JPS60178870A - １，５‐ベンゾチアゼピン誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （技給分野） 本発明は医薬化合物として有用な新規１．５−ベンゾチ
アゼピン誘導体及びそ（ｔ）製法に関する。

（従来技術） 米国特イｆ第３．５６２．２５７号には２−（４−メト
キシフェニル）−３−ヒドロキシ（又はアセトキシ＞−
５−Ｃｚ−＜ジメチルアミノ）エチル〕−７−クロロー
２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｂ）−オンの如き７−クロロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン誘導体ｔｌｔｒ［々のベンゾチアゼピン誘導体が開示
されており、またこれらベンゾチアゼピン誘導体が抗抑
うつ作用、精神安定作用及び／又は冠血管拡張作用を有
することが示されている。

（発明の目的） 本発明の目的は新規１．５−ベンゾチアゼピン誘導体及
びその合成中間体を提供しようとするものであり、他の
目的は該１．５一ベンゾチアゼピン誘導体の製法を提供
しようとするものであり、さら（発明の構成及び効果） 本発明の目的化合物は次の一般式で示される１゜５−ベ
ンゾチアゼピン誘導体又はその薬理的に許容しうる酸付
加塩である。

（但し　Ｒ１は水５Ｉｉ原子又は低級アルカノイル、Ｒ
２及びＲ３は共に低級アルキル　Ｈ４及びＲ１は一方が
水屋原子、他方がフッ素原子でわることｒ表わす。）本
発明の化合物（Ｉ）又はその薬理的に許容しうる酸付加
塩は優れた降圧作用及び／又は脳・冠血管拡張作用を有
してｉる。

と９わけ１本発明の化合物（ｉ）は強力な降圧作用と共
にその作用の持続性に特徴がある。例えば化合物（Ｉ）
？【自然発症高血圧ラットに経口投与した場合２本発明
の化合物（±）−シス−２−、（４−メトキシフェニル
）−３−アセトキシ−５−［２−（ジメチｌレアミノ）
エチ／Ｌ’）−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４・（５Ｈ）−オン・ｍａｔ塩
・ｌ／３水和物は１００Ｍ９，４ｇ　投手により、該ラ
ットの血圧を投手１時間後に約ｇ７ｓｗ＋Ｈｇ低下させ
るのみならず、投、弓４時間後においても７３ｗｘＨｇ
、低下させる。

加えて０本発明の化合物（Ｉ）は優ｎた脳・冠血管拡張
作用、血小板凝集抑制作用を示し、さらには毒性も低い
几め、高血圧症；脳血管れん縮、脳ｖ！、塞、脳卒中の
如き脳疾患；狭心症、不整脈、心筋梗塞の如き心臓疾患
に対する予防、改善又は治療剤として有用である。

本発明の化合物としては一般式（１）において。

Ｒ１が水素原子又はアセチル、プロピオニル、フゝチリ
ルの如き低級アＭカノイルイあり、Ｒ１及びＲ３が共に
メチＭ、エチ／Ｌ／、プロピル、ブチＶの如キ低級アル
キルでろ９　＊　”及びＲ６が、一方が水素原子、他方
がフッ素原子である化合物を挙げることができ、より好
ましい化合物としては、一般式（Ｉ）においてＲ１がア
セチ〃であジ　Ｈ２及びＲ３が共にメチルであり　Ｈ４
及びＲ１が、一方が水素原子、他方がフッ素原子である
化合物を挙げることができる。

本発明の化合物（Ｉ）　Ｈベンゾチアゼピン骨格の２位
及び３位に２個の不斉炭素原子を有するため、２種の立
体異性体く即ち、シス及びトランス異性体）もしくは４
種の光学異性体〔即ち、　（＋）−シス、（−）−シス
、（÷）−トランス及び（−）　−）ブンス異性体〕が
存在するが０本発明に２いてはこれら異性体もしくは一
之れらの混合物ケも包含するものである。

