JPS60185765A - ヒドロキシモルフィナン誘導体の製造法 - Google Patents
ヒドロキシモルフィナン誘導体の製造法Info
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- JPS60185765A JPS60185765A JP60016685A JP1668585A JPS60185765A JP S60185765 A JPS60185765 A JP S60185765A JP 60016685 A JP60016685 A JP 60016685A JP 1668585 A JP1668585 A JP 1668585A JP S60185765 A JPS60185765 A JP S60185765A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
- C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/28—Morphinans
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式Ｌ：
（式中Ｒ２は水素又は低級アルキルを、またＲはシクロ
ブチルメチル又はシクロプロピルメチルをそれぞれ表わ
す〕で示されるＮ−置換された−１４−ヒドロキシ−３
−置換された一モルフィナン類の中間体として有用な新
規化合物に関する。
ブチルメチル又はシクロプロピルメチルをそれぞれ表わ
す〕で示されるＮ−置換された−１４−ヒドロキシ−３
−置換された一モルフィナン類の中間体として有用な新
規化合物に関する。
スリルをめる青年又は日常生活の現実から逃避しようと
する人達による薬剤乱用は現代社会において益々一般化
しつつある。広く乱用されている薬剤の種類はコディン
、モルヒネ、メペリジン等の様な麻酔薬である。製薬工
業界および政府によって新しい非−耽溺性鎮痛剤および
（又は〕麻酔抑制剤を発見し開発しようとする試みは上
記薬の時間と金の莫大な消費となる様な強い耽溺性の為
である。
する人達による薬剤乱用は現代社会において益々一般化
しつつある。広く乱用されている薬剤の種類はコディン
、モルヒネ、メペリジン等の様な麻酔薬である。製薬工
業界および政府によって新しい非−耽溺性鎮痛剤および
（又は〕麻酔抑制剤を発見し開発しようとする試みは上
記薬の時間と金の莫大な消費となる様な強い耽溺性の為
である。
出発物質としてあへんアルカロイド類によらず然も市販
するに便利な式して示されることを特徴とする上記化合
物類の合成法の開発に本発明者等はとシくんだ。
するに便利な式して示されることを特徴とする上記化合
物類の合成法の開発に本発明者等はとシくんだ。
そして、２−（メトオキシベンジル） −１，２，３，
４，５，６，７゜８−オクタヒドロイソキノリンの様な
容易に入手出来る２−（ｐ−アルコキシベンジル） −
１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロイソキ
ノリンから式りをもつ化合物類を完全に合成する製法を
開発した。
４，５，６，７゜８−オクタヒドロイソキノリンの様な
容易に入手出来る２−（ｐ−アルコキシベンジル） −
１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロイソキ
ノリンから式りをもつ化合物類を完全に合成する製法を
開発した。
本発明者等によって製造された化合物類は塩基性モルフ
ィナン核をもちそれは次の図式によって番号をつけて表
わモルフィナン核中には３非対称炭素（＊印）がおるが
、９と１３位置に結合したイミノエタノ系がシス−（１
，３−２軸）−溶融に対し幾例学的に束縛されるから２
ジアステレオメル（ラセミ〕型のみが可能である。した
がってこのラセミ体はＢとＣ３Ｊ！の接合において、即
ち炭素１４の配列においてのみ違っている。変動しうる
のは５（１３）と８（１４）結合間のシスとトランス関
係のみでおるにューヨーク市、アカデミ−プレス、Ｅｄ
、ジョージデステベンス、鎮痛剤、１３７ページ（１９
６５）参照〕。５（１３）と８ （１４）結合が互にシ
スであれば化合物類は普通“モルフィナンス”という。
ィナン核をもちそれは次の図式によって番号をつけて表
わモルフィナン核中には３非対称炭素（＊印）がおるが
、９と１３位置に結合したイミノエタノ系がシス−（１
，３−２軸）−溶融に対し幾例学的に束縛されるから２
ジアステレオメル（ラセミ〕型のみが可能である。した
がってこのラセミ体はＢとＣ３Ｊ！の接合において、即
ち炭素１４の配列においてのみ違っている。変動しうる
のは５（１３）と８（１４）結合間のシスとトランス関
係のみでおるにューヨーク市、アカデミ−プレス、Ｅｄ
、ジョージデステベンス、鎮痛剤、１３７ページ（１９
６５）参照〕。５（１３）と８ （１４）結合が互にシ
スであれば化合物類は普通“モルフィナンス”という。
１モルフィナン“の図示法はｄｔラセミ混合物およびそ
の分離したｄとｔ異性体を包含する意味でおる。
の分離したｄとｔ異性体を包含する意味でおる。
式りによって特徴とする”モルフィナン″化合物類は各
２光学異性体、即ち左旋性および右旋性異性体として存
在する。この光学異性体は次のとおシ図示出来る：光学
異性体は例えばｌ−又はＡ−酒石酸又はＤ−（＋）−α
−ブロモカンファースルフォン酸を使って形成されたジ
アステレオモル塩の分別晶出法によって分離又は単離出
来る０本明細書において“低級アルキル”とは炭素原子
１乃至６個をもつアルキル基、例えばメチル、エチル、
プロピル、インプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５
ｅｃ−ブチル等と定義する０“製薬上許容される酸付加
塩”とは本発明の化合物類の無機および有機酸塩類でア
ミン官能基をもつ医薬の無毒塩類を生成するに普通使用
するすべての塩類を包含するものと定義する。例をあげ
