JPS60501256A - ピリダジノン、その製造及び使用、ピリダジノンを含有する医薬品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ピリダジノンその製造及び使用、ピリダジノンを含有する医薬品 技術分野 本発明は、ピリダゾノン、その製造及び使用ならびにビリダジノンを含有する医 薬品に関する。

背景技術 製剤及び植物保護剤を合成するための出発物質又は中間生成物としての６−アリ ール−５−ｔ２Ｈ〕ビリダジノンならびにその製造法は、例えはパッダー（Ｂａ ｄｄａｒ　）　（ｌｂ　Ｃゝゝジャーナルｅオブ・す゛・ケミカル・ソサイエテ イ（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　）　“、第１９６５巻、第３３４２頁〕、ス テック（８ｔｅｃｋ　）　Ｃゝゝシャーｆ　ルーオブ・ヘテロサイクリック・ケ ミストリー（Ｊ。

）１ｅｔｅｒｏｃｙｃ１．　Ｃｈｅｍ、　）”、第１１＠（１９７４年）第７５ ５頁〕、アルブライト（Ａｌｂｒｉｇｈｔ　）仙〔１シヤーナル・オブ・ヘテロ サイクリック・ケミストリー（Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、　Ｃｈｅｍ、　） “、第１５巻（１９７８年）第８８１頁〕、シュライバー（５ｃｈｒｅｉｂｅｒ 　）他（プルタン・ドウ・う・ソシエテーシミカ・ドウ・フランス（Ｂｕｌｌ、 　Ｓｏｃ、　Ｃｈｉｍ、　Ｆｒａｎｃｅ　）　“、第２巻（１９７３年）第６２ ５頁〕、ビターチ（Ｐｉｔａｒｃｈ　）　［ＯＣゝゝユγ・ジエイ・メト・ケム ーキミカ・テラベラティ力（Ｂｕｒ。

Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、−Ｃｈｉｍｉｃａ　Ｔｈｅｒａｐｓｕｔｉｃａ　）　“ 、鋲９巷（１９７４年）第６４４頁Ｊ及びカーラン（Ｃｕｒｒａｎ　）他〔ゝジ ャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー　（Ｊ、　ＭｅｅＬ−Ｃｈｅｍ、 　）　’、第１７巻（１９７４年）第２７６頁Ｊによって記載されているか又は なかんずく次の刊行物、西ドイツ国特許公開公報第２４３５２４４号、西ドイツ 国特許公開公報第２４４５６８１号、西ドイツ国特許公開公報第２７５７９２３ 号の記載から公知である。

一定の作用を有する６−アリール−３ｃ２Ｈ３ピリダゾノンは、例えば次の刊行 物、西ドイツ国特許公開公報第２４２７９４３号、西−イッ国特許公開公報第２ ８１０２６７号、西ドイツ国特許公開公報第２８４５２２０号、欧州特許公開公 報第８６９１号、欧州特許公開公報第１０１５６号、特開昭５）ｉ−００８０１ ５号公報及び米国特許第４３９７８５４号明細書の記載から公知である。

６−（４−メトキシフェニル）−３（２Ｈ）ビリダジノンは、ステック（Ｓｔθ ｃｋ　）によって記載され；ビターチ（Ｐｉｔａｒｃｈ　）他によって記載され ：西ドイツ山特許公開公報第２４３５２４４号及び西ドイツ国特許公開公報第２ ８１０２６７号に記載されている。６−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−３（２ ＨＪピリダゾノンは、西ドイツ国特許公開公報第２４３５１４４号に記載されて いる。６−（６−トリフルオルメチルフ３ エニル）−３ｒ２Ｈ）ピリダゾノン及び６−Ｃｄ−トリフルオルメチルフェニル ）−３（２Ｈ］ビリダジノンは、アルブライ）　（Ａｌｂｒｉｇｈｔ　）他によ って記載さところで、一般式Ｉの一定の６−アリール−３〔２Ｈ〕ビリグゾノン は、強い気管支鎮痙作用を有する。

本発明は、一般式： ６式中、置換基Ｒ１又はＬ２の１つは水素原子を表わし、他方は１〜５個の炭素 原子を有するアルコキシ基、６〜５個の炭素原子を有するアルケニルオキシ基、 ３〜５個の炭素原子を有するアルキニルオキシ基又はトリフルオルメチル基を表 わし、Ｘは酸素原子又は倫り黄原子を表わす〕で示される６−アリール−３［２ ｋｌ　３ビリダジノン及び気管支鎮痙剤として使用するための該化合物の塩基を 有する薬理学的に認容性の塩に関する。

アルコキシ、アルケニルオキシ及びアルキニルオキシは、直鎖状又は分枝鎖状で ある。アルケニルオキシないしはアルキニルオキシの二重結合ないしは三重結合 は、酸素原子に結合している炭素原子から出発しない。アルコキシ、アルケニル オキシ及びアルキニルオキシ昭ｅｏ−５ｏｔ２５ｅ　（４） キシの例としては、ｎ−ブトキシ、ｎ−プロポキシ、エトキシ、メトキシ、２， ２−ゾメチルグロビルオキシ、イソペンチルオキシ、インブトキシ、第二シトキ シ、インプロポキシ、ブテン−２−イルオキシ、アリルオキシ、メタリルオキシ 、プロピン−２−イルオキシが挙げられ：好ましくは、アルコキシは、ｎ−プロ ポキシ、インプロポキシ及びインブトキシである。

塩としては、無機塩基及び有機塩基を有する塩がとｈに該当する。塩形成のため のカチオンとしては、なかんずくアルカリ金属又はアルカリ土類金属のカチオン が使用されるが、有機窒素塩基、例えばアミン又はアミノアルカノール、アミノ 据等の相当するカチオンも使用される。例えば、ナトリウム、マグネシウム、サ ミン、Ｎ−メチルグルコサミンの塩が挙げられる。

本発、明の１つの実施態様は、一般式Ｉａ：Ｒ１ａは水素原子を表わし、 Ｒ２ａは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基又は３もしくは４個の炭素原 子を有するアルケニルオキシ基を表わし、 Ｘａは酸素原子又は硫黄原子を表わす〕で示される６−アリール−３［２Ｅ］ピ リタ゛ジノン及び気管支鎮痙剤として使用するたぬの該化合物の塩基を有する薬 理学的に認容性の塩である。

本発明のもう１つの実施態様は、一般式１ｂ＝Ｒ１１）は１〜４個の炭素原子を 有するアルコキシ基又は６もしくは４個の炭素原子を有するアルケニルオキシ基 な表わし、 Ｒ２ｂは水素原子を表わ（−１ Ｘｂｉ″ｊＨ素原子又は硫黄原子を表わす〕で示される６−アリール−３［２１ （Ｊビリダジノン及び気管支鎮痙剤として使用するための該化合物の塩基を有す る薬理学的に認容性の塩である。

実施態様１ａの好ましい代表例は、Ｅ２ａかメトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イ ソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基又はインブトキシ基を表わすようなものである 。

実施態什Ｉわの好ましい代表例は、Ｐｉｂかｎ−プロポキシ基又はトリフルオル メチル基を表わすようなものであり、この場合ｘｂは、酸素原子に対して硫黄原 子を表わすのが好ましい。

また、本発明は、一般式Ｉｃ： （式中、置換基Ｒｉｃ又はＲ２Ｏの１つは水素原子を表わし、他方は１〜５個の 炭素原子を有するアルコキシ基、３〜５個の炭素原子を有するアルキニルオキシ 基、３〜５個の炭素原子を有するアルキニルオキシ基又はトリフルオルメチル基 を表わし、Ｘｃは酸素原子又は硫黄原子を表わし、その際、Ｘｃは、Ｒｌｃか水 素原子を表わしかつＲ２Ｏがメトキシ基、ｎ−ブトキシ基又はトリフルオルメチ ル基を表わす場合又はＲｌｃがトリフルオルメチル基を表わしかっＲ２Ｏが水素 原子を表わす火。