本発明によ１ば化合ｒＰＩＪ（Ｉ）　ｆｌ一般式（但し
　Ｒ１、Ｈ４及びＲ１は前記と同一意味を有する。）で
示され。■、５−ベンゾチアゼピン銹導体又をよその塩
と一般式 （但し、Ｘはハロゲン原子を表わし　Ｈ２及びＲ３は前
記と同一意味を有する。） で示される化合物又はその塩とを縮合反応させることに
より製することができる。

また、化合物（１）のうちＲ１が低級アルカノイｌしで
ある化合物、即ち一般式 （但り、ｌ（’は低級アｌレカノイル？表わしｌ　”　
Ｎ　”ＩＲ４及び−はＩＩＩＪ記と同一意味を有する。

）で示さｆＬる化合物＋−１一般式 （但し、　Ｒ”、　ｒｉＩｌ、Ｒ’及びｎ’はがＪ記と
同−意味分有する。） で示される化合物又はその塩と一般式 ％式％（） （但し、［（６は前記と同一意味ｔ−ｎする。）で示さ
れる化合物又はその反応性銹導体とを反応させることに
よシ製することができる。

化合物（ｌ［）又はそＶ塩と化合物（Ｉ［）又はその塩
との縮合反応はアルカリ試薬の存在下又は非存圧下、適
当なＭ媒中で実施することができる。化合＠（■）の塩
としては０例えばナトリウム塩、カリウム塩の如きアル
カリ金−塩が挙げられる。化合物（１０’！ｅ遊港の形
で使用する場合、当該組合反応はアルカリ試薬の存在下
に実施するのが好ましい。

アルカリ試薬としては０例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムの如き水酸化アｌレカリ金属；炭酸カリウム
の如き＃に蓋アルカリ金属；水素化ナトリウムの如き水
素化アル・カリ金属全好適に用いることができる。溶媒
としＣは、　ｍｌえばアセトン。

酢酸エチｌし、ジメチルスｊｖｔ４鷲キシド、ジメチＶ
ホルムアミド、アセトニトリｌし、７−トラヒドロフラ
ン及びジオキサン等？用いるのが好ましく、ａ縮合反応
（ｆま０〜１００℃、とりわけ２０〜７（１’ｃで夾施
す４りのが好ま【７い。

化合物（ｉ−ａ）又はその塩と化合物（ＩＶ）の反応性
誘導体と０反応（・よ」Ｉ！当な溶媒中、脱＃　Ａｌｊ
の存在塩の如き酸付加塩ｒ小げることができる。化合物
（１■）の反応性−導体としてＱ工叫水岬酸、無水プロ
ピオン酸の如キ紛無水物ニアセチルクロリド、プロピオ
ニルクロリドの如５酸ハフイド等金挙げることができ４
＋、）脱酸剤としては１例えばピリジン、トリニートル
アミン。Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチル１／レホリ
ン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−エチＩレーＮ、Ｎ−ジ
イソプロピ〃アミンなどが挙げられる。溶媒としてぼ１
例えばαト酸、クロロホｌレム、ジクロロメタン、ジメ
チｌレホルムアミド。

テトラヒドロフランなどを用いるのが好ましい。

当該反応に訃いて、化合物（［Ｖ）の反応性誘導体とし
て過剰の無水鼾酸を用いり場合にば、該無水訃酸が溶媒
としても作用するため他の溶媒を使用することは必ずし
も必要でない。当該反応を実施するに際し、化合物（Ｅ
Ｖ）の反応性誘導体として酸無水物を用いる場合は５０
〜１４０℃で夾施す心のが好ましく１反応性６導体とし
て酸ハライドを用いる場合’ｔｌ−１０−１００℃で実
施するのが好ましい。

一方、化合＠（■）を遊離酸の形で用いる場合。

核化合物と化合′ｅＪ＜Ｌ−ａ＞もしくは−ピの塩との
縮合反応は適当な溶媒中縮合剤、の存在下に実施するこ
とができり。縮合剤とし′Ｃは８例えばシンクロヘキシ
ルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−カルポ二Ｍジイミタソー
μ、ｌ−メチＩレー２−ハロピリジニウム・ａ−Ｆ％（
例えば、ｌ−メチル−２−ブロモピリジニウム・ヨード
塩）、メトキシアセチレン。

