JPS60228487A - ７−〔α（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−（低級アルコキシイミノ）アセトアミド〕−３−置換ピリジニオメチル−△３−セフエム−４−カルボキシレ−トおよびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の技術分野） 本発明は、抗菌活性を有する医薬として有用なセファロ
スポリン系の化学物質またはその塩およびその製法に関
する。

（発明の解決手段） 本発明の化合物は２次式で示される　７−［α−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−α−（低級アルコキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−置換ビリジニオメチルーΔ３
−セフェム−４−カルボキシレートまたはその塩類であ
る。

（上記式中、Ｒ１は低級アルキル基を意味する。

以下同じ。） また２本発明の製造方法は、一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。以下同じ。） で示される　７−アミノ−３−ハロゲノメチル−Δ３−
セフェムー４−カルボン酸に一般式（式中　Ｒ２は低級
アルキル基を意味する。以下同じ。） （式中、Ｒ３は水素原子またはアミノ基の保護基を意味
する。） で示されるジアミノピリジンを反応させ２反応生生成物
に一般式 で示される置換オキシイミノチアゾリル酢酸またはその
反応性誘導体を反応させたのち、その反応生成物から必
要により保護基を除去することを特徴とする一般式 で示される　７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル
）−α−（低級アルコキシイミノ）アセトアミドヨー３
−置換ビリジニオメチルーΔ３−セフエム−４−カルボ
キシレートまたはその塩類の製造法である。

（発明の詳細な説明） 上式の化合物において　１１が意味する低級アルキル基
としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基、ブチル基などの炭素数１乃至５個の直鎖状または
分枝状のアルキル基である。

また、ピリジニオ基に置換する２つのアミン基は、ピリ
ジン環のいずれの位置に置換されていてもよい。

本発明によって提供される化合物（Ｉ）は、セフ１０ス
ポリノ核の７位の側鎖に　α−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−α−（低級アルコキシイミノ）アセチル基を
有し、且つ３位の側鎖にジアミノピリジニオ基を有する
点に化学構造上の特徴を有する新しいセファ０スポリン
誘導体である。

（化合物の効果及び利用） 本発明の化合物は、下表１に示されるようにすぐれた抗
菌活性を示すので、抗菌剤として有望である。殊にダラ
ム陽性菌および陰性菌に属する幾つかの重要な病原菌に
対してすぐれた効力が認められるので２本発明の化合物
は、医薬品、殊に抗菌剤、飼料の添加剤、保存剤などと
して有用である。

本発明の化合物は、そのままあるいはその塩として需要
に供される。塩としては、薬学的に許容される非毒性の
酸または塩基との塩である。

酸との塩としては、たとえば一般式 で示されるピリジニウム塩（ここにＹで示されるアニオ
ンとしては、たとえば、ハロゲンアニｅ オン（ＣＩ、Ｉ　等）、スルホン酸アニオン（Ｅｔｃ）
Ｃ） （Ｈ８Ｏ４＋　８０４　等）等の無機アニオンおよびベ
ンゼンスルホン酸アニオン（ＣａＨ５ＳＯｓ。）、酢酸
ア○ ニオン（ＣＨ３ＣＯＯ）、フマル酸アニオン（Ｉ（ＯＯ
Ｃ−ＣＨ：　ＣＨ−ＣｏｏＯ）、　クエン酸７．＝−、
ｔンｃ、　Ｈ６ｏｃ−ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）ＣＨ２Ｃ００°
）　等の有機酸アニオンを挙ＯＯＨ げることかできる）が用いられる。また、塩基との塩と
しては一般式 で示されるカルボキシル基における塩（たとえばナトリ
ウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；アンモニウ
ム塩；またはジシクロヘキシルアミン塩、シクロヘキシ
ルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩
、エタノールアミン塩、オルニチン塩、リジン塩などの
有機塩基との塩を挙げることができる。）が用いられる
。

本発明の化合物またはその塩類は、抗菌剤として経口的
あるいは非経口的に投与される。投与量は、症状２体重
などに応じて異なるが、成人で１日２５０〜３０００［
［１ｇであり、これを３〜４回に分けて投与する。

投与に適した剤形は、注射剤１錠剤、カプセル、シロッ
プなどであるが、これらの剤形の調製は、製剤学上用い
られる賦形剤、保存剤、安定剤などを添加し２通常の方
法によって行いうる。