合には酸素原子を表わさない〕で示さｔする５ＩＪＴ規化合物及びその塩基を有 する薬理学的に認容性の塩にも関する。

実施態様１ｃの好ましい代表例は、Ｒｌｃが水素原子を表わし１、Ｒ２Ｏがｎ− プロポキシ、イソブトキシ又はイソブトキシを表わし、かっＸｃが酸素原子を表 わすか、又はＲｌｃが水素原子を表わし、Ｒ２Ｏがノドキシ又は６−メチルブト キシを表わし、がっＸｃが佃Ｃ黄原子を表わすか、又はＲｌｃか月−プロポキシ 又はトリノフ ルオルメチルを表わし、Ｒ２Ｏが水素原子な表わし、かつＸｃが硫黄原子を表わ すようなものである。

気管支鎮痙剤として使用するための本発明による好ましい代表例は１ 、’；−（３−）リフルオルメチルフェニル）−３［２Ｈ〕ピリダゾノン、 ６−（３−ト！Ｉフルオルメチルフェニル）−３［２Ｂ〕ピリダジンチオン、 ６−　（４−ｎ−プロポキシフェニル）−３［２Ｈ］ビリダジノン、 ６−（４−メトキシフェニル）−３Ｍ／ｎ）ピリダジンチオン、 ６−（４−インブトキシフェニル）−３［２Ｈ］ピリダゾノン、 ６−（４−（３−メチルブトキシ）フェニル〕−６〔２Ｈ〕ピリダジンチオン、 ６−（３−ｎ−プロポキシフェニル）−６Ｃ２Ｈ］ピリダジンチオン、 ６−（４−イソフ０ロボキシフェニル）−３１：２ＨＪビリダジノン、 ６−（４−ｎ−シトキシフェニル）−３［２Ｈ］ピリダゾノン、 ６−（４−メトキシフェニル）−１ｃ２ＨＪビリダ特表昭ＧＯ−５０１２５６（ ５） い。

更に、本発明は、一般式Ｉの６−アリール−６〔２Ｈ〕ビリダジノン及びその塩 基を有する薬理ヂ的に認容性の塩の製造法に関し、この方法は、ａ）一般式■： 〔式中、Ｒ１及びＲ２は前記のものを表わす〕で示される６−アリール−テトラ ヒドロピリダゾノンを酸イｋＬ１引続き所望に応じて得られたピリダゾノンＩ（ Ｘ＝Ｏ）をピリダゾンチオンＩ（Ｘ＝８）及び／又は塩に変換するか、又は ｂ）一般式ｍ： 〔式中、Ｒ１及びＲ２は前記のものを表わす〕で示されるモルホリノ酪酸をヒド ラゾンと反ＬＬさせ、引続き所望に応じて得られたビリダジノン１（ｘ＝ｏ）を ピリダゾンチオン１（ｘ＝ｓ）及び／又は塩に変換するか、又は Ｃ）一般式１ｖ： １ 〔式中、Ｒ１及びＲ２は前記のものを表わす〕で示されるアクリル酸をヒドラジ ンと反応させ、引続き所望に応じて得られたピリダゾノン１（Ｘ＝ｏ）をピリダ ジンチオンＩ（Ｘ＝８）及び／又は塩に変換することを特徴とする。

変法ａ）による酸化（脱水素）は、嶋業者に公知の方法により行なわれる。例え ば、脱水素は、氷酢酸中の臭素を用いて〔ステック（ＢｔｅＱｋ　）他、ゝヂ・ ジャーナル・オシ・ズイ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ（、Ｔ、　Ａｍ ｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　）“、第７５巻（１９５３年）第１１１７頁〕 第８副族の貴金属、例えばパラジウム又は白金の存在で行なうことができ〔西ド イツ国特許公開公報第２７５７９２３号〕：三酸化クロムを用いて〔オーバーエ ンド（０ｖｅｒｅｎｄ　）仙、１ジヤーナル・オシ・す゛・ケミカル・ソサイエ ティ（Ｊ、　Ｃｈｓｍ、　Ｂｏｃ、　）　Ｎ、第１９４７巻、第２６９頁」ニト ロベンゼンスルホンｍ又はニトロナフタリンスルホン酸、有利にそのナトリウム 塩又はアンモニウム塩と一緒妬〔英国特許第１１６８２９１号明細書〕行なうこ とができる。

変法ｂ）による反応は、ンユライバ−（５ｃｈｒｅｉｂｅｒ）他による方法と同 様にして行なわれる〔１プレタン・ドウ・う・ンシエテ・シミカードウ・７ラン ス（Ｂｕｌｌ。

Ｓａｃ、　ｃｈｉｍ、　Ｆｒａｎｃｅ　）　”、第２巻（１９７３年）第６２５ 頁〕。例えば、モルホリノ酪酸■は、１低糾アルカノール、例えばｎ−ブタノー ル中でヒドラジン水和物と還流下に反応される。また、相当するアセトフェノン と、グリオキシル酸及びモルホリンとの反応によって得られる化合物■のモルホ リニウム塩は、酸溶液中でヒドラジン水和物と反応させることもできる。

変法Ｃ）による反応は、当業者に公知の方法により行なわれる。例えば、化合物 ■は、西ドイツ国特許公開公報第２４４５６８１号の記載と同様に塩基性化合物 、例えばアルカリ金属炭酸塩もしくはアルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ金 属低級アルカノラード又は第三アミンの存在でメタノール又はメタノール水溶液 と、室温又は少し高められた温度で反応さｔし、生成される塩から酸は放出され 、この酸はヒドンシン水和物１〜１．５モルと一緒に加熱され、この場合には、 少なくとも中性の、しかし特に酸性の環境に維持される。

アリールピリダゾンチオンＩ（Ｘ−硫黄）への得られたアリールピリダゾノンＩ （Ｘ−酸素）の変換は、当業者建公知の方法により行なわｉる。例えば、アリー ルピリダゾノンは、アルブライ）　（Ａｌｂｒｉｇｈｔ　）他〔１ジヤーナル・ オシ・ヘテロサイクリック・ケミス（１９７８年）第８８１頁〕忙よる方法と同 様に燐オキシドハロゲン化物と、８０〜１２０℃で溶剤、例えばドルオール、キ ジロール、塩素化炭化水素の存在で、しかし特に溶剤なしに反応され、相当する ６−アリール−ろ−ハロゲン化ビリダジノンに変わり、その反応（ゾヤヒン（Ｊ ａｈｉｎｅ　）他〔１インデイアン・ジャーナル・オシ・ケミストリー（工ｎｄ 、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　）“、第１６Ｂ巻（１９７８年）第１０００頁〜第１０ ０３頁〕）は、チオ尿素を用いて、例えば低級アルコール中、例えばｎ−ブタノ ール、メチルセルンルデ又はエチルセルソルブ中で１００〜１４０℃で５〜１０ 時間加熱させることによってアリ−ルビリグジンチオン■を導く。

塩への６−アリール−３１’２１（Ｊビリダジノン■の変換は、当業者に公知の 方法により行なわれる。アルカリ性反応成分とｌ−ては、塩であることが望まれ る無機又は有機塩基が使用される。この塩は、例えばピリダゾノン１を化学量論 的当量の相当する塩基、例えば水酸化ナトリウム又はナトリウムメタノラードと 反応させるか、又は易溶性塩な２回反応させることによって難溶性塩に変換する ことにより得られる。

