JPS6041670A - フエニルピペラジン類の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はフェニルピペラジン類の新規な製造法に関する
。更に詳しくは一般式［Ｉ］ （式中、Ｒはハロゲン原子、低級アルコキシ基、トリフ
ルオロメチル基又は低級アルキル基を表わす。ｎはθ〜
３の整数を表わし、ｎが２又は３のときにはＲは互いに
同しであってもまた異なってもよい。） で表わされるアニリン類と、ビス（２−ブロモエチル）
アミン臭化水素酸塩（以下ＢＥＡと略す）、並びに塩基
とを、水を反応溶媒として反応させることを特徴とする
一般式［ｌ１ｌ（式中、Ｒ及びｎは前記に同じ、） で表わされるフェニルピペラジン類の新規な製造Ｖ、に
関するものである。

一般式［ＩＩ］で表わされるフェニルピペラジン類は種
々の医薬品を製造する中間体として有用な化合物である
。従来、これらの化合物の製造法として、一般式［Ｉ］
　で表わされるアニリン類とジェタノールアミンを塩酸
の存在下、２２０〜２４０℃という高温で反応させる方
法（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、　ＳＯＣ，。

７１３　１８５３　（１９５４）　）があるが、この方
法、は塩酸を含んだ物質を高温で反応させるため工業的
には、反応器の材質として一般に用いられて１７〜る鉄
やステンレス鋼、更にはガラスライニングしたものも不
適であり、設備が高価になる欠点を有する。しかも、過
酷な反応条件のため、ベンゼン環上−の置換Ｘの脱離が
並行して起り易くなる。例えば一般式［ＩＩ］で表わさ
れる化合物の一つである０−クロルフェニルピペラジン
をこの方法で製造する場合、この副反応で生じたフェニ
ルピペラジンと目的とする０−クロルフェニルピペラジ
ンとの分離はかなり困難である。即ち公知Ｉノ、は、Ｉ
Ｉ目的質である一般式［１１］で表わされるフェニルピ
ペラジン類の品質の低下を来たすという欠点も有してい
る。

また、一般式［Ｉ］で表わされるアニリン類とＢＥＡと
をアルコール溶媒中、炭酸カリウドや炭酸すトリウド Ｃｈｅｍ．２３　＋３３３　（、１９５８））も知られ
ているが、この方法では炭酸Ｊ，ｌを用いるため、反応
中に大！貨の炭酸ガスが発生し、発泡が激しく、しかも
、炭酩塩がアルコール溶媒に溶けないため反応は不均一
な反応となる。そのため反応も円滑に進みにくい。また
、１５０〜１６０°Ｃの比較的高温で反応するため，や
はリペンゼン環上の置換基の脱離が副反応として生じる
。もし、かかる温度よりも低温度で反応させると極めて
低い収率しか得られない。

従って、これらの方法は工業的に実施することは難しい
。

更に，一般式［Ｉ］で表わされるアニリン類とジェタノ
ールアミンとを、リン酸或いはポリリン酸のイｆ在下に
１４０〜２５０℃の高温で反応させる例（特開昭５７−
４２ｆｔ７９）も知られているが，この方法も過酷な反
応条件を必要とし，＊たリン酸やポリリン酸を用いるた
め、後処理の工程で、リン酸を中和した際大儀のリン酸
ナトリウムが副生しＴ業的製造法としては満足出来る方
法とはいえない。

木５Ｆ＝　’Ｉｆ名らは、種々検討の結果、緩やかな条
件で反応させることにより，上述した好ましくないベン
ゼン環上の置換基の脱離を抑制し，容易に一般式［１１
］で表わされるフェニルピペラジン類を製造する方法を
見出した。すなわち、一般式［Ｉ］で表わされるアニリ
ン類とＢＥＡとを１！！基の存在下、反応するに際し、
、ａ，外にも水を溶媒として用いることにより、緩やか
な条件下で反応させることが可能となり、ベンゼン環上
の置換基の脱離をほぼ完全に抑制し、極めて容易に好収
率で高品位の一般式［ＩＩ］で表わされるフェニルピペ
ラジン類が得られることを見出し、本発明を完成させた
。

本発明方法で使用する塩基は、水酸化すトリウム、水酸
化カリウムなどがあげられ、その使用φは一般式［Ｉ］
で表わされるアニリン類に対して理論量の０．２〜１．
５倍、濃度は操作上５〜４０％水溶液として用いること
が好ましい。１１！　Ｘは、反応の初期に全量加えても
かなり反応は進行するが、反応液のｐＨ値が１〜７を示
すように分割して加えることがｋｆましい。ＢＥＡに対
する一般式［１］で表わされるアニリン類の使用モル比
は、１〜２倍用いることが好ましい。

本発明方法で用いる原料化合物ＢＥＡは、ジェタノーア
ミンと臭化水素或いはその水溶液とから公知の方法で容
易に得ることが出来る。

この原料化合物ＢＥＡは再結晶等の手段で精製して本発
明方法に用いることが出来るが、精製せずに粗製物の状
態で用いても何ら差支えなく、経済的にはそのまま用い
る方がより好ましい。

