JPS6056709B2 - グアニジン誘導体の製造方法 - Google Patents
グアニジン誘導体の製造方法Info
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- JPS6056709B2 JPS6056709B2 JP57148467A JP14846782A JPS6056709B2 JP S6056709 B2 JPS6056709 B2 JP S6056709B2 JP 57148467 A JP57148467 A JP 57148467A JP 14846782 A JP14846782 A JP 14846782A JP S6056709 B2 JPS6056709 B2 JP S6056709B2
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Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式：
（式中Ｒは１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基
を表わす）で示されるグアニジン誘導体の製造方法、特
にＲがメチルのシメチジンとして知られる化合物の製造
方法に関する。
を表わす）で示されるグアニジン誘導体の製造方法、特
にＲがメチルのシメチジンとして知られる化合物の製造
方法に関する。
これらの化合物、特にシメチジンは治療特性、特にヒス
タミンＨ２一受容体をブロッキングすることにより胃潰
瘍の処置に治療活性を有する。
タミンＨ２一受容体をブロッキングすることにより胃潰
瘍の処置に治療活性を有する。
これらの化合物の製造方法はドイツ特許公開明細書第２
，３４４，７７吋および同第２，３４４，８３３号に記
載されている。本発明の目的はこれらの化合物の新規な
製造方法を提供することにある。
，３４４，７７吋および同第２，３４４，８３３号に記
載されている。本発明の目的はこれらの化合物の新規な
製造方法を提供することにある。
本発明の方法によれば、４−メチルー５−メルカプトメ
チルイミダゾールを式：（式中Ｒは前記定義のとおりで
ある）で示される置換アジリジン化合物と反応させるこ
とにより、式（１）の化合物が製造される。
チルイミダゾールを式：（式中Ｒは前記定義のとおりで
ある）で示される置換アジリジン化合物と反応させるこ
とにより、式（１）の化合物が製造される。
該４−メチルー５−メルカプトメチルイミダゾールは３
−アセチル、３−ベンゾイル、３−カルボベンジルオキ
シもしくは３−アニリドカルボニ．ル誘導体またはこれ
らのアルカリ金属塩のような誘導体の形でも使用できる
。
−アセチル、３−ベンゾイル、３−カルボベンジルオキ
シもしくは３−アニリドカルボニ．ル誘導体またはこれ
らのアルカリ金属塩のような誘導体の形でも使用できる
。
Ｒで表わされるアルキル基の例にはメチル、エチル、プ
ロピルおよびブチル基がある。
ロピルおよびブチル基がある。
本発明の好適な生成物はＮ−メチルーＮ″−シ．アノー
Ｎ″一〔２−（（４−メチルー５−イミダゾリル）−メ
チルチオ）エチル〕グアニジン、すなわち、シメチジン
であり、この化合物は、例えば、４−メチルー５−メル
カプトメチルイミダゾール塩酸塩を１−（Ｎ−メチルー
Ｎ″−シアノアーミジハアジリジンと反応させることに
より得られる。
Ｎ″一〔２−（（４−メチルー５−イミダゾリル）−メ
チルチオ）エチル〕グアニジン、すなわち、シメチジン
であり、この化合物は、例えば、４−メチルー５−メル
カプトメチルイミダゾール塩酸塩を１−（Ｎ−メチルー
Ｎ″−シアノアーミジハアジリジンと反応させることに
より得られる。
この反応は水性溶液中で不活性雰囲気下に行なうことが
好ましい。ＮａＯＨを窒素雰囲気下に加えることが好ま
しく、この不活性雰囲気は全反応を通じて維持する。下
記実施例により記述されているように、良好な品質の結
晶生成物が生じる。本発明の製造方法で用いる出発物質
は新規な化合物であり、下記の調整例に記載の方法によ
り得られる。
好ましい。ＮａＯＨを窒素雰囲気下に加えることが好ま