新規化合物１ｃを得るためには、相邑する開に剤組放物１１ｃ、１ｌｌｃ又は１ ｖｃ　： （（Ｅｊ　シ、Ｒｉｃ及びＲ２Ｏは前記のものを表わす）が使用される。

化合物■、■及び１ｖは、公知であるか又は公知方法により得ることができる。

次の実施例は、本発明を詳説するために使用される。

Ｆｐ、は融点を表わ１７、温度は℃で記載される。

実Ｍ例１：　６　（４−ｎ−プロポキシフェニル）−３［２Ｈ）ピリダゾノン ａ）６　（４−ｎ−プロポキシフェニル）”２．３゜４．５−テトラヒドロ−ピ リダジン−３−オン２８ｇを苛性ソーダｆｉ　２４．２　、！９及び水４００　 ｍｌ中のナトリウム−メタニトロベンゼンスルホネート３５．４．９の溶液中で 還流下で２時間加熱する。活性炭を象加し、この反応溶液をなお熱時に濾過し、 それを室温に冷却する。

濃塩酸を添加すること忙よって、この溶液をｐＨ１〜２の酸性にし：固体を吸引 濾過し、水で酸不含になるまで洗浄し、かつ乾燥する。１６６〜１６８°のＦｐ 　、を有する目的化合物２５．２　＃　（理論１匣のソＯ，シ％）が得ら３ れる。エタノールからの再結晶後、Ｆｐ、は１６９°に上昇する。

ｂ）同様にして、相当する置換６−フェニル−２，６゜４．５−テトラヒＶロピ リダシン−６−オンから、６−（４−エトキシフェニル）−３（２Ｂ）ビリダジ ノン、ｙｐ、　１７５°、収率理論値の７２．６％；６−（４−インプロポキシ フェニル）−３（２Ｈ］ピリダゾノン、ｙｐ、　１７８°、収率理論値の６４． ４％；６−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−３（２Ｅ）ビ’）　ｆ　シ／　ン、 Ｆｐ、　１７　′７ａ、収率３１ｍ値ｆ）　３３．８　％　；６−（３−エトキ シフェニル）−１［２′に１〕ビリダジノン：　Ｆｐ、　１４０°、収率理論値 の２９．３％；６−　（３−ｎ−プロポキシ７エ＝ル）−３（２ＨＪピリダゾノ ン：　Ｆｐ、　１４７°、収率理論値の８７，５％：６−（３−アリルオキシフ ェニル）−３ｒ　２１（）ピリダゾノン；　ＩＦｐ、　１５０°、収率理論値の ５０．９％；６−（ろ−第二ブトキシフェニル）−３［２Ｈ）ピリダゾノン；　 Ｆｐ、　１３１°、収率理論値の７１．８％；６−（４−アリルオキシフェニル ）−３（２Ｈ」ピリダゾノン；　ｐ、、　１５２°、収率理論値の９１．９％； ６−（４−プロピニルオキシフェニル）−３［２１（Ｊビリダジノン；　Ｆｐ、 　１７０°、収率理論値の２６．９％；６−（４−インブトキシフェニル）−３ （２Ｂ）ビリＩ−ソ／　ン；　Ｆｐ、１８４’、収率理論（１ｉｉ）７９．７　 ％　；６−（４−第二ブトキシフェニル）−３Ｃ２Ｈ）ビ４ リグジノン：Ｆｐ、１５３°、収率理論値の６８．７％：６−（４−イソペンチ ルオキシフェニル）−３ｒ２Ｈ〕ピリダゾノン；Ｆｐ、１８０°、収率理論値の ８８．６　％ が得られる。

Ｃ）出発物質として使用される６−フェニル−２，３゜４．５−テトラヒドロピ リダジン−３〜オンは、次のようにして得られる： ６−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３，４，５−チトラヒドロピリダゾン− ３−オン１０ｇを臭化アリル１２．８ｇ及び無水アセトン５Ｑ＋＋＋ｌ中の炭酸 カリウム１４．６．９と一緒に還流下で１２時間加熱し、かつ持拌する。この溶 液を熱時に濾過し、濾過ケーキを熱いアセトンで洗浄し１、捕集した濾液を蒸発 濃縮する。ｂ。

１６０〜１６２°の６−（４−アリルオキシフェニル）−２，３，４，５−テト ラヒドロピリダジン−３−オン１０．６．９　（理論値の８７．６％）が得られ る。メタノールからの再結晶後、この物質は１６５°で溶融する。

同様にして、相当するアルキル−、アルケニル−ないしはアルキニルプロミドを ６−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダゾン− ３−オンと反応させることによって、６−（４−エトキシフェニル）−２，３， ４，５−テトラヒドロピリダジン−６−オン、Ｆｐ、　１４３°；６−　（４− ｎ−プロポキシフェニル）−２，３，４゜５−テトラヒドロピリダゾン−３−オ ン、ｐ’ｐ、　１４９’：６−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−２，３，４゜５ −テトラヒドロピリダゾン−３−オン、ｐｐ、　１２９°；６−（４−７’ロビ ニルオキシフエニル）−２，３゜４．５−テトラヒドロピリダジン−６−オン、 ｂ。

１８５°； ６−（Ａ−イソゾロビルオキシフェニル）−２，３゜４．５−テトラヒドロピリ ダジン−ろ−オン、Ｆｐ。

１６２°： ６−（４−第二ブトキシフェニル）−２，３，４゜５−テトラヒドロピリダジン −６−オン、Ｆｐ、　１１９″′：６−（４−インブトキシフェニル）−２，ろ 、４゜５−テトラヒドロピリダゾン−３−オン、Ｆｐ、　１５０°；６−（４− （３−メチルシトキシ）フェニル〕−２゜３．４．５−テトラヒドロピリダゾン −６−オン、ＦＴ）、　１１８゜ が得られる。

同様にして、相当するアルキル−ないしけアルケニルプロミドを６−（３−ヒド ロキシフェニル）−２゜３．４．５−テトラヒドロピリダゾン−６−オンと反応 させることによって、 ６−（３−エトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダゾン−６ −オン；　ｌ’、、　１１７°；６−　（３−ｎ−プロポキシフェニル）　−２ ，３，４゜５−テト、２ヒドロピリダジン−６−オン、Ｆつ、９０°；６−（３ −アリルオキシフェニル）−２，３，４゜５−テトラヒドロピリダゾン−３−オ ン、Ｆｐ、１１３−１１４°　： ６−（６−第二ブトキシフェニル）−２，３，４゜５−テトラヒドロピリダジン −６−オン；　Ｆｐ、　８４゜が得られる。

実ｍ例２：　６−（４−）リフルオルメチルフェニル）−３Ｃ２Ｈ）ピリダゾノ ン 氷酢酸２５０属中の６−（４−）リフルオルメチルフェニル）−２，３，４，５ −テトラヒドロピリダゾン−３−オン１４．０！Ｊの溶液に攪拌下で９０〜１０ 口０に加熱しながら徐々に氷酢酸２５ｍＡ中の臭素３．３Ｍを滴加する。この溶 液をさらに６０分間加熱し、水で３倍の容量に稀釈し、固体を吸引濾過する。濾 過ケーキを飽和重炭酸ナトリウム溶液中ＶＣ＆濁させ、吸引濾過し、水で中性に なるまで洗浄し、かつ乾燥する。ジクロルメタンからの揖結晶後、Ｆｐ−１９２ 〜１９３″′を有する目的化合物１３．２　ｇ　（理論値の９１％９が得られる 。

