JPS60502101A - シクロプロパンアミノ酸類及びペプチド類の合成 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ンクロプロパンアミノ酸類及びペプチド類の合成本ｉｎは１９８３年８月１６日 に出願され現在審査に係属中の出願番号第５２３．８０８号の一部継続出願であ る。合衆国政府は、健康教養サービス局によって授与されたエフ２アイ、エッチ 、　（Ｎ、　１．Ｈ，）授与番号ＤＡ０２９３８に従って、政府による使用目的 に対して本発明の通常実施権を有する。

技術分野： 本発明の分野は、これまで殆んど文献に記載されたことが無く、有機酸や酵素に よる加水分解的開裂及び分解に対して予期し得ない安定性を発揮したペプチドに 始めて合成された新規な一連のアミノ酸誘導体である。この新規な製品の具体的 応用分野はクエン酸やフマル酸等の有機酸による酸加水分解や酵素による分解に 対して安定で使用対象製品に長期間に亘って甘味を与える新規なペプチド系甘味 料を含有する飲料組成物に関する分野である。この新規なペプチドを材料として 含有する食品組成物も記載されている。

背景技術 本明細書に記載されている新ｇＬな方法に関連していて文献にも記載されている 唯一の方法に、モナツッ２８８にプレゴベツク（Ｂｒｅｇｏｖｅｃ　）及びティ ー、ヤコビツク（Ｔ、Ｊａｋｏｖｃｊｃ　）にｚ５報告サレタ、下記（ｔ　合物 （１〔式中、ＲＬ＝　Ｒ”−水素〕全下記化合物（２）に付加してシクロゾロビ ルアミン酸（４）全形成することである。即ち、（１１（２） （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は後述の意味を有する。）周知のＣＨ２Ｎ２ の不飽和アズラクトンへの付加〔エム。

ヘルナヘ等Ｃ１７７デ　キミカ（Ｍ、　Ｂｅｒｎａｂｅ、　ｅｔ　ａｌ　。

Ａｎｎ　ｄｅ　Ｑｕｉｍｉｃａ　Ｊ　１９７２．６８．５０１．１０５５　；　 ヨーロピアン　ジャーナル　オプ　メディカル　ケミストリー（Ｅｕｒ、Ｊ、　 Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）　１９７９．１４．３３（１９７９）　；　及びシン セシス　コミュ、＝、ケーション（５ｙｎｔｈｅｓｉ　ｓ　Ｃｏｍｍ、）６０７ ；ページズ、アール、ニー、およびバーシャー、ニー　のジャーナル　オプ　メ ディシナル　ケミストリー　（Ｐａｇｅｓ、　ｌ（１，Ａ、　Ｂｕｒｇｅｒ　Ａ 　；　Ｊ、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＪプリュー、アイ、等のテ トラヘトｏ　ン（Ａｗａｄ、　Ｗ、　、［、ｅｔａｌ　ＴｅｔｒａｌｌｅｄｒＯ ｎ　）　、　１９６４．２０．８９１　］も類似しているが、本発明の方法や製 品と同じではない。本発明の合成力法は置換ジアゾメタン全特定の方法でデヒド ロアラニン誘導体に付加して５−置換ビラゾリンを形成することを要する。なお 、上記デヒドロアラニン誘導体に上記の目的のために合成されたものでなければ ならない。これに反して、上記先行技術文献に記載された方法で形成される第一 生成物は４−置換ビラゾリンであり、次いでこれ全上記のシクロプロピルアミン 酸に転換する。

本発明に類似のシクロプロピルアミノ酸の他の合成力法はブイ、ショルコツプ、 アール、／−−ムズおよびデー、ホツペ（Ｖ、　５ｃｈｏｌ　１ｋｏｐｆ　、　 Ｒ，Ｈａｒｍｓ　ａｎｄ　Ｄ、Ｈｏｐｐｅ　）にエクリービツヒス　アンナーレ ン　デア　ヘミ−（Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ、　）　６１１　、（ １９７３）　；　及びマルチネズーガルシア、エフ、エッチ、カッ及びニス、ガ ルシアープラン−７（、Ｍａｒｔｉｎｅｚ　−Ｇａｒｃｉａ　、　Ｌ！’、　Ｈ ，Ｃａｎｏ　ａｎｃｌＳ、　Ｇａｒｃｉａ　−Ｂｌａｎｃｏ　）　にＬファクタ 　クリスフログラフイア（Ａｃｔａ　Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉａ　）　 ３１　（１９８０）　、セクションニー、増刊号（Ｓｅｃｔ、Ａ、５ｕｐｐｌ、 　）　８１０３　；　並びにコロナミン酸の合成力法に関してニー、イチ／・う 。

’Ｉ　−シライ’／Ｂｔヒｘス、サカムラ（Ａ、　Ｌｃｈｉｈａｒａ　、　Ｋ。

５ｈｉｒａｉｓｈｉ　ａｎｄ　Ｓ、　Ｓａｋａｍｕｒａ　）　によりテトラヘト ｏｙｖｐ−ズ（Ｌｅｅ　ｔｒ　ａｌｌｙｄ　ｒｏｎ　Ｌｅ　Ｉ　Ｌ　ｅ　ｒ　Ｓ 　）　２　ｂ　９　＋　Ｃ１９７７）にそれぞれ報告されている。

シクロプロピルアミノ酸を含むペプチド鎖の合成についてこれまでに行われた試 みに関してはエフ　エフｆ、シー、ステワード（Ｆ、　Ｈ，Ｃ，Ｓｔｅｗａｒｔ 　）のオーストリアン　ジャーナル　オプ　ケミストリー（Ａｕｓｔｒｉａｎ外 国特許については−１９７７年７月１６日に発行されたスペイン特許第４４８， ７７１号がシクロプロビルフエニルアラニン及びシクロゾロビルチロシンを開示 している。

シクロプロピルフェニルアラニンはジャーナル　オプ　オーガ、ニック　ケミス トリー（Ｊｏｕｒ、　ｏｆ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍ、　）　１９８２．４７． ３２７０−３２７３に掲載されｉキング（Ｋｉｎｇ）等の論文［ラセミ体状の（ Ｅ）及び（Ｚ　）　−１−アミノ−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸の合 成：（Ｅ）及び（Ｚ）シクロプロピルフェニルアラニン」に記載されている。さ らに、１９６７年に発行されたカイザー（ＫａｉｓｅｒＪ等のアメリカ特許第３ ．３１３．８４２号ニ降圧剤としてフェニルシクロプロパンカルボン酸類及びそ れらのエステル類全開示している。バーシャー　（Ｂｕｒｇｅｒ　）のアメリカ 特許第３．０５０，５５９号はシクロプロピルアミン類を記載している。また、 アメリカ特許第４，２９８，７６０号に植物成長調節剤として使用されるｌ−ア ミノシクロ７′口バンーｌ−カルボン酸の製造のための改良された方法を開示し ている。キムテ（Ｋｉｍｕｒａ　）等は−バイオケミカル　アンド　バイオフィ ジカル　リサーチ　コミュニケーションズ（Ｂ　ｉｏｃｈｅｍｉ　−ｃａｌ　ａ ｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏ ｎｓ　）　Ｖｏｌ。

１１５、ｐ、　１１２−１１５．Ｎ［１１（１９８３〕において、シクロプロピ ルフェニルアラニンの合成及びそれ全安定化ペプチド製造のために使用すること 全発表している。

上記の従来技術背景から理解される五うに、本発明のシクロプロピルアミノ酸の 幾つかは公知′＃ｌ質であり、これらの公知のアミノ酸類似化合物の１つ全１史 用するペプチドも従来技術文献中に報告されている。

発明の開示 本発明の方法に関する部分はシクロアルキルアミノ酸類の光学異性体？直接生成 する方法全記載するものである。これに、デヒドロアラニン誘導体に元竿異性が 存在するならば、光学活性シクロアルキルアミノ酸類全分割を行う必要もなく直 接製造ｉ１ｉ］能であること全示している。これは他の報告されている促米法に Ｐいてに不可能である。

本発明の製品に関する部分では、新規な立体特異性シクロアルキルアミノ酸類が 開示されている。

本発明の方法に関する他の点は少くなくとも一個の立体特異性シクロアルキルア ミノ酸残基？含む酸又は酵素に対して安定なペプチドの合成力法である。大部分 が全＜　１？規であるこれらのペプチド類はそれら口材がもともと持っていた生 物学的活性を保宿しているが、ペプチド鎖中に存在する一個又はそれ以上の通常 のアミノ酸残基に対する置換基として本発明の・新規なアミノ酸類似物全導入す ることによって生起する立体遮断即ち立体障吾のために、このペプチド結合に対 して抵抗力を持つ、ｃ９になっている。

このように改変されたアミノ酸構造の結果として一本発明のペプチド製品に加水 分解酵素や不磯葭に接触しても分解しない。これらペプチド製品の瑣強された安 定性にペプチド結合やメチルエステル結合の開裂に対してそれらが今までになか った抵抗を示すことによＶはっきりと表われている。この安定性は薬理学上有益 なものである。

本発明によれば製品に関する少くなくとも３撞類の特徴がある。まず第１の特徴 によれば一七日己の新規かつ無比のシクロアルキル置換アミノ酸類が得られる。

ペプチド鎖中で通常のアミノ酸を置換した場合、これらの異積のアミノ酸類は上 記ペプチド′ｆｆ：師索による開裂や酸による加水分解に対して安定化する作用 をする。

この工うに形成されたペプチド鎖は、それ目体、全く違った分子構造に加えて、 長期間安定性ゲ有する新規な製品である。本発明の第３の製品に関する特徴は、 従来のペプチド系甘味料を本発明に係るシクロアルキルアミノ酸変性のペプチド 系甘味料に代えた、長期間甘味？維持しつる食品、例えば、飲物にある。

７ 本発明のこれらの方法や製品に関する特徴のそれぞれの具体例全以下に運べる。

食品化学、薬理学、除草及び殺虫のための応用等の多くの最終使用分野でさまざ まな目的のために用いられることが知られている多数のベグチド類があるので、 本発明が可能としている広範な関連性のすべて全支持する具体例をわずか一件の 文献中で述べることは至難の栗であることは勿論明らかである。しかしながら、 本発明の基本的概念及び新規な食品組成物への基本的応用を本明細書中に記載し て本発明の含蓄の広さを例示する。

従って本発明の一つの目的は新規な立体特異性シクロプロピルアミノ酸類全提供 することである。本発明の他の目的は少くなくとも一個の立体特異性シクロプロ ピルアミノ酸残基奮台有する新ｆＪｔなペプチド類？提供することである。本発 明のさらに他の目的は上記のベグテドを材料として含む最終製品全提供すること である。本発明の上記及びそれ以外の目的、特徴及びオリ点は添付の明細書及び 鉤許請求の範囲を考越することにエフ明らかなものｌｌ′Ｉ：なる。

本願の主題は図面による説明全装しないので、本願では図面を提出しない。

本発明の方法に触媒又は光線の存在下又は不妊下、ジアゾ化合物（１１’にテヒ ドロアラニン誘導体（２）と反応させることによって実施される。最初の反応生 成物はピラゾリン誘導体（３）であっても良いが、これを熱分解、光分解又は触 媒で処理して、本発明の製品に関する実施態様の一つであるシクロゾロビルアミ ノ［誘４体（４）を与える。この反応は次式（Ａ）及び（ＢＪに工って示される 。

シクロプロピルアミノ酸誘導体である生成物（４）に物理的手段に二つてＥ−及 びＺ−ジアステレオマーに分離可能な立体異性体の混合物から成る場合も含む。

これらのジアステレオマーのそれぞれは標準的な分割方法によって分離可能な一 対（２凡、２Ｓ）の互変異性体から成っている。Ｅ−及び２−ジアステレオマー への分離並びに両互変異性体の分離は生成物（４）の保獲基全取る前又は後のい ずれに行っても良い。

上記ジアゾ化合物（１１において　Ｒ１及びＲ２ｔ、ｓ水素、アルキシ（脂肪族 ）基、芳香族基（フェニル、インドリル又にイミダゾリル等のアリール）、ノー ロゲン、酸素、窒素もしくに硫黄にニジを俟されたアルキル基、芳香族基によっ て置換したアルキル基、又はハロゲン、酸素、窒素、硫黄、芳香族基もしくは脂 肪族基により置換された芳香族基になることが出来る。

デヒドロアラニン化合物（２）に於いて、１（３ｕどんなアルキルもしくは芳香 族基又はどんなアルコキシもしくはアリーロキシ基であっても良く、１（１４ｕ どんなアルキルもしくは芳香族基であっても艮い。好ましい低級アルキル基ハメ チル、エチル、プロピル、インプロピル及びブチル基である。

反応（Ａ）に於いて使用される啓媒は、クロロホルム、ジクロルメタン、テトラ ヒドロフラン、ジオキサン−ジエチルエーテル等のどんな甲性爵媒又にメタノー ルやエタノールの工うなプロトン性宕媒であって良い。

反応温度（第１工程）は０−３ｔ）Ｃであり、第２工程の反応温度にＯ′″−１ ５０Ｃにすることが出来る。第２工程でにベンゼン又はトルエン等の浴媒を使用 することが可能である。

遊＝シたシクロプロピルアミノ酸（ＡＡ）’ｅ得る目的で−Ｒ３の性質如何にエ フ、ケン化又は水添分解等の標準的方法によりＣ−末端の保護基？Ｉ−はずして 、次式Ｃ（て示すように酸（５）？与えるＣとも可能である。

また、Ｒ３の性質によっては、無水酸、乾燥ＭＣＩもしくハトリフルオロ酢酸を 使用して又は水添分解もしくは加水分解にエフ式（５）の化合物のへ一床端の保 論基葡はずすことを次式りに示す工うに通常の方法で達成することが出来る。

後記する弐Ｅに示したアミノ基に対する保護基の除去（Ｎ−末端の保護基の取ジ は丁し）はカルボキシルの堀りはずしくＣ−末端の保護基の承りはずし）まで進 行シ（式Ｃ）、シクロプロピルアミノ酸になることがある。

Ａ−好適実施態様−シクロプロピルアミノ酸の合成力本発明に係る方法の一態様 は、従って、（２ＳＪ−Ｅ−。

Ｈ）Ｌ）−Ｅ−’，　（２８Ｊ−Ｚ−、　（２ＲＪ−Ｚ−、　（ｚ８）−、（ｚ Ｒツノ−。

（ｚＲｓ）−Ｅ−及び（２ＲＳＪ−Ｚ−異性体から成る群エク選択され、シクロ ノロピルアミノ酸類−その同類物、誘導体及び同属体がら成る群ニジ・選択され たシクロプロピルアミノ酸の合ＪｉＺ方法にして−ｔａｌ　弐Ｒ’Ｒ２ＣＮ２（ 式中、几１け水素；アルキル基；芳香族基；ハロゲン、酸素、屋素、もしくは硫 黄で置換したアルキル基；芳香族基で置換したアルキル基；及びハロゲン、酸素 、窒素、硫黄又は芳香族もしくは脂肪族基で置換した芳香族基がら成る群よジ選 択され、Ｒ２は水素；アルキル基；芳香族基；ハロゲン、酸素、゛窒素もしくは 硫黄で置換したアルキル基；芳香族基で置換したアルキル基；及びハロゲン、酸 素、窒素、硫黄又は芳香族もしくは脂肪族基で置換した芳香族基から成る群りり 選択される）ｋ有するジアゾ化合物を式（３）： （式中、Ｒ″はアルキル基、芳香族基、アルコキシ基及びアルコキシ基から成る 群Ｌジ選択され、Ｒ４はアルキル基及びアリール基から成る群Ｌｖ選択される） 全￥ｉするデヒドロアラニン誘導体と反応して第一反応生成物全得； （ｂｌ　上記第１反応生成物を分解して次式：金石するシクロプロピルアミノ酸 誘導体（但し、このシクロプロピルアミノ酸誘導体は複数の立体異性体の混合物 である）全生成し； （Ｃ１複数の立体異性体を物理的手段によって、それぞれが一対の互変異性体か ら成る、Ｅ−及びＺ−ジアステレオマーに分離し； （ｄｉ　上記一対の互変異性体を通常の分割手段によって分離して立体特異性／ クロゾロビルアミノ酸誘導体全生成し； （句　第１反応生成物の保護基金はプして次式を有する立体特異性シクロプロピ ルアミノ酸を得ることから成る工程全特徴とする方法全開示する。

Ｒ１又ｕ　Ｒ２がカルボキシル、メルカプト及びフェノール性水酸基から成る群 より選択されｆＣ酸性基を含む場合、）ｔｌ又はＲ２ｉ通常の手段で保護じて反 応中これらの基を保護する。次のシクロプロピルアミノ酸類（アスパラギン酸、 チロシン、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（ＤＯ１’Ａ）’＝　５−ヒ ドロキシトリプトファン、システィン及びホモシステインンの合成にはそのよう な保護が必要である。デヒドロアラニアｍ４体のＲ３又はＲ４が光学活性である 場合は、上記方法の工程（ｄｉ　ｋ経ずに光学活性の立体特異性シクロプロピル アミノ酸金得ることが出来る。上記ジアゾ化合物全、触媒の存在下又は不在下、 光の存在下又は不在下、上記デヒドロアラニン誘導体と反応する。得られる第一 反応生成物の分解には熱分解、光分解又は触媒による分解力法を第１」用するこ とが出来る。この方法には中性溶媒及びプロトン性溶媒から成る群Ｌｖ選択され た溶媒を使用することが出来る。この第１反応生成物を得る工程はＯＣ〜３（］ Ｃの温度範囲で実施されるが、上記ノクロブロビルアミノ酸誘導体全製造する工 程ば０　’Ｃ−１５０Ｃの温度範囲で実施される。熱分解法分利用して第１反応 生成物を分解する場合、ベンゼン、トルエン及びそれらの類似溶媒〃）ら成る＃ より選択された溶媒を上記のシクロプロビルアミノ醒誘導体全生成する工程にお いて利用することが出来る。上記の立体特異性シクロプロビルアミノ酸誘導体の Ｃ−木端基の抹感基をはずして次式： 金石する立体特異性シクロプロピル酸を得る場合には、上記の立体特異性シクロ プロビルアミノ酸誘導体のＣ−末端基の保護基をはずすためにグン化法又は水添 分解法が利用ｉＪ能である。このＣ−末端基の保護基をはすした後、この立体特 異性シクロプロピル酸のへ一末端基の保護基もはずして立体特異性シクロ、プロ ピルアミノ酸を得る。上記立体特異性シクロゾロビル酸のＮ−末端基の保護基の 取りはずしには酸無水物、上記の立体特異性シクロゾロビル酸、乾燥塩化水素、 トリフルオロ酢酸、水添分解法、上記の立体特異性ンクロゾロビル酸、又は加水 分解が利用可能である。カルボキシル末端基の保護基全項Ｖにず丁前にへ一末端 基の保護基を取Ｖはずして上記立体特異性アミノ酸金得ることも出来る。上記方 法の工程（Ｃ１及びｉｄ）に保護基全項りにずす前後のいずれの時期に実施して も良い。

新規、なアミノ酸類音用いるペプチドの合成ペプチド類を装造する目的で１に合 物（５）〔式中、１も３−物（５）をＣ−末端全保獲したアミノ酸類又はベフ４ １・類に結合せしめる。次式Ｅに示されるように、化合物（４）のへ−末端保護 基の取Ｖはずしによって化合物（す）を・１成する工程は無水酸、乾ｆｉＨＣ１ もしくばトリフルオ「１酢酸−又に水添分解法をＲ３及びＲ４の性質にエリ便い わけて実施される。

＋４１　（６１ 化合物（６）はＮ−末端保護のカルホキフル活性アミノ酸類又はペプチド類と結 合して所望のペプチド類を形成するのに有用である。

好適実施態様−ペプチド合成力法 本発明はアミノ酸残基、その類似物、誘導体及び同族体から成る群エフ選択され たアミノ酸残基のＤ−及びＬ−異性体から選択された少くなくとも２個のアミノ 酸残基含有し、少くなくともそのうちの１個のアミノ酸残基がシクロプロビルア ミノ酸残基、その類似物、誘導体及び同族体から成る群より選択された立体特異 性シクロプロピルアミノ酸残基であるペプチド類を合成するための方法にして、 ｔａ）　立体特異性シクロプロピルアミノ酸全合成スるために上記した方法の工 程ｔａｌ及びｔｂ＋　會オリ用して上記のシクロプロピルアミノ酸誘導体全合成 し；（ｂｌ　立体特異性シクロプロピルアミノ酸類を合成するために上記した方 法の工程（Ｃ１及び（ｄｌ　ｋ利用して上記の立体特異性シクロプロピルアミノ 酸を分離し；（Ｃ１通常の手段にＪ：り上記の立体特異性シクロプロピルアミノ 酸誘導体の保薩基−＋ａずしてＮ−末端保護の立体特異性シクロプロピルアミノ Ｉ［−生成し；（ｄｌ　上記のへ一末端保護立体特異性シクロゾロピルアミノ酸 をＣ−末端保護のアミノ酸スにペプチドに結合し；久いて ｔｅｌ　上記工程を必要に、ｌ：す＃Ｍジ返して所望のペプチドを得る工程から 成ること全特徴とする方法に関する。