（製造方法の具体的説明） 本発明の化合物ＣＩ）は一般式 で示される　７−アミノ−３−ノ・ログツメチル−Δ３
−セフェムー４−カルボン酸に一般式で示されるＯ、Ｎ
−ビス（トリ低級アルキルシリル）トリフルオロアセト
アミドおよび式で示される置換ピリジンを反応させ２反
応生成物に一般式 で示される置換オキシイミノチアゾリル酢酸（Ｖ）また
はその反応性誘導体を反応させたのち２反応生成物から
必要により保護基を除去することによって製造すること
ができる。

この製造法を行うには、まず　７−アミノ−３−ハロゲ
ノメチル−Δ３−セフェムー４−カルボン酸（ｎ）また
はその塩とＯ，Ｎ−ビス（トリ低級フルキルシリル）ト
リフルオロアセトアミド（ｍ）およびジアミノピリジン
（Ｉｖ）とお、この反応に不活性な有機溶媒中で反応さ
せる。ここに使用されるジアミノピリジン（ＩＶ）にお
けるアミン基の保護基は、ペプチド化合物の合成に通常
用（・られるものであれば制限がない。それらの具体的
内容は、後述する化合物（■）におけるアミノ基の保護
基Ｒ３と同じである。

０、Ｎ−ビス（トリ低級アルキルシリル）トリフルオロ
アセトアミド（ｍ）およびジアミノピリジン（ＩＶ）は
、同時に化合物（ＩＩ）と反応させることもできるが９
段階的に反応させることもできる。

この反応は室温で容易に進行する。段階的に反応させる
ときは、前者の反応を室温で行い。

後者の反応を冷却下で行う等、夫々の反応で異なる条件
を採用することができる。

この反応に不活性な有機溶媒としては、ジクロルメタン
、アセトン、アセトニトリル、７−トラヒドロフラン等
が用いられる。

こうして、シリル系の保護基を有する化合物（Ｎが生成
する。

つぎに、化合物（Ａｌを含む反応溶液に、置換オキシイ
ミノチアゾリル酢酸（Ｖ）またはその反応性誘導体を反
応させ、生成物から保護基を脱離させることによって、
目的化合物（Ｉ）を得る。

ここに、化合物（Ｖ）におけるアミ７基の保護基Ｒ３と
しては、たとえばトリメチルシリル基などのトリ低級ア
ルキルシリル基、ホルミル基。

アセチル基、プロピオニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル基、メトキシアセチル基、メトキシグロビオニル
基、ベンジルオキシカルボニル基。

ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基ナトのアシル基
、ベンジル基、ベンズヒドリル基（ジフェニルメチル基
）、）リチル基（トリフェニルメチル基）などのアラル
キル基などが用いられる。

化合物図と化合物（Ｖ）との反応は２通常溶媒中冷却下
乃至室温下で行なわれる。溶媒は反応に関与しないもの
であれば特に制限はない。前段の反応で使用された溶媒
を用いることができるほか１通常使用されるものとして
は、ジオキサン、エーテル、エチルメチルケトン、クロ
ロホルム、ジクロルエタン、メタノール、エタノール、
酢酸エチル、ギ酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド等の有機溶媒が挙げられる。これらの
溶媒は適宜混合して用いることもできる。

化合物（Ｖ）は遊離カルボン酸の状態で使用されるほか
、カルボ／酸の反応性誘導体として反応に供される。カ
ルボン酸の反応性誘導体としては活性エステル、混合酸
無水物、酸／・ログン化物、活性アミド、酸無水物、酸
アジド等が用いられる。化合物（Ｖ）を遊離のカルボン
酸の状態で使用するときは、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシ
ルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジエチルカルボジイミド
等の縮合剤を使用するのが好ましい。

また用いられるカルボン酸の反応性誘導体の種類によっ
ては、塩基の存在下に反応させるのが１反応を円滑に進
行させる上で好ましい場合もある。かかる塩基としては
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等の無機塩基、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン等の有機
塩基が挙げられる。

こうして得られた生成物からの保護基の脱離　。

は、保護基がトリ低級アルキルシリル基であるときは、
水で処理することにより容易に行うことができる。また
、トリチル基の如きアラルキル基や各種のアシル基を用
いる場合には酸による加水分解によって容易に行うこと
ができる。

この際用いられる酸としてはギ酸、トリフルオロ酢酸、
塩酸等が好ましい。

一般式ＣＩ）で示される本発明化合物の塩は。

たとえば上記製法において予じめ原料化合物の塩を用い
て製造することにより、あるいは上記製法により製造さ
れた遊離の化合物に当分野で慣用されている造塩反応を
適用することにより製造することができる。