トランス＝　４／　ホスフィン−四塩化炭素などが挙げ
られる。溶媒としては０例えば、塩化メチレン。

１．２−ジクロロエタン、クロロホｌム、ベンゼン。

トＭエン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどを用い
るのが好ましい。本反応は０〜５０℃、とくに０〜２０
℃で実施するのが好ましい。

本発明の原料化合物（ＩＦ）又は（１−ａ）はベンゾチ
アゼピン骨格の２位及び３位に２個の不斉炭素。

原子を有する九め、４Ｍの光学活性体〔即ち、（＋）−
シス　（Ｌ）　−５／ス、　＜＋）　−）ランス及び（
−）−トランス異性体〕が存在するが、上記反応は全て
ラセミ化を伴わずに通行するため、原料化合物として化
合物（Ｉｔ）又は＋１−ａ）の光学活性体を用いること
により対応する光学活性な化合＠（Ｌ）又は（１−ｂ）
を得ることができる。

本発明の原料化合物（Ｉ［）は新規化合物であり。

例えば下記反応式に従って製することができる。

（■）　（ｌ［−ａ） （ＩＩ−ｂ） （但し、Ｒ７は低級アルキに’を表わし　Ｒ４、ＨＳ及
びＲ６は前記と同一意味を有する。） 化合物（且）は １）化合物（Ｖ）と化合物（■）とを反応させて化合物
（ｎ−ａ）とし、要すれば該化合物をアシ核化して化合
物（ｎ−ｂ）とするか、或いは Ｉ）化合物（Ｖ）と化合物（ｖｌ）と全反応させて化合
物（■）を製し、該化合物を分子内閉環させて、化合物
（（１−ａ）とし、要すれば該化合物をアシｌし化して
化合物（ｌｌ−ｂ）とすることにより製することができ
る。

１）の第−１穆である化合物（■と化合物（Ｖｌ）との
反応は、化合物（Ｖ）及び化合物（Ｖｌ）の混合物全適
当な溶媒（例えば、キシレン、ジフェニルエーテル、Ｐ
−シメン等）中又は無溶媒で１５０−１６０℃に加熱す
ることにより実施することができる。この反応において
化合物（ｎ−ａ）と共に化合ら混合物の分ｌｌ！Ｉは適
当な溶媒（例えば、エタノ−１’　ｅ　ｈＦ’ｆＪＲ−
ｒ−チル等）に対する溶解度差を利用して分％Ｉｊ結晶
することにより、又はカラムクロマトグラフィーに付す
ことにより行なうことができ心。

当該反応ＩＣ′ｉ？いて、原料化合物（ｖＩ）としてそ
のトランス異性体？使用すれば、化合物（ｎ−ａ　）　
ｆｌシス異性体として得られる。

―）の第一工程である化合物（Ｖ）と化合物１）との反
応は、化合＠（Ｖ）及び化合物１）の混合物全適当な溶
媒（例えば、トシエン、ケシレン、アセトニトリル、ジ
オキサン等）中、２５〜１１０　’Ｃ９とりわけ６０〜
１０　（１℃にて好適に実施することができる。当該反
応において、原料化合物（ｖｌ）としてそのトランス嚢
性体七使用すれば、化合物（■）は主としてスレオ異性
体として得られる。

続く化合＠（■）の分子内開環反応は、化合物（Ｖｊ［
）￥ｊ：ジメ千Ｍス〃ホキシト中、メチｐスルフィθ ニルカルボアニオン（ＣＨｓＳＯＣＨｚ）　（ジメチル
スルホキシド及び水素化ナトリウムより調製）の存在下
、０〜５０℃、とりわけ２０−３０’ｅで実施するのが
好ましい。また該分子内開環反応は、適当な溶媒（例え
ば、キシレン、トルエン、ジフェニルエーテル、ｐ−シ
メン、酢酸等）中又は無溶媒で１１０〜１６０℃、とり
わけ還流下で好適に実施することができる。

１）及びｌ）におけるアシル化反応を１化合物（ｉ−ａ
）のアシル化と同様、化合物（ＩＩ−８）と式二Ｒ’−
１３８’但し・”ｔｊ：前記と同一意味を有する。）で
示される化合物又はその反応性誘１体と？反応させるこ
とによυ実施することができる。