ここで、保護基をはずす工程である工程（Ｃ１は、分離工程である工程（ｂｌの 前に行なってもよい。

上記の如く生成した立体特異性シクロプロピルＩｌｌ利用してペプチド類全合成 するための別の方法は矢の工程から成っている。

ｔａｌ　通常の方法で上記立体特異性シクロプロピルアミノ酸のＮ−末端基金保 護してへ一末端保−の立体特異性シクロプロピルアミノ酸を生成し；（ｂｌ　上 記へ一末端保護の立体特異性シクロプロピルアミノ酸をＣ−末端保護のアミノ酸 又はペプチドに結合し：次いで （Ｃ）、必要にエフ上記工程を繰り返して、アミノ酸残基、その類似物、誘導体 及び同族体から成る群Ｊニジ選択されたアミノ酸残基のＤ−又はＬ−異性体から 成る群から選択された少くなくとも２個以上但し２０個以下のアミノ酸残基含有 し、そのうち少くなくとも１個のアミノ酸残基がシクロプロピルアミノ酸残基、 その類似物、誘導体及び同族体から成る群より選択された立体特異性のシクロプ ロピルアミノ酸残基である所望のペプチドを生成する。

アミノ酸残基、その類似物、誘導体及び同族体から成る群より選択されたアミノ 酸残基のＤ−及びＬ−異性体から成る群ニジ選択された少くなくとも２個のアミ ノ酸残基を有し、そのうち少くなくとも１個のアミ７ ノ酸残基がシクロプロピルアミノ酸残基−その類似物、誘導体及び同族体から成 る群エフ選択された立体特異性シクロプロピルアミノ酸残基であるペプチド類全 合成する第２の代替法は、 （ａｌ　立体特異性シクロプロピルアミノ酸を合成するために上記した方法の工 程（ａｌ　、　（ｂｌ及びｔｅｌ　’ｒ用いてシクロプロピルアミノ酸全合成し ； （ｂｌ　通常の方法で上記シクロプロピルアミノ酸のへ一末端を保護して八−末 端保護のシクロプロピルアミノ酸を生成し； （Ｃ１立体特異性／クロゾロピルアミノ酸類全合成するために上記した方法の工 程（Ｃ１及び（ｄｌ　’ｅｋ利用て上記の立体特異性シクロプロピルアミノ酸全 分離し；（ｄｉ　上記のへ一床端保睦の立体特異性シクロプロピルアミノ酸奮Ｃ −末端保護のアミノ酸又はベグテトと結合し；次いで ｔｅｌ　必要に応じて上記工程を繰り返して所望のペプチドを得る工程から成る ことを特徴とする。

このペプチド類を合成するための第２の代書方法の工程（Ｃ）ヲ同じ方法の工程 （ｂｌの前に実施しても良い。

アミノ酸残基、その類似物、誘導体及び同族体から成る群より選択されたアミノ 酸残基のＤ−又はＬ−異性体から成る群よジ選択された少くなくとも２個のアミ ノ酸残基に！し、そのうちの少くなぐとも１個のアミノ酸残基が７タロプロビル アミノ酸残基、その類似物、誘導体及び同族体から成る群より選択された立体特 異性シクロプロピルアミノ酸残基であるペプチド類の合成のための第３の代替方 法は、 （ａｌ　立体特異性シクロプロピルアミノ酸類全合成するための上記の方法の工 程（ａ）及び（ｂｌ　全オリ用して上記のシクロプロピルアミノ酸誘導体を合成 し；（ｂｌ　立体特異性シクロプロピルアミノ酸類を合成するための上記方法の 工程（Ｃ）及び（ｄ）　ｋ利用して上記の立体特異性シクロプロピルアミノ酸を 分離し；ｔｅｌ　通常の方法で上記立体特異性シクロプロピルアミノ酸誘導体の Ｎ−末端保護基金はずしてＣ−末端保護アミノ酸を生成し； （ｄ）（のＣ−末端保護立体特異性シクロプロピルアミノ酸をＮ−末端保護のア ミノ酸又はペプチドに結合し；次いで ｔｅｌ　必要に応じて上記工程を繰り返して所望のペプチドを生成する工程から 成ることを特徴とする。

この第３の代替方法の工程（Ｃ）は同じ方法の工程（ｂｌの前に実施しても良い 。

上述の如く生成した立体特異性７クログロビルアミノ酸類を用いてペプチド類を 合成するための第４の代替方法に、 （ａｌ　通常の方法で上記の立体特異性シクロプロピルアミノ酸のＣ−末端を保 護してＣ−禾端保麟の立体特異性シクロプロピルアミノ酸ヲ生戟し；（１））　 このＣ−末端保護の立体特異性シクロゾロビルアミノ酸２Ｎ−末端保護のアミノ 酸又はペプチドに紹合し；次いで （Ｃ１必要に応じて上記工程を繰り返して、アミノ酸残基、その類似物、誘導体 及び同族体から成る群より選択されたアミノ酸残基のＤ−又は１」−異性体から 成る群から選択された少く々くとも２個以上但し２０個以下のアミノ酸残基を有 し、そのうち少くなくとも１個のアミノ酸残基が／クログミビルアミノ酸残基、 その類似物、誘導体及び同族体から成る群Ｌジ選択された立体特異性シクロプロ ピルアミノ酸残基である所望のペプチドを生成する工程から成ること全特命とす る。

アミノ酸訴導体、その類似物、誘導体及び同族体から成る群ニジ選択さｔ″した アミノ酸残基のＤ−又にＬ−異性体から成る框、ｌ：！１１迅択された少くなく とも２個以上但し２０個以下のアミノ酸残基に！し、そのうち少くなくとも１個 のアミノ酸残基がゾクロゾロピルアミペグチド全合成するための第５の代替方法 は、（ａ）　立体特異性シクロゾロピルアミノ酸類全台成するための上呂己の方 法の工程（ａｌ　、　（ｂｌ及び（ｅｌ　’ｅ利用してブタロゾロビルアミノ酸 を合成し； （ｂ］　通常の方法により上記シクロゾロビルアミノばのＣ−末端全保護してＣ −末端保護シクロゾロビルアミノ酸を生成し； （Ｃ）立体特異性シクロゾロピルアミノ酸類全合成するための上記の方法の工程 ｔｃ＋及び（ｄｌ　ｋ第１」用・して、上記Ｃ−末端保護の立体特異性シクロゾ ロビルアミノ酸７分離し； （ｄｉ　上記のＣ−末端保護の立体特異性シクロプロピルアミノ酸＝４Ｎ−末端 保護のアミノ酸又はペプチドに結合し；次いで （ｅ）　必要に応じて上記工程を繰り返して所望のペプチドを生成する工程から 成ること全特徴とする。

このペプチド類を合成するための第５の代替方法の工程（Ｃ１は同じ方法の工程 （ｂｌの前に実施しても艮い。

上述Ω如く生成し、デヒドロアラニン誘導体中のＲ”又はＲ４が光学活性であり 、立体特異性シクロゾロビルアミノ酸類を合成するための上記の方法の工程（ｄ ｌが不要な、ペプチド類全合成するための第６の代替方法は、（ａｌ　通常の方 法で上記の立体特異性シクロプロピルアミノ酸のＮ−末端基全保護してＮ−末端 保護の立体特異性シクロプロピルアミノ酸全生成し；（ｂｌ　上記Ｎ−末端保獲 の立体特異性シクロゾロビルアミノ酸全Ｃ−末端保護のアミノ酸又はペプチドに 結合し；次いで （Ｃ１必要に応じて上記工程を繰り返して、アミノ酸残基、その類似物、誘導体 及び同族体から成る群より選択されたアミノ酸誘導体のＤ−又はＬ−異性体から 成る群Ｌジ選択された少くなくとも２個以上但し２０個以下のアミノ酸残基分有 し、そのうち少くなくとも１個のアミノ酸残基がシクロプロピルアミノ酸残基、 その類似物、誘導体及び同族体から成る群より選択された立体特異性のシクロプ ロピルアミノ酸残基である所望のベア”チド全生成する工程から成ることに％徴 とする。

デヒドロアラニン誘導体の且３又ハＲ４が光学活性である上記の如く生成した立 体特異性のアミノ酸類ケ用い、立体特異性シクロプロピルアミノ酸類を合成する ための上記の方法の工程（ｄｌ　Ｔｈ必要としない、ペプチド′ｇＯＡ′に合成 するための第７の代替方法に、 （ａｌ　通常の方法で上記立体特異性シクロプロピルアミノ酸のＣ−末端基金保 護してＣ−末端保蔵の立体特異性ソタロゾロヒルアミノ酸を生成し；（ｂ）　上 記のＣ−末端保護の立体特異性シクロプロピルアミノ酸をへ一末端保護アミノ酸 又はペプチドに結合し；次いで ＋（Ｊ　必要に応じて上記工程ケ繰ジ返して、アミノ酸残基、その類似物、誘導 体及び同族体から成る群、ｒ、り選択さね、たアミノ酸残基のＤ−又はＬ−異性 体から成る群より選択された少くなくとも２個以上但し２０個以下のアミノ酸残 基ゲ有し７、そのうち少くなくとも１個のアミノ酸残基がシクロプロピルアミノ 酸残基、その類似物、誘導体及び同族体から成る相より選択された立体特異性シ クロプロピルアミノ酸残基である所望のペプチドを生成する工程から成ること全 特徴とする。

本発明は次式： （式中　Ｒ１ｕ水素；カルボキシル基もしくはその低級アルキルエステル；アル キル基；芳香族基；ハロゲン、酸素、窒素もしくに硫黄で置換されたアルキル基 ；芳香族基で置換されたアルキル基：及びハロゲン、酸素、窒素、硫黄、又は芳 香族もしくに脂肪族基に、ｒ、！ｌｌ置俟さ１また芳香族基から成る群ニジ選択 され；　Ｒ２は水素、カルボキシル基もしくにその低級アルキルエステル；アル キル基；芳香族基；ハロゲン、酸素、窒素４Ｌ＜は硫黄に工９置候されたアルキ ル基；芳香族基により置換されたアルキル基；及びハロゲン、酸素、窒素、硫黄 、又は芳香族又はハｉ肪族基で置換された芳香族基がら成る群より選択され；Ｒ １及びＲ２がともに水素であることになく、几１及びＲ２がそれぞれＣ，Ｊ（、 と１１又にト■とＣ，、Ｈ，、になることはなく、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ４− ＨＯＣ，１九とＨ又はＨと４−ＨＯＣ６Ｈ，となることはなく、またＲ１及び■ ｔ２がそれぞれ４（５）−イミタゾリルとＨ又に１−（と４（５）−イミダノ゛ リルになることはない）を有するシクロ７０ビルアミノ酸類、その類似物、誘導 体及び同族体がら戚る群ニジ選択されたシクロプロピルアミノ［ｔ［の＜ｚ８） −Ｅ−、（ｚＲ）Ｊう−、（２８）−Ｚ−、（ｚＪ−’ｌ−。

（２Ｊ−、（２ＨＪ〜、（ｚａｓ）−Ｅ−及び（２几８）−’ｌ−異性体から選 択された新規な立体特異性シクロプロピルアミノ酸類を開示する。

本発明によって得ることの可能なシクロプロピルアミノ酸類（ＡＡ）　ｋ次の表 −１に示す。

ＨＣ０２）１　アスハラギン酸 ＣＨ，ＣＯ２１（Ｈグルタミン酸 ）Ｉ　ＣＨ２Ｃ０２Ｈグルタミン酸 ＣＨ，ＣＯＨピログルタミン酸 ＊　。

ＨＮＨ２（ＣＨ２）ｓ　リシン ＊ ＨＮ　Ｈ２（Ｃ）′ｆ２　）２　オルニチンＣＩＨ５Ｈフェニルアラニン １（Ｈアラニン ＨＣ６Ｈ，フェニルアラニン ４−ＨｏＣ，Ｈ，Ｈチロシン Ｈ４−ＨｏＣ，Ｈ，チロシン ３−インドリル　Ｈ＊トリプトファン Ｈ３−インドリル　トリプトファン ＊ Ｈ２Ｃ鶴　Ｈホモシスティン ＨＨ８ＣＨ２＊ホモシスティン ｊ−Ｌｏｃｋ−１２Ｈホモセリン ＊ ＨＨＵＣＨ２ホモセリン ４（５）−イミダゾリル　Ｈ＊ヒ２チジ′Ｈ４（５１−イミダゾリル　ヒスチジ ンバリン、ピログルタミン酸、プロリン及びプロリン類縁物を除き、上記シクロ プロピルアミン酸類にＥ−及びＺ−ジアステレオマーとして示す扛ている。上記 のシクロノロピルアζ）酸類はすべて（２Ｒ）−及び（２Ｓ）−互変異性体を有 丁ことがわかる。

他の７クロアルキルアミノ酸の代案としての一般栴遺公知の出発物質から次の一 般構造式のシクロアルキルアミノ歌誘導体も本発明の方法で生成可能である。

これらのｆヒ合物は一般に次式で表わされる：（式中、几１及びＲ２に上記の意 味４有し、ｎは１〜４の整数全表わ丁）０さらに具体的には、ｌｔｌがＨ、フェ ニルもしくはＣ（ＪＯＨでＲ２がｎである化合物又にＲ１が水素でＲ２がフェニ ル、Ｈもしく　ＨＣ０（ＪＨである化合物がペプチドの合成用として特に安定な アミノ敏であるので、上記一般式全層する好しいタイプの化合物である。

ペプチドの合成全目的として、ペプチドの合成についての説明中で示す通り、上 記化合物ＡＡ′ヲ同様の方法で処理して上記の化合物ＡＡ及びその誘導体にする ことも可能である。

好適実施態様−ポリペプチド類 少くなくとも２個以上で約５００個までのアミノ酸残基金層し、そのうち少くな くとも１個がシクロゾロビル誘導体であるペプチド類は上述の本発明に係る数種 類の方法のいずれか１つの方法を実施することにエフ得られる。ペプチド鎖をつ くっているアミノ酸残基ｆｌＤ−文はＬ−異性体のいずれであっても良い。この アミノ酸残基はペプチド鎖に含まれる上述の（ｚ８］−Ｅ。

（ｚｋＬ）−Ｅ、（ｚＪ−Ｚ、（２ＲＪ−Ｚ、（ｚ８）−及び（２ｋＬ）　−異 性体から成る群より選択可能である。

本発明により合成可能なペプチド類の代表例及びそれらの具体的用途を次の表− Ｈに示す。数種類の安定化ペプチドは第１群の食品添加用ジペプチド系甘味料か ら第■群の複合プラジキニンもしくはショック阻止用ペプチド又は第Ｖ群の抗高 血圧剤に至るさまざまな応用分野を有している。使用する各ペプチド組成物の量 に個々の使用目的及び投与形態によ！ｌｌ変わりうる。

飲料品用甘味料として使用されるジペプチド類Ａｓｐ−Ｐｈｅ　（ＪＣＨ，又１ ４Ａｓｐ−Ｐｈｅ　（ＪＣ：Ｈ３の場合、比較的多量に使用する必要がある。庶 糖に代えて使用した場合、これらの口から摂取ｆるペプチド系甘味料は蔗糖の甘 味の１００〜２００倍の甘味ｋＷする。−刀、主として医薬品として静脈投与で 使用される第Ｖ群〜第νＩＩ１群の安定化ペプチドは通常比較的少量（５０−１ ０ｏ　ミｌ）グラム／体重１キロ）投与されて治療効果をあげる。

次表において、■ＩＲ２（簡単な構造の短鎖甘味料としてのジペプチドンからＲ Ｉ　Ｒ９（より複雑な構造の中枢神経調節用ホルモン）に至る好適な新規安定化 ポリペプチド類の簡単な一覧表を示す。なお、この表に本発明の実施の好ましい 態様である次の実施例に示した幾つかの具体的製造例に記載した新規で無比の概 念音用いて現在合成可能々σまざまなポリペプチド類のタイプ分水すこと全意図 しているにすさ゛ない。

Ａ、ｓ　ｐ　−Ｐｈ　ｅ　０ＣＩ−Ｌ３狭科品及び甘味料Ａｓｐ−ＶＰｈｅ　Ｏ ＣＨ３飲料品用甘味料Ａｓｐ−Ｐ　ｈ　ｅ　０ＣＨｓ　食料品及び飲料品用甘味 料ＡＳｐ−Ａｌａ　ＱＣ，、Ｈ７ Ａｓｐ−ｃｂＰｈｅ　−（ＪＣＨ，／／ｃｂＡ−ｓｐ−ｃｂＰｈｅ−ＯＣＩ（、 ／／Ａｓｐ−ｃｂＰｈｅ−ＯＣＨ３ ｃｐＡｓｐ　−ｃｐＰｂｅ　−ＬＪＣＨ３Ａｓｐ−ｃｂＡｌａ　０Ｃｋ（３食料 品及び１４品川用味料１１　Ｒ’−Ｒ２−Ｒ３ Ｍｅ　ｔ−、Ｌｅｕ−Ｐｉｌｅ　静菌剤Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｂｅ　ｔｔ ｐＧｌ　ｒｌ−Ｈｉ　ｓ−Ｐ　ｒ　ｏ　−ＮＨ，、抗リンパ球血端治療用ｐａｉ ｎ−ＶＨｉ　５−Ｐｒｏ−ＮＨ，。

ｐＧｌ　ｎ　−Ｈｉ　ｓ　−Ｐ　ｒ　ｏ　−ＮＨ２Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ　靜 ｍＮＩ Ｉ　Ｒ，Ｉ　Ｒ２Ｈ，３−ＷｍＲ５ Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ｃｂＰｈｅ−Ｌｅｕ　鎮痛中枢神経調節剤Ｔｙ　ｒ　 −Ｇｌ　ｙ　−０１ｙ　−ｃｐＰｈ　ｅ　−Ｌｅ　ｕ％ｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｖ Ｐｈｅ−ＬｅｕＴｙ　ｒ　−Ｇｌ　ｙ−Ｇｌ　ｙ−ＰｈｅＪｒ１ｅｔＴｙ　ｒ− Ｄ−Ａｔ　ａ−Ｇｌ　ｙ−ＶＰｈｅ−ＭｅＬｔｔＴｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ− ＶＰｈｅ−ＬｅｕＶＴｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ＬｅｕＶＴｙｒ−Ｄ−Ａ ｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ　ｔｔＴｙｒ−Ｄ−Ａｌ　ａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ− Ｍｅｔ　／／Ｔｙｒ−Ｇｌ　ｙ−Ｇｌ　ｙ−ＶＰｈｅ−ＬｅｕＶＴｙｒ−Ｇｌｙ −Ｇｌ　ｙ−ＶＰｈｅ−ＭｅｔＴｙ　ｒ　−Ｇｌ　ｙ　−Ｇｌ　ｙ−Ｐｈｅ−Ｌ ｅｕ　ｔｔＴｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｉｅｕ’ＪＴｙｒ−１）− Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ９ Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ＶｉＶｉｅｔ　鎮涌中枢押性調節剤Ｔｙ　ｒ 　−Ｄ−Ａｌ　ａ−０１ｙ　−Ｐｈ　ｅ　−ＶｚＷｅ　ｔヅｒｙｒ−Ｄ−Ａｌ　 ａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｖ＋＋１４ｅ　ｔ　ｔｔＴｙｒ−Ｇｌ　ｙ−Ｇｌ　ｙ−Ｐ ｈｅ−７Ｍ、ｅ　ｔＴｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｂｅ−ＶＬｅｕ■Ｒ＝Ｒノー１ も一’−Ｒ′Ｉ−Ｊイ１Ｊ−１もｄＩ　Ｉｅ　−１−１ｉ　５−Ｐｒｏ−ｌ’ｌ 】ｅ−ｔ（ｉ　ｓ−、Ｌｅｕ　血圧調ｍ剤１１ｅ→−１ｉ　５−Ｐｒｏ−Ｐｂｅ −）ｊ＋５−Ｌｅｕ　／／Ｖ　Ｒ’−Ｒ２−、、、、ｌ（戸−ｒ　−Ｒ５−Ｒ’ 　−Ｊ−（ＩＰｒｏ−Ｐｂｅ＝Ｉ（ｉ　ｓ−Ｌｅｕ−ｂｅｕ−ｙａｌ−Ｔｙｒ　 し＝ン抑制削ｆ’ｒｏ−Ｐｉｔｅ−Ｈｉ　５−Ｌｅｕ−１Ａｕ−ｖａｌ−Ｔｙｒ 　抗尚皿圧剤Ｐｒｏ　−ＶＰｈｅ　＝ｆ４　ｉ　ｓ　−ｂｅ　ｕ−Ｌｅｕ−Ｖａ ｌ　−ＴｙｒＰｒｏ−Ｉ：’ｈｅ−１−１ｉｓ−１Ｊｅｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｔ ｙｒＶＩ　Ｒ１−Ｒ”４”Ｒ’、−、−Ｒ’−Ｒ”Ｒ７−４’Ａｓｐ−Ａｒｇ− ■ａｌ−Ｔｙｒ−１１ｅ−）ｉｉｓ−Ｐｒｏ−ＶＰｈｅ　抗高血上剤Ａｓｐ−Ａ ｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｈｉ　ｓ−Ｐｒｏ＝ＰｂｅＡｓｐ−Ａｒｇ−■ ａ　ｌ−’Ｒｙｒ−Ｊｌｅ−Ｈｉ　ｓ−Ｐｒｏ−ＰｈｅＡｓｐ−Ａｒｇ−■ａｌ −ＴｙｒＪｌｅ−）ｆｉｓ−４’ｒｏ−Ｐｈｅ　／／Ａｓｐ−Ａｒｇ−■ａ　Ｉ −ＴｙｒＪＩｅ−Ｈｉ　５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ　／／Ａｓｐ−Δｒｇ−■ａ　Ｉ　 −Ｔｙｒ４１ｅ−Ｈｉ　ｓ−Ｐｒｏ−ＰｈｅＡｓｐ−Ａｒｇ−ｙｌａｌ−ｖｌ” ｙｒ−１１ｃｍ１−１ｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈ　ｅ　ｔｔＡｓｐ−Ａｒｇ−■ａｌ− ＶＴｙｒ−１１ｅ−ｆ−ｉ、、１ｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ７／Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａ ｌ−Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｈｉ　５−ｐｒｏ−ＶＰｈｅ　抗尚血圧剤Ｓａｒ−Ａｒｇ −Ｖａｌ−ＶＴｙｒ−１１ｅ−山５−Ｐｒｏ−Ｌ’ｉｒｅＳａｒ−Ａｒｇ−■ａ ｌ−Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｈｉ　５−Ｐｒｏ−Ｐｉ’ｑＣ８ａｒ−Ａｒｇ−Ｖａｌ− Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｈｉｓ−）’ｒｏ−ＰｈｅＳａｒ−Ａｒ’ｇ−■ａｌ−Ｔｙｒ ＝、［Ｉｅ−Ｈｉ　５−Ｐｒｏ　−ＶＰｒ＋ｅ　／／Ｓａｒ−Ａｒｇ４ａｌ−Ｖ Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｈｉ　ｓ−Ｐｒｏ−ＰｈｅＳａｒ−Ａｒｇ−■１−Ｔｙｒ−１ １ｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ｌ’ｂｅＳａ　ｒ−Ａｒｇ−■ａ　ｌ　−ＶＴｙ　ｒ− Ｉ　ｌ　ｅ　−Ｈｉ　ｓ　−Ｐｒｏ−Ｐｔ＋　ｅｖｊＩＲｌ−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４ −Ｒ’−１（６−Ｒ，＋−Ｒ’４”Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌ　ｙ−ｆ’ｂ ｅ−８ｅｒ−Ｐｒｏ−Ｌ’ｈｅ−Ａｒｇブラシキニン１１１ｉ１＋＋４剤・ショ ック治療用Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＶＰｈｅ−８ｅｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈ ｅ−ＡｒｇＡｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＧＩｙ−ＶＰｈｅ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−ｌ’ ｈｅ−Ａ−ｒｇ上記の表−１１に、以下のリストに挙げる略語會用いた０ ＰｎｅＯＣｌ（３−フェニルアラニンメチルエステルＡ、ｒｇ　ニ　アルギニン Ａｌａ　−アラニン Ａｓｐ　−アスパラギン酸 ｐＧｌｕ　−ピログルタミン酸 Ｐｈｅ　−フェニルアラニン １’ｒｏ　−プロリン Ｐｈｅ　−フェニルアラニン Ｐｒｏ　−プロリン ＰｒｏＮＨ２−ブーリンアミド Ｓａｒ　−サルコシン シクロプロピル（ラアミノ酸類並ひに鎖中の一点又はそれ以上の個所に於いて上 記アミノ酸が通常のアミノ酸を置換したペプチド類の製造に関する以下に述べる 幾つかの具体例は％許請求の範囲に記載した本発明を説明するためのものである 。最後に、少くなくとも一種の改良食品組成物及び少くなくとも一種の医薬組成 物の実施例は特許の付与を申請している新規な改質アミノ酸類及びペプチド組成 物類の用途を示すためのものである。

