JPS60226824A - ガンマグロブリン複合体 - Google Patents
ガンマグロブリン複合体Info
- Publication number
- JPS60226824A JPS60226824A JP10577084A JP10577084A JPS60226824A JP S60226824 A JPS60226824 A JP S60226824A JP 10577084 A JP10577084 A JP 10577084A JP 10577084 A JP10577084 A JP 10577084A JP S60226824 A JPS60226824 A JP S60226824A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- complex
- dextran
- gamma
- globulin
- adriamycin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
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- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔技術分野〕
本発明は新規ガンマグロブリン、アドリアマイシン又は
ダウノマイシンとガンマグロブリンとの複合体の製造法
に関する。
ダウノマイシンとガンマグロブリンとの複合体の製造法
に関する。
各種の制癌剤を全身的に投与し、癌細胞を死滅させるこ
とは通常の方法である。この場合、制癌剤が全身的に分
布するため、効果を発揮するに十分な濃度を得るために
は大量投与せざるを得ないのが現状である。
とは通常の方法である。この場合、制癌剤が全身的に分
布するため、効果を発揮するに十分な濃度を得るために
は大量投与せざるを得ないのが現状である。
ところが、制癌効果が発現する投与量と副作用が発現す
る投与量が近接していることが多く、制癌効果が期待さ
れるにも拘らず、副作用の発現により投与を中止せざる
を得ないことになり、不幸な結果となることが多い。こ
れを防止するためには、換言すれば、効果の発現濃度と
副作用発現濃度に差をつけるためには、癌細胞に制癌剤
をより多く集積させることが必須である。
る投与量が近接していることが多く、制癌効果が期待さ
れるにも拘らず、副作用の発現により投与を中止せざる
を得ないことになり、不幸な結果となることが多い。こ
れを防止するためには、換言すれば、効果の発現濃度と
副作用発現濃度に差をつけるためには、癌細胞に制癌剤
をより多く集積させることが必須である。
発明者らは局所に特異的に生理活性物質を集積するため
には、癌細胞に親和性の高い物質を運搬体とし、治療薬
を高濃度に局所に運搬させるべきと考え、研究を重ねて
きた。
には、癌細胞に親和性の高い物質を運搬体とし、治療薬
を高濃度に局所に運搬させるべきと考え、研究を重ねて
きた。
ところで、かかる運搬体として癌特異抗体を用いる例が
既に知られている。この場合、目的とする癌が運搬体と
して用いた抗体に対して特異的な抗原を保持していなけ
れば、特異的な集積は生しない。すなわち、非常に限定
されたものしか有用性を発揮しない欠点がある。また、
かかる抗体の多くはヒトにとって特異蛋白であり、人に
投与するに当たっては抗原性の問題がある。
既に知られている。この場合、目的とする癌が運搬体と
して用いた抗体に対して特異的な抗原を保持していなけ
れば、特異的な集積は生しない。すなわち、非常に限定
されたものしか有用性を発揮しない欠点がある。また、
かかる抗体の多くはヒトにとって特異蛋白であり、人に
投与するに当たっては抗原性の問題がある。
かかる観点から、本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、
ガンマグロブリンとアドリアマイシン又はダウノマイシ
ン（以下、これらを制癌作用物質と総称することもある
）を°スペーサーを介して結合させて得た複合体が、そ
れぞれの薬物単独投与に比べて治療係数（毒性量／有効
量）が著しく改善され、かつ抗原性の問題がないことを
見い出すと共に、当該複合体の製造方法を確立すること
によって本発明を完成した。
ガンマグロブリンとアドリアマイシン又はダウノマイシ
ン（以下、これらを制癌作用物質と総称することもある
）を°スペーサーを介して結合させて得た複合体が、そ
れぞれの薬物単独投与に比べて治療係数（毒性量／有効
量）が著しく改善され、かつ抗原性の問題がないことを