れば式りをもつ化合物類を塩酸、硫酸、硝酸、燐酸、亜
燐酸、臭化水素酸、マレイン醒、りんご酸、アスコルビ
ン酸、くえん酸又は酒石酸、パモイン酸、ラウリン酸、
ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ミリスチン
酸、ラウリル硫酸、ナフタレンスルフォン酸、リノル酸
、又はリルン酸等と混合して生成した塩類がある。
２光学異性体、即ち左旋性および右旋性異性体として存
在する。この光学異性体は次のとおシ図示出来る：光学
異性体は例えばｌ−又はＡ−酒石酸又はＤ−（＋）−α
−ブロモカンファースルフォン酸を使って形成されたジ
アステレオモル塩の分別晶出法によって分離又は単離出
来る０本明細書において“低級アルキル”とは炭素原子
１乃至６個をもつアルキル基、例えばメチル、エチル、
プロピル、インプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５
ｅｃ−ブチル等と定義する０“製薬上許容される酸付加
塩”とは本発明の化合物類の無機および有機酸塩類でア
ミン官能基をもつ医薬の無毒塩類を生成するに普通使用
するすべての塩類を包含するものと定義する。例をあげ
れば式りをもつ化合物類を塩酸、硫酸、硝酸、燐酸、亜
燐酸、臭化水素酸、マレイン醒、りんご酸、アスコルビ
ン酸、くえん酸又は酒石酸、パモイン酸、ラウリン酸、
ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ミリスチン
酸、ラウリル硫酸、ナフタレンスルフォン酸、リノル酸
、又はリルン酸等と混合して生成した塩類がある。
モルフィナン化合物ＬＶ（Ｒがシクロプロピル又はシク
ロブチルであシかつＲ１が低級アルキルである）および
ＬＸ（Ｒがシクロプロピル又はシクロブチルである〕は
４−６エ程よシ成る完全合成法で製造される。この合成
法は効率よくまた工業的に便利と思われる。図式１ｔｉ
Ｎ−シクロブチルメチル−１４−ヒドロキシ−３−メト
キシモルフィナン（ＬＶ＆）を使うＮ−シクロブチルメ
チル−３゜１４−ジヒドロキシモルフィナン（ＬＸＩＬ
）の製法を示す。
ロブチルであシかつＲ１が低級アルキルである）および
ＬＸ（Ｒがシクロプロピル又はシクロブチルである〕は
４−６エ程よシ成る完全合成法で製造される。この合成
法は効率よくまた工業的に便利と思われる。図式１ｔｉ
Ｎ−シクロブチルメチル−１４−ヒドロキシ−３−メト
キシモルフィナン（ＬＶ＆）を使うＮ−シクロブチルメ
チル−３゜１４−ジヒドロキシモルフィナン（ＬＸＩＬ
）の製法を示す。
図式Ｉ
例２
１１１ａ Ｉｖａ
例３
Ｖａ Ｖｉａ
■ａ ＬＶａ
例３の方法によｐ［ｌａおよびＶａの様な化合物の９．
１０−エボオキシド基を開いてＲがシクロブチル又はシ
クロプロピルであシかつＲ２が低級アルキルである次の
図式（およびその４光学異性体）によって示される形態
で存在しうる９、１０−ジオール化合物類が得られる。
１０−エボオキシド基を開いてＲがシクロブチル又はシ
クロプロピルであシかつＲ２が低級アルキルである次の
図式（およびその４光学異性体）によって示される形態
で存在しうる９、１０−ジオール化合物類が得られる。
■′
（シス−ジオール） （）ランス−ジオール〕Ｖ′
（シス−ジオール）（トランス−ジオール〕上記の方法
によシ化合物１１１ａおよびＶａの９．１０−エポオキ
シド基を開いて得た実質的にすべての生成物は化合物Ｖ
Ｂ（およびその対応する鏡像）のトランス−９β、１０
α−ジオール関係をもち僅かに痕跡量の望ましくないジ
オール■ａを含むと考えられる。
によシ化合物１１１ａおよびＶａの９．１０−エポオキ
シド基を開いて得た実質的にすべての生成物は化合物Ｖ
Ｂ（およびその対応する鏡像）のトランス−９β、１０
α−ジオール関係をもち僅かに痕跡量の望ましくないジ
オール■ａを含むと考えられる。
（式中Ｘはカルボニル（−〇）又は水素を、Ｒはシクロ
プ。
プ。
ロピル又はシクロブチルを、まｆＣＲ２は低級アルキル
、出来ればメチルをそれぞれ表わすンで示される新規の
中間体を提供する。
、出来ればメチルをそれぞれ表わすンで示される新規の
中間体を提供する。
本発明の中間体を経る好ましい態様は
＜＆）式Ｖ：
（式中Ｒはシクロブチル又はシクロプロピルを、またＲ
２は低級アルキルを表わす〕をもつ化合物を不活性有機
溶媒中でボラン又はボラン発生源で還元して式■：（式
中ＲとＲ２は上に定義したとおシとする〕をもつ化合物
の硼素錯塩を生成し、 （ｂ） 化合物■の硼素錯塩を酸処理して式Ｌ■：（式
中ＲとＲ２は上に定義したとおシとする）をもつ化合物
を生成し、かつ必要ならば （ｅ） 化合物ＬＶのＲ”ｏ−ｃ−チル官能基をＮａ５
Ｃｚ＆、臭化水素酸、３臭化硼素又はピリジン塩酸塩と
処理して裂開し、式Ｌｘ： （式中Ｒは上に定義したとおシとする）で示される化合
物を生成する 連続工程よシ成る式Ｌ： （式中Ｒはシクロブチル又はシクロプロピルを、まｆｃ
’Ｒ”は水素又は低級アルキルをそれぞれ表わす〕で示
される化合物の製法である。
２は低級アルキルを表わす〕をもつ化合物を不活性有機
溶媒中でボラン又はボラン発生源で還元して式■：（式
中ＲとＲ２は上に定義したとおシとする〕をもつ化合物
の硼素錯塩を生成し、 （ｂ） 化合物■の硼素錯塩を酸処理して式Ｌ■：（式
中ＲとＲ２は上に定義したとおシとする）をもつ化合物
を生成し、かつ必要ならば （ｅ） 化合物ＬＶのＲ”ｏ−ｃ−チル官能基をＮａ５
Ｃｚ＆、臭化水素酸、３臭化硼素又はピリジン塩酸塩と
処理して裂開し、式Ｌｘ： （式中Ｒは上に定義したとおシとする）で示される化合
物を生成する 連続工程よシ成る式Ｌ： （式中Ｒはシクロブチル又はシクロプロピルを、まｆｃ
’Ｒ”は水素又は低級アルキルをそれぞれ表わす〕で示
される化合物の製法である。
式りを特徴とする化合物類の上記製法の好ましい態様は
次の方法である： （１） 工程（ａ）はテトラヒドロフラン、トルエン又
はベンゼン中で行なう； （２）工程（ａ）において式Ｖ化合物はボランジメチル