実ｍ例３：　６−（３−）リフルオルメチルフェニル）−３１：２ｆｌ）ピリダ ゾノン グリオキシル酸−水和物１２−２ｇをエタノール２Ｑｍｌに煮沸させながら溶解 し；冷却後、冷却しながらモルホリン２３．０　、？及び５〜トリフルオルメチ ルアセトフエノン２５．０　ｇを添加し、この混合物を５０°で１６時間攪拌す る。この反応混合物を真空中で蒸発濃縮し、この残滓を水６００威中忙引き取り 、かつ酢酸で…４．５の酸性建する。析出する油を分離し、ブタノール１５０ａ 中に引き取り、かつ１００％のヒにラゾン水和物１４ｇと一緒に還流下で８時間 煮沸する。引続き、この反応溶液を真空中で蒸発濃縮し、この残滓を２Ｎ塩酸２ ００ｍ１と一緒に煮沸し、冷却し、形成さねる結晶性物質を吸引濾過し、かつ乾 燥する。Ｆｐ、　２０６〜２１２°の目的化合物１８．０　、Ｓ’　（理論値の ５６．６　％　）が得られる。ジメチルホルムアミド／水からの再結晶後、この 化合物は２１７〜２１８°で溶融する。

実施例４：　６−（４−メトキシフェニル）−３４−（４−メ）＃ジフェニル） −４−オキソ−クロトン酸１６．５５’及び炭酸カリウム１２．２．９をメタノ ール１５０ｍ／！＆′Ｃ溶解し、１晩中室温で攪拌する。引続き、この溶液を濃 塩酸１４．７ｍｌで酸性にし、１０［］％のヒドラゾン水和物２２ｒｎｌを添加 ［２、かつ還流下で５時間煮沸する。この反応混合物を濃塩酸約２ｍｌでＰＨ１ の酸性にｌ−、，２時間の間釦それからメタノール１２０ｍ／４を留去する。１ 晩中冷却箱中で放置すると、目的化合物が晶出する。それを吸引濾過し、水で酸 不含になるまで洗浄し、かつ乾燥する。Ｆｐ、　１８７〜１９０°の目的化合物 １２．５　ｇ（理論値の７７．３％）か得られる。

実施例５　：　６−　（４−メトキシフェニル）−３〔２Ｈ〕ピリダゾンチオン ａ）　３−クロル−６−（４−メトキシフェニル）−ピリダジン２２．９をエチ レングリコールモノエチルエーテル１００１ｎｌ！中のチオ尿素１１ｇと一緒に 還流下で８時間煮沸する。この混合物を冷却後忙水５ＱＱｍで稀釈し、かつクロ ロホルムで６回抽出する。クロロホルム相″を硫酸ナトリウム上でψ−燥し、か つ蒸発の縮する。

この残滓をエタノールから結晶させる。Ｆｐ、　１９５°の目的化合物６．８１ （理論値の３１−３　％　）が得られる。

同様にして、 ６−　（３−）　！Ｊフルオルメチルフェニル）−３１’２月〕ピリダゾンチオ ン、Ｆｐ、　１８０°：収率理論値の９２．９　係、 ｔ５−Ｃｉｉ−（’！＋−メチルブトキシ）フェニル〕−３〔２Ｈ〕ピリダゾン チオン、Ｆｐ、　１７５°：収率理論値の１００％、 ６−（３−ｎ−プロポキシフェニル）−６〔２Ｈ〕ピリダゾンチオン、Ｆｐ、１ ６９°：収率理論値の５１，６％。

ｂ）６−（４−メトキシフェニル）−３（２Ｈ］ピリダゾノン２３．２９を少量 ずつ燐オキシドトリクロリド６３ｄ中に攪拌しながら供給し、引続き１０００で １時間攪拌する。この反応混合物を真空中で半分に濃縮し、かつ良好に攪拌しな がら水土に与える。析出する結晶を吸引濾過し、水で洗浄し、かつ真を中で乾燥 する。

Ｆｐ、　１６４°の３−クロル−６−（４−メトキシフェニ１９ ル）−ビリタ゛シン２５．９か得られる。

−Ｉ杼に１−て、 ３−１０ルー６−　（６−ト！Ｊフルオルメチルフェニル）ビリグジン、Ｆｐ、 　１３１°、 ６−クロル−６−１４−（３−メチルデトキシ）フェニル］ピリダジン、Ｆｐ、 　ｉ　４５°、３−１’ロルー６−（３−ｎ−ｒロボキシフェニル）ピリダゾン 、Ｆｐ、　１０４°０ 産業上の利用可卵性 一般式Ｉの６−アリール−３［’２）ＩＪビリリグノン及び実施態様１ａ、ｌｂ 又はｌｃの６−アリール−６〔２月〕ビリダジノンは、産業上利用することがで きる重要な性質を有する。この６−アリール−’、（２Ｊ３）ピリダゾノンは、 意外なことに、テオフィリンの気管支か原作用を目下のところ著１　く凌勾する 気管支矩痙作用を示す。更に、それは、テオフィリンと比較して高い器管珂択的 作用を有する。

６−７’）−＃−３［２Ｈ］ピピリダジノの顕著な作用は、人体医学及び獣医学 での該化合物の使用なｎ］能にし１、この矢１合そわば、気管支炎の＆病に基づ く疾病の処置及び予防に使用される。例えは、ヒト及び動物において神々の発生 原因の慢性的呼吸路閉釧憚（気管支炎、気管支喘息）を処置することかできる。

従って、さらに本発明は、前記次胎の１つに＆柄している哺乳動物を処置する方 法に関する。この方法は、〜°′１積”３　ｆｌｉｐ−５０１２５６（８）罹病 した哨乳動物に式Ｉの化合物の１種類又はそれ以上の治療に効果のある、薬凱学 的に館′８性の届を投為することを特徴とする。

更に、本発明は、一般式１の６−アリール−６ｃソＨ〕ビリダジノンの１神類又 はそれ以上を含有するか又は実施態様Ｉａ、ｌｂ又けｌｃの１種類又はそれ以上 を含有する医薬品に関する。

この医薬品は、自体公知の方法により倚らｈ、この場合この化合物は、それ自体 とｔて（ＯＪ用さねるか又は場合によっては適当な製薬学的担持剤との組合せ物 で使用される、新規の製薬学的調剤が作用物質とともに製薬学的担持剤を含有す る場合には、この混合物の作用物質含量は、全混合物に対して０．５〜９５重量 係、特に１５〜７５重量％である。

作用物質ないしは医薬品は、全ての適当な処方で、十分な作用物質濃度の形成な い（−は維持が抹証さハていることを前提条件に使用される。こＦｌ、は、例え ば経口的又は非経口的投与によって過当な用量で達成することができる。通常、 作用物質の製薬学的調剤は、所望の投与に定められている単位用量の形で存在す る。

単位用量は、例えば錠剤、施糖衣畑、カフ０セル酌、生薬であることができるか 又は粉末剤、頼粒、浴融、乳濁ン夜又は売Ｓ液の共通の６蛍であることかできる 。

不発明の範囲内のゝ単位用量“は、作用成分の一回量を製薬学的担持剤との組合 せ物で含量す名、生理的１ に一定の４１位であり、その作用物質含量は、療法的−同量の一部分又は数倍蛍 に相当する。−目量は、特に適用の際に投与さねかつ一般に全像、半分、三分の −又は四分の−の日用量に相当する量の作用物質を含有する。個々の療法的投与 Ｋ、単位用量の一部分、例えば半分又は四分の−のみが必要とされる場合には、 −目量は、例えば破断刻み目を有する錠剤の形で有利に分けることができる。