見い出すと共に、当該複合体の製造方法を確立すること
によって本発明を完成した。
従って、本発明は制癌作用物質とガンマグロブリンとを
スペーサーを介して結合させることを特徴とするガンマ
グロブリン複合体の製造方法に関するものである。
スペーサーを介して結合させることを特徴とするガンマ
グロブリン複合体の製造方法に関するものである。
本発明にて使用されるスペーサーとしては、例えば酸化
デキストランが挙げられる。デキストランは、特に限定
されるものではなく、好適には分子量１０００〜２００
万の範囲のものが用いられる。
デキストランが挙げられる。デキストランは、特に限定
されるものではなく、好適には分子量１０００〜２００
万の範囲のものが用いられる。
当該デキストランは、酸化デキストラン、即ち、下式で
示されるアルドヘキソピラノース環の開裂したデキスト
ラン として、本発明に供される。
示されるアルドヘキソピラノース環の開裂したデキスト
ラン として、本発明に供される。
本発明の複合体を製造するに当たっては、スペーサー、
制癌作用物質及びガンマグロブリンとを同時に反応させ
る方法（第１法）、まずスペーサーと制癌作用物質とを
反応させておき、次にガンマグロブリンを反応させる方
法（第２法）、まずスペーサーとガンマグロブリンとを
反応させ、次に制癌作用物質を反応させる方法（第３法
）のいずれでもよいが、好ましくは第２法が用いられる
。
制癌作用物質及びガンマグロブリンとを同時に反応させ
る方法（第１法）、まずスペーサーと制癌作用物質とを
反応させておき、次にガンマグロブリンを反応させる方
法（第２法）、まずスペーサーとガンマグロブリンとを
反応させ、次に制癌作用物質を反応させる方法（第３法
）のいずれでもよいが、好ましくは第２法が用いられる
。
本発明のデキストランをスペーサーとする場合の製造法
の一例の概略は次の通りである。
の一例の概略は次の通りである。
デキストランのアルドヘキソピラノース環の開裂は、通
常酸化によって行われる。酸化剤としては、過ヨウ素酸
ナトリウムを用いることが好ましい。例えば、デキスト
ラン５００ｍｇに対して、約１００−７００ｍｇの酸化
剤を添加し、５〜２４時間反応を行う。反応の終了後、
例えば反応液を蒸留水に対し１０〜３０時間透析し、好
ましくは凍結乾燥を行って酸化（開裂）デキストランを
得る。
常酸化によって行われる。酸化剤としては、過ヨウ素酸
ナトリウムを用いることが好ましい。例えば、デキスト
ラン５００ｍｇに対して、約１００−７００ｍｇの酸化
剤を添加し、５〜２４時間反応を行う。反応の終了後、
例えば反応液を蒸留水に対し１０〜３０時間透析し、好
ましくは凍結乾燥を行って酸化（開裂）デキストランを
得る。
酸化デキストランとダウノマイシン又はアドリアマイシ
ンとの反応に際して、酸化デキストラン１分子に対して
ダウンマイシン又はアドリアマイシン２〜２００分子を
結合させることが好ましく、かかる比とするためには、
例えばｐＨ６〜９において水性溶媒（好ましくは、リン
酸緩衝液）中に開裂デキストランを最終濃度約０．０５
〜ＩＯＷ／Ｖ％、制癌作用物質を最終濃度約０．１〜Ｉ
Ｑｗ／ｖ％加えて、５〜１５時間程時間窓させることが
好適である。かくしてデキストラン、制癌作用物質複合
体が得られる。未反応の制癌作用物質は、例えばトヨパ
ールＨＷ４０などによる分子ふるいクロマトグラフィー
、その他自体既知の手段にて除去される。
ンとの反応に際して、酸化デキストラン１分子に対して
ダウンマイシン又はアドリアマイシン２〜２００分子を
結合させることが好ましく、かかる比とするためには、
例えばｐＨ６〜９において水性溶媒（好ましくは、リン
酸緩衝液）中に開裂デキストランを最終濃度約０．０５
〜ＩＯＷ／Ｖ％、制癌作用物質を最終濃度約０．１〜Ｉ
Ｑｗ／ｖ％加えて、５〜１５時間程時間窓させることが
好適である。かくしてデキストラン、制癌作用物質複合
体が得られる。未反応の制癌作用物質は、例えばトヨパ
ールＨＷ４０などによる分子ふるいクロマトグラフィー
、その他自体既知の手段にて除去される。
当該デキストラン−制癌作用物質複合体にガンマグロブ
リンを結合させるに際しては、当該複合体１〜３０Ｗ／
Ｖ％を含有する反応液に、ガンマグロブリンを最終濃度
が例えば０．１〜３ ｗ ／ ｖ％になるように添加し
、冷所で１２〜４０時間反応させる。
リンを結合させるに際しては、当該複合体１〜３０Ｗ／
Ｖ％を含有する反応液に、ガンマグロブリンを最終濃度
が例えば０．１〜３ ｗ ／ ｖ％になるように添加し
、冷所で１２〜４０時間反応させる。