硫化物で還元する； （３）工程（ａ）において３ふっ化硼素、３ふっ化硼素
テトラヒドロフラン錯化合物又は３ふっ化硼素 アルキルエーテレートよシ成る群から選ばれた化合物と
硼水素化ナトリウムを反応させてその場で発生したボラ
ンで式■をもつ化合物を還元する； （４）工程（ａ）において化合物■約１モルに対しボラ
ン１．３３乃至２．０モルの割合でボランを使用する；
（５）工程（ａ）において化合物■約１モルに対しボラ
ン１．６乃至１．９モルの割合でボランを使用する；（
６）工程（ａ）において化合物■約１モルに対しボラン
ｌ、７５モルの割合でボランを使用する； （７）工程（ａ）を約５０乃至１１５℃の温度に加熱し
て行なう；（８）工程（ａ）を還流トルエン中で行なう
；（９）工程（ｂ）において化合物Ｖｌｌの硼素領地を
燐酸、オルト燐酸、ピロ燐酸およびポリ燐酸よシ成る群
から選ばれた酸で処理する； ←０ 工程（ｂ）において化合物■の硼素錯塩を無水燐
酸および５酸化燐で処理する； （１１） 工程（ｂ）において化合物■の硼素錯塩を充
分過剰の無水燐酸と５酸化燐で処理する； α擾 工程（ｂ）を５０−１００℃の温度範囲内で行な
う；（６）工程（ｂ）を７０−７５℃の温度範囲内で行
なう；α→ 工程（ｂ）を７０−７５℃の温度範囲内で
無水燐酸および５酸化燐を使って行なう。
次の方法である： （１） 工程（ａ）はテトラヒドロフラン、トルエン又
はベンゼン中で行なう； （２）工程（ａ）において式Ｖ化合物はボランジメチル
硫化物で還元する； （３）工程（ａ）において３ふっ化硼素、３ふっ化硼素
テトラヒドロフラン錯化合物又は３ふっ化硼素 アルキルエーテレートよシ成る群から選ばれた化合物と
硼水素化ナトリウムを反応させてその場で発生したボラ
ンで式■をもつ化合物を還元する； （４）工程（ａ）において化合物■約１モルに対しボラ
ン１．３３乃至２．０モルの割合でボランを使用する；
（５）工程（ａ）において化合物■約１モルに対しボラ
ン１．６乃至１．９モルの割合でボランを使用する；（
６）工程（ａ）において化合物■約１モルに対しボラン
ｌ、７５モルの割合でボランを使用する； （７）工程（ａ）を約５０乃至１１５℃の温度に加熱し
て行なう；（８）工程（ａ）を還流トルエン中で行なう
；（９）工程（ｂ）において化合物Ｖｌｌの硼素領地を
燐酸、オルト燐酸、ピロ燐酸およびポリ燐酸よシ成る群
から選ばれた酸で処理する； ←０ 工程（ｂ）において化合物■の硼素錯塩を無水燐
酸および５酸化燐で処理する； （１１） 工程（ｂ）において化合物■の硼素錯塩を充
分過剰の無水燐酸と５酸化燐で処理する； α擾 工程（ｂ）を５０−１００℃の温度範囲内で行な
う；（６）工程（ｂ）を７０−７５℃の温度範囲内で行
なう；α→ 工程（ｂ）を７０−７５℃の温度範囲内で
無水燐酸および５酸化燐を使って行なう。
他の好ましい態様は
（ａ）式■：
（式中Ｒはシクロブチル又はシクロプロピルを、またＲ
２は低級アルキルをそれぞれ表わす）で示される化合物
を不活性有機溶媒中ボラン又はボラン発生源で還元して
式■：（式中ＲとＲ２は上に定義したとおりとする）を
もつ化合物の硼素錯塩を生成し： （ｂ） 化合物■の硼素錯塩を水性酸で加水分解して化
合物■を生成し： （ｅ） 化合物■を燐酸、オルト燐酸、ピロ燐酸および
ポリ燐酸よシ成る群から選ばれた酸で環化が本質的に完
了する迄（式中ＲとＲ２は上に定義したとおシとする）
で示される化合物を生成し、かつ必要ならば （ｄ） 化合物ＬＶのＲ２Ｏ−１−−チル官能基をＮａ
５ＣｚＨｓ、臭化水素酸、３臭化硼素又はピリジン塩酸
塩で裂開して式（式中Ｒは上に定義したとおシとする〕
で示される化合物を生成する： 連続工程よυ成る式Ｌ： （式中Ｒはシクロブチル又はシクロプロピルを、ま、ｌ
、 Ｒ２は水素又は低級アルキルをそれぞれ表わす〕で
示される化合物類の製法である。
２は低級アルキルをそれぞれ表わす）で示される化合物
を不活性有機溶媒中ボラン又はボラン発生源で還元して
式■：（式中ＲとＲ２は上に定義したとおりとする）を
もつ化合物の硼素錯塩を生成し： （ｂ） 化合物■の硼素錯塩を水性酸で加水分解して化
合物■を生成し： （ｅ） 化合物■を燐酸、オルト燐酸、ピロ燐酸および
ポリ燐酸よシ成る群から選ばれた酸で環化が本質的に完
了する迄（式中ＲとＲ２は上に定義したとおシとする）
で示される化合物を生成し、かつ必要ならば （ｄ） 化合物ＬＶのＲ２Ｏ−１−−チル官能基をＮａ
５ＣｚＨｓ、臭化水素酸、３臭化硼素又はピリジン塩酸
塩で裂開して式（式中Ｒは上に定義したとおシとする〕
で示される化合物を生成する： 連続工程よυ成る式Ｌ： （式中Ｒはシクロブチル又はシクロプロピルを、ま、ｌ
、 Ｒ２は水素又は低級アルキルをそれぞれ表わす〕で
示される化合物類の製法である。
また工程（ｅ）は化合物■をボランで処理した後上記の
とおシ酸触媒で処理する分離工程で行なうことも出来る
。
とおシ酸触媒で処理する分離工程で行なうことも出来る
。
式りを特徴とする化合物類の上記製法の好ましい態様は
（１）工程（Ｃ）を７０−９０’Ｃの温度範囲で行なう
：および（２）工程（Ｃ）を８０−８５℃の温度範囲で
無水燐酸を使用して行なう： ことである。
（１）工程（Ｃ）を７０−９０’Ｃの温度範囲で行なう
：および（２）工程（Ｃ）を８０−８５℃の温度範囲で
無水燐酸を使用して行なう： ことである。
最も好ましい実施態様は
（ａ）式■ａ：
をもつ化合物Ｖａをトルエン中で化合物■ａ約約１ルル
当シ約１．７５ルの割合のボランと約５０乃至１１５℃
に加熱して還元し式■ａ： をもつ化合物の硼素錯塩を生成し： （ｂ） 化合物■ａの硼素錯塩を充分過剰の無水燐＃：
５酸化燐６．４：１の混合物と環化が本質的に完了する
迄約７０−７５℃の温度に加熱処理して式Ｌｖａ：をも
つ化合物を生成し；かっ必要ならば（Ｃ）化合物ＬＶａ
をＮａ５Ｃ，Ｈ５、臭化水素酸、３臭化硼素又はピリジ
ン塩酸塩で脱メチル化反応を行なって式Ｌ Ｘａ ：を
もつ化合物を生成し；また必要ならば（ｄ） 化合物Ｌ
