JPS6038385A - シナージスチン誘導体類、それらの製造方法およびそれらを含有する製薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 プリスチナマイシン（ｐｒｉｓｔｉｎａｍｙｃｉｎ）お
よびビルギニアマイシン（ｖｉｒｇｉｎｉａｍｙｃｉｎ
）は、既知のシナ−シスチン（Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｎ
ｅ）化合物である：Ｊ。

Ｐｒｅｕ’ｈｏｍｍｅ　ｅｔ　ａｌ、、Ｂｕｌｌ、、ｓ
ｏｃ、ｃｈｉｍ、Ｆｒ、２，５８５−９１（１９６８）
。

本発明は、式 式中、Ｙは水素またはジメチルアミノであり；そしてＲ
１水素であり、そしてＲ２はヒドロキシル、アルキルま
たは置換アルキル（置換基はカルボキシル、７ルコキシ
カルポニル キシル、アルキルアミンまたはジアルキルアミノであり
、ここでアルキルは、それらが結合する窒素原子と一緒
になって、４員ないし７員の複索環式基を形成すること
ができ、前記複素環１４− 弐ノ、（はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル
、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニルおよびアゼ
ピニルから選ばれる）であり、あるいはＲ２は３〜７個
の１ノ素原子のシクロアルキルまたは飽和された４員な
いし７Ｑの複素環式基であり、前記複素環式基はアゼチ
ジニル。

ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼピニルから選ば
れ、これらの複素環式基は置換されていないか、あるい
は窒素原子においてアルキルにより置換されており、あ
るいはＲ１はホ）リニルまたはアルキルカルボニルであ
りかつＲ２は置換アルキル（置換基はカルボキシル、ア
ルキルアミノまたはジアルキルアミノであり、ここでア
ルキルは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
４員ないし７員の複素環式基を形成することができ、前
記複素環式基はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニルおよび
アゼピニルから選ばれる）であり、あるいはＲ２は飽１
５− 和された４ｔ″Ｌないし７員の複素環式基を表わし、前
記複素環式基はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジ
ニルおよびアゼピニルから選ばれ、これらの複素環式基
は置換されていないか、あるいは窒素原子においてアル
キルにより置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は
、同一・であるかあるいは異り、各々アルキルまたｌｊ
置換アルキル（置換基はカルボキシル、アルコキシカル
ボニル ミ７）またはジアルキルアミンであり、ここでアルキル
は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４（１
ないし７員の複素環式基を形成することができ、前記複
素環式基はアゼチジニ２し、ピロリジニル、ピペリジニ
ル、ピペラジュル，Ｎーアルギルピペラジニルおよびア
ゼピニルから選ばれる）であり、あるいはＲ□およびＲ
２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４　
ｔ＋１ないし７員の複素環式基を形成することができ、
前記複素環式基はアゼチジニ１６− ル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび
ピペラジニルから選ばれ、前記複素環式Ｊ＾は置換され
ていないか、あるいはアルキルにより置換されており；
すべての前記アルキル基および基のアルキル部分は１〜
５個の炭素原子を含有し、各々直鎖または分枝鎖である
；の新規なシナ−シスチン誘導体およびそれらの製薬学
的に許容されうる塩、ことに酸付加塩を提供する。

本発明の１つの面によれば、Ｒ１がホルミルまたはアル
キルカルボニルであるものを除く、式（１）の化合物は
、式 式中、Ｒ１およびＲ２は上において定義したとおりであ
るが、ホルミルまたはアルキルカルボ１７ー ニルであることはできない、 のアミンを、式 式中、Ｙは水素（ビルギニアマイシンＳ）またはジメチ
ルアミノ（プリスチナマイシンＩＡ）である。

のシナ−シスチンを，アルカリ金属シアノホウ水素化物
の存在丁に，反応させることによって製造される。

１８− この反応は、　一般に、過剰品の式（ＴＩ　）のアミン
を使用して、アルカリ金属シアノホウ水素化物、例えば
、シアノホウ水素化ナトリウムの存在五に、有機溶媒１
例えば、アルコール［塩化水素が溶解されている（塩化
水素を含有するメタノールまたは化水素を含有するエタ
ノール）］巾で０℃ないし反応Ｒ合物の還流温度、好ま
しくは２０°Ｃ程度の温度において実施する。

この反応は、有利には、乾燥剤、例えば、モレキュラー
シーブの存在下に実施することができる。

一般式（ＩＩ〕中のＲ１および／またはＲ２が第二アミ
ンを含有する基を表わす場合、これを保護した後一般式
（ＩＴ　）の生成物を一般式（ｍ）の生成物と反応させ
なくてはならない。

アミン基の保護および遊離は、分子の残部に影響を及ぼ
さない既知の方法によって実施される。

トリフルオロアセチル基をブロッキング剤として使用す
ることは、ことに有利である；これは。

次いで、アルカリ金属重度酸塩、例えば、重炭酸ナトリ
ウノ、または重）ｊｊＭカリウムを使用して除去するこ
とができる。

本発明によれば、Ｒ１がホルミルまたはアルキルカルボ
ニルであり、Ｒ２が置換アルキル（置換基はカルボキシ
ル、アルキルアミノまたはジアルキルアミノであり、こ
こでアルキル基は、それらが結合する窒＃原子と一緒に
なって、４員ないし７員の複素環式基を形成することが
でき、前記複素環式基がアゼチジニル、ピロリジニル、
ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−アル午ルピペラジニ
ルまたｌｉアゼピニルから選ばれる）を表わすか、ある
いは飽和された４員ないし７員の複素環を表ワ（７、前
記複素環がアゼチジン、ピロリジン、ピぺ１，１ジンお
よびアゼピンの環から選ばれ、これらの複素環が窒素原
子においてアルキル基により置換されることができ、そ
してＹが上において定義したとおりである一毅゛式（Ｉ
）の生成物は、一般Ｒ−Ｃｏ−Ｘ　（ＩＶ） 式中、Ｒは水素原子またはアルキル基であり、そしてＸ
はハロゲン原子またはアルキルカルボニルオキシ基であ
る、 の化合物を、一般式 式中、Ｙは上において定義したとおりであり、モしてＲ
１２は上に記載したＲ２の対応する定２１− 義を有する、 の化合物と反応させことによって、製造することができ
る。

この反応は、　一般に、４１機溶媒、例えば、ピリジン
、！１ｘ素化溶１１Ｖ、ＯＭ化メチレン）またはエーテ
ル（テトラヒトｌ：ｚフラン）中で、酸受容体、例えば
、有機用基（トリエチルアミン）または無機塩基、例え
ば、アルカリ金属の炭酸塩または重度酸塩（重炭酸ナト
リウム）の存在下に、θ℃〜８０°Ｃの潟ＩＷにおいて
実施する。

Ｒ′２が第二−アミンを含有する基を表わす場合、これ
を保護した後一般式（ＩＴ）の生成物を一般式（Ｖ）の
生成物と反応させなくではならない。これは、アミン基
の保護に使用されかつ、その後分子の残部に影響を及ぼ
さないで除去することができる、慣用のブロッキング手
段を用いて実施することができる。この反応は、とくに
後述する条件下で実施される。

Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がヒドロキシル基２２− であり、そしてＹがＬにおいて定義したとおりである一
般式（Ｉ）の生成物は、一般式 る、 の生成物を還元することによって、また、製造すること
ができる。

この還元は、分子の残部に影響を及ぼさないでオキシム
をヒドロキシルアミンに還元するための既知の方法によ
り実施することができる。この還元は、アルカリ金属シ
アノホウ水素化物５例えば、シアノホウ水素化ナトリウ
ムにより、メタノール溶液中で、Ｉｎ化水素の存在下に
実施することが、とくに有利である。

