирролидинкарбрксимида , имеющего т. пл. 157,5ТбО С . Пример k. Получение гидройо дида М-(3-метил-2-тиазолидинилиден)-N-фенил--морфолинкарбоксимидамида . Используют методику примера 3, но вместо лирролидина берут эквивалентное количество морфолина, и в итоге получают целевой продукт - гидройодид N-(3-метил-2-тиазолидинилиден)-N -фенил-4-морфолинкарбоксимидамида, имеющих тТ пл. 190-191,5°С U т.пл. сырого продукта 188 С). Пример 5- Получение фумарата Н-(4-метоксифенил)(З-метил-2-тиазолидинилиден )-1-пиперидинкарб оксимидамида. Методику примера 3 повтор ют с тем отличием, что вместо пирролидина используют эквивалентное количест во пиперидина, и в качестве реагента используют эквивалентное количество соответствующей псевдотиуроние- , вой соли. Подщелачивание образующейс йодистоводородной соли .водным раство ром гидроокиси натри с последующей обработкой полученного основани эквивалентным количеством фумаровой кислоты приводит к получению целевого продукта - фумарата Н-С -метоксифенил )-М -(З-метил-2-тиазо-. лидинилиден)-1-пиперидинкарбоксимид амида , имеющего т. пл. 159,5160 С . Пример 6. Получение гидройодида М-(-оксифенил)-Н-(Зметил-2-тиазолидинилиден )-1-пиперидинкарб оксимидамида. К 2,5б г (7,7 ммоль) R -метоксифенильного производного из примера 5 (в виде свободного основани ) прибавл ют ,92 г (19,2 ммоль) 50%-ной йодистоводородной кислоты и ,0 г лед ной уксусной кислоты. Полученную смесь нагревают до кипени (на масл ной бане) и кип т т с обратным холодильником в течение ночи. После этого избыток йодистоводородной кислоты и уксусной кислоты удал ют в вакууме и остаток промывают несколькими порци ми диэтилового эфира. Дальнейшее затирание остатка под слоем эфира (поцарапывание стекл нной палочкой о стеики сосуда) приводит к образованию кристаллов, которые суспендируют в трет.бутаноле, затеи отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром, получа на фильт9 ре сырой продукт с т. пл. 17 -176C. Перекристаллизаци этого продукта из трет.бутанола, содержащего небольшое количество метанола (дл облегчени растворени кристаллов), которому затем дают выкипеть, приводит к получению чистого гидройодида N-Ct-oKсифенил )-N-(З-метил-2-тиазолидинилиден -1-пиперидинкарбоксимидамида, который, будучи высушен в вакууме, показывает т. пл. 175-177°С. Формула изобретени Способ получени 2-гуанидинилиденовых производных 3-метилтиазолидина общей формулы (I) Вз /:s, C if-d-N где группа -N пирролидино-, пиперидино- или морфолинорадикал; R - с всеедный или окси- или метоксизамещенный фенил, в виде их аддитивных солей с кислотами, отличающийс тем, что соединение общей формулы tI г1 ССНз где Кз свободный или метоксизамещенный фенил, в виде аддитивной соли с кислотой подвергают взаимодействию с соединением формулыI И НК xfil где группа - N; имеет указанные значени , °2 при кип чении в среде низшего спирта, такого как трет-бутанол, и в случае необходимости получаемый целевой продукт, где Кз метоксифенил, перевод т в целевой продукт.

79787288

где Rj-оксифенил, кислотным гидро- Источники информации, лизом и/или целевой продукт в виде прин тые во.внимание при экспертизе одной кислотно-аддитивной соли пере- .

вод т в другую кислотно-аддитивную 1. Патент Великобритании № U09768 соль. 5 кл. С 2 С, опублик. 1975