Ｘａをこの技術分野で知られた方法でその製薬上許容さ
れる酸付加塩に転化する連続工程よシ成る式Ｌ′：（式
中Ｒは水素又はメチルを表わす〕で示される化合物の製
法である。
当シ約１．７５ルの割合のボランと約５０乃至１１５℃
に加熱して還元し式■ａ： をもつ化合物の硼素錯塩を生成し： （ｂ） 化合物■ａの硼素錯塩を充分過剰の無水燐＃：
５酸化燐６．４：１の混合物と環化が本質的に完了する
迄約７０−７５℃の温度に加熱処理して式Ｌｖａ：をも
つ化合物を生成し；かっ必要ならば（Ｃ）化合物ＬＶａ
をＮａ５Ｃ，Ｈ５、臭化水素酸、３臭化硼素又はピリジ
ン塩酸塩で脱メチル化反応を行なって式Ｌ Ｘａ ：を
もつ化合物を生成し；また必要ならば（ｄ） 化合物Ｌ
Ｘａをこの技術分野で知られた方法でその製薬上許容さ
れる酸付加塩に転化する連続工程よシ成る式Ｌ′：（式
中Ｒは水素又はメチルを表わす〕で示される化合物の製
法である。
化合物類Ｎ−シクロプロピルメチル−１４β−ヒドロオ
キシ−３−メトオキシ−モルフィナン、Ｎ−シクロブチ
ル）ｆルー１４β−ヒドロオキシ−３−メトオキシモル
フィナン、Ｎ−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジ
ヒドロオキシモルフィナンおよびＮ−シクロラ゛チルメ
チル−３，１４β−ジヒドロオキシモルフィナンは知ら
れて居シ米国特許第３，８１９，６３５号に記載されて
いる。
キシ−３−メトオキシ−モルフィナン、Ｎ−シクロブチ
ル）ｆルー１４β−ヒドロオキシ−３−メトオキシモル
フィナン、Ｎ−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジ
ヒドロオキシモルフィナンおよびＮ−シクロラ゛チルメ
チル−３，１４β−ジヒドロオキシモルフィナンは知ら
れて居シ米国特許第３，８１９，６３５号に記載されて
いる。
本明細書において”不活性有機溶媒”とは反応によって
変化しない様に反応に依らない有機溶媒を意味する０こ
のｍな溶ｓは塩化メチレン、クロロフォルム、ジクロロ
エタン、テトラクロ四メタン、ベンゼン、トルエン、エ
ーテル、酢酸エチル、キシレン、テトラヒドロフランジ
オフサン、ジメチルアセトアミド等である。
変化しない様に反応に依らない有機溶媒を意味する０こ
のｍな溶ｓは塩化メチレン、クロロフォルム、ジクロロ
エタン、テトラクロ四メタン、ベンゼン、トルエン、エ
ーテル、酢酸エチル、キシレン、テトラヒドロフランジ
オフサン、ジメチルアセトアミド等である。
本明細書中温度はすべて摂氏、度を以って表わし、■Ｐ
Ｃは蒸気相クロマトグラフ法を意味する。ＩＲは赤外線
スペクトルを、またＮＭＲは核磁気共鳴スペクトルをそ
れぞれ意味する。
Ｃは蒸気相クロマトグラフ法を意味する。ＩＲは赤外線
スペクトルを、またＮＭＲは核磁気共鳴スペクトルをそ
れぞれ意味する。
以下に本発明中間体の製造を経て最終用途化合物に至る
製造実験例を示す。
製造実験例を示す。
例１
（ｌａ）
塩化メチレン２００−中に１−（ヱーメトオキシペンジ
ル） −１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒド
ロイソキノリン塩酸塩１ａ（２９，４ｆ、０．１モル〕
を溶解し水浴中で冷却攪拌しなからしずかにトリエチル
アミン（２２，２ｔ、 ０．２２モル）を加えた。この
混合物を０乃至５℃の温度に保ち攪拌しながらこれに塩
化メチレン３〇−中に塩化シクロブチルカルボニル（１
３ｇ、０．１０７モル）を含む液を一滴づつ加えた。反
応混合物を室温で１時間攪拌した抜水１０〇−を加え更
に１０％硫酸５０ｔＲｔを加えて酸性とし塩化メチレン
層を分離した。望むならばｌａを含む塩化メチレン液を
直接次工程に使用してもよいしあるいは濃縮して油とし
放置すれば固イヒする。固体試料をアセトンから晶出さ
せて結晶性生成物１ａが得られる。融点８９−９１℃。
ル） −１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒド
ロイソキノリン塩酸塩１ａ（２９，４ｆ、０．１モル〕
を溶解し水浴中で冷却攪拌しなからしずかにトリエチル
アミン（２２，２ｔ、 ０．２２モル）を加えた。この
混合物を０乃至５℃の温度に保ち攪拌しながらこれに塩
化メチレン３〇−中に塩化シクロブチルカルボニル（１
３ｇ、０．１０７モル）を含む液を一滴づつ加えた。反
応混合物を室温で１時間攪拌した抜水１０〇−を加え更
に１０％硫酸５０ｔＲｔを加えて酸性とし塩化メチレン
層を分離した。望むならばｌａを含む塩化メチレン液を
直接次工程に使用してもよいしあるいは濃縮して油とし
放置すれば固イヒする。固体試料をアセトンから晶出さ
せて結晶性生成物１ａが得られる。融点８９−９１℃。
上の方法においてアシル化反応にプロトン受容体として
普通便われる種々の有機第３級アミン類はトリエチルア
ミンの代シに使用出来る。この様なアミン類にはトリ（
低級）アルキルアミン類、例えばトリメチルアミン、ト
リエチルアミン等、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−
メチルピペリジン等がある。
普通便われる種々の有機第３級アミン類はトリエチルア
ミンの代シに使用出来る。この様なアミン類にはトリ（
低級）アルキルアミン類、例えばトリメチルアミン、ト
リエチルアミン等、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−
メチルピペリジン等がある。
例２
とＩＶａ）
Ａ法−過酢酸酸化法
塩化メチレン２３０ｔｄ中に２−シクロブチルカルボニ
ル＝１−（上−メトオキシベンジル） −１，２，３，
４，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリンｌ１ａ
（０，１モル〕の溶液に過酢酸（４０チ、２３．８ ｆ
、 ０．１２モル）を温度３０−３５℃を保つ様な速度
で加えた。出来た液を呈温で１時間攪拌し水２００−を