本発明による製薬学的調剤は、それが単位用量で存在しかつ例えばヒトの経口投 与に定められている場合、作用物質約１０〜５００Ｔｎ９、有利に５０５０−３ ０Ｑ、殊に１００〜３００■を含有することができる。非経口的調剤は、作用物 質約２〜４０ｍ９、有利に４〜３０ｍ９、殊に１０〜２５〜を含有することがで きる。

一般に、作用物質を経口投与の際に体重１　ｋｇ当り［１，１〜１２〜、特に１ 〜８〜、殊に２〜４７１１＆＋７’）Ｅ３用量で、場合によっては多数の、特に １〜３檜類の一回量の形で所望の結果を得るために投与することは、人体医学に おいて有利であることが判明し、た。−目積は、作用物質を体重１ｋｇ当り０． １〜６Ｔｎｇ、特に［］、５５４４ｍ９特に１〜３〜の量で含有する。好ま［７ い牧人的投与には、作用物質を０．５−１０Ｉｎ９、特１ｃ１〜８７％’、殊に ２〜５ｍ）の日用量で、場合によっては多数の、％に１〜３種類の一１ｉｏｉ量 の形で投与するのが有利であることが判明した。

静脈内投与のたぬの調剤は、なかんずく素漕の処置、例えば万一の場合の処置に 有利である。

製薬学的調剤の療法的投与は、１日に１〜４回確定した時点又は変動する時点で 、例先は食前及び／又は晩に行なうことができる。しかし、実際に処置すべき個 人の性別、蒔重及び年齢、罹病の徨類及び蓮さ、調剤の禎類及び医薬品の適用な らびに投与が行なわれる時間ないしは時間間隔に応じて前記の用量からすれるこ とも必要とされる。すなわち、苦汁・の場合に前記量よりも少ない作用物質で十 分であり、他の場合には、前記の作用物質量を絞えなければならない。緊急の場 合には、処置の開始時に高い用量が投与される。所望の作用が生じた後、集い用 量に戻される。

作用物質のそのつと必要とされる耐過な用量及び適用の種類を確定することは、 全ての専門家によってその専門知識に基づいて行なうことができる。

製薬学的調剤は、一般に本発明による作用物質及び非力性の、製薬学的に認容性 の医薬担持剤からなり、この医薬担持剤は、混入物又は稀釈剤として固体、半固 体又は液状の形でか又は被覆剤として、例えはカプセル、錠剤被膜、袋又は他の 客器の形で療法的作用成分に使用される。担持剤は、例えはＵ体による医薬摂取 のための補助剤として、処方助剤として、七味畑として、矯味剤として、染料と して又は貯蔵剤として使用することができる。

２３ 村ミロ的に１史月Ｊするたぬに、１り・ｊえＧｉ錠★’Ｊ、Ｗ４私５六岸ｊ、硬 省カプセル剤及び軟質カフ０セル網は、例えはゼラチン、分散可能な粉末、顆粒 、水性懸濁液及び油性も泡液、乳濁液、溶液又はシロップ０から生じることかで ざる。

錠剤は、不活性稀釈斧１、例えば炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、燐酸ナトリ ウム又は乳ｍ：　ｉＢ粒創及び分配剤、例えばトウモロコシ澱粉又はアルギン酸 塩二に合剤、例えば汎粉、ゼラチン又はアラビアゴム；及び滑剤、例えばステア リン酸アルミニウム又はステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリコーン油な 曾をすることができる。この錠犀１は、医薬品の？５−少さハた溶解及び吸収を 胃腸領域中で生せ１めるような程度に得ることもできる十被な付加的に設けるこ とがでさ、し、たがって例えば艮好な認容性、た延性又は遅延件が得られる。セ ゛ラチンカプセルＡｌｌは、医薬を固体の、例えは炭酸カルシウム又はカオリン 、又は油状、例えばオリーブ油、落花生油又はパラフィン油の１６釈削と混合し て含有することができる。

水性層濁液（こねは、場合によっては短時間で調装される。）は、懸濁剤、例え はナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシゾロ ビルセルロース、アルギン酸ナトリワム、ポリビニルピロリドン、トラガ〃ント ゴム又はアラビアゴム；分散剤及び、湿潤剤、ｖ１＋えはポリオキシエチレンス テア２４　特表昭ＧＯ−５０１２５６（９）レート、ヘプタデカエチレンオキシ セタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチ レンソルビタンモノオレエート又はレンチン：貯蔵剤、例えばメチル−又はプロ ピルヒドロキシペン・ｔエート：矯味剤；甘味剤、例えば蔗糖、乳糖、ソジウム シクラメート、結晶葡萄糖、転化糖シロップを含有することができる。

油性懸濁液は、例えば落花生−、オリーブ−、ゴマ−、ヤシ−又はパラフィン油 及び例えば、密紡、硬質パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有 することができ：さらに、甘味剤、矯味剤及び酸化防止剤を含有することができ る。

水中に分散可能な粉末及び顆粒は、医薬を、分散剤、湿潤剤及び＠濁剤、例えば 前記のものとの混合物で含有することができ、ならびに甘味剤、矯味剤及び染料 と一緒に含有することができる。

乳濁液は、例えばオリ−グー、落花生−又はパラフィン油を、例えばアラビアゴ ム、トラガカントゴム、ホスファチド、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシ エチレンソルビタンモノオレエートのような乳化剤、及び甘味剤及び矯味剤とと もに含有することができる。

医薬を＠腸に使用するためには、１社腸温度で浴融する結合剤、例えばココア脂 又はポリエチレングリコールを用いて得られる生薬が使用される。

医薬を非経口的に使用するためには、分散剤又は湿潤剤及び／又は薬理学的に認 容性の稀釈剤、例えばゾロピレングリコール又はブチレングリコールを含有する 、無菌の注射可能な、場合によっては短時間で得ることができる、水性＠濁液、 等張塩溶液又は他の溶液が使用される。

医薬を経口的に使用することは、好ましい。

また、本発明による化合物を吸入適用することも好ましい。この化合物は、直接 に粉末剤として投与されるか又は本発明による化合物を含有する溶液又は懸濁液 をＶ＝することによって投与される。この場合、噴霧は、従来法で、例えば圧縮 空気噴霧器又は超音波噴霧器によって行なうことができる。特に好ましいのは、 噴霧量、殊にこれまでの配量弁を有するようなもの（配量エア・ｌ−ル）からの 投与である。配量エアゾールを用いると、１回の噴霧衝撃につき一定量の作用物 質を準備することができる。この場合、特に有利なのは、所謂同期吸入器であり 、それによって作用物質の引き渡たしは、吸気と同期に行なうことができる。過 当な同期吸入装置は、例えば西ドイツ国特許第１９４５２５７号明細書、西ドイ ツ国特許第１９１７９１１号明細書及び西ドイツ国特許公開公＠第２０５５７３ ４号に開示されている。

吸入の目的のためには、作用物質は、特に超微粉砕された形で使用され、この場 合には、１０μ未満の粒径が好ましい。９を籾量からの適用のためには、作用物 質は、特に分散剤を用いて噴射剤中に分散される。噴射剤としては、殊にトリク ロルフルオルメタン（フリダン（Ｆｒｉｇｅｎ■）１１）及びジクロルゾフルオ ルメタン（７リゲン（Ｆｒｉｇｅｎ■）１２）の混合物がこれ妬該当し、この場 合トリクロルフルオルメタンは、全部又は部分的に１．１．２−トリクロルトリ フルオルエタｙ（７リｒ７（ＦｒｉｇｅｎＬ：Ｍ））　１１３　）ｌｃヨッテ代 えることができる。分散剤としては、殊にこの目的に対して常用のソルビタンエ ステル（アトラス社（ＡｔｌａｓＧｍｂＨ）のスパン（５ｐａｎθ■））及びレ シチンがこれに該当する。分散剤は、冷却ｌ−て装入される難揮発性噴射剤成分 に溶解される。この溶液中に超微粉砕さねた作用物質は、攪拌混入される。分散 液は、噴霧容器中に充填される。ひだ付けの後、易揮発性噴射剤成分は詰込めら れる。