本発明化合物（Ｉ）及びその塩の単離精製は常法に従っ
て行なわれ、有機溶媒による抽出、結晶化、カラムクロ
マトグラフィー等による分離精製が用いられる。

実施例　１゜ ７−アミノ−３−ヨードメチル−Δ３−セフェムー４−
カルボン酸１．０２ｇをジクロルメタン３０ｍ１に懸濁
させ、０．Ｎ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロ
アセトアミド１．７ｍｌを加え、室温で３０分攪拌し、
完全な溶液にする（Ａ溶液）。一方、３゜５−ジアミノ
ピリジン３２７１４ｇをジクロルメタン１０ｒｎｌに懸
濁させ、０．Ｎ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオ
ロアセトアミド４．９　ｒｎｌを加え、加温（３０゜〜
３５℃）することにより溶解させた後、室温まで溶液を
冷却する（Ｂ溶液）。Ａ溶液にＢ溶液を加え室温で、４
時間攪拌し、ついで反応液を一５０℃に冷却して、ピリ
ジン１．２　ｍｌを加える（Ｃ溶液）。

一方、（２）−α−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−α−（メトキシイミノ）酢酸１．３３ｇをジク
ロルメタン１０ＩＸｌｌに懸濁させ、水冷下に五塩化リ
ン６２４　ｍｇを加え、１５分間攪拌する（Ｄ溶液）。

Ｃ溶液にＤ溶液を滴下後、１５分かけて一１５℃まで昇
温させ、その温度で１０分間攪拌する。この溶液に、Ｉ
Ｎ−塩酸８ｍ４と水１０ｍ７とテトラヒドロフラン１０
ｍｔを加え、水冷下で１０分間攪拌後。

反応液からジクロルメタンおよびテトラヒドロフランを
減圧留去する。残漬に水１００ｍ１を加え、粉末化し、
濾過し、水洗し、乾燥して、保護基のついた粗製物を得
る。これに水冷下で、トリフルオル酢酸３０　ｍｌを加
えついで水３１ｆｍＺを加えた後、室温で１時間攪拌す
る。不溶物を瀘過してから１反応液を減圧濃縮する。残
渣にエーテル１００　ｍＺを加えて粉末化して、濾過し
、乾燥して、粗製物１ｇを得る。これを水２００　ｍｌ
に懸濁させ、１Ｎ−塩酸８ｍＡを加えて溶解させる。こ
の水溶液をダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成製）に付
し、最初水で溶出し、ついで、水−メタノール（９：　
１）で溶出し。

次に水−メタノール（８：２）で溶出する。水−メタノ
ール（８：２）で溶出したフラクションの中で。

目的物を含むフラクションを濃縮し、凍結乾燥して（ｚ
）　−７−（α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α
−（メトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（３，５−
ジアミノ−１−ピリジニオメチル）−Δ３−セフェムー
４−カルボキシレート９６ｒｒ＠を得る。

ＮＭＲ（ＤＭｓｏ−ｄ、） ３、ｓ　ｏ　（３）（ｊ　ａ　＋　””も）５．０５　
（ＩＨ，ｄ　、頁　） ５．１７　（２Ｈ，ｑ、ン　） ＨＪ− ５，６４（１８２９９尺、　） ６．７２　（ｌｕ、　ｓ　、　５７．　）Ｕ　′ 実施例　２゜ ７−アミン−３−ヨードメチル−Δ３−セフェムカルボ
ン酸６８０１１１ｇをジクロロメタン３０ｍＺに懸濁さ
せ、０．Ｎ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロア
セトアミド１．２　ｍＺを加え、室温で３０分攪拌し。

完全な溶液にする（Ａ溶液）。一方、３，５−ジアミノ
ピリジン２１８ｍｇをジクロロメタン１０ｍｔＫＭ濁さ
せ、０．Ｎ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロア
セトアミド３．４　ｍｌを加え、加温（３０°〜３５°
Ｃ）することにより溶解させた後、室温まで溶液を冷却
する（Ｂ溶液）。Ａ溶液にＢ溶液を加え室温で４時間攪
拌し、ついで反応を一５０℃に冷却して。

ピリジン０．８　ｍｌを加える（Ｃ溶液）。

一方、（２）−α−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−α−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１
−メチルエトキシイミノ）酢酸１１４ｇをジクロルメタ
ン５ｍ１Ｋ懸濁させ、水冷下に五塩化リン４１６１１１
ｇを加え、１５分間攪拌する（Ｄ溶液）。