しく、この不活性雰囲気は全反応を通じて維持する。下
記実施例により記述されているように、良好な品質の結
晶生成物が生じる。本発明の製造方法で用いる出発物質
は新規な化合物であり、下記の調整例に記載の方法によ
り得られる。
例えば、４−メチルー５−メルカプトメチルイミダゾー
ルは３工程で製造する。
ルは３工程で製造する。
原料物質は１−エトキシカルボニルチオー２，３ージケ
トブタンであり、これを式：で示される４−メチルー５
−（エトキシチオカルボニルチオメチル）イミダゾール
に変換し、次に４−メチルー５−メルカプトメチルイミ
ダゾールに変換する。
トブタンであり、これを式：で示される４−メチルー５
−（エトキシチオカルボニルチオメチル）イミダゾール
に変換し、次に４−メチルー５−メルカプトメチルイミ
ダゾールに変換する。
つぎに、出発物質の調整例および実施例を挙げて本発明
をさらに詳しく説明する。
をさらに詳しく説明する。
調整例１
１−エトキシチオカルボニルチオー２，３ージケトブタ
ンメタノール２００ｍ１中にエチルキサントゲン酸カリ
ウム７４．４ｙを入れ氷冷却しした溶液に１−ブロモブ
タンー２，３−ジオン７６．７ｙをかきまぜながら滴下
して加える。
ンメタノール２００ｍ１中にエチルキサントゲン酸カリ
ウム７４．４ｙを入れ氷冷却しした溶液に１−ブロモブ
タンー２，３−ジオン７６．７ｙをかきまぜながら滴下
して加える。
田時間後に、沈殿したＫＢｒを枦去し、溶媒を減圧下に
蒸発させ、残留物を石油エーテル中に取り入れ、沖過し
、次に蒸発させる。残留液体９７．７ｆ１沸点部−１０
０さＣ（０．！トールで）。分析値：Ｃ７ＨｌＯＯ３Ｓ
２（２０６） 計算値：Ｃ４Ｏ．７７，Ｈ４．８５，Ｓ３ｌ．Ｏ６％実
測値：Ｃ４Ｏ．８３，Ｈ４．９６，Ｓ３ｌ．Ｏ５％Ｉｒ
（フィルム）：１７１０，１６６０，１４４０，１４１
０，１３５０，１２３０，１２００，１１５０，１１１
０，１０６０，１０３５，９３０，８４５，７６ｈ−１
調整例２（４−メチノ１ＣＴ−５−エトキシチオカルボ
ニルチオメチル）イミダゾール（化合物■）１−エトキ
シチオカルボニルチオー２，３ージケトブタン１３．２
ｆＩ１ヘキサメチレンテトラミン１．６６Ｖおよび酢酸
アンモニウム３２ｆの氷酢酸２００ｍ１溶液を５（代）
で７時間保持する。
蒸発させ、残留物を石油エーテル中に取り入れ、沖過し
、次に蒸発させる。残留液体９７．７ｆ１沸点部−１０
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調整例２（４−メチノ１ＣＴ−５−エトキシチオカルボ
ニルチオメチル）イミダゾール（化合物■）１−エトキ
シチオカルボニルチオー２，３ージケトブタン１３．２
ｆＩ１ヘキサメチレンテトラミン１．６６Ｖおよび酢酸
アンモニウム３２ｆの氷酢酸２００ｍ１溶液を５（代）
で７時間保持する。
溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をクロロホルム中に取
る。枦過後、溶液を水２５０ｍ１中の１２Ｎ塩酸１５ｍ
１の溶液で２回抽出する。水性相を重炭酸ナトリウムで
中和し、次にクロロホルムで抽出する。有機溶液を無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒残留物は結晶固体
を生成する。この生成物をアセトンから再結晶させる（
融点１３９−１４１℃）。分析値：Ｃ８Ｈｌ２Ｎ２ＯＳ
２（２１６）計算値：Ｃ４４．４４，Ｈ５．５５，Ｎｌ
２．９６，Ｓ２９．７ｌ％実測値：Ｃ４４．４８，Ｈ５
．６３，Ｎｌ２．９９，Ｓ２９．６２％Ｉｒ（ＮｕｊＯ
ｌ）：１６１０，１４１０，１２８０，１２６０，１２
２０，１１１０，１０４５，９６０，８５０，８２０，
７４０，６７０ｃｍ−１。
る。枦過後、溶液を水２５０ｍ１中の１２Ｎ塩酸１５ｍ
１の溶液で２回抽出する。水性相を重炭酸ナトリウムで
中和し、次にクロロホルムで抽出する。有機溶液を無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒残留物は結晶固体
を生成する。この生成物をアセトンから再結晶させる（
融点１３９−１４１℃）。分析値：Ｃ８Ｈｌ２Ｎ２ＯＳ