般式（Ｈ）のアミンは、Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏ
ｃ、　、５４．１４９９　（１９３２）およびＪ、Ａｍ
ｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、５４゜３４４１　（１９３
２）に記載されている方法に類似する方法により得るこ
とができ（Ｒｓおよび／またはＲ２がフルキルアミノ基
を含有する基を表わす場合、これを分子の残部に影響を
及ぼさない既知の方法により１１ｈもって保護される）
、あるいはＲ１が水素原子でありかつＲ２が飽和された
４凸もしくは７１の複素環式基である場合、一般式（Ｉ
Ｉ）ノアミンはＥ、Ｆ、Ｅｌｓｌａｇｅｒ　ｅｔ　ａｌ
、、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ−，１７，９９（１，９７４
）およびり、Ｍ、’Ｗｅｒｂｅｌ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、
Ｈｅｔ、Ｃｈｅｍ、、１０．３６３（１９７３）に記載
された方法を適用するこにより製造することができる。

一般式（Ｖｌ）の生成物は、ヒドロキシルアミンを既知
の方法に従い一般式（ｍ）の生成物と反応させることに
より製造することができる。

一般式（Ｉ）の生成物は、慣用の方法、例えば、結晶化
、クロマトグラフィーまたは酸性もしくは塩基性の媒質
中の連続的抽出により精製することができる。アルカリ
性媒質中のシナ−シスチン類の感受性について認識する
当業者にとって明らかなように、「塩基性媒質」という
用語は、親物質をその酸付加塩から遊離させるためにち
ょうど十分にアルカリ性である媒質、すなわち、ｐＨが
７．５〜８を超えない媒質を意味する。

種々の記号が上において定義したとおりであるが、Ｒ１
がホルミルまたはアルキルカルボニル基を表わしかつＲ
２がカルボキシル基により置換されたアルキル基を表わ
す分子であるも、のを除外する一般式（Ｉ）の新規な生
成物は、有機溶媒、例２５− えば、アルコール、ケトン、エステルまたは塩素化溶媒
中で酸と反応させることにより、付加塩に転化すること
ができる。塩は、適当ならばその溶液を濃縮した後、沈
澱させる。それは濾過またはテカンテーションにより分
離する。また、酸付加１１士、対応する酸の水溶液を一
般式（Ｉ）の生成物、ちょうど定義したもの、へ添加す
ることにより水溶液の形態で得ることができる。

基Ｒ１および／またはＲ２がカルボキシル基により置換
されたアルキル基を表わす一般式（Ｉ）の新規な生成物
は、酸の代わりに金属水酸化物または有機Ｉ！ＩＪ＾を
使用すると、酸付加塩について前述した方法に類似する
方法で、金属塩または窒素１１！　Ｘとの＋１力ｏ　Ｉ
ｔ！に転化することができる。

発酵により得られたシナ−シスチン類は、グラム陽性バ
クテリア［ブドウ球菌（Ｓｔａ　ｈ　１見至０ＣＣＩＩ
Ｓ）、連鎖球菌（Σ１工互上ｔｏｃｏｃｃｕｓ）、肺炎
球菌（Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃ且」）または腸内球菌（Ｅ
ｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕ２６− りの属］およびグラム陰性バクテリア［面好菌（Ｈ−望
」二囲」−Ｌ上ｉ　１　ｕ　ｓ　）　、淋菌（、Ｇ　ｏ
　ｎ−ｏ　ｃ。

亘Ｃｕ５）７たは髄１摸炎菌（％ｅｎｉＬＬＯＣｏ　ｃ
　ｃ　ｕ　ｓ）の属］により引き起こされる感染の処置
に使用される。しかしながら、既知のシナ−シスチン類
は水性媒質中に不溶性であるという欠点を有し、それゆ
え、一般にカプセル剤、被覆された錠剤または通常の錠
剤の形態で、経口的に投与される。この不溶性のために
、患者が呑込むことができない場合、とくに小児科およ
び集中的な治療の場合、既知のシナ−シスチン類を使用
することは不可能である。しかしながら、これらの生成
物の活性のスペクトルは、多数の場合において、例えば
、無痛覚の敗血症（ｃｏｍａｔｏｓｅｓｅ　ｐｔ　ｉｃ
ａｅｍｉａ）の場合のおいて、それらの適用を価値ある
ものとする。

本発明の新規な化合物は、親物質の形態で、あるいは塩
の形態で、治療的に有用なレベルで、水中にｔｑ溶性で
あるかあるいは水中に可溶化されることができると同時
に、シナーシスチン類ノＭ、バクテリア活性の全体のス
ペクトルを保持するというかなり＋Ｔｆｆｆな利点を有
する。それらは、生体外−ｒ＆ｊ色ブドブドウ球菌ＩＡ
上Ｊｌ　ｏ　ｃ　ｏ　ｃ　ｃ　ｕｓ　ａ’ｕｒｅｕｓ　
Ｓｍ１ｔｈ）に対して、８〜１２５　ＪＬｇ、／ｍ　ｌ
の濃度においてことに活性である。

それらの毒性は一煎゛に低い。それらのＬＤ６゜は、マ
ウスへ皮ド投与したとき、一般に５００ｍｇ／ｋｇより
大きい。

既知の容量（２０ｃｍ”）の適当な培地（Ｍｕｔｉｅｒ
−Ｈ４ｎｔｏｎ　寒天）を含有するｌ系列の１１ｉ板（
ｐｌａｔｅ）に、この容量ノｌ／１０の１系列の試験す
る生成物の幾何学的に増大する（比−２）昂釈物を添加
した。平板を多点接種装置（ｍｕｌｔｉｐｏｉｎｔ　１
ｎｏｃｕｌａｔ。

ｒ）で接種し、１１０記接種装置はトリプシンのダイス
肉汁（ｔｒｙｐｔｉｃ　ｓｏｙ　ｂｒｏｔｈ）中の微生
物の１０４コロニー形成単位のスポットを供給し、３７
℃において１８時間インキュベーションし、そして回−
・培地でｌ／ｌ　ＯＯに６釈した。

接種後、ｆ板を３７℃において２４時間インキュベーシ
ョンした。

岐小阻１１−濃度は、微生物の生育がＶＭＩｆニされる
最小濃度である。

結東は次のとおりであった。

とぐに価値あるものは、各記号が次の意味を有する　・
般式（Ｉ：）の化合物である：Ｙは水素またはジメチル
アミノを表わし、そして −Ｒ，は水素を表わし、かつＲ２はヒドロキシ３０− ル、アルキルまたは置換アルキルを表わし、前記置換ア
ルキルの置換基はヒドロキシルまたはシアルギルアミノ
であり、あるいはＲ２ば置換されていないかあるいはア
ルキルにより置換されたビー：リジルを表わし、あるい
は −Ｒ，はアルキルカルボニルを表わし、かつＲ２はジル
キルアミノアルキルを表わし、あるいは −Ｒ，およびＲ２は、同一であるかあるいはＷす、アル
キルまたは置換アルキル（置換基はカルボキシルまたは
ジアルキルアミノである）を表わか、あるいはそれらが
結合する窒素原子と　緒になって、４−メチルピペラジ
ニルを形成する。

これらの化合物のうちで、より殊に性であるものは、各
記１士が次の意味をもつ一般式（１）の化合物である： Ｙはジメチルアミノを表わし、そして −Ｒ，は水素を表わしかつＲ２はヒドロキシルまたはｌ
もしくは２個の炭素原子のアルキルまたはアルギルが１
も１．ヒは２個の炭素原子を含有するアルキルカルボニ
ルを表わすか、あるいは−Ｒ，はｌも１．〈は２個の炭
素原子のアルキルを表わしかつＲ２はアルキルまたはジ
メチルアミ、／アルギルを表わし、あるいは 一■？１およびＲ２は、それらが結合する窒素原ｒと　
緒になって、アルキルが１もしくは２個の１ン素１１ゴ
ーを含有するアルキルピペラジニルを形成する。