Ｃ溶液にＤ溶液を滴下後、１５分かけて一１５℃まで昇
温させ、その温度で１０分間攪拌する。この溶液に、Ｉ
Ｎ＝塩酸６　ｍｌと水８　ｍｌとテトラヒドロフラン８
ｍｌを加え、水冷下で、１０分間攪拌後２反応液からジ
クロルメタンおよびテトラヒドロフランを減圧留去する
。残渣に水７０　ｍｌを加え、粉末化し。

濾過し、水洗し、乾燥して、保護基のついた粗製物を得
る。これに水冷下で、トリフルオル酢酸２０ｍ１を加え
室温で１時間攪拌する。この反応液に水２　ｍｌを加え
、室温でさらに１時間攪拌する。不溶物を済過してから
１反応液を減圧濃縮する。残渣にエーテル８０ｍＺを加
えて粉末化して、濾過し、乾燥して粗製物１ｇを得る。

これを水２００　ｍｌに懸濁させ、ＩＮ−塩酸６ｍｌを
加えて溶解させる。この水溶液をダイヤイオンＨＰ−２
０に付し、最初水で溶出し、ついで、水−メタノール（
９：１）で溶出し２次に水−メタノール（８：２）で溶
出する。水−メタノール（８：２）で溶出したフラクシ
ョンの中で、目的物を含むフラクションを濃縮し、凍結
乾燥してＰ（Ｚ）−７−（α−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−α−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ
イミノ）アセトアミド）−３−（３，５−ジアミノ−１
−ピリジニオメチル）−Δ３−セフェムー４−カルボキ
シレート、６９１１１ｇを得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ６） １．４２　（６Ｈ，８，”０１−’Ｃ０ＯＨ）Ｃｔｔ。

５．０８　（ＩＨ，ｄ、ヰ、　） ６．７２　（Ｉ　Ｉ（、ｓ、入ｙＨ） 実施例３ ７−アミノ−３−ヨードメチル−Δ３−セフェムー４−
カルボン酸１．３６　ｇをジクロロメタン４０ｒｎｌに
懸濁させ、０．Ｎ−ビス（トリメチルシリル）トリフル
オロアセトアミド２．４ｍｌを加え、室温で、３０分間
攪拌し、完全な溶液にする。この溶液に、３．４−ジオ
ロアセトアミド２．４ｍｌを加えて溶解させた溶液を加
え、室温で４時間攪拌し、ついで反応液を一５０℃に冷
却してピリジン１．６　ｍｌを加える（Ａ溶液）。

一方ＩＺ）−α−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリ
ル）−α−（メトキシイミノ）酢酸１．７７　ｇをジク
ロルメタン１０ｍＺに懸濁させ、水冷下に五塩化リン８
３２■を加え、１５分間攪拌する（Ｂ溶液）。

Ａ溶液にＢ溶液を滴下後、１０分かけて一１５℃まで昇
温させ、その温度で１０分間攪拌する。この溶液に、Ｉ
Ｎ＝塩酸８ｍｌと水１０ｍ４とテトラヒドロンラン１０
ｍＺを加え、水冷下で１０分間攪拌後９反応液からジク
ロルメタンおよびテトラ上１０ノン”／を減圧留去する
。残渣に水１００ｍｔを加え、粉末化し。

濾過し、水洗し、乾燥して保護基のついた粗製物を得る
。これに水冷下で、トリフルオロ酢酸３０＋ｎＺを加え
、ついで水３ｍｔを加えた後、室温で１時間攪拌する。

不溶物を濾過してから２反応液を減圧濃縮する。残渣に
エーテル１００ｍＺを加えて粉末化して、濾過し、乾燥
して粗製物１．３ｇを得る。これを水２００ｍｔに懸濁
させ、ＩＮ−塩酸６ｍｌを加えて溶解させる。この水溶
液をダイヤイオンＨＰ−２０に付し、最初、水で溶出し
２次に水−メタノール（９：１）で溶出し、続いて、水
−メタノール（８：２）で溶出する。水−メタノール（
８：２）で溶出したフラクションの中で、目的物を含む
フラクションを濃縮し、凍結乾燥して（Ｚ）−７−［α
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−（メトキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−（３，４−ジアミノ−１−
ピリジニオメチル）−Δ３−セフェムー４−カルボキシ
レート２２１■を得る。