本発明の化合物（Ｉ）は医薬として使用する場合６遊＃
ｉｌ塩ムとしても、またその薬理的に許容しうる酸付加
塩としても使用することができる。薬理的に許容しうる
酸付加塩としては１例えば塩醸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、過塩素酸塩。

硫酸塩、リン酸塩の如き無機酸付加塩；シーウ酸塩、マ
レインＭ塩、フマＩＩ／酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩の如き有機酸付加塩などが挙げられ心。これら塩
は１例えば化合＠（１）を酸で熟理することにより容易
に取得することができる。化合物（１）もしくはその薬
理的に許容しうる酸付加塩は経口口」にも非経口１１」
にも投与することがで色る。

本発明の化合物（１）もしくはその薬理口′ｊに許容し
り７）酸付加塩ケ医薬として使用する場合、前記化合物
（１）？経口もしくは非経口投与に適した医薬賦形剤と
混合した医薬製剤として使用することができめ。この上
ｆ）な賦形剤としては９例えばデン粉、ラクトース、グ
ルコース、リン酸カリウム、とうもろこしデン扮、アラ
ビアゴム、ヌテアリン酸、その他ｄ常の医薬賦形剤など
音吐４に使用することができる。医薬製剤は錠剤、丸剤
、カデ七ル６座剤の如き固型剤であってもよく、また溶
液、けん濁液、乳液の如自液剤であってもよい。

さらに、非経口的に投手する場合は、この医薬製剤は注
射液として使用することもできる。

本発明の化合物（Ｉ）又はその薬理的１ｃ許容しつる塩
の１日当りの投与鼠は投手方法、患者の年令、体重、状
態及び疾患の種類にょつても異なるが、通常、約０，０
５〜ｌ　Ｏ％’ｋｇが好ましく、とりわけ経口投与では
約０．２〜ｌＯηｙｋｇ、非経ロ投与（例えば、静脈自
注＠）では約０．０５〜５　ｍｇ／ｋｇが好ましい。

尚１本明細書中、低級アルカノイル及び低級アＮ”ｆｋ
ｕそれぞれ炭素数２〜４のアルカノイｌし及び炭素数１
〜４のγＶＶｌしｔ表わす。

また０本明細書において“スレオ”とはプロピオン酸の
２位及び３位に置換している水ＭＡと２−アミノ−５（
又は６）−フルオロフェニルチオ基とがスレオ配置（即
ち、フィッシャー投影図において、１）す妃！換ハが互
いに主鎖の反対側に位置する）ケ有−ｒることｒ表わす
。

以下、実験例、実施例及び製造例？挙げてさらに不発１
叶に詳ｉｌに説明する。

実験例　１ （降圧作用） 水に溶解或いはけん濁した検体（投与量：ａ。

又は１（ＪＯη／ｋｇ　）を１夜絶食させた自然発症高
血圧ワラ）（１群：３匹）に経口投与した。ラットの収
縮期血圧をグレチスモグヲフ法〔ザ・シャーナル・オブ
・フボヲトリー・アンド・クリニカＩし・メゾ４　Ｖ　
ン（Ｊ、　Ｌｎｂ、　Ｃ１１ｎ＋＆ｌｓｄ、）、、第７
８８、第９５７頁（１９７１年）〕により測定し７ｊＯ
検体の降圧作用は投与後１時間目及び４時間目にめた。

その結果老下記第１表に示す。

ｖＪ１表 ※）上記検体化合物は共に（土）ＱＶシス異性体ある。

実験例　２ （脳血管拡張作用） 雄性式（体重：約１５にｇ）ＷＲントバＭビター〃・ナ
トリウム塩（静脈内投手、投％ｆｉ：３０■／ｋｇ　）
で麻酔した。椎骨動脈の血流ｔ’に人工呼吸のもとて電
磁流置針を用いて測定した。検体を５１グルコース水溶
液に溶解し、該溶液を椎骨動脈内に注射した。検体の脳
血管拡張作用は用量作用曲線から算出したパパベリンに
対する効力比としてめた。下記化合物はすべて効力比が
４以上でイ５−プｌ；。