実施例−■ Ｂｏｃ−８ｅｒ−ＯＢｚｌ　（ＮＯ，）　（ｌＩＢｏｃ−８ｅｒａＯＨ（０，０ ９７モル）　ｆ酢酸’エチル（１４０ｍｌ　）及びｐ−ニトロベンジルプロミド （２１ｐ　、’０．１３９７モル）に溶解してから、得られた混合物にトリエチ ルアミン（９，７７，０，０９７モル）？添加し、混合物を１８時間還流した。

冷却後、水（２ｏＯｍｌ）ｋ反応混合物に加え、分液してから、水層２　Ａｃ０ Ｅ　ｔ　で抽出した。

抽出物全５％ＮａＨＣＯ３溶液（１００＋１１６）及び飽和ＮａＣ１溶液で洗浄 し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから、真空中で溶媒を留去した。得られた淡黄色の 油’１ｉＥｔ２０　（１００ｍｌりに溶解し、４時間冷蔵側に保存した。無色の 結晶’に吸、引ロ過シテ柱状晶ｃＱ　Ｂｏｃ−８ｅｒ−ＯＢｚｌ　（Ｎ０２月１ ）（１８，０？、５４５チ）を得た。口数がら３５５１の第２結晶生成物を得た （全収率：６５チ）：融点９２−９３　Ｃ；　ＩＲ：（ＫＢｒ　）３３２０−３ ４２０（Ｎｕ、ＯＨ）　、１７４５（Ｃ−０）、　１６６０　（Ｃ＝ＯＪ。ＮＭ Ｒ（ＣＤＣＩ３Ｊδ：８．２　ａｎｄ７．２　（ＡＢ　ｄ　、Ｊ＝ｘ　２Ｈｚ　 、４Ｈ，ＡｒＨ）　（、５，５（ｂｒ　、ｄ　、　１８゜ＮＨ）、５．２５（ｓ 、２Ｈ，０ＣＨ２）４．２ｓ−４，−（ｍ、ｉＨ，ＣＨ）。

３．９０（ｄ、２Ｈ，ＣＨ２０Ｈ）、２．６０（ｂｒ、ｘＨ，ＯＨ）、１．３８ （Ｓ、９Ｈ，Ｂｏｅ）。

実施例−川 ＣＨｅ１３（ｉ　Ｓ　ｏｍｅ　）中にＢｏｃ−８ｅｒ−ＩＪＢｚｌ（ＮＯ□）　 （１１（６，０！ｉ’　、　０．０１７６モル）及びＣｕＣ１（１，８９、０， ０１８モル）を含む懸濁液に室温でｌ−エチル−３（３−ジメチルアミノ−プロ ピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ，４，１４ｆＩ、０．０２１６モル）を加 えた。混合物を室温で一晩攪拌した。この間褐色の油が分離した。水（１５０ｍ ｌ）ｆ添加し、ＣＨＣｌ３層を分離し、水で洗浄した。１Ｎａ２８０４　で脱水 してから、真空中で溶媒を留去した。得られた尚彫物全酢酸エチルーｎ−ヘキサ ンから再結晶してＢｏｃ−デヒドロアラニン−ｐ−ニトロベンジルエステル（２ ）の無色柱状結晶４．５９　（７９，３％）全行た。融点９４−ｃ＋５Ｃ；ＩＲ ；（ＫＢｒ）：３４２゜（ＮＨ）、１７１０（Ｃ＝０）、１６３２（Ｃ＝（ＪＪ 　、１６００（Ｃ＝Ｃ）　。ＮＭＲ（ＣＩＪＣＩ３）δ　：　ａ、ｔ　９ａｎｄ 　７．５　（ｄ　、Ｊ＝ｌ　ｚＨｚ。

４Ｈ，ＡｒＨ）、６．９３（ｂｒ、Ｓ、ＩＨ，ＮＨＪ　、６．２０（ｓ、ＩＨ。

Ｈ−Ｃ＝Ｃ〕、５．７５　（Ｓ　、１１−１．Ｈ−Ｃ＝Ｃ）　、　５．３０　（ Ｓ　、　２Ｈ。

ＯＣＨ，）。

元素分析（Ｃ＋ａ　ＨＩＭ　Ｎ２０６　として〕：ＣＨＮ 計算値　５５．０　５．６３　８．６９実測値　５５，８５　５，６７　８．６ ５ｂ）ｏｃｃ（四相 水冷下ジシクロへキシルカルボジイミド（ｌＪＣＣ：４、９９　、０．０２１６ 　モルノ２Ｃｔ（Ｃ１，（１８ｏｍｔ　）中Ｂｏｃ−８ｅｒ−ＯＢｚｌ（ＩＮＯ ２）　（１１（６，Ｕ　９　、０．０１７６　モル）及びＣｕＣ１（１，８ｆ　 、　０．０１８−Ｅル）　２含む＠濁液に加えた。

混合物？室温で３日間攪拌した。水（２００１ｎｅ）′に反応混合物に添加し、 さらに３分間攪拌ｆｒｅｔけるとＣＨＣ！　３層が分離した。水層ｙｃＨｃ１３ で抽出した。Ｃ１（Ｃ１３層を一緒に合わせてから水で洗浄し、Ｎａ２８０．で 脱水後、真空中で溶媒全留去した。得られた残渣ヲクロマトグラフに付しくシリ カゲル６０−２００メツシユ、４０７、ペイカー　アナライズド（Ｂａｋｅｒ　 Ａｎａｌｙｚｅｄ、　）　−ベンゼンで溶離するとｔｌｏｃ−デヒドロアラニン −ｐ−ニトロベンジルエステルｔ２１４．１Ｐ（７２，：ｚｚｔｌＬｔ。

融点９４−９６Ｕ。

ＣＨ２Ｃｌ２（１ｏ　ｍ６　）中Ｆ（：ＢＯＣ−デヒトｏ７ラニ７−１）−ニト ロベンジルエステル（２１（７００ＩＱ　、　２．２ミリモルノを含む溶液に水 冷下４０分を要してＥｔ２０　（４０ｍｌ　）ノエーテル（ｌ（２Ｎ２爵液（ジ アサルド（Ｄｉａｚａｌｄ　）　、　４．１２９．１９ミリモルから調製）を滴 下した。５Ｃで１時間攪拌後、室温でＣａＣｌ２１加えて過剰のＣＨ２Ｎ２−１ 分解してから、混合物を口過した。口数を真空中で留去して白色の固形物を得た 。この固形物（ｉｎｎ−へキサンで粉末状に丁りつぶし、吸引口過に工って目的 物（３）ヲ得１（７１０ｒｎ９；８Ｂ、５％）。融点７９−８０ｔｌｌ’０Ａｃ ＯＥｔ　−ｎ−ヘキサンから再結晶して純粋なｐ−ニトロベンジルー３−１−ブ トキシカルボニルアミノピラゾリン−３−カルボキンレー）　（３１ｋ無色柱状 結晶として得た。融点８４ｃ（分解）。ＩＲ：（ＫＢｒＪ　３２７０（ＮＨ，ｌ 　、１７００−１７４０（Ｃ＝ＯＪ　、１６００（Ｎ＝Ｎ、ｌ。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　）δ：　８．２ａｎｄ　７．４５（ｄｄ　、４Ｈ，ＡｒＨ Ｈ）　。

６．３８　（Ｓ　、ＩＨ，ＮＨＪ　、５．２９　（Ｓ　、２Ｈ，０ＣＨ２）　、 ４．４−５．２（ｍ、ｚＨ，ＮＣＨ２）、１．９５−２．２５（ｍ、２Ｈ，ＣＨ ２）、１．４０（ｓ、９Ｈ，ＢｏｃＪ。

元素分析（Ｃ，、Ｈ２ｏＮ、０．として）：ＣＨＮ 計算値　５２，７４　５．５３　１５．３８実測値　５２，６２　５．５９　１ ５．３４実施例１■ ピラゾリン、ｐ−ニトロベンジル−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ビラゾ リン−３−カルボキシレ−）（３１（５５０９）及びベンゼン（−１Ｏｍｌ）の 混合物全１５時間還流しく浴温：約９０ｃ）、ベンゼン全翼仝下留去して固形物 を得、Ａｃ０Ｅｔ　−ｎ−ヘキサンがら再結晶するとＢｏｃ−７クログロビルア ラニンｐ−ニトロベンジルエステル（４１５０８／ｖが得られた（１００％Ｊ。

融点：　１１７〜１１８Ｕ０ＩＲ（ＫＢｒ）３３５０（ＮＨＪ。

１７３０（Ｃ＝ＯＪ　、１６８１）（Ｃ＝（Ｊ〕。　Ｎ＆ｉＲ（ＣＤＣ１３）　 δ　：ｓ、ｚａｎｄ　７．４８　（ＡＢ　ｄ　、４Ｈ，ｋｒＨ）　、５．２　（ Ｓ　、ｚＨ，０ＣＨ２）　。

５．１５（ｂｒ、Ｓ、ＬＨ，ＮＨ）、１．０１Ｊ−１，７５（ｍ、、Ｎ−１，。

ＣＨ２ｘ２）、１．４４（ｓ　、９Ｈ，ｆ３ｏｃ）。

元素分析（Ｃｌ６Ｈ２０Ｎ２０６として）：ＣＩ（Ｎ 計算値　５７，１４　５，９９　８．３３実測値　５７，０５　５．９９　８． ３１実施例−Ｖ Ｂｏｃ　−シクロプロピルアラニン（５１ＭｅＯＨ（２０般］中に８ｏｃ−シク ロプロビルアラニンｐ−ニトロベンジルエステル（４１（４５０〜、１３４ミリ モル）を含む溶液に室温でＩＮ　ＮａＯＨ（２，６ｍｌ　。

２６ミリモル）を加えた。混合物全３時間攪拌してがら水（１０ｍＪ）全添加し 、真空下ＭｅＵｈｉを留去した。

水性残渣をｇｔ２ｏで洗浄してｐ−ニトロベンジルアルコールを除去し、水層を 分離してから水浴中で冷却し、ＩＯ％クエン酸溶液全加えてｐ１１３　にした。

混合物音ＮａＣ１で飽和してからＡｃ０Ｅｔ　で抽出し、抽出液を飽和食塩水で 洗浄したのち、Ｎａ２ｓｏ４　で脱水し、溶媒を真空下留去して白色の固形物全 行た。これｆ　Ａｃ０Ｅｔ　−ｎ−ヘキサンから再結晶して無色針状結晶として Ｂｏｃ−シクロプロピルアラニン（５１２６０ｍｇ　（９６，３％）ヲ得た。融 点：１７６−ｔ７７ｃ（分解）。ＩＲ（ＫＢｒ）；３ｚ３ｏ（ＮＨ）、１６３０ −１６８ｏ（Ｃ＝Ｏ）。ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３＋ＤＭＳＯ）δ：　９．４５（ｂｒ 、ｓ　、ｘＨ，Ｃ００Ｈ）、５．８８（ｂｒ。

ｓ　、　ＩＨ、ＮＨ）１．３−１．７　（ｍ　、　２Ｈ，ＣＨ２）　、　１．０ −１２　（ｍ　。

２Ｈ，ＣＨ２）、１．５０（ｓ　、９Ｈ，Ｂａｃ）０元素分析（Ｃ，Ｈ，、ＮＯ ，として）：ＣＨＮ 計算値　５３，７２　７，５１　６．９６実測値　５３，５９　７，５８　６． ８８実施例−Ｖｌ ジアゾイソブタン（６） ＨＯＡｃ／１４２０　（６：　１．　）　（６ｍｌ　）中インブチル尿素（２、 ０９、０，０１７モル）全含有する溶液に水冷下１時間を要して４．８１Ｖｌ− ＮａＮＯ２溶液（６ｍｂ）全滴下した。さらに１時間続けて攪拌しｆｃ後、反応 混合物に水（２ｏｍｉ）を加え、生成した黄色の結晶をＣＨＣｌ３甲へ抽出した 。

抽出液を水で洗浄してから２５０Ｃで蒸発乾固して黄色の固形物を得た。侍られ た粗ニトロソ化合物−１Ｅｔ、、Ｕ（２０威）に溶解し、この溶液全４０係Ｋ　 ０１−］溶液（５、４ｍｌ：）　（！：　ｂ　ｔ２ｏ　（２０’Ｉｌｌ　）の混 合浴液中に一１５Ｃ〜−２０Ｃで１時間を要して滴下した。反応混合物を同一温 度で１時間攪拌し、シアノ゛イソブタン（６１’ｔ　含むＥ　ｔ２０層全分離し 、直ちｅｃ次の反応でオｌ」用した。

実施例−Ｖｌｌ エーテル中のジアゾインブタン（６１’ｉ−］］Ｏｉｊ：〜−１５ｒｆ攪しなが らＣＨ２（ＪＡ２（ｚ　５　ｍｔ）中にＢｏｃ−デヒドロアラニン−ｐ−ニトロ ベンジルエステル（２１ｔ−ｃ＋’　６７ｍ？、３ミリモル）を含有する溶液に ゆっくりと加えた。

同じ温度で１時間攪拌してから、溶媒金具仝下で留去し、得られた残渣をヘキサ ンで丁ジっぷしてから吸引口適して、３−１−ズトキシ力ルポニルアミノー５− インプロピルピラゾリン−３−カルボン眩ｐ−ニトロベンジル（７）全１２　ｆ ｌ　（９８，４係り得た。融点＝７８〜７９Ｃ（分解〕□　Ａｃ０Ｅｔ−ｎ−ヘ キサンから再結晶して融点８７−８９ｃ（分解）の無色針状結晶全得た。

ＩｋＬ（ＫＢｒ　）　：　３３９　ｏ　（Ｊ’Ｈ旬、１７４５（Ｃ＝Ｏ）、１６ ｒｊＯＣＣ＝Ｏ）、１６ｏｓ（Ｎ＝Ｎ）。ＮＭｉ−ｔ　（Ｃ１）Ｃ１３）　ａ　 ：　ｓ、　２　ａｎｄ７．５（ｄ　、ｄ　、４Ｈ，ＡｒＨＪ　、６２（ｂｒ　ｓ 　、ＪＲ，Ｎ１−１）、５．３０（Ｓ、ｚＨ，ＯＣＲ，）、４．８−５．２（ｍ 、ＩＨ，ＣＨ−Ｎ＝Ｎ）。

１．５−２．３　（ｍ　、３Ｈ，（ＣＨ３Ｊ２ＣＭ　ａｎｄ　ＣＦＪ２）　、　 １．３５　（ｓ　。

９Ｈ，Ｂｏｃ）、１．００−１．３０　（ｍ　、３Ｈ，ＣＩ（３Ｊ　、０８−１ ．１０（ｍ　、　３Ｈ、ＣＨ，）。

元素分析（ＣＩＱＨ２６Ｎ４０６として）：ＣＨＮ 計算値　５６．］、５　６．４５　１３．７９実測値　５５，９３　６．５３　 １３．７５実施例−割 ピラゾリンである３−１−ブトキシカルボニルアミノ−５−イソプロピルピラゾ リン−３−カルボンｌ１ｌｐ−二トロペンジル＋７１　（１，ｌ　ｇ　、　２． ７ミリモル）をベンゼン（２０１ｎｌ）中に浴解し、溶液′（ｆ−２時間還流し てから溶媒を真空下留去して白色の固形物を得た。これをＡｃＯｇｔ−ｎ−へキ サンから再結晶して無色柱状のＢｏｃ−シクロプロピルロイシンｐ−ニトロベン ジルエステル（８）９５ｏｒｎ９（９５１）Ｔｈ得ｆＣｏ融点：１３９−１４３ ７：：０ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６０（ＮＨ）、１７２５　（Ｃ＝Ｏ）、１６８０ （Ｃ”ＯＪｏ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ　：８．２０ａｎｄ　７．５２　（ｄ　 、ｄ　。

４Ｈ，ＡｒＨ）　、５．２５（Ｓ　、２Ｈ，０ＣＨ２）、ｓ、ｚ２（ｂ、ｒ　、 ｓ　。

ＩＨ，ＮＨＪ、１．２−１．ｓ（ｍ、４Ｈ，ＣＨ２，ＣＨｘｚ）、１．４（Ｓ。

９Ｈ，Ｂｏｃ　）　、０．８−１．１５　（ｍ　、　６Ｈ、（ＣＨ３）２ＣＨ） 　。

元素分析Ｌ　Ｃ，。Ｈ２６Ｎ２Ｕ８として）：ＣＨＮ 計算値　６０，３０　６，９３　７．４０実測値　５９，７３　７，０５　８． ２７実施例−■ Ｂｏｃ−シクロプロピル−ロイシン（９１ＭｅＯＨ（２０ｍｌ　）中にＢｏｃ− シクロプロピルロイシンｐ−ニトロベンジルエステル＋８１　（３００■、　７ ．９　ミリモル）を含有する懸濁液に水冷下ｚＮ　ＮａＯＨ溶液（７Ｈｔ）を添 加し、混合物を室温で３時間攪拌した。出発物質が次第に溶解して混合物が黄色 に変わった。水（１０ｍ／）ｙ加えてからＭｅｎｕ　ｆ真空下留去した。水性の 残渣１ＡｃＯＥｔ　で洗浄し、水浴中で冷却してから、１０％クエン酸を加えて ｐＨ３に酸性てヒした０形成された白色の沈澱物をＡｃ０Ｅｔ　（３Ｘ２０　ｍ ｔ　）で抽出し、抽出液を飽和ＮａＣ１水で洗浄し、Ｎａ２８０．で脱水した後 、溶媒を真空下留去した。得られたＢｏｃ−シクロプロピルロイシン（９１ｋ　 ＡｃＯＨｔ　−ｎ−ヘキサンから再結晶することによって１４０ｒｎｇの目的物 全無色柱状結晶として生成した。融点：１９６〜７Ｃ（分解）。■Ｒ：（ＫＢｒ ）　３ｚａｏ（ＮＨ）、１６９０（Ｃ＝Ｕ）、１６４５（Ｃ＝０　）。ＮＭＲ（ ＣＤＣＩ、＋ＤＭ８０−ｄ６）δ：５．７８（ｓ、ｉＨ。