ＮＭＲ（ＤＭｓｏ−ｄａ） ３．７８（３ＨＩＩｌＩ　Ｎ、　） ００隻 ６．６９　（ＩＨ，ｓ、　阜Ｈ） 実施例４ Ｈ３ ７−アミノ−３−ヨードメチル−Δ３−セフェムー４−
カルボン酸１．０２　ｇをジクロルメタン３０ｎ＋Ｚに
懸濁させ、０．Ｎ−ビス（トリメチルシリル）トリフル
オロアセトアミド１．７ｍｌを加え、室温で３０分間攪
拌し、完全な溶液にする。この溶液に、３，４−ジオロ
アセトアミド１．７　ｍｌを加えて溶解させた溶液を加
え、室温で４時間攪拌し、ついで反応液を一５０°Ｃに
冷却してピリジン１．２ｍＺを加える（Ａ溶液）。

一方、（２）−α−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−α−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１
−メチルエトキシイミノ）酢酸１．７ｇをジクロルメタ
ン１０ｍＡに懸濁させ、水冷下に五塩化リン６２４１１
１ｇを加え、１５分間攪拌する（Ｂ溶液）。

Ａ溶液にＢ溶液を滴下後、１０分かけて一１５℃まで昇
温させ、その温度で１０分間攪拌する。この溶液に、Ｉ
Ｎ−塩酸８ｍｔと水１０ｍｌとテトラヒドロフラン１０
＋ｎｌを加え、水冷下で１０分間攪拌後２反応液からジ
クロルメタンおよびテトラヒドロフランを減圧留去する
。残渣に水１００ｍＺを加え、粉末化し。

渥過し、水洗し、乾燥して保護基のついた粗製物を得る
。これを水冷下で、トリフルオロ酢酸３０ｍｌを加え、
室温で１時間攪拌する。この反応液に水３ｍＺを加え、
室温でさらに１時間攪拌する。不溶物を濾過してから２
反応液を減圧濃縮する。残渣にエーテル１００ｍ１を加
えて粉末化して、濾過し。

乾燥して粗製物１．６ｇを得る。

これを水２００ｍ乙に懸濁させ、ＩＮ−塩酸８ｍｔを加
えて溶解させる。この水溶液をダイヤイオンＨＰ−２０
に付し、最初、水で溶出し、ついで、水−メタノール（
９：１）で溶出し２次に水−メタノール（８：２）で溶
出する。水−メタノール（８：２）で溶出したフラクシ
ョンの中で、目的物を含むフラクションを濃縮し、凍結
乾燥して、（Ｚ）−７−Ｉ：α−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−α−（１−カルボキシ−１−メチルエトキ
シイミノ）アセトアミド）−３−（３，４−ジアミノ−
１−ピリジニオメチル−Δ３−セフェムー４−カルボキ
シレート２５２１Ｔ１ｇを得る。

５．７０　（ＩＨ，ｑ、。虹　） ６．６７　（ＩＨ，ｓ、丸丸　） ♂

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 （式中、Ｒ１は低級アルキル基を意味する。）で示され
   る　７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−
   （低級アルコキシイミノ）アセトアミドヨー３−置換ビ
   リジニオメチルーΔ３−セフェム−４−カルボキシレー
   トまたはその塩類。
2. （２）一般式 ・　（式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。）で示され
   る　７−アミノ−３−ハロゲノメチル−Δ３−セフェム
   ー４−カルボン酸に一般式〇−８ｉ（Ｒ２）ｓ Ｆ３Ｃ−Ｃ＝Ｎ−８ｔ　（Ｒ”　）３ （式中　Ｒ２は低級アルキル基を意味する。）で示され
   るＯ、Ｎ−ビス（トリ低級アルキルシリル）（式中、Ｒ
   ３は水素原子またはアミノ基の保護基を意味する。） で示される置換ピリジンを反応させ１反応生成物に一般
   式 ％式％） （式中　Ｒ１は低級アルキル基を、また　Ｒ３は水素原
   子またはアミノ基の保護基を意味する。）で示される置
   換オキシイミノチアゾ゛リル酢酸またはその反応性誘導
   体を反応させたのち、その反応生成物から必要により保
   護基を除去することを特徴とする一般式 （式中、Ｒ１は低級アルキル基を意味する。）で示され
   る　７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−
   （低級アルコキシイミノ）アセトアミド］−３−置換ビ
   リジニオメチルーΔ３セフェム−４−カルボキシレート
   またはその塩類の製造法。