作用物質は、場合によりては１種類又はそれ以上の前記の担持剤又は添加剤と一 緒にマイクロカプセル化された形で配合することもできる。

６（４−ｎ−プロポキシフェニル）ｌ（２）１）ビリダジノン１００■を有する 錠剤 １６ｋｙをポリビニルピロリドン４Ｋｇ（分子量〜２５０００）と−緒に水５． ５１中で造粒し、目開き１１−２５ｙｓの篩によって圧縮する。乾燥後、カルボ キシメチルセルロース１０ｋｇ、タルク４ｋｇ及びステアリン酸マダイ、シウム ２７ ２　ｋ１７を添加する。遠心分Ｍ機上で顆粒を直径９闘、ｌ景２５０〜及び４〜 ５　ｋｇの硬さの錠剤に圧縮する。

作用物質１５０ｍｇ、微結晶性セルロース８４５■及び無定形珪酸５Ｔｎ９を微 粉砕し、良好に混合し、かつ硬質ゼラチンカプセル　サイズ４中に充填する。

０看３５．９を冷却されたフリケリ（Ｆｒｉｇｅｎ■）１１１０．２１’５．９ に溶解する。この溶液中に超微粉砕された作用物質０．２７０　ｇを攪拌混入し 、かつ２４ｄの用量で充填する。ひだ付は後、ノリケ゛ン（Ｆｒ１ｇθｎ■）１ ２１４．９７１５を詰込む。配量弁の室容量が１２５μｌの場合、弁の往復動１ 回当り作用物質１．６■がエーロ・戸ルとして放出さレル。

生物学的試験 一般式■の６−了り−ルー５　［’２　Ｅ（）ピリダゾノンは、テオフィリンの 気管支鎮痙作用を目下のところ者しく凌駕している気管支鎮痙作用な有する。更 に、この６−アリール−６〔２Ｈ〕ビリグジノンは、テオフィリント比較して、 モルモットの隔離された、自然収縮した気管輪状釦に対する気管支鎮痙と、ラッ トの電気的刺激を与えた左心房に対する筋変力作用陽性との一″　特表昭６ｏ− ５ｏｘ２５６（１の比較に認めることができるように、高い容管選択的作用を有 する。テオフィリンは、久しく気管支喘息及び平滑な気管支筋系統の他の痙彎状 態な処置する際に気管支鎮痙剤として使用されている。その副作用、特に心臓及 び循環系に対する副作用は、公知である〔エールハルト／ルーシヒ（Ｅｈｒｈａ ｒｔ　／　Ｒｕｓｃｈｉｇ　）、”アルツナイミツテ“ル（Ａｒｚｎｅｉｍｉｔ ｔｓｌ　）”、ＶｅｒｌａｇＣｂｅｍｉｅ（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／　Ｂｓｒｇｓｔ ｒａＢｅ在）社刊、１９７２年、第１巻、第３４１頁、同第２巻、第２５８頁： シュルツ工−ウエルニングハウス（Ｂｃｈｕｌｚｅ−Ｗｅｒｎｉｎｇｈａｕｓ　 ）、”ファルマコテラピー（Ｐｈａｒｍａｋｏｔｈｅ　ｒａｐｉｅ　）　”、第 ４巻（１９８１年）第１６８頁〜第１７７頁、参照〕。

６−アリール＝３ｒ２１（］ビリダジノン１の弛緩作用は、モルモットの気管輪 状ｇ（Ｔｒ、）につき試験管内で試験された。筋変力作用陽性は、電気的刺激を 与えたラットの左心房（ｌｉ、　Ｖ、　）につき試験管内で試験された。容管選 択的作用に対する尺度としては、〔”４０ｐＯｔ、　’左心房と［：　ＥＣ５ｏ Ｊ気管とからの商ＩＲが使用される： 作用の強さに対する尺度としては、テオフィリンｉＴｌに対する［：ＥＣ５ｏ） 気管と、試験した化合物（１）に対する〔ＥＣ５ｏＪ気管とからのｇｗが使用さ れる：ＣＫＣｓＯ］Ｔｒ−７ 化合物は、次の表中で連続番号によって示される：に　６−（４−メトキシフェ ニル）−３［２ＨＪピリダゾノン ２：　６−Ｃ４−メトキシフェニル）−３［２ＨＪピリダゾンチオン ３：６−（３−）ＩＪフルオルメチルフェニル）−３〔２Ｂ３ビリダジノン ４：　６−（４−ｎ−プロポキシフェニル）−３ｆ２Ｂ〕ビリダジノン ５：６（４−ｎ−シトキシフェニル）−３［２Ｉ（］ピリダゾノン ６：　６−（４−インブトキシフェニル）−３［２Ｕ〕ビリダジノン ７：　６−（４−エトキシフェニル）−３［２Ｉ（）ピリダゾノン ８：　６−（４−インブトキシフェニル）−ろ［２Ｈ）ピリダゾノン ９：６−（４−第二ゾトキシフェニ／Ｉ／）−３［１）ピリダゾノン １０：　６−（３−アリルオキシフェニル）−３［２Ｈ］ビリダジノン １１：　６−（３−、第二ブトキシフェニル）　−３Ｃ２Ｈ〕ビリダジノン １２：６−（４−プロピニルオキシフェニル）−５［２Ｉ（）ピリダゾノン １３：＜５−（４−アリルオキシフェニル）−１［２１（Ｊピリダゾノン １４：　６−ｉ−エトキシフェニル）−３Ｃ２Ｈ）ビリタゝジノン １５：　６−（５−トリフルオルメチノこフェニル）−３〔２Ｈ〕ピリダゾンチ オン １６：　６−［４−（３−メチルブトキシ）フェニル〕−３［：２Ｈ３ピリダゾ ンチオン １７：　６−（３−ｎ−プロポキシフェニル）−ろ〔２Ｈ〕ビリダジンチオン ６１ 特表昭６Ｏ−５０１２５６（１１） ６ モルモットの気管輪状鎖に対する化合物の気管支鎮痙作用は、試験管内で試験さ れた二 容管浴（５ｍｌ、フェントルアミン（１０−５モル／ｌ）の添加量を有するクレ プスーヘンゼライト（Ｋｒｓｂｓ−Ｂｅｎｅｅｌｅｉｔ　）溶液、６７℃、容管 ２Ｉ！ｉｌの前負荷、カルボジエンがスの吹込み〕中のモルモット（♂及び♀、 ４３０〜６００ｇ）のそれぞれ６個の個々の塊からなる４つの平行な気管輪状鎖 は、約２０〜３０分後に安定な緊張性自然拘縮を発生させる。この持続収縮した 容管に対して等張的漢１１定条件下で試験物質を累加的−半対数的に十昇する濃 度（例えば、 ｉ　Ｘ　１０−’→−２Ｘ　１０−’ドアｘ１０’＋２ＸＩＤ−５等々モル／７ ）で適用することによって弛緩は惹起さね、この場合すぐ次の高い濃度が適用さ れる前に試験物質の全ての一回量の後に一定の弛緩一応答は期待される。

従って、２０〜３０分間にわたって試験物質の完全な用量−作用曲線は得られる 。そのつどの弛緩は、（−）インゾレナリン＜　ｉ　ｏ−’モル／Ａ’）の投与 によって最大で達成しうる弛緩の百分率の一部として表わされる。