ＮＨ）、１．２−１．８　（ｍ　、４Ｈ，ＣＨ２，ＣＨＸ２）　、１．４（Ｓ、 ９１−１゜Ｂｏｇ　）　、０．９−１．１　（ｍ　、ｓＨ，（ＣＨ３）２Ｃｋ４ ）　。

元素分析（Ｃ５ｔＨａ＋ＮＯ４として）：ＣＨＮ 計算値　５９．２４　８，７０　５．７６実測値　５９，２８　８，７４　５． ７２実施例−Ｘ ベンズアルデヒド（５，２５９、０，０５モル）、ｐ−トルエンスルホニルヒド ラジド（９，３１ｉｌ、０．０５モルノ及びＡｃ（ＪＨ（２０ｍｌ　）の混合物 ５７ｏＣで１５分間攪拌してから、室温で一晩放置した。Ｅｔ２０　（２０Ｈｔ 　）を混合物に加え、沈澱した固形＠をエーテルですりつぶし、結晶全吸引口過 した後にＥ　ｔ２ｏ　で洗浄してベンズアルデヒドＩ）−）ルエンスルホニルヒ ドラゾン（１す９．７ｇ（７０，７チ）を得た。融点＝１２６〜１２８Ｃ（分解 ）。

実施例−ＸＩ Ｂｏｃ　Ｅ−シクロプロピルフェニルアラニンｐ−ニトロベンジルエステル（１ １ノ ナトリウム（１３８Ｉｎｇ、６ミリモル）全エチレングリコール（ｌｅｍｉ）中 に溶解した後−トシルヒドラゾン、ベンズアルデヒドロートルエンスルホニルヒ ドラゾン（１０）　（９２３１ダ、３ミリモルノを溶液に加えた。

溶解が完了してからヘキサン（ｚｏｍｔ）’ｋｍ加し、混合物′（ｉ７強く攪拌 しながら２０分間還流した（浴温：８５−９ｏＣ）。次いで、混合物を氷沿中で 冷却し、得られた赤色の生成物を冷ｎ−ヘキサン（２０ｍｅ×３）で抽出した。

抽出液を一緒にしてからｉ　Ｎ　Ｎａｕｌ−ｉ　浴欲（２０ｍｌＪ及び飽和Ｎａ Ｃ１溶液（２０ｍＡ　）で洗浄したのち、ｉ”Ｊａ、、８（Ｊ、で脱水した。口 過してから、ピンク色の口数全ＯＣで１５分間ヲ喪してＣｌ−１２Ｃ１２（１ｏ ｍｌ　）とＢＯＣ−デヒドロアラニン−ｐ−ニトロベンジルエステル（２１（３ ２２ｍｇ　、　１　ミＩＪモルノの混合物に加えた。混合物を室温で一晩攪拌す ると赤色が消えｆｃｏ真空真空溶媒全留去し、残ｄｅｎ−ヘキサンーエーテルで す９つぶした。得られた固形物を吸引口過してＢｏｃＥ−シクロプロピルフェニ ルアラニンｐ−ニトロベンジルエステル（１１）（３８０ｒｎｇ、９２．２％） ｉ得ｆｃｍ融点＝１１５−６Ｃ０ＩＲ：（ＫＢｒ）３３９０（ＮＨ）、１７１５ （Ｃ＝０）。Ｎ　ＭＲ（Ｃ’Ｄｅ　ｌ、　）δ：　８．１　ａｎｄ　７．１　（ ｄｄ　、４Ｈ。

ＡｒＨ）　、７．１−７．ｓｏ（ｍ、ｓＨ，ＡｒＨ）　、ｓ、４５（ｂｒ　、ｓ 　、ｌＨ。

ＮＨ）　、４．９　（Ｓ　、　２Ｈ、ＣＨ，、Ｏ）　、２．８−３．１（ｍ　、 ＩＨ、ＣＨ）　。

２．０−２．４．１．２　１．８（ｍ、２Ｈ，ＣＨ２）　、１．４５（Ｓ、９） １゜ＢＯＣ）Ｏ Ｂｏｃ　Ｅ−シクロプロピルフェニルアラニンｐ−ニトロベンジルエステル（ｌ ｌ）　（２００ｒｎ９．０．４８５ミリモＡ　）、ＭｅＵｉ（（１０ｍｂ　）及 び２１＼ＮａＯＨ７Ｊ液＜３Ｈｔノの混合物を室温で一晩攪拌した。水（４ｏｍ ｌ）ｋ添加してから真空下でＭｅ（ＪＨｆ留去した。残渣１ＡｃＯＥｔで洗浄し てから水層を冷浴中で冷却したのち、１０チクエン酸でｐＨ３に酸性化した。得 られた混合物をへａｃＩで飽和し、Ａｃ０Ｈｔ　で抽出した。抽出液全飽和Ｎａ Ｃｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２８０．で脱水したのち、真壁下で溶媒を留去した。得 られた固形物音Ａｃ０Ｅ　ｔ　−ｎ　−ヘキサンから再結晶するとＢｏｃ　Ｅ− シクロプロピルフェニルアラニン（１２〕　（９０ｒｎ９．６７．２チノが無色 柱状結晶として得られた。融点：１５８−１６０Ｃ（分解）　ｏＮＭＲ（ＣＩＪ ＣＩ３）δニア、２−７４ｃｍ、５Ｈ−、Ａｒ１−Ｊ　。

２．７−２．９　（ｍ　、自−１、Ｃ４４）　、２．０−２．３　ａｎｄ　１． ５−１．７　（ｍ　。

２Ｉ−１，ＣＨ２）　、１．５　（ｓ　、９Ｈ，１ｌｏｃ）ＯこのＮ　Ｍ　Ｒデ ータに先に得た試料のものと同一であった０ 実施例−人１「 ＣＨ２Ｃ１２（２Ｌ）　ｍｌ　）中にベートシルインドール−３−イルジアゾメ タン（３ミリモルノ＝含む溶液２−１ｓＣで２ｏｍｅのＣＨ２Ｃｌ２中にＢｏｃ −テヒドロ７ラニ７−ｐ−二トロベンジルエステル（２）全含む浴液へ加えた。

−１５Ｃで１時間、次いで２５Ｃで４時間攪拌したのち、溶液全蒸発乾固してか ら残直全ヘキサンですりつぶした。固形生成物である３−１−ブトキシカルボニ ルアミノ−５−（Ｎ−１シルインドール−３−イル）−ヒラソＩＪンー３−カル ボンｖｐ−ニトロベンジル（１３Ｊを酢酸エチルーヘギサンから再結晶して融点 が一定なもノニしｒｖ　。Ｎ　１ｖｌＲ（ＣＩ）Ｃ１３）δ：　４．８−５．４ 　（ｍ　、　ＬＨ。

０１１〜Ｎ＝ＮＪ。

ジルエステル（１４） ピラゾリンである３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（Ｎ−トシルインド ール−３−イル）−ビラゾリン−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルＣ１３）　 （１ミリモル）ヲトルエン（５ｏｉＪ）中に懸濁し、混合物’ｉ　Ｎ　Ｍ　）Ｌ スペクトルがシクロプロパンのプロトン（δ３．０−３．５．及び０．８−１． ２　ｐｐｍ）の存在とδ５０に於けるピラゾリンピークの消滅を示すまで（２時 間Ｊ還流した。溶液（ｉｌ−蒸発し、Ｂｏｃ　シクロプロピル）・リフトファン ｐ−ニトロベンジルエステル（１４）ＣＯ残脣を酢酸エチル−ヘキサンから再結 晶した。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　２．７−３．０　（ｍ　、　１ｌ−Ｉ　、ＣＨ）　 、　２．０−２．３及び１．５−１．７　（ｍ　、２Ｈ，ＣＨ２）。

実施例−Ｘｖ ビルノーヒラゾリン−３−カルボンミルーニトロベン４−クロロブチルアルデヒ ドトシルヒドラゾン（３ミリモル）をエチレングリコール（１５ｍＪＪ中にナト リウム（６ミリモル）を含む溶液に加えた。ヘキサン（２５威）全添加し、得ら れた混合物を９０Ｃで３０分間攪拌した。冷却後、ジアゾ化合物全席ヘキサン（ ３ｘ２０ｍ）中に抽出した。抽出液全−緒にして１ＮＮａＯＨ（２０ｍｌ　）及 び飽和食塩水（２５ｍｌ　）で洗浄してから、無水Ｎａ、Ｓｏ、で脱水した。口 過の後、口数をＯＣで１５分を要しテＣ１２Ｃ１２（１０ｍｌ　）中にＢｏｃ　 −テヒトロアラニンーｐ−ニトロベンジルニスデル＋２１　（１ミリモル）を含 む混合物に添加した。２５Ｃで１６時間攪拌してから、溶液全蒸発して、残渣２ Ｅｔ２０−ヘキサンで丁りつぶしまた。固形のピラゾリンである３−１−フｌ− キシカルボニル−５−（３−クロロプロピル）−ピラゾリン−３−カルボン［ｆ ｆｐ−ニトロベンジル（１５）’ｒ舒酪酸エチル−ヘキサンら再結晶した。ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ２）ａ　：　４．５−５．４　（ｍ　、　］　Ｈ、ＣＨ−Ｗ＝Ｎ　 ）０実施例−ＸＶＩ ＢＯＣ３−（３−タロログロビルノシクロプロピルアラニンｐ−ニトロベンジル エステル（１６）ピラン゛リンである３−ｔ−ブトキノカルボニル−５−（３− クロロプロビルノービラゾリン−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（１５）（ １ミリモル）ｋトルエン（５０ｍｌ　）に懸濁し、得られた混合物２　Ｎ　ｔＶ ｉ　Ｋスペクトルがシクロプロパンのプロトン（δ・３．０−３．５及び（１， ８−１，、２ｐｐｍ　）の存在と０５．０に於けるピラゾリンのピークの消滅を 示すまで（２時間）還流した。溶液全蒸発してから、ＢＯＣ３−（３−クロロプ ロピル）シクロプロビルアラニンｐ−ニトロベンジルエステル（１６）の残渣を 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。

Ｎ＋ＭＲ（Ｃｌ→Ｃ１３）δ：　２．７−ａ、ｏ　（ｍ　、　ＩＨ、Ｃ１（）　 、　２．０−２．３及びｔｓ　−１，７（ｍ　、　２Ｈ、０Ｈ２）。

実施例−ＸＶｌｌ ＢＯＣシクロプロピルリジンｐ−ニトロベンジルニスシクロプロビルアラニン誘 導体であるＢＯＣ３−（３−クロロプロビルノシクロプロビルアラニンｐ−ニト ロベンジルエステル（，１６）　ｋイソプロハ７−ル中−５０Ｃで、密封加圧容 器内で、４８時量子ンモニアの１Ｍ溶液で処理した。溶液全蒸発して固形の張面 を得、それを温酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解し、この溶液を飽和食塩水（３Ｘ２ ５廐）で洗浄してから無水１Ｎａ２Ｓ（Ｊ。

で脱水した。この溶液を蒸発するとＢｏｃ　シクロクロビルリジンｐ−ニトロベ ンジルエステル（１７Ｊ　カ４うれ、これを酢酸エチル−へ千サンからｐ＋鮎晶 した。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３　）　δ　：１．２−１．８　（ｍ　、５１（、ＣＨ２Ｃｌ −１２ＣＨ，）　。

０．８−１．１　（ｍ　、　ｚＨ、ＣＨ□）　、２．５　（ｍ　、２Ｈ、ＣＨ２ Ｎ）（、、、）。

実施例−Ｘ′ｖｉ ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（４−Ｃ２７−３−−ｈルボン酸ｐ− ニトロヘンシル（１８）ＣＨ２Ｃ１，、（２０ｒａｔ　）中に４−（２，４−ジ ニトロフェノキシラーフェニルジアゾメタン金言む溶液１−１５Ｃで２０　ｍｌ 　（／、）ＣＨ２Ｃｌ□中にＢｏｃ−デヒドｏ７う＝ン−ｐ−ニトロベンジルエ ステル（２）　ｋ　含ｔｒ　Ｍ　液Ｋ　加えた。−１５Ｃで１時間、次いで２５ ｃで４時間攪拌したのち０．＠液を蒸発乾固して残渣をヘキサンで丁Ｖつぶした 。固形生成物である３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（４−（２，４− ジニトロ−フェノキジル〕−フェ＝Ｌ）−ピ５１＋）ノー３−カルボン酸ｐ−ニ トロベンジル（１８）　ｉ酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して融点が一定（Ｄ ものｗ得＊。Ｎ　ＭＲ（ＣＤＣＩｓ、ｌ　δ：　４．８−５．４（ｍ　、　Ｉ　 Ｈ、ＣＨ−Ｎ＝Ｎ　）。

実施例−ＸＩＸ ロジンｐ−ニトロベンジルエステル（１９Ｊピラゾリンである３−ｔ−ブトキシ カルボニルアミノ−５−（４−［２，４−ジニトロフェノキジルコ−フェニル） −ヒラゾリン−３−カルボン［ｐ−ニトロベンジル（１８）をトルエン（５０ｍ ｌりに懸濁し、混合物＝ｊｚＮＭＲスペクトルがシクロプロパンのプロトン（δ ３、０−３．５及び０．８−１．２　ｐｐｍ　）の存在及びδｓ、　（ｌにおけ るピラゾリンのピークの消滅？示すまで（２時間〕還流した。溶液全蒸発して残 渣であるＢ’ｏｃ　−０〜２．４−ジニトロフェニルシクロプロピルチロシンｐ −ニトロベンジルエステル（１９）　’Ｔｈｆｆ）［エチル−ヘキサンカラ再結 晶し’Ｒｏ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：　２．７−３．０　（ｍ　、　ｔＨ。

ＣＨ）　、　２．０−２．３及びｔ、ｓ−ｉ、７（ｍ　、２Ｈ、ｃｉ−ｉ２）。

実凡例−ｘｘ ステル（２０） ＤＭＦ’（２ｍ／）中Ｋ　Ｂｏｃ　Ｏ−２，４−ジニトｏフェニルシクＩｌｌ　 フロビルチロシンｐ−ニトロベンジルエステル（１９Ｊ（１ミリモル）を含む溶 液を２−メルカプトエタノール（２２ミリモル）で処理した。２５Ｃで１時間後 、ＤＭＥｉ’ｉ貿去し、Ｂ留去　シクロプロピルチロシンｐ−ニトロベンジルエ ステル（ｚｏ）ｏ残渣’を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。ＮＭＨＨＣＩ ＪＣ１３）δ：　２．７−２．９　（ｍ　、　１１−ｉ、ＣＨ）　、　２．ｏ　 −２，３、１，５−１，７（ｍ　。

２Ｈ，ＣＨ，）。

実施例−ＸＸＩ Ｚ　−（ｚｉｔｓ）−”Ｐｎｅ−Ｌｅｕ＊ＯＭｅ　（２１）クロロホルム（１０ ｍＡ）中にクロロギ酸インブチル（５，４’６Ｉｎ９１４ミリモルノを含む溶液 全ｏ、　ｓ　Ｃでクロロホルム（３０ｍ１Ｊ中に８ｏｃ　−８ｅｒ　ｍ　ＵＢｚ 　ｌ　（ＮＯ，Ｊ　（１）（１，２４ｆｌ　、　４ミリモル）とヘーメチルモル ホリン（）　４０４〜９　、４ミリモル）を含む容赦に滴下した。２０分間攪拌 してから、クロロホルム（２０ｍｅ　）　中ニＬｅｕ・（ＪＭｅ＠ＨＣＩ　（１ ，４５１ｉ１　、８ミリモル）とＮ−メチルモルホリン（０，８４ｇ、８ミリモ ル）を金石する溶液全ｌＯＣで添加した。０．５Ｃで２時間、次いで室温で一晩 攪拌したのち、反応混合物６ｌ−１２ｏ、５％クエン酸及び５チＮａＨＣＯ３で 順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。

溶媒を真空下で留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶してＺ　−（ｚ ’ａｓ　）　−Ｖ”Ｐｈｅ　−Ｌｅｕ　−ＯＭｅ（２１）　（１，１３ｊｉｌ、 ６４．４％）を無色針状結晶として得た。融点：　９４〜９７　ＣｏＪ（１）〜 ０．８５　、　Ｒ（（ｊｉ）〜０．１２゜ 元素分析（Ｃ２５Ｈ３ＯＮ２”５として〕：Ｃ）ＩＮ 計算値　６８，４７　６，９０　６．３９実測値　６８，５０　６，９９　６． ３８”Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−（ＪＭｅ　（２１）のジアステレオマーへの分離 ＨＰＬＣ’　（Ｃ＋ｓ　リクロソルブ（’Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ　）　、　２０ 　ｔｗｒ×０゜４　６　Ｃｍ　、ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２（Ｊ　（５５：　４５　）　 、　２１ｒｔ、　／　Ｉｌｌ　）を用いて乙−（２Ｒ８Ｊ−Ｆ′Ｐｈｅ−Ｌｅｕ −ＯＭｅ　（２１）ｐそのジアステレオマーに分離した。（２Ｓ）”Ｐｈｅ異性 体はｔＲ＝６．２　分で表われたが（２ＲＪＶＥＰｈｅ異性体にｔ□＝８．１分 解した。この化合物は筋肉の収縮を阻止するエンケファリンペプチドを形成する 場合の中間体として合成に使用することが出来る。

実施例−ＸＸＩＩ （２Ｓ）　−Ｆ′Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＭｅ　（、，１，３１５１、３ミ　リ　モ 　ｋ）とチオアニソール（２＋＋＋Ａ）ｉ含む耐液ｆ　ｏ　Ｃで３時間攪拌して から、室温で一晩攪拌した。減圧下Ｔｌ；”Ａ２留去し、残渣をエーテル（３０ ＴＩＬ／）でｆ９つぶし、沈澱した結晶を吸引口過にり、！７巣め、エーテルで 洗浄することに１９、（２Ｓ）−ｊＰｈｅ−Ｌｅｕ＊ＯＭｅ＊ＴＦＡ　（２２） （１，１４ｆ　、９　１．１％　）　を得１と２゜　融点　：２５１−２Ｕ（分 解）。

〔α］Ｄ−８９．６°（Ｃ＝ｏ、　ｓ　ｔ４．Ｕ　）。ＮＭＲ（Ｃｒ、Ｃ（Ｊ２ Ｈ−ＣＤＣ１３（ｌ　：　）　δ　：　０．６　７　（６Ｈ、ｂｒ　ｓ　（ＣＨ ３）　ノ　、０．７　ｓ　−１，４０（ａ）（。

ｍ、ＣＨ２ＣＨ）、２．２８（２Ｈ，ｄ　、Ｊ＝ｌＯ）ＩＺ　、）、３．５０（ 、ｌＨ。

ｔ　、Ｊ＝Ｈｚ　、Ｈ−）　、３．８５　（３Ｈ，ｓ　、ＣＨ３０）　、４．２ ０−４．５０（４Ｍ、ｍ、Ｃ：）［：０２ＭｅＪ、５．６６−５．８８（ｉｎ、 ｍ、ＮＨ）。

７．５３（ｓＨ，ｓ、ｋｒＨ）、７．７０−８．２０（２Ｈ，ｂｒ、ＮＨ８）。

Ｂ（（ＩＶＪ　〜０．７４゜ 元素分析（Ｃ，。Ｈ，、”ｌＩＮ２Ｏ３として）：ＣＨｉＮ 計算１直　５４．５ｊ　６，０２　６．７０実測値　５４．６１　６，０５　６ ．６にの化合物は筋肉の収縮全阻止するエンケファリンペプチドの合成の際に中 間体として使用司籠である。

４ミリモル〕及びＬｅｕｅＯ〜１ｅ−ＨＣＩ　（１，０９９、６ミリモル）全含 有する溶液をｏｃに冷却し、トリエチルアミ７（０，６１５’、６ミＩＪ−Ｅル ）　−ＨＯＢｔ　（０，５４９。

４ミリモルラ及びＤＣＣ（０，８３９，４ミリモル）全ＯＣで攪拌下順次添加し た。ｏｃで４時間、次いで室温で一晩攪拌してから、沈澱した結晶を口遇し、０ 液を真空中で蒸発した。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出液を５チクエン酸、５ ％Ｎａ１（Ｃ（Ｊ３及び水で順次洗浄し、次いでＮａ２８０．で脱水した。減圧 下浴媒を留去し、得られた固形物全酢酸エチル−ヘキサンから再結晶してＺ−（ ２ＳＪ−”Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（ｚ３）　（１，４８？　。

８４、５　％　）　７ｉ無色針状結晶として得た。融点＝１１４−１１５ｃ。

５ ［ｃｔ］−１３２，１°（（−−１，０、Ｍｅ　ＯＨ）　ｏ　Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ ＣＩ３）δ：００７８　（６Ｈ、ｔｉ　、Ｊ＝６Ｈｚ　、（ＣＨ３）、ＣＨ）、 １．１　０−１．７　Ｕ　（４）１゜ｍ、ＣＨ−ＣＨ２ａｎｄＨ）、２．ｘ８（ ＩＨ，ｄｏｆｄ、Ｊ＝９Ｈｚ。

ａｎｄ　６　Ｈｚ　、Ｈ）、２．８０（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＰｈＨ）。

３．５６（３Ｈ，Ｓ、ＣＨ３０）、　４．１７−４．４５　（ｌＨ、ｍ　、　Ｃ ＨＣＵ２Ｍす。

５、２　５　（２Ｈ、ｓ　、　ＰｈＣＨ２（ＪＪ　、５．５６−５．８０　（Ｉ Ｈ，ｂｒ　。

ＮＨ）、６．６０−６．９５　（ＩＨ，ｂｒ、ＮＨ）、７．３３　（５Ｈ，ｂｒ ｓ　、Ｐｈ　ｖ）　、７．４７　（５Ｈ，ｓ　、ＰｈＣＨ２）　ｏ　Ｒ（（し＝ ０．８５゜”ｆ　（１ｖ）＝ｏ、１２゜ 元素分析（Ｃ５ＨｓｏＮｔＯｓとして）：ＣＨＮ 計算値　６８．４７１　６，９０　６．３９実測値　６８，５３　６，９３　６ ．３５この化合物は筋肉の収＝Ｗ阻止するエンケファリンペプチドの合成の際に 中間体として有用である。