第　２　表 ※フ上記検体化合物はすべて（±）−シス異性体である
。

実験例　３ ｃ冠血管拡張作用） モルモット（体重：約２８０Ｓ’）摘出心臓の冠血流ｍ
に対する効果ｉヲンゲンドＭフ法を用いて調べた。摘出
心臓を線維素を除去したウサギ血液１１含むロックリン
ガ−溶成（鉄索９５％と二酸化炭素５％からなる混合ガ
スで飽和）で潅流した。潅流圧は４０ＣＩＩ水柱に保っ
た。検体は５％グルコース溶液に溶解し、心臓当り　０
．　Ｉ　Ｗｎｌの容量で潅流液に注入した。流出潅流液
を点滴計数器を用いて測定し、冠血流量とした。

上記に示す化合物は冠血流量の増加が投与ｆｆ１３０μ
ｇ／心臓で０．５ｍ／分以上であう九〇一方、パパベリ
ンは上記実験において、冠血流量の増加が投与ｍ１ｏｏ
寓／心臓で０．５＋ｎｊ／分以上であった。

第　３　表 ※）上記検体化合物はすべて（±）−シス異性体である
。

実験例　４ （血小板凝集抑制作用） エーテルで麻酔したＳＯ−系雄性ラットの腹部大動脈か
ら血液を採取した、ラット血液９容を３．８Ｖｌ／Ｖ％
クエン酸・三ナトリウム塩水溶液Ｊ容と混和し、該混合
物ケ遠心分離により血小板けん濁血漿（ＰＲＰ）’？！
ＩＡＩ製した。残存血液を更に遠心分離して血小板除去
面１１　（Ｐ　？　Ｐ　）ｔｌＪＭ製した。ＰＲＰＩ７
）血小板数？Ｐ　ｐ　Ｐ？加えテｔ０．８〜１ｘｌｔ）
’／−に削整した。稀釈Ｐ［ｌＰ２Ｏ０μｌと検体溶液
２５μ／（検体の最終濃度：　ｉｏｏん／−）との混合
物を３７℃で２分間かく拌後、コフーゲン溶液〔ビオキ
ミカ・工・ビオフィジ力・アクタ（Ｂｉｏｏｈｉｍ。

Ｂｉｏｐｈｙａ、＾ｃ　ｔａ、　）　、　、　第１８６
巻、第２５４頁（１９６９年）〕２５μ／′？ｒ加えて
血小板凝集を起こさせた。血小板凝集能はポーンの方法
〔ネイチャー（Ｎａｔｇｒｅ　）、、第１９４巻、第９
２７頁（１９６２年）〕により測定し、検体の血小板凝
集抑制作用をめた。下記に示す化合物はアセチルサリチ
ル酸く１００μｍ／−）と同等以上のＬＩＩＮ小板凝集
抑制率會示した。

第　４　表 ※）上ε検体化合物はすべて（±）−シス異性体である
。

実施例　ｌ （±）−シス−２−（４−メトキシフエニＩし）−３−
ヒドロキシ−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン４Ｐ、２−（ジ
メチルアミノ）工４−／Ｉ／クロリド・塩酸塩１．９９
グ、炭醪カリウム４．３ｇ及びアセトン５０ｉの混合物
ケ１８時間還流する。冷浸、不溶物？ろ去し、該不溶物
を温アセトンで洗浄する。

ろ液及び洗顔を合せ、溶媒を城圧留去する。残量を塩酸
塩とし、イソプロパノーＩし、エタノール及びエーテル
の混液〃）らＦ＋結晶することにより、（±）−シス−
２−（４−メトキシフエニＡ／）−３−ヒドロキシ−５
−［２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−フルオロー
２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４，（
５ＦＩ）−オン・塩ＩＩＩＩ塩４７？得る。