本発明方法の好ましい一実施態様をあげると、ＢＥＡと
一般式、［Ｉ］で表わされるアニリン類及び水の混合物
に、塩基の水溶液を滴下ないし分割添加しながら、反応
液のｐＨを１〜７に保ち、８０〜１２０°Ｃ好ましくは
８０〜１１０℃の緩やかな反応温度で、４〜１０時間反
応させればよい。

本発明方法は前述したとうり、ベンゼン環上の置換Ｊｇ
の脱離した副生成物がほとんど生成しないため、反応後
ベンゼンで抽出した後、単蒸留で簡単に高品位の一般式
［ＩＩ］で表わされるフェニルピペラジュ７類を７０〜
８０％の好収率で得ることが出来る。

以下に実施例をあげて説明する。

〔参名例〕　原料の調整 ジェタノールアミン２１０ｇ（２モル）に臭化水素ｍ１
７８７ｇ（１０，３８モル）を加え、攪拌しながら１２
０〜１５０°Ｃに加熱し、水及び過剰に加えた臭化水素
酸約１４００　ｇを留去した。得られた結晶５９０ｇを
精製することなく原料ＢＥＡとして、以下の実施例に使
用した。なお、この原料のＣ−ＮＭＲスペクトルから、
原料の純度は７０％であった。

〔実施例−１〕 ２−クロルアニリン３０．７ｇ（０，２４モル）とＢＥ
Ａ５９ｇ（純度７０％、０．１４モル）及び水１８．７
３をＩＷ拌しながら加熱昇温し９０〜１００℃に液温力
覧りがった後、まず、３０％水酸化カリウム水溶液３７
．３ｇ（０，２モル）の１７３を加え、同温度に１時間
１！！２拌後、３０％水酸化カリウム水溶液３７．３ｇ
（０，２モル）の１／３更に１時間後、残りのすべてを
加え、同温度で合３１９時間反応させた。次に水１００
ｇを加えた後室温まで冷却した。反応途中及び反応終了
時のｐＨ１は１〜２であった。反応液を水酸化ナトリウ
ム水溶液で中和し、ベンゼンで抽出した後、オイル層を
分留しＮ−（２−クロルフェニル）ピペラジン２１ｇを
得た。

収率　７６％　（ＢＥＡ基準） 外観　無色、油状物質 沸点　＋ｉｏ〜１２Ｇ℃／２ｍｍＨｇ 〔実施例−２〕 ３−クロルアニリン３０．７ｇ（０，２４モル）　、Ｂ
ＥＡ５９ｇ（純度７０％、０．１４モル）、水１Ｂ、７
ｇ及び３０％水酎化耐リウム水溶液３７．３ｇ（０，２
モル）を用い、実施例−１と同様に行ない、Ｎ−（−３
−クロルフェニル）ピペラジン２２ｇを得た。

収二ｆ？　８０　％　（ＢＥＡ　）ん準）外観　無色、
油状物質 沸点　１４５〜ｂ 〔実施例−３〕 ３−トリフルオロメチルアニリン３８．Ｂｇ　（０，２
４モル）　、　Ｂ　Ｅ　Ａ５９ｇ（純度７０％、０−１
４モル）、水１８．７ｇ及び３０％水酸化カリウム水溶
液３７．３ｇ（ｏ、２モル）を用い、実施例−１と同様
に行ない、Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピ
ペラジン２４ｇを１１）だ。

収率　７４％　（ＢＥＡ基準） 外観　無色、油状物質 沸点　１１０−１２０　”Ｃ／３ｍｍＨｇ〔実施例−４
〕 ３．５−ジクロルアニリン３８．９ｇ（０，２４モル）
、Ｂ　Ｅ　Ａ　５９ｇ（純度７０％、０．１４　モｊＬ
、）　、水１８．７ｇ及び３０％水酸化カリウム水溶液
３７．３ｇ（０，２モル）を用い、実施例−１と同様に
行ない、Ｎ−（３，５−ジクロルフェニル）ピペラジン
２２　ｇ　ヲｆＵ　ｆニー。

収率　６８％　（ＢＥＡ基準） 外観　白色結晶物質 融点　４２〜４７℃ 〔実施例−５〕 ２　、４−　ジクロル７、：：す７１３６ｇ（０，８４
モル）、Ｂ　Ｅ　Ａ　２０７ｇ（純度７０％、０．４９
　％／ｌ／）　、水８５．３ｇ及び３０％水酸化カリウ
ム水溶液１３１ｇ（ｏ、７モル）を用い、実施例−１と
同様に行ない、Ｎ−（２，４−ジクロルフェニル）ピペ
ラジン７２ｇを１１ｔた。

収率　６４％　（ＢＥＡ基準） 外観　無色、油状物質 沸点　１２０〜ｉ３ｏ℃／２ｍｍＨｇ 〔実施例−６〕 ０−アニシジン２９Ｊｇ　（０，２４モル）、ＢＥＡ５
９ｇ（純度７０％、　０．１４モル）、水１８．７ｇ及
び３０％水酸化カリウム水溶液３７．３ｇ　（０，２モ
ル）を用い、実施例−１と同様に行ない、Ｎ−（２−メ
トキシフェニル）ピペラジ７２２ｇを（Ｉｌた。