気管支拡張作用に対する尺度としては、最大で僅成し５る弛緩の５０チを生じる 、ＥＣ，、ｏモル／ｌの負の対数：　−１９（”’５ｏ　〕によって表わされる 試験物質の濃度が使用される。

化合物の筋変力作用陽性は、ラットの電気的刺激を与えた左心房で試験管内で試 験された。

４ 容管浴＜１０ｍ１．タイロード−滋餐緻、６１°、カルボジエンガスの吹込み、 容管０．２５　ｇの前負荷）中の隔離された、ラット（♂、２５０〜３００．？ ）の左心房の等張性収縮（Ｈｓｘ−力変換器に−３０；ワタ゛ナベ（’Ｗａｔａ ｎａｂｅ　）−記録計　標線５）は、電気的刺激（１（ＳＥ−刺激装置、７■、 ３　ｍｓ、２Ｈ２）のもとで記録された。６０分間の均衡時間後、試験物質を累 加的−半対数的に上昇する濃度（例えは、 １　ｘ　ｉ　Ｏ−６＋２　ｘ　１０−６＋　７　ｘ　Ｉ　Ｄ−６＋２　ｘ　Ｉ　 Ｄ−”等４モル／ｌりで適用することによって収幅力の用量に応じた増大は、惹 起することができ、この場合すぐ次の高い濃度が適用される前に試験物質の全て の一回量の後に一定の変力作用一応答は期待される。収縮力のそのつどの増大は 、物質適用前の出発値に対してチで表わされる。強心作用に対する尺度としては 、（ＥＣ］の負の対数：　−１９［ＰＣ３ＶＣよっ４０　ｐｏｔ　４０　ＪＸ） ｔ て表わされる、心房の収縮力を４０％だけ出発値を赳５えて増強させる［　、Ｋ Ｃモル／ｌ〕、試験物質の濃４０　ｐｏｔ 度が使用される。

毒性検査は、雌のＮＭＲ，Ｔ−マウス（体Ｍ２３〜３０μ）につき実施される。

この動物（−同量当り動物５匹）は、飼料及び水の任意量を得る。物質の槓々の 用量は、食道・戸ンデ１回につきメトセル中の懸濁液として１回投与される。鹸 祭時間は、７日間である。耐量（ＤＴ）、すなわちなお全（動物が死亡しない最 縄幇は、観原す６５ ることによって測定される。平均到死蓋（ＬＤ５ｏ）、すなわち動物の５０％が 死亡する川音は、用量−作用曲線から線形回帰により測定される。

試験管内での所見は、モルモットについての気管支鎮痙作用を測定することから 明らかになるように、生体内での検査の結果によって支持される。

第■表には、麻酔をかけたモルモットについてヒスタミン誘発された気管支前章 の抑制試験の結果が再び記載されている。

°６１８綱６゜−５０１゜５Ｇ（７２）第■表　麻酔をかけたモルモソトニつい てのヒスタミン誘発された気管支前章の百分率での抑制率ｖｍａ！□・・・　吸 息の間の呼吸気の最大流速ＶｆｎａＸ。・・・　吐息の間の呼吸気の最大流速ｚ ｖ、・・・・・・　呼吸気量 モルモットの呼吸及び心癲−伽環糸に対する円都知寛受答器の薬力学的ないしは 毒性効果を同時に記録する方法が使用された〔ウー・キリアン（Ｕ、　Ｋ１１ｉ ａｎ　）、ニー・ミュー５−（Ｂ、Ｍ質ｌθｒ）、工−−ツェーハー―デイット マン（Ｅ、　Ｃｈ、　Ｄｉｔｔｍａｎｎ　）及びヨツト・ハマハ−（Ｊ、　Ｈａ ｍａｃｈｅｒ　）、１アルッナイミッテル−フォルシュング（Ａｒｚｎｅｉｍｉ ｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ　）　”　、２８（ｌｉｔ、第１６９９頁〜第１ ７０８頁、１９７８年〕。麻酔をかけた（エチルウレタン　１．２５ｇ１ｋｇ腹 腔内）、単迷走神経切断した、自発呼吸するモルモット（♂、３５０〜４５０． ９）について呼吸速度図を記録した。

ヒスタミン（０，０９〜ｏ、ｉ　ｓマイクロモル／ｋｇ靜Ｋ　内）によって発生 された気管支前景を特性決定するためには、吸息（ｖｍａｘよ）及び吸息（Ｖ　 ）の間の呼吸気ｍａｘθ の最大流速ならびに呼吸気量を測定した。物質投与前のヒスタミン前端を物質投 与後の多数のヒスタミン痙彎と比較した。試験物質を静脈内投与した。測定ごと に動物５〜１０匹を使用し、この結果から算術平均値を計算した。

第■表　眼寛ぬているモルモットについてのアセチルコリン誘発された気管支前 項に対する保護作用Ａ＃Ｍには、１０匹の動物のうち一体何匹が作用物質の投与 後６０分間の潜伏時間が倍以上になったのかが記載されている。

括弧内には、１０匹の動物のうち一体何匹が潜伏時間が二倍以上になったのかが 記載されている。

Ｂ欄には、試験の結果が再び記載されており、この場合潜伏時間は、投与後の４ ５分間に定められた。

潜伏時間は、明らかな喘息症状を起こすまでのアセチルコリン−噴霧の開始時間 である。

第用表から、化合物３は、眼覚めたモルモットの場合にアセチルコリン−噴霧に よって発生された気管支前章に対して、比較物質テオフィリンの場合よりも著し く高い保護作用を生ぜしめることが明かになる。

試験の実施は、ティー・オルソン（Ｔ、　Ｏ１ｓθｏｎ　）、”アクタ・アレル ゴロギヵ（Ａｃｔａ　Ａコｌｅｒｇｏｌｏｇｉｃａ　）　”、第２６巻、第４３ ８頁〜第４４７貞（１９７１年）の記載に応じて行なわれる： モルモット（２５０〜３５０．９）を閉鎖した樹脂ガラスシリンダー（容ｆｔ： ５７）中で２同２０分間の間隔をおいてアセチルコリン−噴霧液（塩化ナトリウ ム溶液０．９％中０．０６％；超音波噴霧器バイアー・ユーズ（Ｈθｙθｒ　Ｕ ｓｅ　）　７７　）に暴露する。明らかに呼吸の苦しみが開始するまでの噴霧の 洲始時間（側位で低酸素性前轍を起こした事情のもとで）ｋｉｌｌｊ定し、かつ 潜伏時間と呼称する。対照試験の場合（物質投与なしに）、潜伏時間は２分間で ある。試験物質の投与は、経口で食道・戸ンデにより行なわれる（律準用景１０ ［］マイクロモル／　ｋｇ　、容ｉ０．９％の塩化ナトリウム溶液中の４％のメ トセル＠濁液１ｍｌ：　／　ｋｇ　）。３０分後（第２の試験系の場合４５分間 後）、動物を改めてアセチルコリン−噴霧液に暴露し、かつ潜伏時間を測定する 。潜伏時間を少なくとも２倍の長さに延長することは、保護効果と見なされる。