このようにして得られた本発明に関する複合体は、ゲル
濾過担体イオン交換樹脂などにアプライして精製するこ
とができる。
濾過担体イオン交換樹脂などにアプライして精製するこ
とができる。
かくして得られた複合体は、例えば除菌濾過を行った後
、分注し、液状凍結晶あるいは凍結乾燥した乾燥製剤と
きれる。
、分注し、液状凍結晶あるいは凍結乾燥した乾燥製剤と
きれる。
かくして得られた複合体におけるガンマグロブリンと制
癌作用物質との結合モル比は、ガンマグロブリン二制癌
作用物質＝１：２０〜６０である。
癌作用物質との結合モル比は、ガンマグロブリン二制癌
作用物質＝１：２０〜６０である。
本発明にて得られる複合体は、癌細胞に効率よく集積す
るので、正常細胞に対する毒性が極めて低いものである
。従ってその治療係数が低く、温血動物（ヒト、ウシ、
ウマ、ラット、マウス、イヌなど）の制癌剤として有用
なものである。
るので、正常細胞に対する毒性が極めて低いものである
。従ってその治療係数が低く、温血動物（ヒト、ウシ、
ウマ、ラット、マウス、イヌなど）の制癌剤として有用
なものである。
本発明で得られた複合体の臨床使用における投与量およ
び投与方法は、１０〜３００町の本市を日本薬局方注射
用蒸留水０．５〜５ｍｌに熔解し、年齢、症状および経
過に応じて、適宜加減して静脈内投与、点滴静注、点滴
注射として用いる。
び投与方法は、１０〜３００町の本市を日本薬局方注射
用蒸留水０．５〜５ｍｌに熔解し、年齢、症状および経
過に応じて、適宜加減して静脈内投与、点滴静注、点滴
注射として用いる。
実施例１
デキストラン（分子量１０，０００） ５ ｇを５０ｍ
Ｍリン酸緩（１生理食塩液（ｐＨ７，２）に溶解し、過
ヨウ素酸ナトリウム６．４ｇを加えた後、暗所で３時間
反応させた。反応後、この反応液を水に対して十分透析
した後、凍結乾燥し、５０％酸化デキストランを得た。
Ｍリン酸緩（１生理食塩液（ｐＨ７，２）に溶解し、過
ヨウ素酸ナトリウム６．４ｇを加えた後、暗所で３時間
反応させた。反応後、この反応液を水に対して十分透析
した後、凍結乾燥し、５０％酸化デキストランを得た。
５０％酸化デキストラン８ｍｇに対してアドリアマイシ
ン１２をリン酸緩衝生理食塩液（ｐＨ８，０）に溶解し
たガンマグロブリン溶液（４０ｍｇ／ｍ＋）２０ｍ１に
溶解した。４℃で３時間攪拌後、ゲル濾過によって低分
子成分を除き、目的とするガンマグロブリン−デキスト
ラン−アドリアマイシン複合体を得た。得られたガンマ
グロブリン−デキストラン−アドリアマイシン複合体の
結合モル比はアドリアマイシン／ガンマグロブリン−３
０／１であった。
ン１２をリン酸緩衝生理食塩液（ｐＨ８，０）に溶解し
たガンマグロブリン溶液（４０ｍｇ／ｍ＋）２０ｍ１に
溶解した。４℃で３時間攪拌後、ゲル濾過によって低分
子成分を除き、目的とするガンマグロブリン−デキスト
ラン−アドリアマイシン複合体を得た。得られたガンマ
グロブリン−デキストラン−アドリアマイシン複合体の
結合モル比はアドリアマイシン／ガンマグロブリン−３
０／１であった。
実施例２
実施例１で得られた５０％酸化デキストラン１０ｍｇに
対してダウンマイシン１０ｍｇを５０ｍＭリン酸緩衝生
理食塩液（ｐＨ８，０） １０ｍｌで熔解後、室温下２
時間反応を行った。その後、この反応液をゲル濾過に供
し、未反応のダウンマイシンを除去、ダウノマイシン−
デキストラン複合体を得た。
対してダウンマイシン１０ｍｇを５０ｍＭリン酸緩衝生
理食塩液（ｐＨ８，０） １０ｍｌで熔解後、室温下２
時間反応を行った。その後、この反応液をゲル濾過に供
し、未反応のダウンマイシンを除去、ダウノマイシン−
デキストラン複合体を得た。
得られたダウノマイシン−デキストラン複合体にヒ）Ｉ
ｇＧの５０ｍＭリン酸緩衝生理食塩液（２０ｍｇ／ｍｌ
） １０ｍｌ及びグリシン０．１＋ｎｇを加え、室温下
２４時間反応を行う。この反応液をゲル濾過により未反
応のＩｇＧ及びダウノマイシン−デキストラン複合体及
びグリシンを除去後、目的とするダウノマイシン−デキ
ストラン−ＩｇＧ複合体を得た。得られたダウノマイシ
ン−デキストランーＩｇＧ複合体の結合モル比はダウノ
マイシン／ガンマグロブリン−４０／１であった。
ｇＧの５０ｍＭリン酸緩衝生理食塩液（２０ｍｇ／ｍｌ
） １０ｍｌ及びグリシン０．１＋ｎｇを加え、室温下
２４時間反応を行う。この反応液をゲル濾過により未反
応のＩｇＧ及びダウノマイシン−デキストラン複合体及
びグリシンを除去後、目的とするダウノマイシン−デキ
ストラン−ＩｇＧ複合体を得た。得られたダウノマイシ