ことに次の生成物は、好ましい： ５γ−デオキシ−５７−シメチルアミノプリスチナマイ
シンＴＡ、 ５　ｙ−デオキシ−５γ−メチルアミノプリスチナマイ
シンＩＡ、 ５γ−デオキシ−５γ−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエ
ナル）−Ｎ−メチルアミノコプリスチナマイシンＩＡ、 １シγ−チオ−１シー５７−（４−メチルビペラジン−
１−イル）−プリスチナマイシンＩＡ、およ５γ−デオ
キシ−５γ−ヒドロキシアミノプリスチナマイシンＩＡ
。

治療における使用のため、本発明の化合物は、そのまま
で、すなわち、塩基の形態で、用いることができるが、
新規な生成物の主要な利点を構成する、水溶液で使用す
るため、それらの製薬学的に許容されうる塩、すなわち
、用いる投与量において無毒である塩を使用することが
とくに有利である。

述べることができる製薬学的に許容されうる塩は、無機
酸との付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
、硝酸塩およびリン酸塩、または有機酸との付加塩、酢
酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−）ルエンスルホン
酸塩およびイセチオン酸塩、またはこれらの化合物の置
換誘導体である。述べることができる他の製薬学的に許
容されうる塩は、アルカリ金属との塩、例えば。

３３− ナトリウノ−１ｊ！、カリウｉｔ　＋１！およびリチウ
ム塩、アルカリ土類金属との１１１、例えば、マグネシ
ウム＋１１、アンモニラ１、■１．Ｉ、および有機塩基
、例えば、エタノールアミ７・ン、ジェタノールアミン
、］・リジメチルアミノ１リエチルアミン、メチルアミ
ン、プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ、Ｎ−
ジメチルエタノールアミン、ベンジルアミン、ジベンジ
ルアミン、ジヘキシルベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−
β−フェネチルアミン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレン
ジアミン、ベンズヒドリルアミン、アルギニン、ロイシ
ン、リジンまたはＮ−メチルグルカミンとの付加塩であ
る。

以下の実施例により本発明を説明する。これらの実施例
中に記載する生成物のＮＭＲスペクトルは、すべての生
成物に対して共通の一般的特性および置換ＪＪＹ、Ｒ，
およびＲ２の性質に従う生成物の各々に特有の特定の特
性を有する。実施例１において、分子中のすべてのプロ
トンの帰属が怪３４− えられている；引き続〈実施例において、変動する基に
よる特定の特性のみが述べられている。すべてのプロト
ンは、一般式（■）中に示される番号に従い表示されか
つＪ　、Ｏ，ＡＮＴＥＵＮＩｓ　ｅｔ　ａｌ、、Ｅｕｒ
、Ｊ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、、冬５．２５９　（１９７５）
中に禎：奨されている。

ｙ すべてのスペクトルは、シュウテロクロロホルム中で２
５０ＭＨｚにおいて得た；化学シフトはテトラメチルシ
ランについての信号に関するｐｐｍで表わされている。

Ｆにおいて使用する略（−１は、次のとおりである： Ｓ−・垂線 ｄ＝二重露泉 １＝＝屯線 ｍｔ＝多重締 ｕｐ＝成分に分解されないピーク ｄｄ３−重線の■−重 ｄｔ＝玉東線の二重 ｄｄｄ−二重線の二重の二重 ｄ　ｄ　ｄ　ｄ　＝−重線の二重の二重の二重実施例２
〜１５において、次ぎはそれぞれカッコ内に記載されて
いる：化学シフト信号の形状、積分（プロトンの数、適
当ならば異性体の％）およびプロトンの帰属。

以下の実施例において、「フラッシュ」クロマトグラフ
ィーは、Ｗ、Ｃ、ＳＴＩ　ＬＬ、Ｍ、ＫＡＨＮおよびＡ
、ＭＩＴＲＡ、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、４３．２９２
３　（１９７８）の方法に従う、４０〜６３ｐｍの粒度
のシリカを用いて短いクロマトグラフィーのカラムを使
用しかつ中圧（５０ｋＰａ）で操作することからなる精
製技術を意味する。

夫施１」 プリスチナマイシンＩＡ（０，５ｇ）およびシアノホウ
水素化ナトリウム（２０ｍｇ）を、５５０Ｃに保持され
た塩化水素（２，４ｃｃ）の２Ｎのメタノール性溶液を
含有するメタノール（１５ＣＣ）中の３−ジメチルアミ
ノプロピルアミン（０，’４１ｃｃ）の溶液に添加する
。次いで得られた溶液を２０℃程度の温度に約２時間で
もどし、次いで３０℃において減圧（２，７ｋＰａ）濃
縮乾固する。得られた残留物を塩化メチレン（５０ｃ　
ｃ）と重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ｃ　ｃ）と
の混合物とともに粉砕し、有機相３７− イデカンテーシヨンし、水相を塩化メチレン（合１．１
・２０ｃｃ）で抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、次いで３０℃において減Ｊ、
ｔＥ　（２、７ｋＰａ）濃縮乾固する。得られた残留物
を「フラッシュ」クロマトグラフィーにより精製する［
溶離液：クロロホルム／メタノール（８０／２０容量）
］。分画１５〜３０を合わせ、３０℃において減圧（２
，７ｋＰａ）１ｇ縮乾固する；得られた残留物をエチル
エーテル（５ｃ　ｃ）で粉砕し、濾過し、２０℃で減圧
（ｏ　、ｏ７ｋｐａ）乾燥する。これにより５γ−デオ
キシ−５γ−（３−ジメチルアミノプロピル）アミノプ
リスチナマイシンＩＡ　（６０ｍｇ）が約１６０°Ｃに
おいて溶融するクリーム色の粉末の形態で得られる。

完全なＮＭＲスペクトルは、次の特性を有する： ＝３８− 塩耐塩の形態の５γ−デオキシ−５γ−（３−ジメチル
アミノプロピル）アミノプリスチナマイシンＩＡ（生成
物Ａ）１０％水溶液は、次の成分を用いて得られる： 生成物Ａ　Ｏ，１ｇ ２Ｎ塩酸　０．５２ｃｃ 蒸留水　十分量ｌｅｅ 欠施掬］ ジメチルアミンの５Ｎエタノール性溶液（２゜８ｃｃ）
、次いで塩化水素の５Ｎメタノール性溶液（２ｃｃ）を
、メタノール（２５ｃ　ｃ）のプリスチナマイシンＩＡ
（２ｇ）の溶液へ添加する。シアノホウ水素化ナトリウ
ム（７６ｍｇ）を得られた溶液へ添加し、次いでこの混
合物を４８時間２０℃程度の温度においてかきまぜる。

次いでこの混合物を３０℃において減圧（２，７ｋＰａ
）ｇ縮乾固する。残留物を塩化メチレン（２５ｃｃ）と
重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２５ｃ　ｃ）との混合
物とともに粉砕るる；有４０− 機相をデカンテーションレ、水相を塩化メチレン（合計
５０ｃｃ）で２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し１次いで濾液を３０℃におい
て減圧（２，７ｋＰａ）濃縮乾固する。残留物を「フラ
ッシュ」クロマトグラフィーにより精製する［溶離液：
クロロホルム／メタノール（９２／８容量）］。分画５
〜１２を合わせ、３０℃において減圧（２，７ｋＰａ）
濃縮乾固する。これにより５γ−デオキシ−５γ−ジメ
チルアミノプリスチナマイシンＩＡ（０，７ｇ）が約１
７０℃において溶融するベージュ色の粉末の形態で得ら
れる。