収率　８２％　（ＢＥＡ基準） 外観　淡興色、油状物賀 沸点　１２０〜１３０℃ｌａＩＩ−Ｈｇ〔実施例−７〕 ｏ−トルイジン２５．７ｇ（０，２４モル）　、Ｂ　Ｅ
　Ａ５９ｇ（純度７０％、　０．１４モル）、水１Ｂ、
７ｇ及び３０％水酸化カリウム水溶液３７．３ｇ　（０
，２モル）を用い、実施例−１と同様に行ない、Ｎ−（
２−メチルフェニル）ピペラジン１７ｇを得た。

収率　６９％　（ＢＥＡ基準） 外観　淡黄色、油状物質 沸点　１２０〜ｂ 〔実施例−８〕 アニリン２２．４ｇ（０，２４モル）　、　ＢＥＡ５９
ｇ（純度７０％、　０．１４モル）、水１８．７ｇ及び
３０％水酸化カリウム水溶液３７．３ｇ　（０，２モル
）を用い、実施例−１と同様に行ない、Ｎ−フェニルピ
ペラジン２Ｃ１ｇを得た。

収率　８８％　（ＢＥＡ基準） 外観　無色、油状物質 沸点　９０〜ｂ 〔実施例−９〕 ４−クロルアニリン３０．８ｇ（０，２４モル）、ＢＥ
Ａ５９ｇ（純度７０％、　０．１４モル）、水１８．７
ｇ及び３０％水酸化カリウム水溶液３７．３ｇ　（０，
２モル）を用い、実施例−１と同様に行ない、Ｎ−（４
−クロルフェニル）ピペラジン２４ｇをｔＩＩた。

収率　８７％（ＢＥＡ基準） 外観　白色、結晶物質 融点　７０〜７８℃ 〔実施例−１０〕 ｐ−トルイジン２５．７ｇ（０，２４モル）、ＢＥＡ５
９ｇ（純度７０％、　０．１４モル）、水１８−７ｇ及
び３０％水酪化カリウム水溶液３７．３ｇ　（０，２モ
ル）を用い、実施例−ｉと同様に行ない、Ｎ−（４−メ
チルフェニル）ピペラジン２３ｇを得た。

収（（９３％（ＢＥＡ基準） 外観　白色、結晶物質 沸点　１２０〜１３０℃／２＋ｗｓＨｇ〔実施例−１１
） Ｐ−フルオロアニリン２６．８ｇ　（０，２４モル）、
ＢＥ　Ａ　５９ｇ（純度７０％、　０．１４モル）、水
１８．７ｇ及び３０％水酸化カリウム水溶液３７．３ｇ
　（０，２モル）を用い、実施例−１と同様に行ない、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピペラジン２２ｇを得た
。

収率　８７％（ＢＥＡ基準） 外観　淡黄色、油状物質 沸点　１１０〜１２０℃／３腸■Ｈｇ 〔実施例−１２） ｍ−アニシジン１９．７ｇ　（０，ＩＥｉ　モル）、Ｂ
ＥＡ４１．８ｇ（純度７０％、　０．０９３モル）、水
１２．３ｇ及び３０％水酩化カリウム水溶液２４．７ｇ
　（０，１３３モル）を用い、実施例−１と同様に行な
い、Ｎ−（３−メトキシフェニル）ピペラジン１４ｇを
得た。

収率　７８％（ＢＥＡ基準） 外観　淡黄色、油状物質 沸点　１２０〜ｂ 出願人　広栄化学工業株式会社

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式［Ｉ］ （式中、Ｒはハロゲン原子、低級アルコキシ基、トリフ
   ルオロメチル基又は低級アルキル基を表わす、ｎは０〜
   ３の整数を表わし、ｎが２又は３のときにはＲは互いに
   同じであってもまた異なってもよい、） で表わされるアニリン類と、ビス（２−ブロモエチル）
   アミン臭化水素酸塩並びに塩基とを反応させる際に、水
   を溶媒として用いることを＃徴とする、一般式［ＩＩ］ （式中、Ｒ及びｎは前記に同じ。） で表わされるフェニルピペラジン類の製造法。
2. ２．塩基が水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである
   。特許請求の範囲ｆｆ１１項記載の製造法。
3. ３．反応温度が、９０〜＋２０　”Ｏである特許請求の
   範囲ｔＪＳ１項又は第２項記載の製造法。
4. ４．ｌｌＱ式［Ｉ］で表わされるアニリン類と、ビス（
   ２−ブロモエチル）アミン臭化水素Ｗ１１！及び水の混
   合物を反応する際に反応液のｐ）ｌ値が常に１〜７を示
   す様に塩基を分割して加えることを特徴とする特許請求
   の範囲第１項、第２項又は第３項記載の製造法。