実施例−ＸＸＩＶ 上記のＺ−（２Ｓ）−”Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＭｅ　（２３）の場合と同じ力性で 、Ｚ−（２Ｂ、）−Ｖ”Ｐｈｅ　（１，２４９、４ミリモル）及びＬｅｕ・ＯＭ ｅ・ＨＣＩ　（１，０９ｇ、　６ミリモル）’（ＨＴ　ＨＦ（５０ｍｌ　）中に Ｅｔ３Ｎ　（０，６１５１’　、　６ミリモル）、ＨＯＢｔ（０５４ｇ、４ミリ モル）及びＩＪｃｃ（０，８３５１，４ミリモル）を含む浴液で処理してＺ−（ ２８）−Ｖ”Ｉ’ｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（２４Ｊ　（１，４１ｇ、　ｓ　ｏ、ｓ ％）を柱状結晶として（酢酸エチル−ヘキサンがら）傅た。

５ 〔α〕Ｄ　８７６°（Ｃ＝ｔ、ｏ　、Ｍｅ（ＪＨ）　；　ＮＭＩＪＣＩ）Ｃ１３ ）：ｏ、５７　（３１（、ｄ　、Ｊ＝６Ｈ２、ＣＨ３）　、ｏ　６　ｓ　（３Ｈ ，ｄ　、Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨ３）　、０．７Ｌｌ−１，４５（４ｎ、ｍ、ＣＨ２Ｃ ｌ−１，１７１）、２．２５（ｉＨ，ｄｏｆｄ、Ｊ＝９Ｈｚａｎｄ　６Ｈｚ、川 ）、２．７７（ＩＨ。

ｔ、Ｊ−ｃ＋Ｈｚ　３．Ｃ５（３Ｈ，ｓ、ＣＨ，Ｏ）、４１５−４．５０（ｌＨ 、ｍ　、ＣＨＣＯ２Ｍｅ）　、５．２７　（２Ｈ，ｓ　、ＰｈＣＨ，、Ｏ）　、 ５．７３（４Ｈ，ｓ、ＮＨ）、６．５ａ−７，１５（ＩＨ，ｂｒ、Ｎ１（Ｊ　、 ７．３２（５Ｈ，ｂｒ　ｓ　Ｐｈ−Ｃ１−１−）、　７．５５（５Ｈ，ｓ　、Ｐ ｈＣ１−１２）。

Ｊ（１）＝０．８５　、Ｊ（ｌＪ＝０．１２゜元素分析（Ｃ２５Ｈ３ＯＮ２０５ として）：ＨＮ 計算値　６８，４７　６，９０　６．３９実測値　６８，３０　６，９６　６． ３２笑施例−ＸＸｖ （２１（、）−”Ｐｈｅ−、Ｌｅｕ・ＯＭｅ−ＴＦＡ　（２５）上記の（２Ｓ） −ＥＰｈｅ−Ｌｅｕ　−（Ｊｔ’ｖｌｅ　−ＴＦ’Ａ　（２２Ｊに対するものに 類似の力性に従ってｚ（２ｇ）ＥＰｈｅ　（１，３１７，４ミリモル）をチオア ニソール（ｚｍｚ）及びＴＥＩ″Ａ（ｚｏｍｅ）で処理して（２１Ｊ−”Ｐｈｅ −Ｌｅｕ−ＯＭｅ−’ｌ　ｆ”Ａ　（２５）　（Ｌ　０９　ｇ＋　８７　％　Ｊ 　ｆ得ｉｏ融点：２５６−２５７Ｃ（分解〕。

〔α〕　２４２°、　ＮｆｖｌＲ（ＣＩＪＣＩ３−Ｃ１ｉ”３ＣＯ２Ｈ（１：　 ｌ　）　）δ：Ｏ，８３（６Ｈ，ｄ　、Ｊ＝４１−１Ｚ　、ＣＨ３）　、１０５ −１．．５３　（３Ｈ，ｍ。

ＣＨ２ＣＨＪ、２．０３−２４５（２Ｈ，ｎ、　３．５３（ＩＨ，ｔ。

Ｊ＝１０１４ｚ　、３．７５（３１（、Ｓ　、ＣＨ３０）　、４．２３−４．５ ２（１１（。

ｍ　、ＣＨＣＯ２Ｍｅ）　、　５．８０　（ｌＨ，、ｄ　、Ｊ＝８　Ｈｚ　、Ｎ Ｈ）　、　７．５２（５１−１、Ｓ　、ＡｒＨ）　、７．８０−８．２０　Ｃ２ Ｈ，ｂｒ　ＮＨ）。

Ｒ４（ＩＶ）−０，７７、Ｒｆ（Ｖ）＝０．８０　。

元素分析（Ｃ，、ｌ−（、Ｆ３Ｎ２０５として）：ＣＩ−Ｉ　Ｎ 計算値　５４．５４　６，０２　６．７０実測値　５４，５６　６，０６　６． ６にの化合物に筋肉の収縮全阻止するエンケファリンペプチドの合成の除に中間 体として使用出来る。

実施例−ＸＸＶＩ 乙−１）　−Ａｌ　ａ　−Ｇｌ　ｙ　−ＯＭｅ　（２６ＪＴ　ＨＬ！”　（５０ ｍｌ　Ｊ中に乙−Ｄ−Ａｌａ（２，２３９。

１０ミリモル）及びＧｌｙ−Ｏｔ’ｕｌ−ｅ−ＨＣＩ　（１，２６ｆｌ　、　１ ０ミリモル）を含む浴液’ｅＬＩＵに冷却し、攪拌下ＯＣでトリエチルアミン（ １，０１９，・１０４９モル）　、ＨＵＢｔ（１，３５ｆｌ、１０４９モル）及 びＤＣＣ（２，０６９。

１０ミリモル）を順次加えた。ＯＣで４時間攪拌してから、反応混合物を室温で 一晩攪拌し、沈澱した結晶全口過し、０液全真空下蒸発した。残渣を酢酸エチル で抽出し、抽出液を５％クエン酸、５％ＮａＨＣＯ３及び水で順次洗浄し、次い で無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。真空下溶媒を留去し、得られた固形物全酢酸エ チルーヘキサンカら再結晶しテＺ−１）−Ａｌａ−Ｇｌｙ−ＯＭｅ（２６）（２ ４ｓｙ　、８４．４％）’ｉ無色針状結晶として得た。

融点：９６−９７Ｃ８ Ｃ（！］　２３．３°（Ｃ＝ｔ、０　、　Ｍｅ（ＪＨ）　；　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ２）δ：１．３９　（３Ｈ，ｄ　、Ｊ＝８Ｈｚ　、ＣＨ５Ｊ　、３．７６　（３ Ｈ，Ｓ　ＣＨ３０）。

４、ｏ３（ｚＨ，ｄ　、Ｊ＝６　Ｈｚ　、ＣＨ２Ｎ）Ｉ）　、４．１５−４．５ ０　（ＬＨ。

ｍ　、　−Ｃ）ｉ−ＮＨ）　、５．１５　（ｚＨ，ｓ　、ＣＨ２（Ｊ）　、　５ ．５８　（ＩＨ，ｄ　。

Ｊ＝７　Ｈｚ　、ＮＨＪ　、６．７０−６．９５（１１−１，ｂｒ　、ＮＨ）　 、７．４２（ｓＨ、ｓ　、Ａｒ−Ｈ）　（、ｋＬ（（レー０．６２　、１ｌ（Ｉ ｆ（Ｖｌ）＝０．３８゜元素分析（ＣＩ４ＨＩ８Ｎ２　”５として）：ＣＨＮ 計算値　５７，１４　６．１５　９，５２実測値　５７，１９　６．２１０　９ ．５０この化合物は筋肉の収縮を阻止する鎮痛ペプチドの合成の除に中間体とし て使用可能である。

実施例−ｘｘｖｎ Ｚ　−Ｔｒｙ　−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−ＵＭｅ　（２７Ｊメタノール（３００ｒ ｎｉ）中にＺ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−ＯＭｅ（２６）　（５，８８９、０，０２ モル）及び１０％Ｐｄ−Ｃ（０，４ｆｌ　）　ｋ含む懸濁液全水素雰囲気下、室 温で、１．５時間攪拌した。触媒を０去し、０液を真空下蒸発しり。残渣及びＺ −Ｔｙｒ　（６，３０１ｉ１　、　Ｏ，Ｌｌ　２モル）　ｆ無水Ｔ　ＨＦ（３０ ０ｍｌ　）中に溶解し、ｏｃに冷却してがらＨＯＢｔ　（２，７０９，０，０２ モルＪ及び１ＪＣＣ（４，１２ｇ、０．０２モル）をＯＣで順次加えた。溶液を ＯＣで３時間攪拌してから、更に室温で一晩攪拌した。

沈澱した結晶を口過した。ｃ’ｉ’ｒ減圧下貿去し、留去結晶１ＥｔＯＡｃ　に 溶解したのち、溶ｇを５％ＮａＨＣＯ３゜０．２ＮＨＣ１及び水で順次洗浄して がら、無水Ｎａ２ｓＯ。

で脱水した。浴媒を真空下留去し、得られた固形物音ＣＨＣｌ、−ＣＨ３０Ｍ　 （，９ｓ　：　ｚ　）を溶離液として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで 精製して摩必Ｚ　−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−ＯＭｅ　（１７Ｊ　（８，６ ２９、９４，３％）を得７ｖｏ融点：１５４−１５５Ｃ（ＡｃＯＥｔ−ヘキサン から再結晶）。

２ ［：α］　３３．４°（ｃ　＝１．０　、ＭｅＯＨ）　；　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２ −ＤＭＳＯ−ｄ、（＋＝１）δ：１．２５　（３Ｈ，ｄ　、Ｊ＝＝７　Ｈｚ　、 ＣＨ，）　、２．８２−３．０３（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、３−７０（３Ｈ，ｓ、 ＣＨ２Ｏ）、３．ｓ。

−３，９５（２Ｈ，ｍ　、ＣＨ２，Ｌ’ｈＯＨ）　、　４．１５−４．６０　（ ２Ｈ、ｍ　、　２ＣＨ）、５．０５（２Ｈ，ｓ　、ＣＨ２０Ｊ　、６．７０−７ ．２５（４１（、ｍ。

ＡｒＨ）、６．７０−６．９０（ＩＨ，ｂｒ　、ＮＨＪ　、７．３６（５Ｈ，ｓ 　。

ｋｒＨ）、７．７０−８．ｌＯ（ｚＨ、ｂｒ　、ＮＨ）。Ｉ：Ｌｆ（１）＝０． ４８　。

ｎ、（ｖｒｔ＝ｏ、０８゜ 元素分析（ＣｔｓＨ２，Ｎ３０？として）：ＣＨＮ 計算値　６０，３９　５，９５　９．１８実測値　６０，２３　６．ＯＵ　９． ０８この化合物は筋肉の収縮を阻止する鎮痛ペプチドの合成の際に中間体として 使用可酢である。

ＭｅＯＨ（Ｉ　Ｕ　ｍｌ　）中にＺ−Ｔｙｒ−１）−Ａｌａ−Ｇｌｙ−ＯＭｅ（ ｚ７）（４，５７９、Ｏ，ｏｘモル）２含む耐液にＯＣで攪拌下ｉｔＮ　ＮａＯ Ｈ（２ｏｍｉ　、　０．０２モル）ｋ加えた。懸濁液’ｋＯＣで２時間攪拌した 後に、水（８０ｒｎｌ）で希釈してからｉＮ　、ＭＣＩ（２０ｒｕｇ　）で中性 化した。沈澱した結晶を吸引口過で集め、水で洗浄し、減圧下乾燥するコトに、 Ｃ９−乙−Ｔｙｒ−ＩＪ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−ＯＨ（２８，）（３，５９グ、８１ ．０チ）を得た。融点：１０２−１０４Ｃ（分解）（文献値：１２４Ｃ）。〔α 〕ｌｓ、ｏ°（Ｃ＝ｚ、ｏ　、ＤＭＦ）（文献１［＊：〔Ｃ１１６，７°（Ｃ＝ ０．５４　、　ＤＭＦ”）ノＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．．１６（３Ｈ， ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨＪ　。

２．６０−２．９０　（２Ｈ，ｍ　、ＣＨ２）　、　３．８０　（２）１　、ｄ 　、Ｊ＝６　Ｈｚ　。

ＣＨ２Ｐｉ−１０１（）、４．１０−４．４５　（２Ｈ，ｍ、２ｃＨ）、５．０ ２（２Ｈ。

７ Ｓ　、ＣＨ，Ｕ）　、６．６３−７．２０　（４）１．ｍ、）ｆ（ｊＰｈ　−） 　、７．４０（５Ｈ，ｓ　、ＡｒＨ’）　、８．１０−８．３０　（２Ｈ，ｂｒ 　、２　ＮＨ）　。

９．１０−９．４０（ＩＨ，ｂｒ　、０ＨＪ（、）ｔｌ（１ｖ）＝０．２００元 素分析（Ｃ２２Ｈ２！ｌＮ３０７として）：ＣＨＮ 計算値　５９，５９　５，６８　９．４８夷測値　５８，３２　５，７９　９． ３９〔＊ニス、シナガヮ、エム、フジニオエッチ、イシイお工びケー、カヮイ、 ケミカル　ファーマシューティ′カル　プレテン（８，Ｓｈｉｎａｇａｗａ、　 Ｍ、　Ｆｕｊ　＋ｎｉ、　Ｈ，ｌ５ｈｉｉａｎｄ　Ｋ、Ｋａｗａｉ、Ｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍ’、ＢｕｊＪＪ２９　、ａ　６３ｏ　（］　９８１ノ〕この化合物は 筋肉収縮全阻止する鎮痛ペプチドの合成に際して中間体として１更用司匪である 。

実施例ＸＸＩＸ ＴＨＦｌ（８０ｍｌ）中にＺ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌ　ａ−Ｇｌ　ｙ−ＯＨ（８８７ ＃Ｉ！２．２ミリモル）及び（２Ｓ）−”Ｐｈｅ　−Ｌｅ　ｕ　・Ｔｆ”Ａ（８ ３６〜、２ミリモル）ｋ含むｍ液にｏｃでへ一メチルモルホリン（２０２Ｉｎ９ ，２ミリモルノ、）Ｉ（ＪＢｔ（２７０Ｉｎ９．２ミリモル）及びＥＤＣ（１− ｘチル−３（３−ジメチルアミノプロビルノーカルボジイミト・ＨＣＩ）（３８ ４〜、２ミリモル）を順次加え’ｆｃｏＯｃで３時間、次いで室温で一晩攪拌し てから、減圧上溶媒を留去し、残渣ｉｉ００ｍｌＯＡｃＯＥｔ　で３回抽出した 。Ａｃ０Ｅ　ｔ　抽出液を一緒にしテ５　％　Ｎａｆ−ｆｃ０３．０．２ＮＨＣ Ｉ、及び水で順次洗浄し、無水Ｎａ、Ｓｏ、で脱水した。

減圧下宕媒を留去し、固形物を酢酸エテル−ヘキサンから再結晶して１．２ｘ２ ｇ（８３％）のＺ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ（２Ｓ）−”Ｐｈｅ−Ｌｅｕ− ＯＭｅ（２９）　ｆ無色粉末として得た。融点：１６２−１６ｓｃｏｃα〕−５ ６，ｓ。

（ｃ７Ｑ、　５　、　ＤＭ＆’　）　。　ＮＭ）も（ＤＭＳ（Ｊ−ｄ６）Ｊ：０ ．７８（６Ｈ。

ｔ　、　Ｊ＝ｓ　Ｈｚ　、　ＣＨ３ｘ２　）　、　１．００−１．６７　（４Ｈ 、ｍ　、　ＣＨ２０Ｍ及びシクロプロピル−Ｈ）、１．１８（３１−１，ｄ　、 Ｊ＝７　Ｈｚ　。

ＣＨ３）　、　１９０−２．１５　（ＩＨ、ｍ　、シクロプロピル−Ｈ）。

２．４６−３．００　（３Ｈ、ｍ　、　ＣＨ２及びシクロプロピル−Ｈ）。

３．４８　（３Ｈ，ｓ　、ＣＨ３０）　、３．７０−３．８０（’２Ｈ，ｂｒ、 ＣＨ，，Ｊ３．９５−４．４３．（３Ｈ，ｍ、３ＣｔｌＪ　、５．０１　（ｚＨ ，Ｓ　、Ｃｌ−１２Ｊ　。

６．６７−７．１’８　（４Ｈ，ｍ、ＨＯＰｈ−Ｊ　、７．３２　（ｓＨ，ｓ　 、Ａｒｔ（）　。

７．４０（５Ｈ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）、７．３０−７．６０（ＩＨ，ｍ、ＮＨ）。

７．７２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８　Ｈｌ、ＩＮＨ）、８．１０−８．４０（２Ｈ。

ｍ、２ＮＨ，）、８．６８（ＩＨ，ｓ、ＮＨ）、９．２８（１１−ｉ、ｓ。

ＯＨ）。Ｒｆ（ＩＩ　）　＝０．７９　；　Ｒ（（ＩＶ）＝０．６３゜元素分析 （Ｃ５ｏＨ＜ｑＮｓｏｏとして）：ＣＨＮ 計算値　６４，１８　６，４９　９．６０実測値　６４，０４　６．５４　９． ’５にの化合物は筋肉の収縮を阻止する鎮痛ペプチドの合成に際して中間体とし て開用することが出来る。

実施例−ＸＸＸ Ｚ−Ｔｙｒ−１）−Ａｌａ−Ｇｌｙ−（２Ｒ）−Ｆ′Ｐｈｅ−ＬｅｕｅＯｉ）１ ｅ（３（１）Ｚ　−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌ　ａ−Ｇｌ　ｙ　（２８）−”、Ｐｈｅ− Ｌ＋ｅｕ−Ｏｉ’ｖｉｅ　（２９）に関して記載したものに類似の方法に従って 、Ｚ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌ　ｙ　・ＯＨ（８８７ｍｇ　、２　ミ　リ　モ ル）　、（）も）　−”Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＭｅ−ＴＪ’Ａ　Ｃ８３６ｍｇ　、 　２　ミ　リ　モル）　、Ｎ−メチルモルホリン（２０２ｍ９．２ミリモルノ、 １（ＯＢ　ｔ　（２７０Ｉｎ９　、　２　ミ　リ　モル）　、Ｅ　Ｉ）　Ｃ（３ ８４ｒｒＱ　。

２　ミＩ）−Ｅル）及びＴＩ−ＩＦ”　（８ｏｍｇ）２）＞ら１．ｚｓ７ｙ（８ ８、２％　）　（７）　Ｚ　−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−（２Ｊ−”Ｐｈｅ −Ｌｅｕ・ＯＭｅ（３Ｌ）’Ｔｈ無色の粉末として得た。融点＝１６０−１７０ 　Ｃ（Ａｃ（ｊＥｔ−ヘキサンから再結晶）。ＩＮＬＶＩＲ（ＤＭＳＵ−ａ、、 ）δ：０．５３　（３Ｈ，ｄ　、Ｊ＝５　Ｈｚ　、ＣＨ３）　。

０．７３（３Ｈ，ｄ、Ｊ　＝−５Ｈ，ｚ、ＣＨ，）、］、、２０（３Ｈ，ｄ、Ｊ ＝６１４ｚ　、ＣＨ３Ｊ　、　１．０５−１．４５　（４Ｈ，ｍ、ＣＨ２ＣＨ及 び１１〕。

１．８７−２．１３（ＬＨ，ｍ、ｖＨ）　、２．４３−２．６０（ＬＨ，ｍ。

ｖＨ）、２．６ｏ−２，９ｏ　（３Ｈ，ｍ　、ＣＨ３）　、３Ｈ，Ｓ　、ＣＨ３ （Ｊ）　。

３．７０−３．８５　（２Ｈ，ｂｒ　、ＣＨ２）　、３．９０−４．４５　（３ Ｈ，ｍ。

ＣＨＸ３）、５．０３（２Ｈ，Ｓ、ＣＨ２）、６．６６−７．２３（４Ｈ。

ｍ、ＨＵＰｈＪ　７．３１（５Ｈ，ｓ、ＡｒＨＪ、７．４０（５Ｈ，ｓ。

ｋｒＨ）　、　７．４０−７．８５　（２Ｈ、ｍ　、ＮＨｘ２　）　、　８．１ ５−８．４０（２Ｈ、ｂｒ　、Ｎ１４ｘ２）、８．７０（ＩＨ，ｓ、ＮＨ）、９ ．２５（ＩＨ，ｓ、（ＪＨ）。Ｂ（（ＩＩ　）　＝０．８１．　Ｒ（（ＩＶクラ −６３゜元素分析（Ｃ３９Ｈ４７Ｎ、す、として）：ＣＨＮ 計算値　６４，１８　６，４９　９．６０実測１直　６３，９９　６，５１　９ ．！ｉにの化合物に筋肉の収縮全阻止する鎮痛ペプチドの合成の際に中間体とし て使用出来る。