ＮＭＲスペクトル： ０．７０（ｄｔ、ＩＨ：５β２） ２．１０〜２．６０　（ｕｐ、４Ｈ：５δ□＋５δ２＋
５β、＋５γ） ２．１５　（ｓ、３ＨＸ０．８ニーＮ（ＣＨｌｌ）２第
１異性体） ２．２０　（Ｓ、３ＨＸ０．２：　−Ｎ　（ＣＨａ）２
４１− ｉ　２　”ｈ’、　＋’１　体） 川＃　ＪＪ’の形ｉハ）の５７−ジオキシ−５γ−ジメ
チルアミ、ノブリスナナでイシンＩＡ（生成物Ｂ）の２
％水溶液は、／！Ｘの成分を用いて得られる：生成物Ｊ
３　０　、０５　ｇ ２　Ｎノ１に酸　０．５６ｃｃ 蒸留水　１−分限２．５ｃｃ 頽−例］ 実施例２に記載する手順に類似する手順に従うが、プリ
スチナマイシンＩＡ（Ｉｇ）、メチルアミンの７Ｎ工タ
ノール性溶ｍ（ｌｃｃ）およびシアノホウ水素化すトリ
ウム（０，０８８ｇ）から出発すると、「フラッシュ」
クロマトグラフィーによる精製［溶離液：クロロホルム
／メタノール（Ｆ３８／１２容早）］および分画１１〜
１９の３０°Ｃにおける減圧（２，７ｋＰａ）１３縮乾
固後。

５７−ジオキシ−５γ−メチルアミノプリスチナ１１９
フ丁Ａ（０，３Ｊ−）が約１８５℃におし）で溶融する
黄色粉末の形Ｅ；で得られる。

ＮＭＲスペクトル： ０．５（ｍｔ、１．Ｈ：５β２） ２．４　（ｍｔ　、６ＨニーＮＨＣＨｓ　＋５δ１＋５
δ２＋５β１） ７、’７５　Ｃｍｔ　、ＩＨＸＯ−８：１．’ＨｅＷＳ
１異性体） ７．９７　（ｍｔ　、ＩＨＸｏ、２：　１　’Ｈｓ第２
異寸牛イ本） ｉｉＨ酸塩の形Ｆ；の５γ−デオキシ−５７−メチルア
ミノプリスチナマイシンＩＡ（生成物Ｃ）の１％水溶液
は、次の成分を用いて得られる：生成物（：　０．０５
ｇ ２Ｎ塩酸　０．５７ｃｃ ｌん留水　十分量５ｃｃ Ｉ施例Ｊ 実施例２に記載する手順に類似する手順に従うが、プリ
スチナマイシンＩＡ（８ｇ）、（２−ジメチルアミノエ
チル）メチルアミン（５、４）、塩化水素の５Ｎメタノ
ール性溶液（１８ｃｃ）およびシアノボ１′フ水素化す
トリウム（０、３ｇ）力臼ろ出発すると、　「フラッシ
ュ」りσマドグラフィーによる精製［溶離液：クロロホ
ルム／メタノール（８５／　Ｉ　５？￥＃：）］および
分画１０−１７の３０℃における減圧（２，７ｋＰａ）
濃縮乾固後、５γ−デオキシ−５γ−［Ｎ−（２−ジメ
チルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノプリスチナマイ
シンＩＡ（１，２ｇ）が約１２０℃において溶融する白
色粉末の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： ０．７５　（ｄｔ、ＩＨ：５β２） ２．１５　ＣＳ、３Ｈ：＝Ｎ−Ｃ旦、）２．３５　（ｕ
ｐ、７ＨニーＮ（ＣＨ３）２＋５β、） ２．４〜２．８　（ｕｐ、７Ｈ：＝Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｎ＝＋５６、＋５８２＋５γ）７．７５　（ｍｔ、Ｉ
Ｈ：ｌ’Ｈｓ　［第１異性体のみ］） ｊ！酸１１の形態の５γ−デオキシ−５７−［Ｎ−４４
− （２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミ２ノ］
　プリスチナマイシンＩＡ（生成物Ｄ）の１０％水・麻
液は、次の成分を用いてず与られる：ノＩ゛酸物Ｄ　Ｏ
，５□ ２　Ｎ　ｉｉＸ酸　１．０５ｃｃ 蒸留水　十分１１８５ＣＣ 文施剣Ｊ 実施例２に記載する手順に類似する手順に従うが、プリ
スチナマイシンＩＡ（Ｌｏｇ）、２−ジメチルアミノエ
チルアミン（６，２ｇ）、およびシアノホウ水素化ナト
リウム（０，３８ｇ）から出発すると、「フラッシュ」
クロマトグラフィーによる精製［溶離液：クロロホルム
／メタノール（８８／１２容量）］および分画１６〜３
０の３０℃における減圧（２，７ｋＰａ）濃縮乾固後、
５γ−デオキシ−５γ−（２−ジメチルアミンエチル）
アミノプリスチナマイシンＩＡ（１，１ｇ）が約１８０
℃において溶融する黄色粉末の形態で得られる。

４５− ＮＭＲスペクトル； ０．８（ｕｐ、１１（：５β２） ２．３　（ｓ、３ＨニーＮ　（ＣＨａ）　２）２．４〜
２．８　（ｕｐ、８Ｈ：＝Ｎ−Ｃ旦２Ｃ）（２−Ｎ＝５
β１＋５γ＋５δ１＋５δ２）７．７０（ｍｔ、ＩＨＸ
ｏ、７５：１’Ｈ６第１Ｗ性体） ７．９５（ｍｔ、１ＨＸ０．２５：１’Ｈｓ第２ｊｖ、
骨体） 塩酸４１の形Ｉｍの５γ−デオキシ−５γ−（２−ジメ
チルアミノエチル）アミノプリスチナマイシンＩＡ（生
成物Ｅ）の１０％水溶液は、次の成分を用いて１１１ら
れる： 生成物Ｅ　Ｏ，ｔｇ ２Ｎ塩酸　０．５３ｃｃ ノに留水　十分量ｌｅｅ 丈馳十■ ３人のモレキュラーシーブ（５ｇ）を、メタノール（７
５ｃ　ｃ）中のプリスチナマイシンＩＡ（３ｇ）’、４
−ジエチルアミノー１−メチルブチルアミン（３，３ｇ
）および塩化水素の５Ｎメタノール性溶液（９ｃ　ｃ）
の溶液に添加する。得られる懸濁液を４日間２０℃程度
の温度においてかきまぜ、次いで濾過する；濾液を３０
℃において減圧（２，７ｋＰａ）濃縮乾固する。残留物
を塩化メ千１／ン（５０ｃ　ｃ）と重炭酸すトリウムの
飽和水溶液（５０ｃｃ）との混合物とともに粉砕する；
有機相をデカンテーションし、水相を１１１化メチレン
（合計５０　ｃ　ｃ）で２回油出する。有機相を合わせ
、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで濾液を３
０℃において減圧（２，７ｋＰａ）濃縮乾固する。残留
物を「フラッシュ」クロマトグラフィーにより精製する
［溶離液：クロロホルム／′メタノール（９０／１　ｏ
容ｉ−）　］。コレにより５γ−デオキシ−５γ−（４
−ジエチルアミン−１−メチルブチル）アミノプリスチ
ナマイシンＩＡ（０，７ｇ）が約１６０℃において溶融
するベージュ色の粉末の形態で得られる。

ＮＭＲス、Ｆりトル： １．１０　（ｍｔ、９ＨニーＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２十＝
ＣＨ−ＣＱ３） 約　１　．７　（ｕ　ｐ　、４１（：　−ＣＨ□　−Ｃ
Ｈ２−ＣＩ２　Ｎ　（Ｃ２Ｈｓ）２） ２．９０（ＵＰ、６ＨニーＣＨ２Ｎ（Ｃ旦。