加えた後１０チ重亜硫酸ナトリウム液１０〇−を加えて
過剰の過酢酸を分解した。塩化メチレン相を分離し減圧
濃縮して油状残液を得た、これを蒸気相クロマトグラフ
法分析（ｖＰＣ）によってしらべた処トランス［ｌａと
シス■ａ異性体エボオキシドの２３ニア８の割合の混合
物より成るものであった。必要ならばこのエポオキシド
２種をアルミナ又はシリカカラムを使ってカラムクロマ
トグラフ法によって分離出来る。（溶離剤ジエチルエー
テル使用）Ｏ ｐ−メトオキシベンジル基とオキシラン基の立体関係に
おいて少量エボオキシド（ｌｌａ、融点１１８° ）は
１九ｚンス形態”をもち、また主エボオキシドＣＩＶ＆
、融点８２−８４°〕は“−７２形態″をもっていた。
ル＝１−（上−メトオキシベンジル） −１，２，３，
４，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリンｌ１ａ
（０，１モル〕の溶液に過酢酸（４０チ、２３．８ ｆ
、 ０．１２モル）を温度３０−３５℃を保つ様な速度
で加えた。出来た液を呈温で１時間攪拌し水２００−を
加えた後１０チ重亜硫酸ナトリウム液１０〇−を加えて
過剰の過酢酸を分解した。塩化メチレン相を分離し減圧
濃縮して油状残液を得た、これを蒸気相クロマトグラフ
法分析（ｖＰＣ）によってしらべた処トランス［ｌａと
シス■ａ異性体エボオキシドの２３ニア８の割合の混合
物より成るものであった。必要ならばこのエポオキシド
２種をアルミナ又はシリカカラムを使ってカラムクロマ
トグラフ法によって分離出来る。（溶離剤ジエチルエー
テル使用）Ｏ ｐ−メトオキシベンジル基とオキシラン基の立体関係に
おいて少量エボオキシド（ｌｌａ、融点１１８° ）は
１九ｚンス形態”をもち、また主エボオキシドＣＩＶ＆
、融点８２−８４°〕は“−７２形態″をもっていた。
Ｂ法−ベルトリフルオロ酢酸酸化法
塩化メチレン１２５＋ｄ！中に２−シクロブチルカルボ
ニル−１−（ｐ−メトオキシベンジル） −１，２，３
，４，５，６，７，８材クタヒドロイソキノリンＩｌ＆
（０，０５モル）の溶液に炭酸ナトリウム（２０ｔ、０
．１９モル〕を加え混合物を０°に冷却した。塩化メチ
レン３５−中に無水トリフルオロ酢酸（１６，６ｆ、
０．０７７モ＃ ）と９０％過ｆ［化水素（２，９４ｔ
％０．０７７モル〕を０℃で混合してベルトリフルオロ
酢酸の液をつくった。ｌａの反応混合物に過酸液を反応
温度をＯ乃至５°に保つ様な速度で流加した。添加終了
後反応混合物を０乃至５℃で３０分間攪拌した後１０チ
重亜硫酸ナトリウム液を加えてＣＯｚ の発生が止む迄
攪拌して過剰の過酸を分解した。塩化メチレン相を水洗
し無水硫酸ナトリウム上をとおして乾燥し減圧濃縮して
油状残渣を得た。
ニル−１−（ｐ−メトオキシベンジル） −１，２，３
，４，５，６，７，８材クタヒドロイソキノリンＩｌ＆
（０，０５モル）の溶液に炭酸ナトリウム（２０ｔ、０
．１９モル〕を加え混合物を０°に冷却した。塩化メチ
レン３５−中に無水トリフルオロ酢酸（１６，６ｆ、
０．０７７モ＃ ）と９０％過ｆ［化水素（２，９４ｔ
％０．０７７モル〕を０℃で混合してベルトリフルオロ
酢酸の液をつくった。ｌａの反応混合物に過酸液を反応
温度をＯ乃至５°に保つ様な速度で流加した。添加終了
後反応混合物を０乃至５℃で３０分間攪拌した後１０チ
重亜硫酸ナトリウム液を加えてＣＯｚ の発生が止む迄
攪拌して過剰の過酸を分解した。塩化メチレン相を水洗
し無水硫酸ナトリウム上をとおして乾燥し減圧濃縮して
油状残渣を得た。
これはｖＰＣによればトランス：シス比３５：６５の１
ｌｌａと■ａ異性体エポオキシドであった。
ｌｌａと■ａ異性体エポオキシドであった。
例３
（ＶａとＶａ）
例２の過酢酸酸化法からのｌｌａとｌＶａ異性異性体エ
キオキシド混合物セトン３００ｄに溶解し０℃に冷却し
た。この液に先づ水３０−を加えた後温度を２５℃以下
に保つ様な速度で濃硫酸３０−を加えた。反応混合物を
２５°で１．５時間攪拌した抜水１５０−とトルエン３
００−を加えた。この２相混合物を水酸化ナトリウム溶
液でアルカリ性としトルエン層を分離し濃縮して油状残
漬を得た。この油をシクロヘキサン３００ｄと攪拌し得
た白色固体懸濁液をｒ過して固体を捕集した。この白色
固体はｖＰＣによって主として望むトランスジオール■
ａと少量のトランス異性体ジオール■ａよシ成るとわか
った０最初のアミンｌａかも計算したＶａ収率は７５チ
であった。シクロヘキサンｒ液は硫酸で処理して更にト
ランスジオールの１０チ収率な得た。白色固体をア七ト
二トリルから更に晶出ｎ製して融点１４５−１４７°の
物質を得た。上記使用の濃硫酸の代シに硝酸、塩酸、臭
化水素酸の様な他の酸類又はアルキルスルフォン酸、ト
リフルオロ酢酸の様な強有機酸類も使用出来る。
キオキシド混合物セトン３００ｄに溶解し０℃に冷却し
た。この液に先づ水３０−を加えた後温度を２５℃以下
に保つ様な速度で濃硫酸３０−を加えた。反応混合物を
２５°で１．５時間攪拌した抜水１５０−とトルエン３
００−を加えた。この２相混合物を水酸化ナトリウム溶
液でアルカリ性としトルエン層を分離し濃縮して油状残
漬を得た。この油をシクロヘキサン３００ｄと攪拌し得
た白色固体懸濁液をｒ過して固体を捕集した。この白色
固体はｖＰＣによって主として望むトランスジオール■
ａと少量のトランス異性体ジオール■ａよシ成るとわか
った０最初のアミンｌａかも計算したＶａ収率は７５チ
であった。シクロヘキサンｒ液は硫酸で処理して更にト
ランスジオールの１０チ収率な得た。白色固体をア七ト
二トリルから更に晶出ｎ製して融点１４５−１４７°の
物質を得た。上記使用の濃硫酸の代シに硝酸、塩酸、臭
化水素酸の様な他の酸類又はアルキルスルフォン酸、ト
リフルオロ酢酸の様な強有機酸類も使用出来る。
上記方法による少量の純トランスエポオキシド［［ａの
加水分解は望むトランスジオールＶａのみが得られるが
主シＸＺポオキシドＩＶａの加水分解は望むトランスジ
オールＶａと共に少量のトランスジオール異性体■ａが