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２０，１１１０，１０４５，９６０，８５０，８２０，
７４０，６７０ｃｍ−１。
調整例３
４−メチルー５−メルカプトメチルイミダゾール塩酸塩
１２Ｎ塩酸１００ｍ１中の４−メチルー５−（エトキシ
チオカルボニルチオメチル）イミダゾール＆７ｙの溶液
を窒素雰囲気下に６時間還流する。
１２Ｎ塩酸１００ｍ１中の４−メチルー５−（エトキシ
チオカルボニルチオメチル）イミダゾール＆７ｙの溶液
を窒素雰囲気下に６時間還流する。
溶媒を減圧下に蒸発させ、固体残留物を冷却させ、２ー
ブタノールから結晶化させ、次に２−ブタノールから再
結晶させる；融点２０８−２１０℃。分析値：Ｃ５Ｈ８
Ｓ−ＨＣｌ（１６４．５）計算値：Ｃ３６．４７，Ｈ５
．４７，Ｎｌ７．Ｏ２，Ｓｌ９．４５，Ｃｌ２ｌ．５８
％実測値：Ｃ３６．６９，Ｈ５．６３，Ｎｌ６．９９，
Ｓｌ９．４ｌ，Ｃｌ２ｌ．４３％Ｉｒ（ＵｎｊＯｌ）：
３０７０，２７００，２６２０，１６２５，１５２０，
１３１０，１２７０，１２２０，１１８０，１０９５，
９８０，９４０，９２０，８３０，７３０ａｉ−１。
ブタノールから結晶化させ、次に２−ブタノールから再
結晶させる；融点２０８−２１０℃。分析値：Ｃ５Ｈ８
Ｓ−ＨＣｌ（１６４．５）計算値：Ｃ３６．４７，Ｈ５
．４７，Ｎｌ７．Ｏ２，Ｓｌ９．４５，Ｃｌ２ｌ．５８
％実測値：Ｃ３６．６９，Ｈ５．６３，Ｎｌ６．９９，
Ｓｌ９．４ｌ，Ｃｌ２ｌ．４３％Ｉｒ（ＵｎｊＯｌ）：
３０７０，２７００，２６２０，１６２５，１５２０，
１３１０，１２７０，１２２０，１１８０，１０９５，
９８０，９４０，９２０，８３０，７３０ａｉ−１。
調整例４４−メチルー５−メルカプトメチルイミダゾー
ル４−メチルー５−クロルメチルイミダゾール塩酸塩１
６５ｆＩのエタノール７０ｍ１溶液にエチルキサントゲ
ン酸カリウム２９．６ｙを加え、３時間還流する。
ル４−メチルー５−クロルメチルイミダゾール塩酸塩１
６５ｆＩのエタノール７０ｍ１溶液にエチルキサントゲ
ン酸カリウム２９．６ｙを加え、３時間還流する。
残留物を稀ＨＣｌ中に取り入れ、５時間還流する。残留
物を抽出し、中性にし、次にテトラヒドロフランで抽出
する。過塩素酸を用いる滴定は純度９９．５％を示す。
分析値：Ｃ４６．７，Ｈ６．ｌ，Ｓ２４．８，Ｎ２ｌ．
９％Ｉｒ：３１００，１６６α９３０，６８０ｃｍ−１
。
物を抽出し、中性にし、次にテトラヒドロフランで抽出
する。過塩素酸を用いる滴定は純度９９．５％を示す。
分析値：Ｃ４６．７，Ｈ６．ｌ，Ｓ２４．８，Ｎ２ｌ．
９％Ｉｒ：３１００，１６６α９３０，６８０ｃｍ−１
。
調整例５１−（Ｎ−メチルーＮ″−シアノアミジノ）ア
ジリジン（化合物■）リガント（１１ｇａｎｄ）塩化水
銀アジリジン（１：１）１５．８ｙのジメチルホルムア
ミド６０ｍ１溶液にＮ−シアノーＮ″，Ｓ−ジメチルイ
ソチオ尿素３．１ｆを溶解し、５５℃で５時間保持し、
次に淵過する。
ジリジン（化合物■）リガント（１１ｇａｎｄ）塩化水
銀アジリジン（１：１）１５．８ｙのジメチルホルムア
ミド６０ｍ１溶液にＮ−シアノーＮ″，Ｓ−ジメチルイ
ソチオ尿素３．１ｆを溶解し、５５℃で５時間保持し、
次に淵過する。
溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物を、エチレンジアミン
テト、ラ酢酸１８４．４ミリモルおよびＮａＯＨ７３７
．６ミリモルを含有する水性溶液中に取り入れる。この
溶液をクロロホルムで６回抽出する。溶媒の残留物をテ
トラヒドロフランから結晶化させ、次に酢酸エチルから
再結晶させる（融点１３３−１３５酸Ｃ）。分析値：Ｃ
５Ｈ８Ｎ４（１２４） 計算値：Ｃ４＆３８，Ｈ６．４５，Ｎ４５．１６％実測
値：Ｃ４８．２Ｏ，Ｈ６．４５Ｎ４４．９９％Ｉｒ（Ｕ
ｎｊＯｌ）：３２２０，３１００，３０５０，２１６０
，１５８０，１５４０，１４１０，１２７０，１１９０
，１１６０，１０９０，１０６０，１０３０，９４５，
９３０，８８Ｓ８５０，８２０，７３５ｃ７Ｆ！−１。
テト、ラ酢酸１８４．４ミリモルおよびＮａＯＨ７３７
．６ミリモルを含有する水性溶液中に取り入れる。この