実施例−ＸＸＸ　Ｉ Ｚ−Ｔｙｒ−υ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−（２Ｓ）Ｆ′Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＨ（３１） Ｚ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−（２ＪＥＰｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（２９Ｊ（ ３６５〜、０．５ミリモル）全メタノール（１ｍｌ　）に溶解し、耐液を氷−水 浴中で冷却してから−ｘＮＮａＯＨ（１ｍｌ　、　１ミリモル）　’ｉ　Ｑ　Ｃ で加えた。ＯＣで２、時間攪拌してから、浴液を１Ｎｉ−Ｌｅｔで中性化したの ち水で希釈した。沈澱した固形物を吸引口過に、Ｃジ集め、減圧下乾燥した。ク ロロホルム−メタノール（１９：１）及びクロロホルム−メタノール−酢酸（９ ５：５：１）を溶離液として用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより 上記固形物を精製した。Ｃｆ−１ｃ１３／Ｍ、ｅＯＨ（１９：　ｔ　）　２用い て出発物質を除去したのち、２３０■（６４％すのＺ　−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌ　ａ −Ｇｌｙ　（ｚＳ）”Ｐｈｅ−Ｌｅｕ＠０Ｈ（３１）がｍ離され７ｔｏ融点：１ ５３−１５５ｃ　（Ａｃ（Ｊｇｔ　から再結晶）。この化合物は実施例ＸＸＸＩ Ｖノ中間体テアルｏ　ｕ（（ＩＶ）　−０，４８；　Ｒ（（Ｖ）　−０，８８； 元素分析（Ｃ３８Ｈ４５ｉＮ５０［１として）：Ｃ）ｌ　Ｎ 計算値　６２．２Ｕ　６．４６　９．５４実貫］１直　６２．３９　６，５０　 ９．３０実施例−ｘｘｘｎ 上記と類似の方法によりＺ　−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌ　ａ−Ｃｄ　ｙ−（２Ｊ　”Ｐ ｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＭｅ　（３ｏ）　（３６５ｒｒｖ）　、０．　５　ミ　リモル 〕から２７０１％’（７５％ＪのＺ　−’ｆ’ｙ　ｒ　−１）−Ａｌ　ａ　−Ｇ ｌ　ｙ−（２ｋＬＪ　Ｖ”Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＨ（３２）が得られり。融点：２ ０４−２０５　Ｃ（Ａｃ０ｆ９ｔ　カら再結晶）　ｏ　ｌ（＋（（ＩＶ）＝０． ４０　。ｋｌ（（Ｖ、）　＝０．８０゜〔α〕Ｄ−４１，２°（ｃ、　０．５　 。

１）ｉシ１ド）。

元素分析（Ｃ３８Ｈ４５Ｎ５Ｈ２０として）：Ｃ）ＩＮ 計算１直　６２，２０　６，４６　９．５４実測値　６２，２８　６，４６　９ ．３８Ｔｙｒ−Ｄ’−Ａｌａ−Ｇｌｙ−（２Ｓ）ＥＰｈｅ−Ｌｅｕ（３３）トリ フ　ルオロ酢酸（ＴＦ’Ａ、）（３ｙ）中にＺ−Ｔｙｒ−ｆ）−Ａｌ　ａ−Ｇｌ ｙ−（２Ｓ）ＥＰｈｅ−Ｌｅｕ・０Ｈ（３１）　（ｉ　４３ｍｇ　。

０２ミリモル）及びチオアニンール（０，３ｍｌ　）　ｆ含むｍ成金ＯＣで１時 間、さらに室温で４時間攪拌した。

減圧下浴媒？留去し、残渣をエーテルですりつぶしてＴＥ’Ａ塩を得た。この頃 を５％八へＯＨＶＣ溶所し、アンバーライトＬ　Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　）　ＣＧ ４００　（酢酸塩型）ｋ大量に光填したカラムを通して流しんのち、バイオゲル （Ｂｉｏｇｅｊ）　Ｐ−２（１，９Ｘ８．９ｃｍ、　２　Ｕ　Ｏ−４０Ｌｌメツ シュ）のカラムを通した（　４　Ｔｎｌ　７２０分）。Ｔｙｒ−１）−Ａｌａ− Ｇｌｙ−（２ＳＪＥＰｈｅ−Ｌｅｕ（３３）’ｉ含む分画全集めて凍結乾燥し、 ７０〜（６０１％）の（ＳＪ−１０を得光。融点１９７Ｕ（分解う。滞留時間− ４，４分（Ｈ，ＰＬＣ、Ｃ，８−リクロンルブ（Ｃ，８−Ｊｉｌｃｈｒｏｓｏｒ ｂ　）（２ｏＣｒｎｘｏ、４６ｃｍ）　、　ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦ”Ａ　（ ３０ニア　０　：　ｌ　）　、　１　ｍｅ　／　分。Ｒｆ（ＩＶ）＝０．０５゜ Ｋ（（ＶＩＪ＝０．３８゜〔α）　−７，１２°（Ｇ　Ｏ，２５ＡＣＯＨＪ。酸 加水分解生成り 胸中のアミノ酸の割合：　Ｔｙｒ　Ｏ，９４、Ａｌａ　Ｏ，９２。

Ｇｌｙ　１．０　、Ｌｅｕ　１．０１　（（２ＳＪＥＰｈｅ　ｕ検出されなかっ た〕。

元素分析（Ｃ３ａＨ３ｏＮ−０７・ｏ、　ｓ　）１２Ｕとして）：ＨＮ 計算値　６０，４５　６．８６　１１．７４実測＠　６０．６２　６．８９　１ １．４２この化合物は筋肉の収縮を阻止する鎮痛ペプチドの合成に於いて最終ペ プチドとして使用可能である。

実施例−ＸＸＸＩＶ Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌ　ａ７Ｇｌ　ｙ−（２］（５）”Ｐｈｅ−Ｌｅｕ（３４）上記 に類似の方法に従って、Ｚ　−Ｔｙ　ｒ−１月ｌ＼Ｉａ−Ｇｌｙ−（２Ｒ）ＥＰ １１ｅ−Ｌｅｕ”０Ｈ（３２）　（０，４３■、　０．２ミリモル）から８２Ｉ ｎｙ（７０，４％）の（２Ｊ−１ｏ　ｋ得た。

融点：１８５Ｃ（分解）。滞留時間：８．１分ＣＨＰＬＣ。

Ｃｌ８−リクロソルブ（Ｃ，８−Ｌ　１ｃｈｒｏｓｏｒｂ　）　（２０ｃｒｎｘ 　Ｏ，４６ｃｍ）、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ，０：ＴＦＡ（３０ニア０　：　１　）。

１　ｍ　／分〕。Ｋ（（ｆＶ）　＝０．０３　；　Ｒ（＜Ｖ）　＝（１３５゜〔 α）２２８９．６　（Ｃ０，２５、ＡＣＯＨＪｏ酸加水分解生成り 物中１７）アミノ酸の割合：　Ｔｙｒ　Ｏ，９ｌ、　Ａｌａ　Ｏ，９８。

Ｇｌｙ　１．　ｏ　、　Ｌｅｕ　０．９５　Ｃ（２８ｋＬ）Ｐｈｅは検出されな かった〕Ｏ 元素分析（Ｃ，ｏＨ３９Ｎ、０７−　ＣＨ３ＣＯ２Ｈ−１，５Ｈ２（Ｊとして） ：ＣＨＩ’、１ 計算値　５７，４７　６．９３’　１０．４７実測値　５７，５６　６．６７　 １０．０８このペプチドも有効な鎮涌剤でめる。

これらの新規ペプチド類は加水分解に対して極めて安定である。この異質のアミ ノ酸のシクロプロパン環が隣接するカルボニル及びアミン官能基に於ける反応に 立体障害となり、β−基であるＣ０２Ｈとフェニルが酵素がペプチド結合を切断 したり開裂したジするのを抑止する。

両方のアミノ酸がシクロプロピル化された短鎖ジペプチド類はメチルエステル基 及びペプチド結合の両方において酸加水分解に対して特に安定である０ペプチド 自体が人体に有毒でなければ、この変性非天然アミノ酸成分にエフ甘味料が新た な毒性を呈することはない０ 次に挙げる実施例は本発明の範囲に含まれる特定の最終製品の実施態様全説明す るためのものであって、本発明の範囲を限定するものとして解釈されてはならな い。成る特定の実施態様に関して本発明を説明して来たが、本発明をその範囲に 限定してにならない。変更や改善が本発明の範囲から逸脱することなく当業者に とって可能であることを理解すべきである。

アスパルテーム型ペプチドの呈せ味特性が該ペプチドの個々のアミノ酸成分の立 体化学に依るものであること管想い起さなければならない。各々のアミノ酸は右 旋型（Ｄ）又は左旋型（Ｌ）のいずれかで存在する。上記化合物のＬ型に本発明 に於いて最も良く示すことが出来るように甘味特性金石するが、それらの異性体 であるＤ型は普通苦味を呈するか無体のものである。両異性体、即ちＤ型とＬ型 を組み合わせても場合によっては甘くなるが、その甘さはＬ−異性体だけの甘さ ほど強くはないのが普通である。

次の実施例に楯げる新規なジペプチドシクロプロピル誘纒体は水溶性物質であり 、非毒性、非砂糖型甘味料が必要とされる多数の応用分野に於いて期用可能であ る。それらは蔗糖の１００−２００倍甘く、呈せ味力全長期間維持する。さらに 、これらの新規ジペプチド類にサッカリンやチク口のような不快の食恢感？与え ることもない。

これらのジペプチド組成物に炭酸および非戻峨飲料：チューイングガム；フルー ツジュース、野菜、果物等の食品；玉子加工品、ミルク系飲料、アイスクリーム 等の酪農製品；シロップ：ケーキミックス；インスタント飲料ミックス；ノータ ボツブ；アイシング及びデザート用トッピング；シャーベット；内加工製品；ワ イン及びサラダミックス；並ひにドレッシング用甘味料として特に価値がある。

実施例−ｘｘｘｖ Ｎ−ＣＢＺ−β−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−２−フェニルアラニンメチルエ ステル（２７）５’Ｏｉ／の無水Ｔ　Ｈ［”に溶解しｆｃ総量で１．５７７　（ ４，１ミリモル）のＮ−Ｃｌ：３Ｚ−アスパラギン酸−β−ベンジルエステルケ ドライアイスー四塩化炭素浴で一２０Ｃに冷却し、次いで０．５８ｍ１（５，３ ミリモルンのヘーメチルモルホリン及び０．６８　ｍｌ　（５，３ミリモル〕の クロロ蟻酸イソブチル音訓えた。２０分後、０．６１　ｍｂ　（４，４ミリモル ンのトリエチルアミンを含む２０１のジオキサン−水（７：３）中に１．　Ｏｐ 　（、４，４ミリモル）の化存し、Ｔ　ＨＦ　＝ｉ真真空線除去、５０Ｍのエー テルとｌＯｍｅの１−１２（Ｊを添加してから、得られたｍ液を抽出した０水層 をさらにエーテル（２Ｘ２５ｉｌ）で抽出し、エーテル層を合わせてから、５％ クエン赦（２Ｘ２５ｍｔＪ、５％ＮａＨＣＯ３（ｚ　Ｘ　２５ｍｉ　）及び飽和 食塩水（ｌ×２ｍｌ　）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した９爵液ｆ　口］ １Ｍし、約２５１まで製綱し、液が曇る捷でへそサンを加えた。室温で結晶化さ せて１．７３９の物質トラ白色結晶の固体として得た。口数を５Ｃで保存してさ らに０２２ｇの物質Ｖを得、総収率に８４％になった。

融点：　９９−１０４　Ｃ０Ｒ（（ＩＶＪ＝０．８０　；　ＩｋＬ（ＫＢｒ）３ ３１Ｏ（アミドＮＨ）、１７５ｏ−ｔ６５ｏｚ　（ＣＢＺＣ二〇、エステルＣ− ０，アミドＣ＝０）：Ｎ１ｖＩＲ（ＣＤＣ１３）δ　７．５−７．３（ｍ、ｘｓ Ｈ，ＡｒＨ）　、６．５（ｂｒ　、Ｓ　、ｌＨ。

ＮＨＪ　、５．９　−５．７　（ｍ　、ｔＨ、ＮＨＪ　、５．２−５．０　（ｄ ｄ　、４Ｈ。

ＰｈＣ旦２０ＣＯ−）、４．５（ＩＨ，ａ、ｆｌ）　、３．７．（２５，３Ｈ。

ジアステレオマー性ｃｏｏｃ伏−，３，１−２，９（ＩＨ）　。

元素分析（Ｃ３０Ｈ３００？Ｎ２として）：ＣＨＮ 計算値　６７１２　’５，６６　５．２８実測値　６７．９８　５，７３　５． ３０メタノール５ＯＮに溶解し、７０ダの１０チＰｄ／Ｃを加え、溶液中に５時 間水素を吹き込んだ。セライト全通して溶液全口過し、口ｇをＸ空線濃縮した。

ｎ−ＢｕＯＨ／ＨＯＡｃ／Ｈ２０（４：　ｌ　：　５　）　＋７）上相全高＠剤 トして用いて上記物質をセファデックスＵ　−１ｏ　（５ｅｐｈａ−ｄｃｘＧ− ＋０）で分配クロマトグラフィーにけし、分画及び分画１％９］−１１１中にこ れらのジアステレオマーの混合物を得た。分画ｒＩｌｋ１４１−９０を一緒Ｖこ して、真空中で濃縮し、４０ｍ１の５チ酢酸を加え、浴液を似＝３５°（ｃ、　 ０．７　、　ｉｎ　ＩＮ　ＨＣｌ　）　、Ｃα）Ｄ２９Ｂ＝１．３°（Ｃ１，１ 、ＩＮ　ＨＣｌ中）　；　）Ｌｆ””’　９　Ａ　（ＶＪ　””０．３６　、　 Ｊ乏９　ＥｔｔＶｌこのペプチドは、戻限オレンジノータ又はコーラ飲料１２オ ンス当り　３７３　ｔｎ９添加する４台、これらの炭酸飲料に対する１効な長期 侍８注甘味料である。

計算値　５５．５　６，１７　８．６４実測値　５５，７１　５，９２　８．３ ８実施例−ｘｘｘｖｉ 無水Ｔ　ＨＥ’　Ｂ　ｏ　ｍｌ中に溶解した総量で０．８６９　（２，４ミリモ ル）のＮ−ＣＢＺ−Ｌ−アスパラギン酸−β−ベンジルエステルをドライアイス −四塩化戻累浴中で一２０°に冷却し、０．３２ｍＪ（２，９ミリモ／ｌ／Ｊの Ｎ−、メチルモルホリン及び０．３８　ａｔ　（２，９ミリモルプのクロロギ酸 インブチルを加えた。２０分佐、０．３３．ｍｌ　（２，４ミリモルつのトリエ チルアミンを含准する１０ｍｔのジオキサン−水（７：３）中に物質２６を０． ５５ｇ（２，４ミリモル）含有する浴液全添刀ａｌ−た。混合Ｗを室温で一晩攪 拌し、真空下Ｔ　ＨＦ＞除去し、エーテル３０ｍ１とＨ２Ｏ１０ｍｌを加えてか ら、溶液を抽出した。水分離さらにエーテル（２Ｘ１０７Ｍ、ｌで抽出し、両袖 出液を合わせてから５％クエン酸（２Ｘ２０ｍｇＪ、５襲ＮａＨＣＯ３（２Ｘ　 ２０　ｍｉ　）及び水（ＩＸ２０ｍｉ）Ｔ洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した 。溶液を口遇し、真空下濃縮してから、得らｆ′した板状物ｋ　”２０５上で具 仝下乾燥して１．１　Ｓｌ’　（８６％）の物質２８を燕定形の固体としテ得ｆ ｃｏ　Ｒ（ＣＶ）＝ｏ３ｓ　；　Ｎ＋νＩＲ（ＣＩＪＣＩ、）　δ７．５−７． ４従って、上記化会物はｘｘｘｖｎに対する中間体である。

総量でｌ　５９　（２，８ミリモル）の物質２８　ｆ　５０　ｍｌの無水メタノ ールに溶解し、１００〜の１　ｃｌ　％　Ｐｄ／ｃ全添加してから溶液全通して 水素全４時間吹き込んだ。

耐液をセライトを通して口過し、ロ液葡＄：空線磯縮し７３゜ｎ　−８ｕＯｆ（ ／１ｉ（ＪＡｃ／ｌ−１２（Ｊ　（４：　ｌ：　ｓ　）の上相ｉｇ離液として用 いてこの物質會セファデックス−１０（Ｓｅｐｈａｄｅｘ　−１０）で分配クロ マトグラフィーに灯すと、分画％９４−１０７中に純粋な？！ｌ質■が得られた 。

これらの分画を一緒にして、溶媒を真空下除去し、得られ、た油状物全メタノー ル／エーテルで処理して１４０ｍ９１（１６％）の物質とｋＷたＯ　ｋＬｆ（Ｖ ）＝０．２５　；ＮＭＩ（、（ＣＤ３０１）、）δ７．６−７．３（ｍ、５Ｈ， ａｒＨ）、４．５−４．１（ｍ、　ｌＨ，ａ−Ｈ）　、　３．４　（Ｓ　、　３ Ｈ，ＣＵＯＣＨ，）　、３．１−３．９（ｍ、　ＩＨ）、２．５−２．３（ｍ、 ２Ｈ，す○Ｃ−Ｃ巧−）、２．３−７ このペプチドは飲料ヤ食品用の有効な長期持＠型甘味料である。

実施例−ｘｘｘｖｍ シクロプロピルアスパルチルフェニルアラニンメチルエステルの合成 ２５ｍ１の無水酢酸中に５２のＮ　−Ｂｏｅ−β−ヒドロキシアルパラギン酸エ ステルを含む溶液を１時間約１００Ｃに加熱してから真空下蒸発乾固した。得ら れた粗製デヒドロ・アスパラギン酸誘導体全石油エーテルを用いながら酢酸エチ ルのような適当な溶媒から沈澱せしめて、次の工程で直接使用した。収率は定量 的であった０これが第１中間体である。

ｂ、Ｎ−Ｂｏｃシクシクロプロアスパラギン酸β−１−ジチルα−メチルエステ ル 上記の粗製デヒドロアスパラギン酸誘導体を塩化メチレン５０ｍｔ中に溶解し、 その中に過剰のジアゾメタンが含まれるまでガス状のジアゾメタンを吹き込んだ 。

−晩放置後、溶液を蒸発し、残渣會ｌｏｍｔの無水ベンゼンに溶解してから、Ｎ ２が全く発生しなくなるまで還流した。上記溶液の蒸発にニジ粗製反応生成物が 得られ、これ全適当な溶媒で結晶させるか又はノリ力力ラムでクロマトグラフィ ーに付して精製した。Ｅ〜異性７１ 体及びＺ−異性体が存在する場合、注意してクロマトグラフィーに付すことにニ ジこれらを分離することが出来る。収率は６０−７０％０これは第２中間体であ る。

ｃ、Ｎ−Ｂｏｃシクシクロピルアスパラギン酸β−１−５０ｍｔのメタノール中 に５ｇのＮ　−Ｂｏｃシクシクロピルアスパラギン酸β−ｔ−ブチルα−メチル エステルを含む溶液に１．１モル過剰の４Ｎ　ＮａＯＨを加え、得られた溶液全 室温で４時間放置した。この溶液を次に真窒下でごく少量まで蒸発し、５０ｍＡ の水で希釈してから、ｐＨが５−６になるまで＋ｏ％クエン酸溶液を加えた。反 応生成物が沈澱し、これ會フィルターで集めた。水洗後、反応生成物をデシケー タ−中で乾燥し、酢ぼエチルから再結晶した。収率に定量的であった。

５０ｍ、ｌの塩化メチレン中に５９のＮ−Ｂｏｃβ−プチルシクロプロビルアス パラギン酸を含む溶液にジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−ヒドロキシベン ズトリアゾール及びフェニルアラニンメチルエステルをそれぞれ一モル当量加え た。室温で１６時間放置後、混合物ｉｏ過し、口液’６ｉｏ％ＮａＨＣＯ３，ｉ 　ｏ　％　ＭＣＩ及び食塩水で順次洗浄してから、無水Ｎａ２８０．で脱水した 。蒸発乾固してから、残渣を酢酸エチルのような適当々溶媒から結晶した。収率 に７０係であった。

シクロプロピルアスパルチルフェニルアラニンメチル塩化メチレンとトリフルオ ロ酢酸の１：ｌ溶１（５０ｒｕｌ）に５ｇのＮ−Ｂｏｃβ−１−ブチルシクロプ ロピルアスパルチルフェニルアラニンメチルエステルｋ　添加し、得られた溶液 を室温で１時間放置してから蒸発乾固した。この粗製ペプチドを１０％酢酸に溶 解し、バイオゲｈＰ−ｚ　（Ｂｉｏｇｅｌ　Ｆ−２）　力５　ムに通１．−’Ｃ 得られた溶液を流して、ニンヒドリン反応性の分画を集めて凍結乾燥した。水性 アルコールｍ液又は他の適当な混合溶媒から純粋なペフーチドを結晶して精製シ クロプロピルアＺパルチルフェニルアラニンメチルエステルを得た。収率は定量 的であった。これは最終生成物である。