出来る、その■ａ：■ａ比率は８６：１４である。
加水分解は望むトランスジオールＶａのみが得られるが
主シＸＺポオキシドＩＶａの加水分解は望むトランスジ
オールＶａと共に少量のトランスジオール異性体■ａが
出来る、その■ａ：■ａ比率は８６：１４である。
例４
テトラヒドロフラン３０〇−中に２−シクロブチルカル
ボニル−９，１０−ジヒドロオキシ−１−（ｐ−メトオ
キシベンジル）ベルヒドロイソキノリン（３０，Ｏｆ、
０．０８モル）の溶液に窒素雰囲気のもとて注射針を
とおしてボランジメチル硫化物化（き）溶液（１４−１
０，１４モル）を加えた。得た混合物を２時間還流加熱
した後減圧濃縮し溶媒を除去した。得たシクロブチルメ
チルアミン■ａのボラン錯化合物は直接法反応に使用出
来るし又は塩酸の様な水性酸で加水分解して■ａａ（融
点１２０−１２２℃）が得られる。トランスジオ−Ａ、
Ｖ Ｂアミド官能基を次、のボラン発生源で還元して
も■ａが得られる： １）ボラン−テトラヒドロフラン錯化合物。
ボニル−９，１０−ジヒドロオキシ−１−（ｐ−メトオ
キシベンジル）ベルヒドロイソキノリン（３０，Ｏｆ、
０．０８モル）の溶液に窒素雰囲気のもとて注射針を
とおしてボランジメチル硫化物化（き）溶液（１４−１
０，１４モル）を加えた。得た混合物を２時間還流加熱
した後減圧濃縮し溶媒を除去した。得たシクロブチルメ
チルアミン■ａのボラン錯化合物は直接法反応に使用出
来るし又は塩酸の様な水性酸で加水分解して■ａａ（融
点１２０−１２２℃）が得られる。トランスジオ−Ａ、
Ｖ Ｂアミド官能基を次、のボラン発生源で還元して
も■ａが得られる： １）ボラン−テトラヒドロフラン錯化合物。
２）硼水素化す） ＩＪウムと３ふつ化備素ガス又は３
ふつ化硼素テトラヒドロフラン錯化合物又は３ふつ化硼
素アルキルエーテレートを使用してテトラヒドロフラン
中その場で発生したボラン。
ふつ化硼素テトラヒドロフラン錯化合物又は３ふつ化硼
素アルキルエーテレートを使用してテトラヒドロフラン
中その場で発生したボラン。
例５
Ａ法・・・ボラン錯化合物を使用する環化反応例４のボ
ラン還元反応から得たボラン錯化合物残渣に無水燐酸（
８５チ燐酸と５酸化燐からつくった）３２０９と５Ｍ、
北隣５０２を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌
した後７０−７５℃で４時間攪拌した。反応混合物を水
２００ｒＲｔでうすめた後濃水酸化アンモニウム６００
ｍ１と砕氷１ｔの混合物中に注入した。この混合物をヘ
プタン４００ｍ１で抽出しヘプタン抽出液を硫酸ナトリ
ウム上をとおして乾燥した後濃縮して油状生成物ＬＶａ
２３．１１（８５チ収率〕を得た。この油をアセトンに
とかし無水塩化水素ガスで処理して生成物Ｌｖａの結晶
性塩酸塩を得た。融点２４８−２５０℃。
ラン還元反応から得たボラン錯化合物残渣に無水燐酸（
８５チ燐酸と５酸化燐からつくった）３２０９と５Ｍ、
北隣５０２を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌
した後７０−７５℃で４時間攪拌した。反応混合物を水
２００ｒＲｔでうすめた後濃水酸化アンモニウム６００
ｍ１と砕氷１ｔの混合物中に注入した。この混合物をヘ
プタン４００ｍ１で抽出しヘプタン抽出液を硫酸ナトリ
ウム上をとおして乾燥した後濃縮して油状生成物ＬＶａ
２３．１１（８５チ収率〕を得た。この油をアセトンに
とかし無水塩化水素ガスで処理して生成物Ｌｖａの結晶
性塩酸塩を得た。融点２４８−２５０℃。
２−シクロブチルメチル−９，１０−ジヒドロオキシ−
１−（ｐ−メトオキシベンジル）ペルヒドロイソキノリ
ン■ａ１．５ｆと無水燐酸１６．（ｌを８０−８５°で
２３時間攪拌した。この反応混合物を水２０−でうすめ
た抜水と濃水酸化アンモニウム３５−の混合物中に注入
した。混合物を塩化メチレン４０ｍで抽出し抽出液を濃
縮して油１．１５２を得た。蒸気相クロマトグラフ法−
分光分析法によって油は望むＮ−シクロブチルメチル−
１４β−ヒドロオキシ−３−メトオキシモルフィナンＬ
Ｖａ５７％、脱水された副成物２７％および非環化■ａ
ｍ料物質１５％よシ成るものであった。
１−（ｐ−メトオキシベンジル）ペルヒドロイソキノリ
ン■ａ１．５ｆと無水燐酸１６．（ｌを８０−８５°で
２３時間攪拌した。この反応混合物を水２０−でうすめ
た抜水と濃水酸化アンモニウム３５−の混合物中に注入
した。混合物を塩化メチレン４０ｍで抽出し抽出液を濃
縮して油１．１５２を得た。蒸気相クロマトグラフ法−
分光分析法によって油は望むＮ−シクロブチルメチル−
１４β−ヒドロオキシ−３−メトオキシモルフィナンＬ
Ｖａ５７％、脱水された副成物２７％および非環化■ａ
ｍ料物質１５％よシ成るものであった。
例６
例１の方法において右旋性１−（ｐ−メトオキシベンジ
ル） −１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒド
ロイソキノリン塩酸塩の代シにラセミ体ｉａを用い次い
で例２〜５の方法を適用して左旋性生成物ｔ、ｖａ’を
得た。
ル） −１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒド
ロイソキノリン塩酸塩の代シにラセミ体ｉａを用い次い
で例２〜５の方法を適用して左旋性生成物ｔ、ｖａ’を
得た。
例４と５の方法を次のとおシ行なった。トルエン１０〇
−中に左旋性２−シクロブチルカルボニル−９，１０−
ジヒドロオキシ−２−（ｐ−メトオキシベンジル）ベル
ヒドロイソキノリン（１０？、０．０２６７モル〕の液
に窒素雰囲気のもとて注射針をとおしてポランジメチル
硫化物主溶液（６ｍｌ、０．０５７モル）を加えた。得
た液を３時間還流蒸留し減圧濃縮して約４０−の溶媒を
除去し左旋性シクロブチルメチルアミン■ａ′のボラン
錯化合物を直接環化反応に使った。
−中に左旋性２−シクロブチルカルボニル−９，１０−
ジヒドロオキシ−２−（ｐ−メトオキシベンジル）ベル