ＣＨ３）２） ７．７０　（ｍｔ、１ＨＸ０．４５：ｌ’Ｈ６第１Ｕ性
体） ７．７７　（ｍｔ、１ＨＸ０．５５：１’Ｈｓ第２異性
体） 塩酸塩の形態の５γ−デオキシ−５γ−（４−ジニチル
アミノ−１−メチルブチル）アミノアミノプリスチナマ
イシンＩＡ（生成物Ｆ）の２％水溶液は１次の成分を用
いて得られる： 生成物Ｆ　Ｏ，１ｇ ＩＮＩ！酸　ｉｃｅ 実１舅１ 実施例１に記載する手順に類似する手順に従う４８− が、プリスチナマイシンＩＡ　（４ｇ）、Ｎ−メチルヒ
ヘｙシン（２、７ｇ）　、およびシアノホウ水素化すト
リウム（０，１６ｇ）から出発すると、「フランシュ」
クロマトグラフィーによる精製［溶離液：クロロホルム
／メタノール（９５１５容量）］および分画１２〜２３
の３０℃における減圧（２，７ｋＰａ）’ａ縮乾固後、
５γ−デオキシ−５γ−（４−メチルピペラジン−１−
イル）プリスチナマイシンＩＡ（０，７ｇ）が約１９５
°Ｃにおいて溶融する白色粉末の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： ０．８　（ｕｐ、ｌＨ：５β２） ２．０５〜２．３０　（ｕｐ、３Ｈ：５δ□＋５δ２＋
５γ）　゛ ２．３　（ｓ、３Ｈ：＝Ｎ−Ｃ旦、） ４９− ＋５βｌ　） ７．７０　（ｍｔ、、１ＨＸ０．９：１°Ｈ６第１異性
体） ７．９８　（ｍｕ　、ＩＨＸｏ、１　：　１　’Ｈ６第
２異性体） 塩酸１１５の形態の５γ−デオキシ−５γ−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）プリスチナマイシンＩＡ（生
成物Ｇ）の１０％水溶液は、次の成分を用いて得られる
： 生成物Ｇ　Ｏ，１ｇ ２Ｎ塩酸　０．５２ｃｃ 蒸留水　十分量Ｉｃｅ 欠廉剖」 実施例１に記載する手順に類似する手順に従うが、プリ
スチナマイシンＩａ（ｓ、Ｏｇ）、シアノホウ水素化ナ
トリウノ・（０，２４ｇ）および４−アミノ−１−メチ
ルピペリジン（４、６５ｇ）から出発すると、「フラッ
シュ」クロマトグラフィーによる精製［溶離液：クロロ
ホルム／メタソール（８０／２０容量）］および分画１
２〜３６の３０℃における減圧（２，７ｋＰａ）濃縮乾
固後、５γ−デオキシ−５７−（ｌ−メチルピペリジン
−１−イルアミノ）プリスチナマイシンｒＡ（１，７５
ｇ）が約１９５℃において溶融するパ・−シュ色粉末の
形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： ０．２５　（ｄｄｄ　、ＬＨ：　５β２）２．３　（Ｕ
Ｐ、３Ｈ：＝Ｎ−ＣＨ３）２．４０　（ｄ、ＩＨ：５ε
） ５．１０　（ｓ、ｌＨ：５α） ７．７５　（ｄｄ、１ＨＸ０．８：ｌ’Ｈａ第１異性体
） ３　（ｄｄ　、１ＨＸ０．２：　１　’Ｈｅ第２異性体
） 塩酸ｍの形態の５γ−デオキシ−５γ−（１−メチルピ
ペリジン−１−イルアミノ）プリスチナマイシンＩＡ（
生成物Ｈ）の１０％水溶液は、次の成分を用いて得られ
る： 生成物Ｈ０，０３ｇ ０．ＩＮ塩＃０　、８　ｃ　ｃ ４−アミノ−１−メチルピペリジンは、Ｅ。

Ｆ、Ｅ、ｌｓｌａｇｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｍｅｄ、
Ｃｈｅｍ、、１７．９９（１９７４）に記載されている
方Ｊ）−により製造することができる。

’１ｌｕ９ 実施例１に記載する手順に類似する手順に従うが、プリ
スチナマイシンＩＡ　（２ｇ）、　ヒドロキシルアミン
Ｉｎ酸ｔｌ！（０，９７ｇ）、およびシアノホウ水素化
ナトリウム（０，０７６ｇ）から出発すると、　「フラ
ッシュ」クロマトグラフィーによル精製［溶離液：クロ
ロホルム／メタノール（９５１５容ｂ１）］および分画
１０〜１７の３０℃における減圧（２，７ｋＰａ）＠縮
乾固後、５γ−５２− デオキシ−５γ−ヒドロキシアミノプリスチナマイシン
ＩＡ（１，１ｇ）が約１７０℃において溶融する白色粉
末の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： ０．４　（ｕｐ、ｌＨ：５β２） ２．４５（ｄ、ｌＨ：５β２） ３．１（ｄ：複雑な成分に分解されないピーク５γ） ７．８０　（ｍｔ、ＩＨＸｏ、７５：１°Ｈ６第１異性
体） ７．９５　（ｍｔ、ＩＨＸｏ、２５：１’Ｈａ第２異性
体） ｔ！！酸塩の形態の５γ−デオキシ−５γ〜ヒドロキシ
アミノプリスチナマイシンＩＡ（生成物■）の１０％水
溶液は、次の成分を用いて得られる： 生成物Ｉ　Ｏ，１ｇ ２Ｎ塩酸　０．５７ｃｃ 蒸留水　十分量ｉｃｅ ５３− 丈施例土ｑ シア７１ホウ水ふ化ナトリウム（０、７ｇ）を、鳴化水
？Ｊ　（ｌ　Ｏｃ　ｃ）の２Ｎのメタノール性溶液を含
イ１するメタ５ノー、ル（３００ｃ　ｃ）中の５７−子
オキシー５γ−ヒドロキシアミノプリスチナマイシンＴ
Ａ（１２，５ｇ）の溶液に添加する。得られた溶液を２
０℃程度の温度に２日間かきまぜ、次いで３０℃におい
て減圧（２，７ｋＰａ）濃縮乾固する。（ＩＩられた残
留物を塩化メチレン（２００ｃｃ）と重炭酸ナトリウム
の飽和水溶液（２００ｃｃ）との混合物中で粉砕する；
有機相をデカンテーションし、水相を塩化メチレン（１
００ｃ　ｃ）で抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し１次いで３０℃において減圧（
２，７ｋＰ＆）濃縮乾固する。「フランシュ」クロマト
グラフィー［溶離液：クロロポルノ、７′メタノール（
９５／’）容量）コ後、５γ−デオキシ−５γ−ヒドロ
キシアミノプリスチナマイシンＩＡ（６，８ｇ）が約１
７０℃において溶融する白色の粉末の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトルは、実施例９の生成物から得られたも
のと同一である。