溶液をクロロホルムで６回抽出する。溶媒の残留物をテ
トラヒドロフランから結晶化させ、次に酢酸エチルから
再結晶させる（融点１３３−１３５酸Ｃ）。分析値：Ｃ
５Ｈ８Ｎ４（１２４） 計算値：Ｃ４＆３８，Ｈ６．４５，Ｎ４５．１６％実測
値：Ｃ４８．２Ｏ，Ｈ６．４５Ｎ４４．９９％Ｉｒ（Ｕ
ｎｊＯｌ）：３２２０，３１００，３０５０，２１６０
，１５８０，１５４０，１４１０，１２７０，１１９０
，１１６０，１０９０，１０６０，１０３０，９４５，
９３０，８８Ｓ８５０，８２０，７３５ｃ７Ｆ！−１。
調整例６６．１．Ｎ−メチルチオカルバミルアジリジン
メチルイソチオシアネート７．３ｙの乾燥エーテル２５
ｍ１溶液にエーテル２５ｍ１中のエチレンイミン４．３
ｙを−１５℃で滴下して加える。
メチルイソチオシアネート７．３ｙの乾燥エーテル２５
ｍ１溶液にエーテル２５ｍ１中のエチレンイミン４．３
ｙを−１５℃で滴下して加える。
３０分間後に、エーテルを除去し、生成物を結晶生成物
（融点４６℃）として得る。
（融点４６℃）として得る。
過塩素酸を用いる滴定は純度９９．８％を示す。Ｉｒ：
３１４０，３０３０，１５３５，１４４０，１３６５，
１３３５，１１９０，１０７５，１０６０，１０１０，
８５０，７４０ｃｍ−１。
３１４０，３０３０，１５３５，１４４０，１３６５，
１３３５，１１９０，１０７５，１０６０，１０１０，
８５０，７４０ｃｍ−１。
６．２．１−（Ｎ−メチルーＮ−シアノアミジノ）アジ
リジン（化合物■）アセトニトリル５０ｍ１およびジメ
チルホルムアミド５０ｍ１の混合物中にＮ−メチルチオ
カルバミルアジリジン４．６４ｇを溶解し、次に鉛のシ
アナミド５．８２ｙを加える。
リジン（化合物■）アセトニトリル５０ｍ１およびジメ
チルホルムアミド５０ｍ１の混合物中にＮ−メチルチオ
カルバミルアジリジン４．６４ｇを溶解し、次に鉛のシ
アナミド５．８２ｙを加える。
７時間還流した後、硫化鉛および過剰の鉛シアナミドを
炉去する。
炉去する。
溶媒を留去し、残留物をエーテル中に取り入れる。残留
物は油である。
物は油である。
過塩素酸による滴定は純度９９．６％を示す。Ｉｒ：３
１７０，２１７０，１６１０，１２５０，１０２０ｃｍ
−１。
１７０，２１７０，１６１０，１２５０，１０２０ｃｍ
−１。
実施例１Ｎ−メチルーＮ″−シアノーＮＩ−〔２−（（
４−メチルー５−イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕
グアニジン（化合物１）４−メチルー５−メルカプトメ
チルイミダゾール１６．４５ｙおよび１−（Ｎ−メチル
ーＮ″−シアノアミジノ）アジリジン１２．４ｇの蒸留
水１００ｍ１溶液にＮａＯＨ４．４ｙを窒素雰囲気下に
加える。
４−メチルー５−イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕
グアニジン（化合物１）４−メチルー５−メルカプトメ
チルイミダゾール１６．４５ｙおよび１−（Ｎ−メチル
ーＮ″−シアノアミジノ）アジリジン１２．４ｇの蒸留
水１００ｍ１溶液にＮａＯＨ４．４ｙを窒素雰囲気下に
加える。
この反応中を通じて不活性雰囲気を保持する。２（転）
間後に、室温で生成物の結晶相を枦取し、アセトニトリ
ルから再結晶させる（融点１４２−１４３℃）。
間後に、室温で生成物の結晶相を枦取し、アセトニトリ
ルから再結晶させる（融点１４２−１４３℃）。
分析値：ＣｌＯＨｌ６Ｎ６Ｓ（２５２）計算値：Ｃ４７
．６Ｏ，Ｈ６．３５，Ｎ３３．３３，Ｓｌ２．６９％実
測値：Ｃ４７．５３，Ｈ６．４８，Ｎ３３．２８，Ｓｌ
２．７２％Ｉｒ（ＵｎｊＯｌ）：３２７０，３１００，
２１６０，１６１０，１５８０，１４９０，１４００，
１３００，１２８０，１２３５，１２０５，１１５０，
１０７０，９５０，８４０，８００，７６０，６８０，
６７０ｃ１−１。
．６Ｏ，Ｈ６．３５，Ｎ３３．３３，Ｓｌ２．６９％実
測値：Ｃ４７．５３，Ｈ６．４８，Ｎ３３．２８，Ｓｌ
２．７２％Ｉｒ（ＵｎｊＯｌ）：３２７０，３１００，
２１６０，１６１０，１５８０，１４９０，１４００，
１３００，１２８０，１２３５，１２０５，１１５０，