ヒドロイソキノリン（１０？、０．０２６７モル〕の液
に窒素雰囲気のもとて注射針をとおしてポランジメチル
硫化物主溶液（６ｍｌ、０．０５７モル）を加えた。得
た液を３時間還流蒸留し減圧濃縮して約４０−の溶媒を
除去し左旋性シクロブチルメチルアミン■ａ′のボラン
錯化合物を直接環化反応に使った。
左旋性シクロブチルメチルアミン■ａ′の環化反応は無
水燐酸２００？と５酸化燐３５２を０−２５°の温度で
攪拌しながら上記トルエン−ボラン錯化合物混合物を少
しづつ加えて行なった。添加完了後混合物を７０°に加
熱し５時間攪拌した後これを濃水酸化アンモニウム４０
０−と約２５°の温度に保つに充分の氷との混合物中に
注入した。
水燐酸２００？と５酸化燐３５２を０−２５°の温度で
攪拌しながら上記トルエン−ボラン錯化合物混合物を少
しづつ加えて行なった。添加完了後混合物を７０°に加
熱し５時間攪拌した後これを濃水酸化アンモニウム４０
０−と約２５°の温度に保つに充分の氷との混合物中に
注入した。
この混合物をトルエンで抽出しトルエン抽出液を水洗し
た後減圧濃縮して左旋性Ｎ−シクロブチルメチル−１４
β−ヒドロオキシ−３−メトオキシモルフィナン（ＬＶ
＆’）塩基を得た。この油状塩基を硫酸で処理して硫Ｐ
塩に転化し左旋性Ｎ−シクロブチルメチル−１４β−ヒ
ドロオキシ−３−メトオキシ−モルフィナン７．２２を
得た。融点２３２−２３７℃（分解〕〔α］ｄ−５５，
４℃。’（ｃ＝０．５６、Ｃ迅ＯＨ）。
た後減圧濃縮して左旋性Ｎ−シクロブチルメチル−１４
β−ヒドロオキシ−３−メトオキシモルフィナン（ＬＶ
＆’）塩基を得た。この油状塩基を硫酸で処理して硫Ｐ
塩に転化し左旋性Ｎ−シクロブチルメチル−１４β−ヒ
ドロオキシ−３−メトオキシ−モルフィナン７．２２を
得た。融点２３２−２３７℃（分解〕〔α］ｄ−５５，
４℃。’（ｃ＝０．５６、Ｃ迅ＯＨ）。
例７
（Ｉｌｂ）
例１の方法において使用した塩化シクロブチルカルボニ
ルの代りに等モル量の塩化シクロプロピルカルボニルを
使つて首題物質１ｂを生成した０ 例８ 例２の方法において使用したラセミ体１１ａの代シに等
モル量のｌｂを使って首題化合物１１１ｂと■ｂを生成
した０例９ 例３の方法において使用したラセミ体１１ａおよびｌＶ
ｂの代りに等モル量の１ＸｌｂおよびｌＶａを使って首
題化合物ｖｂと■ｂを生成し、た。
ルの代りに等モル量の塩化シクロプロピルカルボニルを
使つて首題物質１ｂを生成した０ 例８ 例２の方法において使用したラセミ体１１ａの代シに等
モル量のｌｂを使って首題化合物１１１ｂと■ｂを生成
した０例９ 例３の方法において使用したラセミ体１１ａおよびｌＶ
ｂの代りに等モル量の１ＸｌｂおよびｌＶａを使って首
題化合物ｖｂと■ｂを生成し、た。
例１０
２−シクロプロピルメチル−９，１ｏ−ジヒドロオキシ
−１（■ｂ） 例４の方法において使用したラセミ体■ａの代９に等モ
ル量のｖｂを使って首題化合物■ｂを生成した０例１１ 例５の方法において使用したラセミ体■ａの代シに等モ
ル量の■ｂを使って膚題生成物ＬＶｂを生成した。
−１（■ｂ） 例４の方法において使用したラセミ体■ａの代９に等モ
ル量のｖｂを使って首題化合物■ｂを生成した０例１１ 例５の方法において使用したラセミ体■ａの代シに等モ
ル量の■ｂを使って膚題生成物ＬＶｂを生成した。
例１２
４８ＳＨＢｒｌＯｍＪＪ中にＮ−シクロブチルメチル−
１４β−ヒドロオキシ−３−メトオキシモルフィナン（
ＬＶａ）（１，Ｏｆ、２，５８ミリモル）の混合物を窒
素雰囲気のもとて５分間還流蒸留した。冷却後反応混合
物を水で稀釈し水酸化アンモニウム水溶液でアルカリ性
とした。この液をクロロフォルムで数回抽出し併せた抽
出液を無水硫酸ナトリウム上をとおして乾燥した。溶媒
を蒸発して得た油７３０■を乾燥エーテルにとかし得た
液をけい藻土−木炭をとおしＶ＝過した。Ｐ液を塩化水
素を飽和させた乾燥エーテルで処理し得た塩酸塩を捕集
してメタノール−アセトンから晶出させてＮ−シクロブ
チルメチル−３，１４−ジヒドロオキシモルフィナン塩
酸塩ＬＸ８５６５■（５６，５チ〕を得たＣ融点２７２
−２７４° （分解〕。ＩＲとＮＭＲスペクトルは構造
と一致した。
１４β−ヒドロオキシ−３−メトオキシモルフィナン（
ＬＶａ）（１，Ｏｆ、２，５８ミリモル）の混合物を窒
素雰囲気のもとて５分間還流蒸留した。冷却後反応混合
物を水で稀釈し水酸化アンモニウム水溶液でアルカリ性
とした。この液をクロロフォルムで数回抽出し併せた抽
出液を無水硫酸ナトリウム上をとおして乾燥した。溶媒
を蒸発して得た油７３０■を乾燥エーテルにとかし得た
液をけい藻土−木炭をとおしＶ＝過した。Ｐ液を塩化水
素を飽和させた乾燥エーテルで処理し得た塩酸塩を捕集
してメタノール−アセトンから晶出させてＮ−シクロブ
チルメチル−３，１４−ジヒドロオキシモルフィナン塩
酸塩ＬＸ８５６５■（５６，５チ〕を得たＣ融点２７２
−２７４° （分解〕。ＩＲとＮＭＲスペクトルは構造
と一致した。
Ｃ２□ＨｘｅＮＯｚ・ＨＯ２−＋ＣＨ３０Ｈに対する分
析値％：計算値： Ｃ，６７，９７； Ｈ，８，４９；
Ｎ、３．４９゜測定値： Ｃ，６８，１０； Ｈ２Ｓ
、１４； Ｎ、３．８０゜上記の乾燥エーテルｒ液を適
当する酸類で酸性としてＬＸ＆の種々の“製薬上許容さ
れる酸付加塩類″を得た。
析値％：計算値： Ｃ，６７，９７； Ｈ，８，４９；
Ｎ、３．４９゜測定値： Ｃ，６８，１０； Ｈ２Ｓ
、１４； Ｎ、３．８０゜上記の乾燥エーテルｒ液を適
当する酸類で酸性としてＬＸ＆の種々の“製薬上許容さ
れる酸付加塩類″を得た。
Ｎ−シクロブチルメチル−１４β−ヒドロオキシ−３−
メトオキシモルフィナンの３−メトオキシエーテル官能
基はＮａ５ＣｚＩ（ｓ、３臭化硼素、又はピリジン塩酸
塩の様なエーテル裂開剤で処理して裂開し望むジメチル
化した生成物ＬＸａを得ることも出来る。
メトオキシモルフィナンの３−メトオキシエーテル官能
基はＮａ５ＣｚＩ（ｓ、３臭化硼素、又はピリジン塩酸