このペプチドは非常に甘く、ソフトドリンク、あらゆる種類の食品等に甘味全村 けるのに使用出来る。

上述の通り、上記の新規な甘味料化合物は通常の蔗糖の約１００倍〜２００倍の 甘味を有している。８オンスカツプのコーヒーを甘くするには、使用者の好みに もよるが、この新しい甘味料を例えば１９使用するコトカ出来ル。実施例ＸＸＸ Ｖ又ＨＸＸＸＶＩ　（Ｄ　生成物？］ｌ−ｏ、ｏ　３５オンス即ち１グラム含む 袋はティースプーン２杯の蔗糖の甘味に等しい− 実施例ｘｘｘｖ及びｘｘｘｖｍの本発明に係る製品のもつ意義ある有利な点はカ ルボキシペプチターゼやキモトリプシン等の腸内酵素に接触して消費者の腸内で 加水分解して、ホルムアルデヒド全生成することになるメタノールを形成しない 点である。このことは、消費者が上記りシクロプロピル化ジペプチドであるＡｓ ｐ−Ｐｈｅ−ＯＣＨ３又［Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＯＣＨ，？甘味’ｅｆｔけｉｊ−ヒ ー、ソーダ又は他の飲み物Ｘ＝んだ場合、この甘味料は所期の機能を発揮しなが らも、少＜力くとも２４時間は胃腸器官や血液中で加水分解したり、開裂したり 、分解したりしないことを意味する。これは上記生成物が大便又は尿と共に体内 から排泄されるのに十分な時間である。

このように加水分解しないことの意義は代謝生成物、即ち通常のＬ−Ａｓｐ−Ｐ ｈｅ・ＯＣＨ３の加水分解生成物が一部の消費者に暴動異常、行動過多、遺伝学 的変化及び脳腫場のような副作用をもたらすと云われているからである。以下に 市販のアスパルテーム（Ａｓ　ＰＡＩ（、ＴＡＭＥ　）と実施例ｘｘｘｖの新規 な食品用甘味料の比較体内研究結果を挙けて、本発明の製品により発揮された合 成甘味料のもつ予想外かつ有イリな有用性を示す。

α−キモ）　ＩＪグシンによる酵素加水分解に対する安定性について、アスパル テーム（Ａｓｐａｒｔａｍｅ　）と実施比＆試験した。アスパルテーム（Ａｓｐ ａｒｔａｍｅ　）の加水分解生成物はＡｓｐ−Ｐｈｅ−ＯＨ（−リ　になるが、 物質ＬユからはＡ　ｓ　ｐ−−Ｐｈｅ−ＯＨが生成することになるＯｏ、　ｓ　 Ｍ酢酸アンモニウム溶液中、基質：酵素才ｌＯ：１の比率で用い、これ’（ｉ　 ｌ　０％水酸化アンモニウムでｐＨ８に調節した。室温で１５分間放置すると、 アスパル時間経過しても加水分解しなかった。従って、α−キモトリプシンによ る加水分解に対する化合物２９の反応はアスパルテーム（Ａｓｐａｒｔａｍｅ　 ）の反応とは全く違っている。従って、実施例ｘｘｘｖの新規な食品は加水分解 によるペプチド分解に対して強いはつきりした新しい抵抗特性全備えていること が示された。

実施例−ＸＸＸＩＸ 以下の材料全混合することにニジ蔗糖に同等なものとして使用可能な粉末甘味料 が得られる。

実施例ｘｘｘｖ　又ｉ実ｍ　例ＸＸＸＶＩＩＩノシクログロビシクペプロド　０ ．２１６三塩基酸リン酸カルクウム　０．Ｏｉ 微結晶セルロースとしてのセルロースガム　０．１１この乾燥粉末状物質にざら さらしていて、熱い又は冷い水性溶液に直、ちに溶解する。この製品をわずかｌ ダラムだけ使用しても炭酸又は非炭酸水性飲料ｉ　３０ｔｌｃｃも甘くすること が可能である。これば、食品としての酸を含む、あらゆるタイプの加水分解剤に 対して安定である。

上記実施例の方法で得た新規なペプチド系甘味料は新規でユニークな飲用組成物 に用いると有益である。

この新しい食品組成物は、調合物中に有ａ＆が存在するにもかかわらず、組成物 がその甘味材料に関して長期間安定である点において、通常のアスパルテーム（ Ａ、ｓｐａｒｔａｍｅ　）で甘味を付けた飲み物Ｌｖ廟オＵである０そのように 実際での応用例を以下に説明するが、賞品への応用が他に多数可能であることに 明らかて゛らる。

実施例−ＸＬ 上記の新規なペプチド系甘味料を含む次の配合を用いてフルーツ味ｋｌした飲用 ミック７１作ることが出実施例ｘｘｘｖのペプチド系甘味料　０．８９クエンｒ Ｒ５，５３ アメリカ特許第３．０２３．１０６号に　２２８記載されたような濁Ｖ付は剤 カルボキンメチルセルロースナトリウム　０．９０リン酸三カルシウム　０．４ ９ クエン酸三ナトリウム　０．７０ ビタミンＣＯ，４７ １０倍濃オレノジオイル　０．２６ ビタミンＡ　００４ 色素（Ｅ”　ｌ）ｑ’４５とＦ　１）ＣＩ４６　ｆ　５０１５０で　０．０１混 合したもの一黄色〕 上記飲用ミックス６５グラムを１バインドの水に溶かして口尚ジの非常に良い、 濁りの安定した、天然フルーツジュースの外見を示す飲み物を得ることが出来た ０ ペプチド系甘味料が分解してそれに伴ってメタノール、が生起する心配の非常に 少い飲み物を製造して１２オンス缶に詰めることが出来る。配合は以下の通りで 炭酸水　２９９ 安息香酸す）　ＩＪウム（保存剤）０．２実施例ｘｘｘｖのペプチド　２．１６ 上記配合は３００　ＣＣの炭酸ンーダを作ることになる。

好ましい実施態様−薬品への応用−ポリペプチド類次の実施例ＸＬＩＩ及びＸＬ Ｉに血圧の調節のために使用された場合に酵素による開裂に対する安定性の増強 された本発明者による新規なペプチド類の幾つかの合成力法を示すためのもので ある。これらのペプチド類はレニン抑制剤であり、公知のレニン抑制剤に等しい 投与単位量で経口、筋肉又は静脈投与される。例えば、ペプチドｆ　５０　ＣＣ のヴアイアルに調製する場合、静脈投与用としてグルコース又に等張食塩水中に ペプチドを５０１ｎｇ入れることが出来る。実施例ｘｔ、ＩＪ及び実施例ＸＬｍ の変性ペプチドも、患者への投与が経口役馬によるものかそれともシステム化さ れた投与法によるものかの如何にかかわらず、上記ペプチドに代えて同碌の量及 び濃度で使用可能である。

実施例−ＸＬ■ Ｉｌｌ　ｏ　ｃ−Ｌｅ　ｕ　−Ｖ　ａ　ｌ　−Ｔｙ　ｒ　−ＯＭ、ｅ５０ｍＡの ＣＨ２Ｃｌ２中にＢｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨｋ　２．４３７　（１０ミリモル）含む 溶液にＯＣで１．１）　ｇＣ１０ミリモル）のトリエチルアミン及び１．４９（ １０ミリモル）のりｏ　ｏ　蝦酸イソブチル全添加した。１５分後に同じ溶媒中 に２．９４５１’（１０ミリ七ｋ）のＶ　ａ　ｌ　−Ｔｙ　ｒ　−ＯＭｅ全含む ｍ冷、を添加し、混合物？ＯＣで１時間、次いで室温で２時間撹拌した０ｍｆｔ 、を蒸発したのち、残はを酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を水（２Ｘ２５ｆ ｆｌＡ、）、０、］Ｎ　ＨＣＩ　（ｚ　Ｘ　２５ｍ１）、５％１Ｎａｌ（ＣＯ３ （２Ｘ　２５ｍｅ　）及び食塩水（２Ｘ２５ｍ１）で順次洗浄゛した。無水Ｎ　 ａ　２Ｓ　Ｏ３で脱水したのち、溶液を蒸発乾固し、粗製ペプチド全酢酸エチル 又は他の適当な溶媒から結晶させた。収率８９チ。この化合物は有用な中間体で ある。

ＣＨ２Ｃ１２とトリフルオロ酢酸の１：１混合溶液（２５ｍｅ　Ｊへ５．１９９ 　（１０ミリ−Ｅ　／Ｌ〕のＢｏｃ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−’］、”　ｙ　ｒ　−Ｏ Ｍ　ｅを加え、得られた溶液を尾部で１時間放置した。この溶液を蒸発して粗製 トリペプチドを次の工程で直接用いられるＴＥ１Ａ塩、Ｌｅｕ　−Ｖａ　ｌ　− Ｔｙ　ｒ　−０ｉｖｉｅ　−、ＴＥｉ’Ａ　トして得た。

Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｃｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ５ ０　ｍｅ　ｔ９無水Ｄ　Ｍ　Ｆ中に６．２６９　（１ｔ）ミリモルノのＢｏｃ− Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ　ＮＨＮＨ，、ｆ金山するｍｇ。

に、水浴中で冷却しながら１．１７９（１０ミリモル）のＡ　ｍ　（Ｊ　ＬＮ　 Ｏを加えた。１時間後に５３３１（１０ミリモル）のＬｅｕ　−Ｖａ　ｌ　−Ｔ ｙｒ　−ＯＭｅ−’］、’ｌｌ’Ａと１．ｔ）１９（１０ミリモル〕のトリエチ ルアミンを含むＤＭＦ溶液ｉ１５温で５時間経過してから、溶液を分液ロートに 、Ｃ９２５０ｍ１の水とｓｏｏｍｌの酢酸エチルに分別した。有機層全分離し、 水（３Ｘ５０ｍ１）−０，１Ｎ　ＨＣＩ　（２Ｘ５０ｍｌ）、５　％ＮａＨＣＵ ３（２Ｘ　２５ｍＪ　）及び食塩水（２Ｘ２５ｍｆｆ）で順次洗浄し、無水ｌＮ ａ２８０．で脱水した。

溶液を蒸発して末端採掘した粗製へブタベグチドを得、これを酢酸エチル又は他 の過当な溶媒から結晶さぜることにニジ精製した。これも中間体である。

５０ｍ１のメタノール中に１０．１ｇ（１０ミリモル）のＢｏｃ−Ｐｒｏ−Ｐｈ ｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ　−Ｖａ　Ｉ　−Ｔｙ　ｒ　−０ｔｖ１ｅを含む溶 液に室温で５　ｒｒｔｌの２Ｎ　ＮａＯＨｆ加えた。２時間後、溶液全蒸発乾固 し、残ｆｌｉ　ｋ　２５　ｍｌの水中に溶解した。溶液をｌＯチクエン酸で１） １７１４に酸性化し、沈澱したペフーチドを口過してから、水で洗浄した。この 固形物を真空中で乾燥してから、水及びエタノール又はそれ以外の適当な溶媒か ら粘晶嘔せて９０％の収率テＢｏｃ−Ｐｒｏ−１’１１ｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌ ｅｕ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ＯＨ會倚た。これは中間体である。

ＣＨ２Ｃｌ２トＴＦＡの１：ｌ混合溶媒ｚｓｍｇ中に９．９９ｉｉ’（１０ミリ モｈ）のＢｏｃ　−１’　ｒｏ−Ｐｈ　ｅ　−Ｈｉ　ｓ　−Ｌｅｕ　−Ｌｅｕ− Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ＵＨｆ含む溶液を室温で１時間放置した。蒸発乾固した後、残 渣？５％ＨＯＡＣＫ溶解し、バイオゲルＰ−２（Ｂｉｏｇｅｌ　Ｆ−２）　カラ ム’ｒ通し、ニンヒドリン反応を示す分画を集めて凍結乾燥した。精製Ｐｒｏ− Ｉｊｈｅ−Ｈｉ　５−Ｌｅｕ−ｌ、ｅｕ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ＯＨｏ）収率に９０ ％であった。

このペプチドはレニンに非常に強く結合し、レニン抑ｉｌｉ′ｌｌ薬として有効 である。

実施例−ＸＩＪ ２５０ｉＩの丸底フラスコに入れた５ＯＮのＴＩ−ｆｃ中・に２．４３　ｆ　（ １０ミリモル）のＢｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨｋ含む溶液に水冷下１．０ｇ（１０ミリ モルノのトリエチルアミンと１．４　ｊｉＬ　（１０ミリモルノのクロロ蟻酸イ ンブチル全添加した。１５分後、４．０７２（１０４９モル）のＬｅｕ−Ｖａｌ −Ｔｙｒ−ＯＭｅ　ｆ加え、得られた溶液を０〜５Ｃｆ１時間、次いで室温で一 晩攪拌した。溶媒を真空下で除去したのちに、残渣ｙｉｏｏｍｌの酢酸玉チルに 溶解し、０．１Ｎ　ＨＣＩ　（２Ｘ　２５ｍｌ　）、５　％　ＮａＨＣＯ３（２ Ｘ２５ｍ（）及び飽和食塩水（２×２５１ｒＬｌ）で順次洗浄した。無水Ｎａ２ ５Ｏ，で脱水後、溶液を真空下で蒸発乾固した。粗製生成’１２１酢岐エチルの 工うな適当な溶媒から再結晶して収＄７５チで精製トリペグテド、Ｂｏｃ−Ｌｅ ｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ　＜得た。

Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ＯＭｅＣｌ（２Ｃ１２とトリフルオロ酢酸の ｌ＝１混合物に６．３２１ｉＩ（１０４９モル）のＢｏｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｖ ａｌ−Ｔｙｒ−ＯＭｅを加え、得られた溶液全室温で１時間放置した。

溶液全蒸発して粗製テトラベノチ装置″Ａ塩であるＬｅｕ　−Ｌｅ　ｕ−Ｖａ　 ｌ　−Ｔｙ　ｒ　−ＯＭｅ　−Ｔ　ＦＡ　ｆ得、精製せずに次の工程で用いる。

１ 実施例−ＸＬＩＶ ５０ｍｌの無水ＤＭＥ’中に５．１３　ｐ　（１（ｌミリモル）のＢｏｃ−Ｐｒ ｏ−Ｐｈｅ　−１（ｉ　ｓ　ＮＨ−ＮＨ２ｆ含む溶液に水浴中で冷却しながら１ ．１７ｇ（１０ミリモル）のＡｍ０ＮＯを添加した。１時間後に、６．４６５１ ’（１０ミリモルノのＬｅｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ−ＴＦ’Ａ　と １．０１ｊｉｌ（１０ミリモル）のトリエチルアミンを含むＤＭＬＩ’溶液ヲ１ ５分かけて加えた。０−５０で１時間、次いで室温で５時間経過してから、溶液 を分液ロートで２５０ｍ１の水と５００ｍ１の酢酸エチルに分別した。有機層を 分離し、水（３Ｘ　５　ｏ　ｍｌ　）、ｏ、ｉＮ　Ｉ（ＣＩ　（２Ｘ　５０ｍ１ ）、５％ＮａＨＣＯ３（ｚ　ｘ　ｓ　ｏｒｒｄ！）及び食塩水（’２Ｘ２５ｄ） で順次洗浄し、無水Ｎａ２８（Ｊ、で脱水した。溶液を蒸発して末端基全保護し た粗製へブタペグテド金得、これを酢酸エチル又はその他の適当な溶媒から再結 晶して精製した。これは中間体である。

５０ｍ１のメタノール中に１０．１９　（１０ミリモル）のＢｏｃ−１：’ｒｏ −Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ　−Ｖａ　ｌ　−Ｔｙ　ｒ　−ＯＭｅ　ｆ含む溶液を 室温で５　ｍｌの２Ｎ　ＮａＯＨに加えた。２時間後、溶液を真空下蒸発乾固し 、残渣ｉ　２５　ｍｌの水中に溶解した。１０％クエン酸でこの浴ｉをｐＨ４に 酸性化し、沈澱したベグチド全口過してから水で洗浄した。無水ＣａＣｌ２て真 空下脱水してから、固形物全エタノールと水から再結晶して９０％の収率でＢｏ ｃ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ　−Ｈｉ　ｓ−Ｌｅｕ　−Ｌｅ　ｕ　−Ｖａ　Ｉ　−Ｔｙ　 ｒ　−ＯＨｆ得り。コれｎ　甲ｌ１１ＣＨ２Ｃ１２／ＴＦＡ　（１：　ｌ）　２ ５　ｍｌ中に９．９９５＋（１０ミ　リ　モル）　の　８ｏｃ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ −Ｈｉｓ　−Ｌｅｕ−、Ｌｅｕ−’Ｖａ　ｌ　−Ｔ　ｙ　ｒ−ＯＨを含む溶液を 室温で１時間放置した。溶液全蒸発した後、残渣を５　％　１４１ＪＡｃ　溶液 としてバイ万ゲルＰ−２（Ｂｉｏｇｅｌ　Ｐ−２）　カラムを通し一ニンヒドリ ン反応金する分画を集めて凍結乾燥した。精製Ｐｒｏ−に’ｈｅ−Ｈｉ　ｓ−Ｌ ｅ　ｕ　−Ｌｅ　ｕ　−Ｖａ　ｌ　−Ｔ’ｙ　ｒ　（７）収率に９（）係でｈっ ｆｃ。

このペプチドはレニンと非常に強固に結合するので、レニン抑制剤として有効で ある。

塩化メチレン５０ガ中に５ｇのＮ−Ｂｏｃ−β−１−ブチルアスパラギン酸全含 む溶液にシンクロへ干ジルカルボジイミド、ヒドロキシベンズトリアゾール及び シクロプチルフェニルアラニンメチルエステルヲソれぞれ１モル当量添加した。

室温で１６時間経過後、混合物’２ｏ過し、口液ｆ　１０　％　ＮａＨＣＯ３， １０％１（ＣＩ及び食塩水で順次洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。

蒸発乾固したのちに、残渣全酢酸エチル等の適当な溶媒から結晶させた。収率は ７０チであった。

Ｎ−Ｂｏｃ−β−ｔ−）−ｙ−ルアスバルチルンク口ペンチルフェニルアラニノ メチルエステル ５０ｍ１の塩化メチレン中に５ｇのへ−Ｂｏｃ−β−１−ブチルアルバラギン酸 を含む浴液にジシクロへキシルカルボジイミド、ヒドロキシベンズトリアゾール 、及びシクロペンチルフェニルアラニンメチルエステルをそれぞれ１モル当竜加 えた。室温で１６時間経過後、混合物ｉｏ過し、口液２１ｏ　％　ＮａＨＣＯ３ ，１ｏ　％　Ｈ，ＣＩ及び食塩水で順次洗浄してから、無水へａ２Ｓ　Ｏ，で脱 水した。蒸発乾固後、残渣全酢酸エチル等の適当ｆｘｔｉ媒から結晶化させた。

収率ば７０％であった。

トリフルオロ酢酸と塩化メチレンのｌ：ｌ＠液（５０ｍｌ　）に５ｇのＮ−Ｂｏ ｃ−β−１−ブー１−　ルア　／（／＜ルチルシクロブチルフェニル−アラニン メチルエステル全旅加し、得られた溶液を室温で１時間放置してから蒸発乾固し た。得られた粗製ペプチドを１Ｏｑｂ酢叡に溶解し、溶液をバイオゲルＰ−２（ Ｂｉｏｇｅｌ　ｌ’−ｚ）のカラムに通し一ニンヒドリン反応を示す分画を集め て凍結乾燥した。精製ペプチド全アルコール水浴液又は他の畿つかの適当な溶媒 の混合物から結晶させて精製アスノく、Ａチル／クロブチルフェニルアラニンメ チルエステルを得た。収率は定量的であった。これは最終生成物である。

Ｃのペプチドｆｌｌｆｆｉが非常に甘く、ソフトドリンク、あらゆる種類の食品 等を甘くするために使用することが出来る。

アスパルチルシクロペンチルフェニルアラＥジメチルトリフルオロ酢酸と塩化メ チレンの１：１溶液（５゜ｍｌ　）に５ｇのＮ　−Ｂｏｃ−β−ｔ−ブチルアス バルチルシクロシクチルフエニルアラニンメチルエステルヲ加え、得られた溶液 を室温で１時間放置してから蒸発乾固した。得られた粗製ベグチド全１０チ酢酸 に溶解し、バイオゲルＰ　−２（Ｂｉｏｇｅｌ　Ｐ−２）のカラムｉ通し、ニン ヒドリン反応性分画を集めて凍結乾燥した。アルコール水溶液又は他の適当な溶 媒の混合物から精製ペプチドを結晶化して精製アスパルチルシクロペンチルフェ ニルアラニンメチルエステル全得た。収率は定量的であった。これに最終生成物 である。

このペプチドは味が非常に甘く、ソフトドリンク、あらゆる種類の食品等を甘く するために使用することが出来る。

Ｚ−シクロペンチルＰｈ　ｅ−ｂｅｕ　−ＯＭｅクロロホルム（１０Ｔｎｌ）中 にクロロ蟻酸インブチル（５４６Ｉｎｇ、４ミリモル）會含む浴成金０．５　Ｃ でクロロホルム（３０ｍ／）中にＺ−りｏｐペンチルＰｈ　ｅ　０ｌ−１（１１ （４ミリモルノとＮ−メチルモルホリン（４０４ｒｎｇ、４ミリモル）を含む溶 液に加えた。２０分間攪拌したのち、りｏｏホルＡ　（２０ｍｌ　）中に］、ｅ ｕｏ〜Ｉｅｉ（Ｃ１（１，４５ｇ、８ミリモルンとヘーメチルモルホリン（０， ８１９，８ミリモル）を含むｍＷを１０Ｃで６５刀口した。０．５Ｃで２時間− さらに室温で一晩攪拌したのち、反応混合物’１Ｈ２０，５％クエン酸、及び５ チＮａＨＣＯ，で順次洗浄してからＮａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒全真空下蒸発 し、残渣全酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色針状結晶として収率７０チ で目的物をクロロホルム（１０ｍｌ　）中にクロロ蟻（１１，イ：／　ブチル（ ５４６■、４ミリモル）全含有する溶成金０．５　Ｃでクロロホルム（３ｏｎＬ ｌ）中ＫＺ−ンクロブチルＰｈｅＯＨ（ｉｌ　（４ミリモル）とＮ−メチルモル ホリン（４０４■、４ミリモル）を含む溶液に加えた。２０分間攪拌Ｌｉ（１） ち、りＯＤ　７ｆ−ルム（２Ｌｌ　ｍｌ、　）中にＩＪ　ｅ　ｕ　Ｕ　ＰＪ　ｅ 　ＨＣｌ（１，４５７＝８ミリモル）トヘーメナルモルホリン（０，８１９，８ ミリモル）を含む溶液６１ｏＣＴ７１０えた。０５Ｃで２時間、さらに室温で一 晩攪拌したのち、反応混合物−ｑ　Ｈ２Ｏ，５％クエン酸及び５％ｌ＼：　ａ　 ＦｆＣ−０３で順次洗浄してからＮａ、ＳＯ，で脱水した０真空下溶媒を蒸発し 、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、無色針状結晶として収率７０チ で目的物を得た。