図面の簡単な説明 国際調査報告 第１頁の続き ＠発明　者　ウルリヒ、ヴオルフーリュディガー

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式Ｉ： 〔式中、置換基Ｂ１又はＲ２の１つは水素原子を表わし、他方は１〜５個の炭素 原子を有するアルコキシ基、３〜５個の炭素原子を有するアルケニルオキシ基、 ３〜５個の炭素原子を有するアルキニルオキシ基又はトリフルオルメチル基を表 わし、又は酸素原子又は硫黄原子を表わす〕で示される６−アリール−３［２Ｅ 　３ピリダゾノン及び気管支鎮痙剤として使用するための該化合物の塩基を有す る薬理学的に認容性の塩。 ２一般式１ａ二 Ｒｌａは水素原子を表わし、 Ｒ２ａは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基又は６もしくは４個の炭素原 子を有するアルケニルオキシ基を表わし、 Ｘａは酸素原子又は硫黄原子を表わす〕で示される６−アリール−３（２Ｈ）ビ リダジノン及び気管支鎮痙剤として使用するための該化合物の塩基を有する薬理 学的に認容性の塩。 ３、Ｒｊａ及びＲ２ａが請求の範囲第２項記載のものを表現記載の６−アリール −３［２ＨＪピリダゾノン。 ４、一般式Ｉｂ： Ｒｌｂは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基又は３もしくは４個の炭素原 子を有するアルケニルオキシ基を表わし、 Ｒ２ｂは水素原子を表わし、 ｘｂは酸素原子又は硫黄原子を表わす〕で示される６−アリール−３Ｃ２１１） ビリダジノン及び気管支鎮痙剤として使用するための該化合物の塩基を有する薬 理学的に認容性の塩。 ５、Ｒｉｂ及びＲ２ｂが請求の範囲第５項記載のものを表わし、かつｘｂが酸素 原子を表わす、請求の範囲第４項記載の６−アリール−３（２１Ｊピリダゾノン 。 ６、一般式Ｉｃ： 〔式中、置換基Ｒｉｃ又はＲ２Ｏの１つは水素原子を表わし、他方は１〜５個の 炭素原子を有するアルコキシ基、３〜５個の炭素原子を有するアルケニルオキシ 基、６〜５個の炭素原子を有するアルキニルオキシ基又はトリフルオルメチル基 を表わし、Ｘｃは酸素原子又は硫黄原子を表わし、その際Ｘｃは、Ｒｉｃが水素 原子を表わしかつＲ２Ｏがメトキシ基、ｎ−ブトキシ基又はトリフルオルメチル 基を表わす場合又はＲｌＣがトリフルオルメチル基を表わしかつＲ２Ｏが水素原 子を表わす場合には酸素原子を表わさない〕で示される６−アリール−３［２Ｈ Ｊピリダゾノン及びその塩基を有する薬理学的に認容性の塩。 ７、Ｒｌｃが水素原子を表わし、Ｒ２Ｏがｎ−プロポキシ基、イソブトキシ基又 はイソブトキシ基な表わし、かつＸｃが酸素原子を表わすか、又はＲｉｃか水素 原子を表わし、Ｒ２Ｏがメトキシ基又は３−メチルシトキシ基を表わし、かつＸ ｃが硫黄原子を表わすか、又はＲｌｃがＤ−プロポキシ基又はトリフルオルメチ ル基を表わし、Ｒ２Ｏが水素原子を表わし、かつＸｃが硫黄原子を表わす、請求 の範囲第６項記載の化合物。 ８一般式ド 〔式中、置換基Ｒ１又はＲ２の１つは水素原子を表わし、他方は１〜５個の炭素 原子を有するアルコキシ基、３〜５個の炭素原子を有するアルクニルオキシ基、 ３〜５個の炭素原子を有するアルキニルオキシ基又はトリフルオルメチル基を表 わし、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表わす〕で示される６−アリール−３［２Ｈ Ｊビリダジノン及びその塩基を有する薬理学的に認容性の塩を製造する方法にお いて、 ａ）一般式■： 〔式中、Ｒ１及びＲ２は前記のものを表わすＪで示される６−アリール−テトラ ヒドロピリダゾノンを酸化するか、又は ｂ）一般式ｍ： 〔式中、Ｆｌ及びＲ２は前記のものを表わす〕で示されるモルホリノ酪酸をヒド ラジンと反応させるか、又はＣ）一般式■： 〔式中、Ｒ１及びＲ２は前記のものを表わす〕で示されるアクリル酸をヒドラジ ンと反応させ、引続きそれぞれ所望に応じて得られたピリダゾノンＩ（Ｘ＝０） をピリダジンチオンＩ　（Ｘ＝Ｓ　’）及び／又は塩に変換することを特徴とす る、一般式Ｉの６−アリール−３〔２Ｂ〕ビリダジノンの製造法。 ９一般式ＩＣ＝ 〔式中、置換基Ｒｉｃ又はＲ２Ｏの１つは水素原子を表わし、他方は１〜５個の 炭素原子を有するアルコキシ基、３〜５個の炭素原子を有するアルクニルオキシ 基、３〜５個の炭素原子を有するアルキニルオキシ基又はトリフルオルメチル基 を表わし、Ｘｃは酸素原子又は硫＊原子を表わし、その際Ｘｃは、ＲｌＣが水素 原子を表わしかつＲ２Ｏがメトキシ基、ｎ−ブトキシ基又はトリフルオルメチル 基を表わす場合又はＲｉｃがトリフルオルメチル基を表わしかつＲ２Ｏが水素原 子を表わす場合には酸素原子を表わさない〕で示される化合物の製造法において 、 ａ）式■ｃ： 〔式中、Ｒｌｃ及びＲ２Ｏは前記のものを表わす〕で示される６−アリール−テ トラヒドロビリダジノンを酸化するか、又は ｂ）式■Ｃ： Ｃ式中、Ｒｊｃ及びＲ２Ｏは前記のものを表わす３で示されるモルホリノ酪酸を ヒドラゾンと反応させるが、又は 〔式中、Ｒｌｃ及びＲ２Ｏは前記のものを表わす」で示されるアクリル酸をヒド ラゾンと反応させ、引続きそれ４６ ぞれ所望尾応じて得られたビリダジノンＩ　（Ｘ＝０　）をピリダゾンチオン（ Ｘ＝Ｓ）及び／又は塩に変換することを特徴とする、一般式１ｃの化合物の製造 法。 １０、一般式Ｉ： 〔式中、置換基Ｐ１又はＲ２の１つは水素原子を表わし、他方は１〜５個の炭素 原子を有するアルコキシ基、６〜５個の炭素原子を有するアルケニルオキシ基、 ６〜５個の炭素原子を有するアルキニルオキシ基又はトリフルオルメチル基を表 わし、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表わす〕で示される１つ又はそれ以上の６− アリール−３（２Ｈ］ピリダゾノンを含有する医薬品。 １１、　ＦＷ７Ｐｆｌ＝’１ｌＰｙｌ　一般式１ｃ　：〔式中、置換基Ｒｉｃ又 はＲ２Ｏの１つは水素原子を表わし、他方は１〜５個の炭素原子を有するアルコ キシ基、３〜５個の炭素原子を有するアルケニルオキシ基、６〜５個の炭素原子 を有するアルキニルオキシ基又はトリフルオルメチル基を表わし、Ｘｃは酸素原 子又は硫黄原子を表わし、その際Ｘｃは、Ｒｉｃが水素原子を表わしかつＲ２Ｏ がメトキシ基、ｎ−ブトキシ基又はトリフルオルメチル基を表わす場合又はＲｌ ｃがトリフルオルメチル基を表わしかつＲ２Ｏが水素原子を表わす場合には酸素 原子を表わさない〕で示される１つ又はそれ以上の化合物を含有する医薬品。 １２　配量エーロ・戸ル調剤である、請求の範囲第１０項又は第１１項のいずれ か１項に記載の医薬品。 １３　気管支炎の罹病に基づく疾病の処置又は予防の際に請求の範囲第１項記載 の化合物を使用すること。 １４　気管支炎の罹病に基づく疾病の処置又は予防の際’ＩＣ６−（３−）リフ ルオルメチルフェニル）−３［２Ｈ）ビリダジノンを使用すること。