塩の様なエーテル裂開剤で処理して裂開し望むジメチル
化した生成物ＬＸａを得ることも出来る。
特許出願人 ブリストルマイヤーズカンパニー第１頁の
続き 優先権主張 ６１９７７年２月１７日［相］米国（ＵＳ
）６７６９８［相］発 明 者 ヘンリー ウォング
カナダ国ケ０ ０発 明 者 ゲーリー リム カナダ国ケライド ４
７ ］８
続き 優先権主張 ６１９７７年２月１７日［相］米国（ＵＳ
）６７６９８［相］発 明 者 ヘンリー ウォング
カナダ国ケ０ ０発 明 者 ゲーリー リム カナダ国ケライド ４
７ ］８
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （式中Ｘはカルボニル（−０９又は市を、Ｒはシクロプ
ロピル又はシクロブチルを、かつＲ２は低級アルキルを
それぞれ表わす）で示されることを特徴とする化合物。 （２） Ｒ”がメチルである特許請求の範囲第１項に記
載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US669795 | 1976-03-23 | ||
| US05/669,795 US4058531A (en) | 1976-03-23 | 1976-03-23 | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives |
| US769808 | 1977-02-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60185765A true JPS60185765A (ja) | 1985-09-21 |
| JPS649316B2 JPS649316B2 (ja) | 1989-02-16 |
Family
ID=24687778
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60016685A Granted JPS60185765A (ja) | 1976-03-23 | 1985-02-01 | ヒドロキシモルフィナン誘導体の製造法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4058531A (ja) |
| JP (1) | JPS60185765A (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4139534A (en) * | 1977-02-17 | 1979-02-13 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives |
| US4202982A (en) * | 1976-03-23 | 1980-05-13 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives |
| US4613668A (en) * | 1983-12-22 | 1986-09-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Short total synthesis or morphinan compounds which uses cyclization of a cycloalkylcarbonyl compound selected from cyclopropylcarbonyl and cyclobutylcarbonyl |
| JPH065042U (ja) * | 1991-02-08 | 1994-01-21 | 平河ヒューテック株式会社 | シールド電線 |
| JP2008533008A (ja) * | 2005-03-10 | 2008-08-21 | マリンクロッド・インコーポレイテッド | モルフィナンおよびその中間体の製造方法 |
| MX2018011877A (es) * | 2016-03-29 | 2019-03-06 | Hikal Ltd | Proceso mejorado para la preparacion de tartrato de butorfanol. |
| CN112142668B (zh) * | 2019-06-28 | 2022-06-21 | 苏州盛迪亚生物医药有限公司 | 一种酒石酸布托啡诺及其中间体的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4834864A (ja) * | 1971-09-08 | 1973-05-22 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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-
1976
- 1976-03-23 US US05/669,795 patent/US4058531A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
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-
1985
- 1985-02-01 JP JP60016685A patent/JPS60185765A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4834864A (ja) * | 1971-09-08 | 1973-05-22 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS649316B2 (ja) | 1989-02-16 |
| US4058531A (en) | 1977-11-15 |
| US4153603A (en) | 1979-05-08 |
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