トリフルオロ酢酸（ＴＥＡ”ＡＪ　（２０ｍｌ　）中にＺ　−ｃ　ｐＰｈ　ｅ　 −Ｌｅｕ（ＪＭｅ（３ミリモルノとチオアニソール（２ｍ１．）を含む溶液をＯ Ｃで３時間、次いて゛室温で一晩攪拌した。

減圧下、’ｒＦｈを除去し、残渣會エーテル（３０ｍｔ）ですりつぶし、沈澱し た結晶全吸引口過により集めてからエーテルで洗浄して、目的物を得′Ｌ（収率 ９０％）。

この化合物にアヘン剤特性を有するエンケファリンペプチドの合成に於いて中間 体として使用可能である。

ＴＨＦ（８０ｍ３）中にＺ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−ＧｌｙＯｌｌ（８８７〜、２ ミ　リモル）とｃｂＰｂｅ−ＬｅｕＴＰ八（２ミリモル）を含む溶液にＯＣでヘ ーメチルモルホリン（２０２１１１９，２ミ＋）モル）、　Ｈ（ＪＢｔ　（２７ ０ｍ９．２ミリモル）及びＥＤＣ（ｌ−エチル−３（３−ジメチルアばノブロビ ／Ｌ、　）　ＬカルボジイミドＨｃｌ）　（３８４ｍ９．２ミリモル）全順次加 えた。ＯＣで３時間、次いで室温で一晩攪拌した後に、減圧下で溶媒を除去し２ 、残渣を１００ｍ１のＡｃ０Ｅｔ　で３回抽出した。ＡｃＯｇｔ　抽出ｒｉを合 わせてから、５％ＮａＨＣＯ３，（１，２Ｎ　ＨＣＩ及び水で洗浄し、無水Ｎ　 ａ　２８０．で脱水した。減圧下で溶媒を除去して、固形物全酢酸エチル−ヘキ サンから再結晶して、Ｚ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−ｃｂＰｈｅ−Ｌｅｕ− ＯＭｅｉ無色粉禾トして得た（収率９０％）。

この化合物は筋肉の収縮を阻止するエンケファリンペプチドの合成において中間 体として１更用可能である。

Ｚ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌ　ａ　−Ｇｌ　ｙ−ｃｐＰｈｅ　−Ｌｅｕ　ＯＭｅ（８８ ７■−２ミリモル）　トｃｐＰｈｅ−ＬｅｕＴＦＡ　（２ミリモル）を含む溶液 にｏＣ″？ｌ′Ｎ−メチルモルホリン（２０２〜、２ミリモル）、ＨＯＢｔ（２ ７０ノリ、２ミリモル）及びＢ　Ｄ　Ｃ（１−エチル−３（３−ジメチルアミノ プロピル）−力ルポジイミド・ＨＣＩ）（３８４〜、２ミリモル）を順次加えた 。ＯＣで３時間、次いで室温で一晩攪拌したのち、得られた溶ｔｉを減圧下で溶 媒除去し、残渣全１０（ｌｔ／のＡｃ０Ｅｔで３回抽出し２゜Ａｃ０Ｅ’を抽出 液を合わせて、５％Ｎ　ａＨｃｏ３．０．２ＮＭＣＩ及び水で洗浄してから、無 水Ｎａ２８−、Ｏ，で脱水した。

減圧下溶媒を除去し、固形物全酢酸エチル−ヘキサンから再結晶しテＺ−Ｔｙｒ −Ｄ−Ａｌ　ａ−Ｇｌｙ−ｃｐＰｈｅ−Ｌｅｕ　−ＯＭｅｉ無色粉末として得た （収率９０％）。

この化合物は筋肉の収縮を阻止するエンケファリンペグチドの合成において中間 体として使用可能である。

Ｚ−Ｔｙ　ｒ−Ｄ−Ａｌ　ａ−Ｇｌｙ−ｃｂＰｈｅ−Ｌｅｕ　−０Ｈｚ−Ｔｙｒ −Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−ｃｂＰｈｅ−Ｌｅｕ・ＯＭｅ　（３６５１％Ｉ。

０．５ミリモル）をメタノール（１ｍ）に溶解し、溶液ヲ氷−水浴中で冷却し、 ＩＮ　ＮａＯＨ（１ｍｅ、１ミリモル）ｋＯｃで加えた。ＯＣで２時間攪拌した のち、溶液ｆ　ｔＮ　ＨＣＩで中性化してから水で希釈した。沈澱した固形物を 吸引口過で集め、減圧下乾燥した。この固形−ヲクロロホルムーメタノール（１ ９：１）及びクロロホルム−メタノール−酢酸（９５：ｓ：１）ｋ溶離液として 用いてシリカゲルカラムクロマト夛ラフイーで精製しｙ。’　ＣＨＣｌ３／Ｍｅ ＯＨ（１９：　ｌ　）　ｋ用いて出発物質を除去したのち、Ｚ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａ ｌ　ａ−Ｇｌｙ−ｃｂＰｈｅ−Ｌｅｕ・ＯＨｆ得た（収率９０　％　）　ｏ・Ｚ −Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−ｃｂＰｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＭｅ　（３６ｓ〜、０ ．５ミリモル）をメタノール（ｌ　ｍｌ　）に溶解し、溶液を氷−水浴中で冷却 してから、ＩＮ　ＮａＯＨ（ｈ　ｒｕｉ、１ミリモル）ｋＯＣで加えた。ＯＣで ２時間攪拌したのち、得られた溶液ｆ　ＩＮ　ＭＣＩで中性化し、水で希釈した 。沈澱した固形物を吸引口過で集めてから、減圧下で乾燥した。クロロホルム− メタノール（１９：ｌ）、及びクロロホルム−メタノール−酢酸（９５：５＝１ ）を溶離液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィ’ｔ’精製した。Ｃ ＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１９：　ｌ　）で出発物質を除去しｉのち、Ｚ−Ｔｙｒ− Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−ｃｂＰｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＨｉ得た（収率９０％〕０ Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−ｃｂＰｈｅ−ＬｅｕトリフＡ、オロ酢酸（ＴＦ’ Ａ）　（３ｍｌ）中にＺ　−Ｔｙ　ｒ　−Ｄ−Ａｌ　ａ　−Ｇｌ　ｙ−ｃｂ、Ｐ ｈｅ　−Ｌｅｕ　”ＯＨ（１４３１Ｑ　、０．２　ミ　リモル）とチオアーチソ ール（ｏ、ａｍＪ）ｒ含むｍ成金ＯＣで１時間、次いで室温で４時間攪拌した。

溶媒全滅圧下除去し、残渣をエーテルでｊｖつぶしてＴＬ’Ａｌ４２得た。この 塩を５％八へＯＨＫ　溶解してからアンバーライト　ＣＧ４００　（Ａｍｂｅｒ ｌｉｔｅ　ＣＧ４００　）　（酢酸塩型）を大量に充填したカラム全通して流し 、久いてバイオゲルＰ−２（Ｂｉｏｇｅｌ　Ｐ−２）のカラム（１，９Ｘ　８． ９　ｃｍ、２００−４０　Ｃｌメツシュ）全通した（４ｍｆ／２０分）。

目的物質を含む分画を集めてから凍結乾燥して目的物質を得た（収率７５％）。

この化合物は安定なアヘン系ペプチドとしての用途を有し筋肉の収縮を阻止する 。

Ｔｙｒ−Ｄ−Ａ、１ａ−Ｇｌｙ−ｃｐＰｈｅ−Ｌｅｕトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ ）（３ｍＢ）にＺ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ　−Ｇｌｙ　−ｃｐＰｈｅ−Ｌｅｕ”Ｏ Ｈ（１４３Ｉｎ＆　、０．２　ミ　リ　モル）とチオアニソール（０，３ｍｉ　 ）　２含む溶液をＯＣで１時間、次いで室温で４時間攪拌した。減圧下心Ｎ’に 除去し、残渣全エーテルですりつぶしてＴｐ″Ａ頃を得た。この基音５チＡＣ（ ＪＨＫ溶解し、アンバーライトＣＧ４００　（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＣＧ４　ｏ 　ｏ　）　（酢Ｖ＝型）全多量に充填したカラムを通して〃・ら、バイオゲル　 Ｐ−２（Ｂｉｏｇｅｌ　Ｆ　−２）　のカラム（１，９×１０ｍ、２００−４０ ０メツシユ）全通して流した（、ｉｍｇ／ｚｏ分り。

目的物質を含む分両全来め＊ｇ乾燥して、目的物質を得た（収率７５チノ。

この化合物に安定なアヘン系ペプチドとしての用途ｋＷＬ、筋肉の収縮を阻止す る。

国際調査報告　゛ Ｉｎ＋＋＋ｎ計ｏ°ａｌＡｏｐｌｉｈ＋電”””’ＰＣＴ／ＵＳ８４１０１２７ ８第１頁の続き

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式： （式中−Ｒ１ｔ、ｓ水素；カルボニル基もしくはその低級アルキルエステル；ア ルキル基；　芳香ｇ　基；　ハロゲン、酸素、窒素もしくに硫黄で置換されたア ルキル基；芳香族基で置換されたアルキル基；及びハロゲン、鍍索、窒素、硫黄 、又は芳香族もしくに脂肪族基によ！ｌｌ置候された芳香族基から成る群↓９選 択され−Ｒ２に水素；カルボニルもしくはその低級アルキルエステル；アルキル 基；芳香族基；ハロゲン、酸素−窒素もしくは硫黄で置換されたアルキル基：芳 香族基ＶｃよＶ直換されたアルキル基；及びハロゲン、咳累、窒素、硫黄又は芳 香族もしくに脂肪族基により置換された芳香族基から成る群より選択されるがＲ １とＲ２ニ共に水素、Ｒ１とＲ２がそれぞれＣ，Ｈ，とＨ又はＨとＣ６Ｈ５、Ｒ １とＲ２がそれぞれ４−ＨＯＣ６Ｈ，とＨ又はＨと４−ＨＵＣ，Ｈ，さらにｌ（ １とＲ２がそれぞれ４（５）−イミダゾリルとＨ又はＨと４（５）−イミダゾリ ルである場合全線く）を有する（２Ｓ）−Ｅ−。 （２Ｒ，）−Ｅ−、（ｚＳ）−Ｚ−、（ｚ）Ｌ）−Ｚ−、（２８）−、（２Ｊ− 。 （ｚＲ８）−Ｂ−、及び（ｚｇｓ）−ｚ−異性体から成る群より選択されたシク ロプロピルアミノ酸。 ２、Ｒ１とＲ２がＣＨ３であって前記化合物がシクロゾロピルバリンである特許 請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒ１が（ＣＨｓ）２ＣＨでｌ（，２がＨ１又ｔ、ｘ　ｆ％ＩがＨでＲ２が（ ＣＨ３）２ＣＨであって、前記化合物がジクロプロピルロイシンである特許請求 の範囲第１項記載の化合物。 ４、Ｒ１がＣＯ□ＨでＲ２がＨｌ又はＲ１がＨでＲ２がＣＯ，）（であって、前 記化合物がシクロプロピルアスパラギン酸である特許請求の範囲第１項記載の化 合物。 ５、ｋ＜、”がＣＨ２Ｃ０２ＨでＲ２がＨｌ又はＲ１がＨでＲ２がＣＨ２Ｃ０２ Ｈであって、前記化合物がシクロプロピルグルタミン酸である特許請求の範囲第 １項記載の化合物。 ６、Ｒ１がＣＨ３Ｓ　Ｃａ１２でＲ２がＨｌ又はＲ１がＨでＲ２がＣＨ３５Ｃ１ −１２であって、前記化合物がシクロプロピルメチオニンである特許請求の範囲 第１項記載の化合物。 ７、Ｒ１が３−インドリルでＲ２がＲ５又はＲ１がＨでＲ２が３−インドリルで あって、前記化合物がシクロプロピルトリプトファンである特許請求の範囲第１ 項記載の化合物。 ８、　（２８ノーＥ−、（２Ｒ１）−Ｂ−、（２８）−Ｚ−、（ｚｋＬ、）−ｚ −。 ｕｓ）−、（２Ｂ）−、（２Ｒ８）−Ｅ−、及び（ｚＲ８）−Ｚ−異性体から成 る群↓り選択されたシクロプロピルアミノ酸の合成力法にして、 Ｃａｌ　弐Ｒ’Ｒ２ＣＮ２（式中　１（１ｕ水素；アルキル基；芳香族基；ハロ ゲン、酸素、窒素もしくは硫黄で置換されたアルキル基：ハロゲン、酸素、窒素 、硫黄、芳香族基もしくは脂肪族基ｉ／（−エフ置換されたアルキル基から成る 群ニジ選択され、几２に水素；アルキル基：芳香族基；ハロゲン、酸素、窒素も しくは硫黄によって置換されたアルキル基；芳香族基によって置換されたアルキ ル基；及び芳香族基又は脂肪族基から成る群ニジ選択される）を有するジアゾ化 合物全式：（式中　Ｒ，３にアルキル基、芳香族基、アルコキシ基及びアリーロ キシ基から成る群より選択され、＋４はアルキル基及びアリール基から成る群よ り選択される）を有するデヒドロアラニン誘導体と反応させて第１反応生成物を つくジ； （１）］　上記第１反応生成物全分解して式：全有するシクロプロピルアミノ酸 誘導体（このシクロプロピルアミノ酸誘導体は立体異性体の混合物である）を生 成し； （Ｃ１前記立体異性体の混合物を物理的手段によって、一対の互変異性体から成 るＥ−及びＺ−ジアステレオマーに分離し； （ｄｉ　通常の分割方法にエフ前記一対の互変異性体全分離して立体特異性シク ロプロピルアミノ酸誘導体を生成し； （ｅ）　前記第１反応生成物の保獲基全はずして、式：を有する立体特異性／ク ロプロピルアミノ酸を生成する工程から成ることを特徴とする合成り法。 ９　前記立体特異性ゾクロゾロピル酸誘導体のＣ−末端基の保護基ｋｆｌずして 、式： を有する立体特異性シクロプロピルアミノ酸を生成する特許請求の範囲第８項記 載の方法。 ｔＯ，Ｎ−末端保護基のＪｅ、りはずしをＣ−末端保護基の取りはすしの前に実 施して前記立体特異性シクロプロピルアミノ酸を生成する特許請求の範囲第８項 記載の方法。 １１　Ｒ’　カ（ＣＨ３）２ＣＨ−ｃＲ２カＨ１又ｆｉ　Ｒ２力（ＣＨ３）２Ｃ ＨでｌｔｌがＨであって、前記立体特異性シクロプロピルアミノ酸がシクロプロ ピルロイ７ンである特許請求の範囲第８項記載の方法。 １２Ｒ１又ｔ、ｘ　Ｒ２がカルボキシル、メルカプト及ヒフエノール性水酸基か ら成る群エフ選択さｆｌ−た酸性基？含み、末端基保護され、Ｒ１がＣ０２Ｈで 几２がＨｌ又はＲ２がＣＱ２Ｈ′″ＣＩ″ｔ１がＨであって、前記シクロプロピ ルアミノ酸がシクロプロピルアスパラギン酸である特許請求の範囲第８項記載の 方法。 １３、ｕ’がＣ６Ｉ′（５で几２がＨ１又にＲ２がＣ，Ｈ，で几１がＨであって 、前記シクロプロピルアミノ酸がシクロプロピルフェニルアラニンである特許請 求の範囲第８項記載の方法。 １４Ｒ１又ハＩ（＋２がカルボキシル、メルカプト、及びフェノール性水酸基か ら成る群ニジ選択された酸性基全含み、末端基保護され、几１が４−ＨＯＣ，Ｈ ４でＲ２がＨ５又はｉｔ”が４−ＨＯＣ６ト１．でＲ１が１１であって一前記ン クロゾロピルアミノ酸がシクロプロピルチロシンである特許請求の範囲第８項記 載の方法。 １５　几１が３−インドリルでｐ、２が１１、又Ｉ′：ｉｌ（，２が３−インド リルでＩ′ＬｌがＨであって、前記シクロプロピルアミノ酸がンクロクロビルト リグトファンである特許請求の範囲第８項記載の方法。 １６、アミノ酸残基のＤ−又は１」−異性体から成る群エルキルアミノ酸残基で あるペプチド。 １７　式、Ｒ’−Ｒ２（式中Ｒ１及びＲ２はアミノ酸残基であり、Ｒ’　カシク ロフーロビルアスパラギン酸でＲ２がそのフェニルアラニンメチルエステル又に 几１がシクロプロピルアスパラギン酸でＨ，２がシクロプロピルフェニルアラニ ンである）を有するペプチド、及びそのメチルエステル。 １８、式、１１−　Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４−Ｒ５−１（，６−１（，７（式中、各社 はアミノ酸残基であり、Ｒ１がプロリン、　１４２がフェニルアラニン、Ｒ３が ヒスチジン　Ｒ４がシクロプロピルロイシンＲ５がロイシン、几６がバリン、及 び］（，７がチロシン；Ｒ１がプロリン、Ｒ２がフェニルアラニン、几３がヒス チジン−Ｒ４がシクロプロピルロイシン＋Ｒ５がロイシン＋Ｒ６がバリン及びＲ ７がプロリン；　Ｒ’がプロリン、Ｉ−＋２がフェニルアラニン、Ｂｓがヒスチ ジン、Ｉゼかシクロプロピルロイシン　Ｒ５がロイシン　Ｒ６がバリン及びＲ７ がチロシンｓ　又ｆ”Ｊ　Ｒ’　カフ　日リン、Ｒ２がフェニルアラニン−Ｒ３ カヒスチジン、Ｒ４がシクロプロピルロイシン、）ｔ’カロイシン−Ｒ６がバリ ン及びｆＬ７がチロシンである）を有するペプチド。 １９　アミノ酸残基の１〕−又はＬ−異性体から成る群より選択された少くなく とも２個のアミノ酸残基金有し、そのうち少くなくとも１個のアミノ酸残基が立 体特異性アミノ酸残基であるペプチドの合成力法にして、（ａｌ　特許請求の範 囲第８項の工程（ａ）及び（ｂｌ　ｋ用いて前記シクロアルキルアミノ酸誘導体 全合成し；（ｂｌ　特許請求の範囲第８項の工程（弓及び（ｄｉ　ｋ用いて前記 シクロアルキルアミノ酸全分離し；（Ｃ１前記シクロアルキルアミノ酸誘導体の 保護基をはスしテヘー末端保穫の立体特異性シクロアルキルアミノ酸全生成し； （ｄｉ　前記Ｎ−末端保護の立体特異性ンクロプロビルアミノ酸−２Ｃ−末端保 護アミノ酸又はペグチドレで結合し；次いで ｔｅｌ　必要に応じて上記工程を繰り返して所望のペプチドを生成する工程から 成ることを％徴とする合成力法０ ２０　食用酸性物質、食用フレーバー、食用カラー向暑及び次式： ％式％ のジペプチド及びその異性体から成る甘味料材料とから成ることを特徴とするフ レーバーをけけた飲料組成２１、食品としての品ｆｊＫヲ持った酸ヲ含む飲み物 用非毒性甘味料組成物にして、フェニルアラニン又はアラニンに結合したアスパ ラギン酸のジペプチドの実質的に非加水分解性のメチルエステルから成９、該ジ ペプチドがそのアミノ酸残基°成分の１つ又は両刀に粘合したシクロゾロビル基 によって立体的に制約されていることを特徴とする甘味料組成物。 ２２、ペプチドＡｓｐ−Ｐｈｅ・ＯＣＨ３を甘味を呈する量と食用の水溶性担体 とからなる特許請求の範囲第２５項に記載の食品として適した酸を含む飲み物用 非毒性甘味料組成物。 ２３　ペプチド−Ａｓｐ　−Ｐｈｅ　−０ＣＨ３を甘味を呈する量と食用の水溶 性担体とから成る特許請求の範囲第２５項に記載の食品として適した酸ヲ含む飲 み物用非毒性甘味料組成物。 ２４、ペプチド−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＯＣＨ３ｉ甘ｉｔ［−呈−ｆる量と食用の水 溶性担体とから成る特許請求の範囲第２５項に記載の食品として適した酸？含む 飲み物用非毒性甘味料組成物。 ２５、炭酸水、食品としての品質を持った酸、食用カラー、食用フレーバー及び 特許請求の範囲第２１項の非毒性甘味料を甘味を呈する蓋含有すること全特徴と する炭酸飲料。 ２６　炭酸飲料を甘くする方法にして、炭酸飲料に特許請求の範囲第２１項のジ ペプチド系甘味料組成？Ｉを甘味を呈するが無毒な重添加することを特徴とする 方法、。