５７−ジオキシ−５γ−ヒドロキシアミノプリスチナマ
イシンＩＡは、塩化水素（８ｃ　ｃ）の２Ｎのメタノー
ル性溶液を含有するメタノール（１５０ｃｃ）中のプリ
スチナマイシンＩＡ（１５ｇ）＃Ｊ：ひヒドロキシルア
ミンＩＩ酸塩（７，５ｇ）の溶液を、２０℃程度の温度
において５時間かきまぜることによって得ることができ
る。次いで、この灰地混合物を３０℃において（２、７
ｋＰａ）？！縮乾固する。残留物を塩化メチレン（１０
０ｃｃ）と重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１００ｃｃ
）との混合物とともに粉砕する；有機相をデカンテーシ
ョンし、水相を塩化メチレン（合計２００　ｃ　ｃ）で
抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し１次いで３０℃において減圧（２，７ｋＰａ）
濃縮乾固する。これにより５γ−デオキシ−５γ−ヒド
ロキシアミノプリスチナマイシンＩＡが２１０℃におい
て溶融するベージュ色の粉、末の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： ０．３５　（ｄｄ、ｌＨ：５β２） ３．２５　ＣｕＰ、２Ｈ：４ε２＋５β□）５．０５（
ｄ、ＩＨ：５α） ５．５　（ｕｐ、５εｌを含む２Ｈ） ７．８０　（ｄｄ、１ＨＸ０．４０：１’Ｈ６第１異性
体） ７．９０　（ｄｄ、１．ＨＸｏ、６０：１’Ｈｓ第２異
性体） 災り桝↓」 実施例１に記載する手順に類似する手順に従うが、プリ
スチナマイシンＴＡ　（４ｇ）、３−アミノプロパン−
１−オール（３ｇ）、およびシアノホウ水素化ナトリウ
ム（０，１６ｇ）から出発すると、「フラッシュ」クロ
マトグラフィーによる精製「溶離液：クロロホルム／メ
タノール（９０／１０容…）］および分画９〜１６の３
０℃にお５８− ける減圧（２，７ｋＰａ）濃縮乾固後、５γ−デオギシ
ー５γ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノプリスチナ
マイシンＩＡ（１，１ｇ）がｔｌＪ１６０°Ｃにおいて
溶融するクリーム色粉末の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： ０．４５　（ｕｐ　、ＩＨ：　５β２）１．７０　（ｕ
ｐ、２ＨニーＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−） ２．０　（Ｕｐ、ｌＨ：５α） ２．４０　（ｕｐ、２Ｈ：５δ＋５β１）２．９０（ｕ
ｐ、２Ｈ：　−ＮＨ−ＣＨ２）３．３０（ｕｐ、５γ） ３．７５　（ｔ　、２ＨニーＣ旦２　０Ｈ）７．８０（
ｍｔ、１ＨＸ０．９：ｌ’Ｈｓ第１異・骨体） ７．９５　（ｍｔ、１ＨＸ０．１：１’Ｈａ第２異性体
） 塩酸塩の形態の５γ−デオ午シー５γ−（３−５７− ヒドロキシプロピル）アミノプリスチナマイシンＩＡ（
Ｊ１敗物ｇの２％水溶液は、次の成分を用いて１′１ら
れる： 生成物Ｊ　０　、１．　ｇ Ｏ，ＩＮｔｌ酸　１．０８ｃｃ 蒸留水　イー分限５ｃｃ γ癒諮」） 実施例６に記載する手順に類似する手順に従うが、プリ
スチナマイシンＩＡ　（４ｇ）　、Ｎ−メチルアミノ酢
酸（２，５ｇ）、およびシアノホウ水素化すトリウＪ、
（０，０７６ｇ）から出発すると、　「フラッシュ」ク
ロマトグラフィーによる精製［溶離液：クロロホルム／
メタノール（８０／２０容Ｉｌｌ’）　１および分画６
〜１２の３０℃における減圧（２，７ｋＰａ）Ｈ縮乾固
後、　５ｙ−［Ｎ−（カルボキシメチル）メチルアミン
］−５７−テオキシプリスヂナマイシンＩＡ（０，８ｇ
）が約１４０°Ｃにおいて溶融するクリーム色粉末の形
態で１１１られる。

Ｎ　ｒＶｉ　Ｒスペクトル： １．１５（ＬＩＰ、ＩＨ：５β２） ２．２（ｕＰ、２Ｈ：５δ、＋５６２）２．４０　（ｕ
ｐ、４Ｈ：＝Ｎ−ＣＨ３＋５β１） ２．８（ＩＪＰ、５γ） ３．５　（ｕｐ、２Ｈ：＝Ｎ−Ｃ旦２　ｃｏ２Ｈ）８．
０　（ｍｔ　、ＩＨ：　１　’Ｈ，）ｆｆｌ酸塩の形態
の５γ−［Ｎ−（カルボキシメチル）メチルアミノコ−
５γ−デオキシプリスチナマイシンＩＡ（生成物Ｋ）の
２％水溶液は、次の成分を用いて得られる： 生成物Ｋ　Ｏ，２ｇ ＩＰｉ、留水　十分ノ＃　１．　Ｏｃ　ｃχ簾判」」 トリエチルアミン（０，６ｃｃ）を含有するクロロホル
ム（５０ｃ　ｃ）中の５γ−デオキシ−５γ−（２−ジ
メチルアミンエチル）アミノプリスチナマイシンＩＡ（
３，２ｇ）の溶液へ、塩化アセチル（０，３ｃｃ）を添
加する。この反応混合物を２０°Ｃ程爪の温度において
３０分１■かきまぜ、μ′いて３０℃において減圧（２
，７ｋＰａ）濃縮乾固する。残留物を「フランシュ」り
ロマトグラフィーによ１１精製する［溶離液：クロロホ
ルム／メタノール（９０／ｌｏ容睦）］；分画１０〜２
１を合わせ、３０℃において減圧（２，７ｋＰａ）濃縮
乾固することにより、５γ−デオキシ−５γ−［Ｎ−（
２−ジメチルアミノエチル）アセトアミド〕プリスチナ
マイシンＩＡ（１，８ｇ）が約１７０℃において溶融す
る白色の粉末の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： ０．９　（ｕｐ、４Ｈ：２ｙ＋５β２）２．０５〜２．
１５　（ｕｐ、３Ｈ：５δ１＋５δ２＋５γ） ２．１５　（ｓ　、３Ｈ：　Ｃ０ＣＨ５）２．４５　（
Ｓ、６ＨニーＮ（ＣＩ（３）２）２．３５〜２．６０　
（ＬＩＰ、５Ｈ：＝Ｎ−ＣＨ２−６〇− −ＣＨ２−Ｃ旦。−Ｎ＝＋５β１） ７．８　（ｍｔ　、　１１（Ｘｏ、７５：１　’Ｈｅｆ
ｆ１ｌ異性体） ８．２５　（ｍｔ　、ＩＨＸｏ、２５：　１　’Ｈｅ第
２児性体） 塩酸塩の形態の５γ−デオキシ−５γ−［Ｎ−（２−ジ
メチルアミノエチル）アセトアミドコアミノプリスチナ
マイシンＩＡ（生成物Ｌ）の２％水溶液は、次の成分を
用いて得られる：生成物Ｌ　Ｏ，Ｉｇ ｏ、２Ｎｉｆ酸　０．５１ｃｃ 蒸留水　十分部１ｃｃ ５γ−デオキシ−５γ−（２−ジメチルアミンエチル）
アミノプリスチナマイシンＩＡは、実施例５に記載する
ようにして製造することができる。

ｎ血」Ｊ 実施例１３に記載する手順に類似する手順に従うが、５
γ−デオキシ−５γ−（３−ジメチルアロ１− ミ、ノブ口ピル）アミノプリスチナマイシンｌＡｒ２．
４）および塩化アセチル（０−２ｃ　ｃ）から出発する
と、　「フラッシュ」クロマトグラフィーによる精Ｖ［
溶離液：クロロホルム／メタ、ノール（９（’ｌ／　Ｌ
　Ｏ容Ｊ１１）］および分画１３〜１８の３０℃番、℃
おける減圧（２，７ｋＰａ）濃縮乾固後、５γ−デオキ
シ−５γ−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）アセ
トアミド１プリヌチナマイシンＩＡ（１，６ｇ）が約２
１０℃において溶融するオークル色粉末の形態で得られ
る。