Ｍ、ｐ、１９７〜１９８℃ 実施例　２ （±）　−２−＋　４−メトキシフエニ／Ｌ／）−３−
ヒドロキＶ−Ｆｌ−（２−（ジメチルアミノ）エチ〜〕
−８−フｐオロー２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５ｔｌ）−オン・塩Ｍ塩０．７Ｖ及び無
水酢酸８−の混合物音１００℃に４時間加熱する。冷後
、該混合物を威圧Ｉｆｉ縮し、さらに残量にトルエンを
加え、溶媒１［庄留去する。残量をエタノール及びエー
テμの混液から再結晶することにより、（±）−シスー
２−（４−メトキシフエニＩし）−３−アセトキシ−５
−Ｃ２−（ジメチルアミ／）エチｖ〕−８−フルオロー
２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
１）−オン・塩酸塩・１／３水和物０．６８５”？得る
。

Ｍ、ｐ、１３７〜１４１℃ 実施例　３ （±）−シス−２−（４−メトキシフエニＡ／）　−３
−ヒドロキシ−９−フＭオ占’、−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１゜２　
Ｖ　Ｉ　２−　（ジメチルアミノ）エチＭクロリド・Ｎ
ｕ塩０．６５Ｆ、炭酸カリウム１．３ｙ及びアセトン５
０階！の混合物を実施例１と同様に処理し、イソプロパ
ノ−〃から再結晶することりこより、（±）−シスー２
−（４−メトキシフエニｌし）−３−ヒドロキシ−５−
Ｃ２−（ジメチルアミノ）エチμ〕−９−７Ｍオロー２
．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５１
′１）−オン・塩酸塩１．７２？得る。

μ、ｐ、２０２〜２０５℃（１９８℃にて湿潤）５ｊ！
施例４ （±）−シス−２−（４−メトキシフェニ〜）−：う−
ヒドロキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチ〃〕−
９−フルオロー２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オンｌｆ！及ヒ無水酢酸１０−の
混合物を冥施例２と同様に処理シ、塩酸塩とし１１イソ
グロパノール及ヒエ−チルの混液から再結晶することに
より、（±）−シス−２−（４−メトキシフェニ／Ｌ／
）−３−アセトキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エ
チルクー９−フ〃オロー２，３−ジヒドロ−１，５−ペ
ンゾチアゼピ７−４　（５１（）−オフ・塩鈑塩０．７
２９Ｓ’？得る。

城、ｐ、２ｔ）０〜２０４℃（分解）＋１９４℃にて湿
潤） 製造例　１ ２−アミノ−５−フμオローチオフェノール２０．１７
Ｎ及び（１）−ト’Ｆ／７．−３−（４−メ）キシフエ
ニＡ／）グリジッド峻メチ〜エステル２８．８１の混合
物’ｒｉｓｏ〜１６０℃に１５時間加熱する。冷浸、該
混合物にエタノ−ｔＶｋ加え、析出晶會ろ取する。結晶
ｔエタノ−〜で洗浄後、ジメ千ｐホルムアミド及びエタ
ノールの混液から再結晶することにより、（±）−シス
−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−８
−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン６．９２ｙｔ得る。

醋、ｐ、２１ｆｉ〜２１８℃ 製造例　２ 鬼１）２−アミノ−６−７Ｍオローチオフエノー／Ｌ／
９．３５’及び（±）−トランス−３−（４−メトキシ
フェニルンクリップド酸メチ〃エステル１４．８８１の
混合物音アルゴン雰囲気下１５０−１６０℃に１７時間
加熱する。冷麦、該混合ｖＪ？Ｉ−シリカゲＭクロマト
グフフイー〔溶媒二ベンゼン及び酢酸エチｙ（ｓ：ｉ）
）で精製することにより下記化合物２得る。