１０７０，９５０，８４０，８００，７６０，６８０，
６７０ｃ１−１。
実施例２Ｎ−メチルーＮ″−シアノー平−〔２−（（４
ーメチルー５−イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕グ
アニジン（化合物１）１−（Ｎ−メチルーＮ″−シアノ
アミジノ）アジリジン２．４ｆのテトラヒドロフラン２
５ｍ１溶液に４−メチルー５−メルカプトメチルイミダ
ゾール１３ｆを加え、６時間還流する。
ーメチルー５−イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕グ
アニジン（化合物１）１−（Ｎ−メチルーＮ″−シアノ
アミジノ）アジリジン２．４ｆのテトラヒドロフラン２
５ｍ１溶液に４−メチルー５−メルカプトメチルイミダ
ゾール１３ｆを加え、６時間還流する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ４−メチル−５−メルカプトメチルイミダゾールを
式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基
を表わす）で示される置換アジリジン化合物と反応させ
ることを特徴とする式：▲数式、化学式、表等がありま
す▼ （式中Ｒは前記定義のとおりである）で示されるグアニ
ジン誘導体の製造方法。 ２ Ｒがメチルである前記第１項の方法。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1612677A CH626353A5 (en) | 1977-12-28 | 1977-12-28 | Process for the preparation of a guanidine |
| CH16126/77 | 1977-12-28 | ||
| CH1247778A CH636348A5 (en) | 1978-12-07 | 1978-12-07 | Process for the preparation of guanidine derivatives |
| CH12477/78 | 1978-12-07 | ||
| JP16441478A JPS54133217A (en) | 1978-01-16 | 1978-12-29 | Apparatus for removing lead particle from exhaust gas of internal combustion engine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5859972A JPS5859972A (ja) | 1983-04-09 |
| JPS6056709B2 true JPS6056709B2 (ja) | 1985-12-11 |
Family
ID=27176843
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57148467A Expired JPS6056709B2 (ja) | 1977-12-28 | 1982-08-26 | グアニジン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6056709B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02125922U (ja) * | 1989-03-24 | 1990-10-17 |
-
1982
- 1982-08-26 JP JP57148467A patent/JPS6056709B2/ja not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02125922U (ja) * | 1989-03-24 | 1990-10-17 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5859972A (ja) | 1983-04-09 |
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