ＮＭＲスペクＩ・ル： ０　、８　（ＩＪ　Ｐ　、Ｌ　Ｈ：　５β２）１　．４
　（ｕ　ｐ　、２ＨニーＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−〕 ２．２０（ｓ・−ＣＯＣＨ３第１異性体）２．４０　（
ｓ　ニーＣＯＣＨ３第２異性体）２．６　（ｓ、６１ｆ
ｆｆ−Ｎ（ＣＨ３）２）２　、８　（ｕ　ｐ　、　ｌ　
Ｈ：　５γ）２　、９　（ｕ　ｐ　、　２Ｈ：　ＣＨ２
Ｎ＝）７．８　（ｍｔ　、ＩＨＸｏ　、９　：　ｌ　’
　Ｈ６第１異性体） ８．０　（ｍｔ、ＩＨＸｏ、１：ｌ’Ｈａｉ（Ｚ２異性
体） 塩酸１１３の形態の５γ−デオキシ−５γ−［Ｎ−（３
−ジメチルアミノプロピル）アセトアミド１プリヌチナ
マイシンＩＡ（生成物Ｍ）の１０％水溶液は１次の成分
を用いて得られる： 生成物Ｍ’　０　、１　ｇ ｏ、２ＮＪ−ｆｉ酸　０．５ｃｃ Ｉｋ留水　七分邦１０ｃｃ 丈遣−性」擾 実施例１に記載する手順に類似する手順に従うか、ビル
ギ、ニアマイシンｓ（２，５ｇ）およびシアノホウ水素
化ナトリウム（ｏ　、　１ｇ）から出発すると、「フラ
、シュ」クロマトグラフィーにより精製する［溶離液：
クロロホルム／メタノール（９０／１０容量）］および
分画８〜１５の３０℃における減圧（２，７ｋＰａ）濃
縮乾固後、５γ−デオギシー５γ−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）アミノビルキニアマイシンＳ（０，１７ｇ
）が約１４０°Ｃにおいて溶融するベージュ色粉末の形
態でイ（Ｉられる。

ＮＭＲスペクトル： ０．６　（ｄｄｄ、ＩＨ：５β２） １．６５　（ｕ　ｐ　、２Ｈ：　ＮＨＣＨ２ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２Ｎ＝） ２　．２５　（ｓ　、６Ｂ　：　ＣＨ２Ｎ、（ＣＨａ）
２） ２．３５および２．７０　（ｕｐ、４ＨニーＮＨ−ＣＨ
２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＝） ３．２０　（ｄ、ＩＨ：　５＠２） ５．２０　（ＵＰ、ＬＩ（：５（Ｘ） ７．７０　（ｄｄ　、ＩＨ：　１　’Ｈｅ）ｔｉＩ酸１
１′Ｘの形態の５γ−デオキシ−５γ−（３−ジメチル
アミノプロピル）アミノビルギニアマイシンＳ（生成物
Ｎ）の１０％水溶液は、次の成分を…いて得られる： ＝６４− 生成物Ｎ　１０ｍｍｇ ２Ｎ塩酸　０．０５５ｃｃ 蒸留水　十分４／ｌ　０　、　Ｉ　ＣＣ本発明は、敵離
の形態または製薬学的に許容されうる酸との付加塩との
形ＩＥ、あるいは適当ならば、製薬学的に許容されうる
塩基との４１加１訂との形態の式（Ｉ）の化合物と、製
薬学的に許容されうる希釈剤または補助薬とからなる製
薬学的組成物を、その範囲内に包含する。この組成物は
、また、他の製薬学的に適合性の生成物を含有すること
ができ、Ａｒｆ記生成物は不活性であるかあるいは薬理
学的に活性であることができる。本発明による薬物は、
非経口的に、経直腸的に、経口的に、あるいは局所的に
投与することができる。

非経口的投与のための組成物は、好ましくは、懸濁液、
乳濁液または水性もしくは非水性の溶液であることがで
きる。水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、植物油、とくにオリーブ油、注射可能なエステル
、例えば、他の適−６５＝ 当な有機溶媒を溶媒または賦形薬として使用することが
できる。これらの組成物は、また、補助薬、とくに湿潤
剤、等張付与剤、乳化剤、分散剤および安定剤を含有す
ることができる。滅菌は種々の方法で、例えば、無菌条
件下の濾過、滅菌剤の組成物への混入、照射または加熱
により実施することができる。組成物は、また、使用時
に注射ｎ［能な無菌奴質中に溶解することができる無菌
の固体組成物の形ｊＩｉ：で調製することができる。

経直腸的に役グーするための組成物は、生薬または経直
腸的カプセル剤であり、これらは、活性主薬に加えて、
賦形薬、例えば、カカオバター、半合成グリセリドまた
はポリエチレングリコールを含イ１する。

錠剤、九剤、粉剤または粒剤を経口的投与のための固体
組成物として使用することができる。これらの組成物に
おいて、本発明による活性生成物（適当ならば、他の製
薬学的に適合性の生成物と一緒に）を１種または２種以
上の不活性希釈剤または補助薬、例えば、スクロース、
ラクトースまたはでんぷんと混合する。これらの組成物
は、希釈剤以外の物質、例えば、ステアリン酸マグネシ
ウムのような潤滑剤を含むことができる。

不活性希釈剤、例えば、水またはパラフィン油を含有す
る溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシルおよび製
薬学的に許容されうる乳濁液を、経口的投与のための不
活性組成物として使用することができる。これらの組成
物は、また、希釈剤以外の物質、例えば、湿潤剤、甘味
剤または香味生成物を含むことができる。

局所的投与のための組成物は、例えば、クリーム、軟膏
、ローション、眼のローション、うがい薬１点鼻薬また
はエアゾル剤であることができる。

本発明は、有効殺バクテリアまたは抗バクテリア濃度の
式（Ｉ）の化合物（またはその塩）をバクテリア、例え
ば、前述のバクテリアと接触させることからなる、前記
バクテリアを殺しあるいはその生育を阻１にする方法を
その範囲内に含む。

人間の治療において、本発明の化合物はバクテリアによ
る感染の処置においてとく有用である。

用いる投与量は、所望の効果および処置の期間に依存す
る。大人について、投与量は一般に２０００〜４０００
ｍｇ７日であり、非経口的に、とくにＲい注入により静
脈内に投与され、通常感染の症候が継続する間に投与さ
れる。一般に、投与量は、処置すべき患者の年令、体重
および前記患者に特有のすべての能の因子の関数として
、医師により決定されるであろう。