（±）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−
６−フルオロフエニＭチオ）　−；（−（４−メトキシ
フエニ／Ｉ／）プロピオン酸メチｌレエステμ収＠　：
　：（，３９） Ｍ、ｐ、１１０〜１１２℃（エタノ−々より再結晶） （±）−シス−２−（４−メトキシフエニ／ｌ／）−３
−ヒトロキシー９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４に５Ｈ）−オン収ｉ遠：　０
．９２４１１ Ｍ、ｐ、２１８〜２２２℃（２０８”Ｃｖごて湿潤）（
±）−トランス−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒト（１キシ−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−］、
］５−ベンゾチアゼピンー４５Ｂ）−オン収ｆｆｉ二０
．５Ｖ Ｍ、ｐ、２３１−２３５℃（２１５℃［−’（湿ａｔ）
１２）　水素化ナトリウム（６３％オイル分散液）０、
６８３ン及びジメチルスルホキシド１２−の混合物を７
０℃にて４５分間攪拌する。冷浸、該混合物に別途に製
し、た（±）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−ア
ミノ−６−）Ｍオロフェニ！レチオ）　−３−（４１ｉ
ｉｌメトキＶフエニ／Ｉ／）プロピオン酸メチルエステ
ＩＬ／３９のジメチルスルホキシド７−溶液？約５分間
要して滴下する。ｔＩｔ混合混合基管室温５分間攪拌し
、この後該混合物を氷水に注ぎ、酢毅でｐｔｉ　７付近
にｍ整する。析出轟音ろ取し、該結晶會水及びｎ−ヘキ
サンで洗浄後、乾燥することにより、（±）−シスー２
−（４−メトキシフエ＝／Ｌ’　）　−ニー１−ヒドロ
キシ−９−フルオロ−２゜３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｅｌ　）　−オニｙ２．３９　ｆ
ｋ得る。

鵠、ｐ、２０５〜２１０℃ 該化合物はさらにジメチルホＭムアミド＆ヒーｒ−ター
ルの混液から再結晶すゐことにより戦ｐ、　２１７〜２
２０℃（２０８℃Ｖ（でＩ！＋！潤）の結晶となる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （但し　Ｒ１は水素原子又は低級アルカッイル　ａｍ及
   びＲ３は共に低級アルキル　Ｈ４及びＲ６は一方が水素
   原子、他方がフッ素原子であることを表わす。）で示さ
   几／）Ｌ５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその薬理的に
   許容しつる酸付加塩。 ２、一般式 （但し　Ｒ１は水素原子又は低級アルカノイｌし　Ｈ４
   及びＲｓは一方が水素原子、他方がフッ素原子であるこ
   とを表わす。） で示される１、５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその塩
   。 ３、一般式 （但し　Ｒ１は水素原子又は低級ア〃カノイＡ／、Ｒ’
   及びｆは一方が水素原子、他方がフッ素原子であること
   を表わす。） で示される１、５−ベンゾチアゼピン誘導体ｘｈその塩
   と一般式 （但し　Ｈ２及びＲ３ハ共に低級アルキル、Ｘはハロゲ
   ン原子を表わす。ン で示される化合物又はその塊とを反応させキ、要すれば
   さらに生成物をその薬理的に許容しうる酸付加塩とする
   ことを特徴と１６一般式 （但Ｌ　ａ　Ｆ（１，Ｈ”、　Ｒ”、　Ｒ’及ヒＲ’ｉ
   ｄｆＦＪｇｃｉトＵ−、ｉ味を有する。） そり 一で一′ で示さｆｌ、／）１．５−ベンゾチアゼピン誘導体又は
   薬理的に許容しうる酸付加塩の製法。 ４、一般式 （但し　Ｈ２及びａｌ　ｎ共に低級アルキｒｖ　、　Ｒ
   ’及び戸は一方が水素原子、他方がフッ素原子であるこ
   と？表わす。） で示さ几る１、５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその塩
   と一般式 ％式％） （但し、Ｒ６は低級アルカノイＩし奮表わす。）で示さ
   れる化合物又はその反応性絆導体と？反応させ、要すれ
   ばさらに生成物音その薬理的に許容しうる酸付加塩とす
   ること全特徴とする一般式（但し、　Ｒ”、　Ｒ”、　
   Ｒ’、　Ｒ’及びＨ６は前記と同一意味１ｉ−有する。 ） で示される１、５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその薬
   理的に許容しうる酸付加塩の製法。 ５、一般式 （但し　Ｈｌは水素原子又は低級アルカ／イＡ／、Ｒ”
   及びＲ１ａ共に低級アルキル　１４及びＲ″は一方が水
   素原子、他方がフッ素原子であること全表わす。）で示
   される１、５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその薬理的
   に許容しうる酸付加塩？有効成分としてなる降圧作用及
   び／又は脳・冠血管拡張作用を有する医薬組成物。