ン−デキストランーＩｇＧ複合体の結合モル比はダウノ
マイシン／ガンマグロブリン−４０／１であった。
実施例３
実施例１で得られた５０％酸化デキストラン１０ｍｇを
リン酸緩衝生理食塩液（ｐＨ８，０） ５ｍｌに溶解す
る。この酸化デキストラン溶液に同リン酸緩衝生理食塩
液５ｍｌに溶解したアドリアマイシン１０ｍｇを加える
。３０分間室温で反応後、この反応液にヒ）ＩｇＧのリ
ン酸緩衝生理食塩溶液（２０ｍｇ／ｍｌ） １０ｍｌを
加え、超音波で攪拌しながら３時間反応させた。この反
応液をゲル濾過により未反応のＴｇＧ及びアドリアマイ
シンを除去後、目的とするアドリアマイシン−デキスト
ラン−ＩｇＧ複合体を得た。この目的物であるアドリア
マイシン−デキストラン−ＩｇＧ複合体の結合モル比は
アドリアマイシン／ Ｉ ｇ Ｇ ＝ ２１ ／ １で
あった。
リン酸緩衝生理食塩液（ｐＨ８，０） ５ｍｌに溶解す
る。この酸化デキストラン溶液に同リン酸緩衝生理食塩
液５ｍｌに溶解したアドリアマイシン１０ｍｇを加える
。３０分間室温で反応後、この反応液にヒ）ＩｇＧのリ
ン酸緩衝生理食塩溶液（２０ｍｇ／ｍｌ） １０ｍｌを
加え、超音波で攪拌しながら３時間反応させた。この反
応液をゲル濾過により未反応のＴｇＧ及びアドリアマイ
シンを除去後、目的とするアドリアマイシン−デキスト
ラン−ＩｇＧ複合体を得た。この目的物であるアドリア
マイシン−デキストラン−ＩｇＧ複合体の結合モル比は
アドリアマイシン／ Ｉ ｇ Ｇ ＝ ２１ ／ １で
あった。
実験例１
アドリアマイシン−デキストラン−ガンマグロブリン複
合体及びダウノマイシン−デキストラン−ガンマグロブ
リン複合体の抗腫瘍活性を次の方法で測定した。
合体及びダウノマイシン−デキストラン−ガンマグロブ
リン複合体の抗腫瘍活性を次の方法で測定した。
Ｐ３８８細胞を１０６個マウスの皮下に移植し、移植後
５日目に薬剤を１回静脈内投与した。移植後１３３日目
腫瘍を取り出し、その重量を測定した。第１表にその結
果を示す。
５日目に薬剤を１回静脈内投与した。移植後１３３日目
腫瘍を取り出し、その重量を測定した。第１表にその結
果を示す。
Claims (1)
- アドリアマイシン又はダウノマイシンとガンマグロブリ
ンとをスペーサーを介して結合させることを特＠表する
ガンマグロブリン複合体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10577084A JPS60226824A (ja) | 1984-05-25 | 1984-05-25 | ガンマグロブリン複合体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10577084A JPS60226824A (ja) | 1984-05-25 | 1984-05-25 | ガンマグロブリン複合体 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59084419 Division |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60226824A true JPS60226824A (ja) | 1985-11-12 |
Family
ID=14416401
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10577084A Pending JPS60226824A (ja) | 1984-05-25 | 1984-05-25 | ガンマグロブリン複合体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60226824A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62185099A (ja) * | 1986-02-10 | 1987-08-13 | Green Cross Corp:The | 制癌作用物質複合体 |
-
1984
- 1984-05-25 JP JP10577084A patent/JPS60226824A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62185099A (ja) * | 1986-02-10 | 1987-08-13 | Green Cross Corp:The | 制癌作用物質複合体 |
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