以下の実施例は、本発明による組成物を例示する。

丈為舅Ｌ １０　ｇ／　ｌの活性生成物を含有しかつ次の組成物を
有する注入のための注射可能な溶液を調製する： ５γ−デオキシ−５γ−ジメチル アミノプリスチナマイシンＩＡ　１０ｇ６８− 塩酸の０．ＩＮ溶液　１１０ｃｃ 蒸留水　１−分層１０００ｃｃ 実」Ｕ性多 ５ｇ／ｌの活性生成物を含有しかつ次の、Ｉｌｌｌｌ金
物する注入のための注射可能な溶液を調製する： ５γ−デオキシ−５γ−メチル アミノプリスチナマイシンＩＡ　５ｇ 塩酸の０．ＩＮ溶液　５７ｃｃ 蒸留水　十分昂１０００ｃｃ ６９−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ、式 式中、Ｙは水素またはジメチルアミノであり；そしてＲ
   １木未であり、そしてＲ２はヒドロキ・ンル、アルキル
   または置換アルキル（置換基はカルボキシル、アルコキ
   シカルボニル、ヒドロキシル、アルギルアミノまたはジ
   アルキルアミ・′であり、ここでアルキルは、それらが
   結合する窒素原子と・緒になって、４員ないし７員の１
   ４Ｊ素環式基を形成することができ、前記複素環式基は
   アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピｔＳラ
   ジニル、Ｎ−アルキルピペラジニルおよびアゼピニルか
   ら選ばれる）であり、あるいはＲ２は３〜７個の炭素原
   子のシクロアルキルまたは飽和された４員ないし７員の
   複素環式基であり、前記複素環式基はアゼチジニル、ピ
   ロリジニル、ピペリジニルおよびアゼピニルから選ばれ
   、これらの複素環式基は置換されていないか、あるいは
   窒素原子においてアルキルにより置換されており、ある
   いはＲ１はホルミルまたはアルキルカルボニルでありか
   つＲ２は置換アルキル（置換基はカルボキシル、アルキ
   ルアミノまたはジアルキルアミノであり、ここでアルキ
   ルは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員
   ないし７１の複素環式基を形成することができ、前記複
   素環式基はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル
   、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニルおよびアゼ
   ピニルから選ばれる）であり、あるいはＲ２は飽和され
   た４員ないし７員の複素環式基を表わし、前記複素環式
   基はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよび
   アゼピニルから選ばれ、これらの複素環式基は置換され
   ていないか、あるいＪ−１窒素原子においてアルキルに
   より置換されており、あるいはＲ２およびＲ２は。 同一　であるかあるいは異り、各々アルキルまたは置換
   フルキル（Ｍ換基はカルボキシル、アルコキシカルボニ
   ル ミノまたはジアルキルアミノであり，ここでアルキルは
   、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４鼓ない
   し７員の複素環式基を形成することができ、前記複素環
   式基はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピ
   ペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニルおよびアゼピニ
   ルから選ばれる）であり、あるいはＲ１およびＲ２は、
   それらが結合する窒素原子と一緒になって、４凸ないし
   ７負の複素環式基を形成することができ、ｉｉｉｉ記複
   素環式基はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル
   、モルホリニルおよびピペラジニルから選ばれ、前記複
   素環式基は置抄されていないか、あるいはアルキルによ
   り置換されており；すべての前記アルキル基および基の
   アルキル部分は１〜５個の炭素原子を含有し、各々直鎖
   または分枝鎖である；のシナ−シスチンおよびその製薬
   学的に許容されうる塩。 ２、Ｙは水素またはジメチルアミノを表わし、Ｒ１は水
   素を表わし、そしてＲ２はヒドロキシＪし、アルキルま
   たは置換ア゛ルキルを表わし、前記置換アルキルの置換
   基はヒドロキシルまたはジアルキルアミ、′であり、あ
   るいはＲ２は置換されていないかあるいはアルキルによ
   り置換されたピペリジルを表わし、あるいは 一Ｒ，はアルキルカルボニルを表わし、かつＲ２はジル
   キルアミノアルキルを表わし、あるいは 一Ｒ，およびＲ２は、同一であるかあるいは異り、アル
   キルまたは置換アルキル（置換基はカルボキシルまたは
   ジアルキルアミノである）を表わか、あるいはそれらが
   結合する窒素原子と一緒になって、４−メチルピペラジ
   ニルを特徴する特許請求の範囲第１項記載のシナ−シス
   チンおよびその製薬学的に許容されうる墳。 ３、Ｙはジメチルアミノを表わし、Ｒ１は水素を表わし
   かつＲ２はヒドロキシルまたは！もしくは２個の炭素原
   子のアルキルまたはアルキルが１もしくは２個の炭素原
   子を含有するフルキルピペリジニルを表わすか、あるい
   は 一Ｒ１はｌもしくは２個の炭素振子のフルキル５− を表わしかつＲ２はアルキルまたはジメチルアミノアル
   キル柴犬わし、あるいは −　Ｒ　、およびＲ２は，それらが結合する窒素原子と
   ・緒になって，アルキルが１もしくは２個の）ｋＡ原子
   を含４ｊするアルキルピペラジニルを特徴する 特許請求の範囲第１Ｊｎ記載のシナ−シスチンおよびそ
   の製薬学的に許容されうる塩。 ４、５γ−デオキシ−５γ−ジメチルアミノプリスチナ
   マイシンＩＡである特許請求の範囲第１ＪＨ記載のシナ
   −シスチンおよびその製薬学的に許容されうる塩。 ５、５γ−デオキシ−５γ−メチルアミノプリスチナマ
   イシンＩＡである特許請求の範囲第１項記載ノシナージ
   スチンおよびその製薬学的に許容されうるｊｉｌ。 ６、５γ−デオキシ−５γ−［Ｎ−　（２−ジメチルア
   ミノエチル）−Ｎ−メチルアミノプリスチナマイシンｒ
   Ａである特許請求の範囲第１項記＝６− 載のシナ−シスチンおよびその製薬学的に許容されうる
   塩。 ７．５γ−デオキシ−５γ−（４−メチル−ピペラジン
   −１−イル）−プリスチナマイシンＩＡである特許請求
   の範囲第１項記載のシナ−シスチンおよびその製薬学的
   に許容されうる塩。 ８．５γ−デオキシ−５γ−ヒドロキシアミノプリスチ
   ナマイシンＩＡである特許請求の範囲第１項記載のシナ
   −シスチンおよびその製薬学的に許容されうる塩。 ９、式 式中、Ｒ１およびＲ２、特許請求の範囲第１項において
   定義したとおりであるが、ホルミルまたはアルキルカル
   ボニルではない、 のアミンを５式 式中、Ｙｌ−ｉ、＃許請求の範囲第１項において定義し
   たとおりである、 のシナ−シスチンを、アルカリ金属シアノホウ水７に化
   物の存在下に、反応させ、次いで、必要に応じて、存在
   するアミノ保護基を除去し、得られた生成物を分離し、
   そして、必要に応じて、それを製薬学的に許容されうる
   塩に転化する、ことを特徴とする、Ｒ工がホルミルまた
   はアルキルカルボニルではない特許請求の範囲第１項記
   載のシナ−シスチンの製造方法。 １０、式 ％式％ 式中、Ｒは水素原子またはアルキルであり、モしてＸは
   ハロゲン原子またはアルキルカルボニルオキシである、 の化合物を、式 式中、Ｙは特許請求の範囲第１項において定義したとお
   りであり、Ｒ１２は下において定義するＲ２と同一・で
   ある、 の化合物と反応させ、次いで、必要に応じて、存在する
   アミン保護基を除去し、得られた生成物を分離し、そし
   て、必要に応じて、それを製薬学的に許容されうる塩に
   転化する、ことを特徴とする、Ｒ□がホルミルまたはア
   ルキルカルボニルで１０− あり、Ｒ２が置換アルキル（置換基はカルボキシル、ア
   ルキルアミノまたはジアルキルアミノであり、ここでア
   ルキル基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって
   、特許請求の範囲第１項において定義した４位ないし７
   員の複素環式基を形成する）であるか、あるいは飽和の
   ４負ないし７員の複素環式基を表わし、前記複素環式基
   はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニルおよびア
   ゼピニルから選ばれ、これらの複素環式基は置換されて
   いないか、あるいは窒素原子においてアルギルにより置
   換されており、そしてＹは特許請求の範囲第１項におい
   て定義したとおりである、特許請求の範囲第１項記載の
   シナ−シスチンの製造方法。 １１、式 人中、Ｙは４″ｒ−請求の範囲第１項において定義した
   とおりである、 の化合物を還元し、次いで得られた生成物を単離Ｉ７、
   そして、必要に応じて、それを製薬学的に許容されうる
   １９に転化する、ことを特徴とする、Ｒ，が水素であり
   、Ｒ２がヒドロキシルであり、そしてＹが特許請求の範
   囲第１項において定義したとおりである特許請求の範囲
   第１項記載のシナ−シスチンの製造方法。 １２、＃″ｆ訂請求の範囲第１項記載のシナ−シスチン
   またはその製薬学的に許容されうる塩と、１種または２
   種以−ヒの製薬学的に適合する攬釈剤または補助薬とか
   らことを特徴とする製薬学的組成物。 １３、前記シナ−シスチンの製薬学的に許容されうる用
   の無菌の注射可能な溶液の形態である特許請求の範囲第
   １２２項記載製薬学的組成物。