JPS60152463A - オキシインド−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なオキシインドール誘導体、さらに詳し
くは、一般式 〔式中、ｋｌは水素原子または低級アルキル基、Ｒ２は
低級アルキル基、Ｒ３は水素原子または低級アルキル基
、Ｒ４は水素原子またはフェニル環上にハロゲン原子を
１個有することのあるベンゾイル基を示す。ただし、Ｒ
３とＲ４か同時に水素原子であることはない〕 で示されるオキシインドール誘導体およびその塩に関す
る。

本発明の化合物は抗ａ瘍作用を有し、例えば胃潰瘍、十
二指腸潰瘍などの消化器系の潰瘍の治療剤として有用で
ある。本発明の化合物は、とくに、実験酢酸潰瘍や焼灼
潰瘍などの慢性潰瘍病態に対して顕著な予防および治療
効果を有する点に特徴があり、しかも毒性および副作用
が弱く、慢性潰瘍に対して有効な薬剤である。本発明の
化合物はまた内因性プロスタグランジンＥ２量を増加さ
せる作用を有し、プロスタグランジンＥ２に由来する薬
効、例えば潰瘍の予防および治療薬としても有用である
。

本明細書において、低級アルキルとしては炭素数１〜６
個の直鎖または分枝鎖アルキル、例えはメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペン
チル、ヘキシルなどが挙げられる。

フェニル環上Ｑこハロゲン原子を１個有することのある
ベンゾイル基としては、ベンゾイル基、２−１３−また
は４−クロロベンゾイル、２−１３−マタは４−フルオ
ロヘンシイ／ｌ／、　２−１３−マたは４−ブロモベン
ゾイル、２−１３−７Ｊ、＝ハ４−ヨードベンゾイルな
どが挙げられる。ハロゲン原子としてはフッ素、塩素、
臭素およびヨウ素が含まれる。

本発明の化合物には光学活性体または立体異性体が存在
し、それらも本発明に含まれる。

本発明の化合物は各種の方法で製造でき、例えば下記反
応式−Ｉに示す方法で製造される。

〔反応式−■〕

（１ａ）　（ＩＣ） 〔式中、］（およびに２は前記に同じ、Ｒ３’（ま低級
アルキル基、Ｒ４′はフェニル環上にハロゲン原子を１
個有することのあるベンゾイル基を示す〕化合物（２）
または（］、　ｌ）　）と化合物（３）との反応は通常
のアミド結合生成反応に付すことにより達成される。こ
の場合、該化合物（３）は活性化された化合物を用いて
もよい。

アミド結合生成反応としてアミド結合生成反応の条件を
適用することが出来る。例えは（イ）混合酸無水物法、
すなわち化合物（３）にアルキルハロカルボン酸を反応
させて混合酸無水物とし、これに化合物（２）または（
１ｂ）を反応させる方法、（ロ）活性エステル法または
活性アミド法、すなわち化合物（３）ヲ例えばＰ−ニト
ロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエ
ステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルな
どの活性エステル、またはベンズオキサゾリン−２−チ
オンとの活性アミドとし、これに化合物（２）または（
１ｂ）を反応させる方法、（ハ）カルボジイミド法、す
なわち化合物（３）に化合物（２）または（１ｂ）を例
えばジシクロへキシルカルボジイミド、カルポニルジイ
ミタゾールなどの脱水剤の存在下に脱水結合させる方法
、に）カルボン酸ハライド法、すなわち化合物（３）を
ハライド体に誘導し、これに化合物（２）または（１ｂ
）を反応させる方法、（ホ）その他の方法として化合物
（３）を例えば無水酢酸などの脱水ｊ！ＦＩＬにより、
カルボン酸無水物とし、これに化合物（２）または（１
ｂ）を反応させる方法、化合物（３）と例えば低級アル
コールとのエステルに化合物（２）または（１ｂ）を高
圧高温下に反応させる方法などを挙げることができる。

また化合物（３）をトリフェニルホスフィンやジエチル
クロロホスフェートなとのリン化合物で活性化し、これ
に化合物（２）または（１ｂ）を反応させる方法も採用
されうる。混合酸無水物法において使用されるアルキル
ハロカルボン酸としては、例えはクロルギ酸メチル、ブ
ロムキ酸メチル、クロルギ酸エチル、プロムギ酸エチル
、クロルギ酸イソブチルなどが挙げられる。混合酸無水
物は通常のショツテン−バウマン反応により得られ、こ
れを通常単離することなく化合物（２）または（１ｂ）
と反応させることにより本発明化合物（１ａ）または（
ＩＣ）が製造される。ショツテン−バウマン反応は通常
塩基性化合物の存在下に行なわれる。用いられる塩基性
化合物としてはショツテン−バウマン反応に慣用の化合
物が用いられ、例えば、トリエチルアミン、トリメチル
アミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモル
ホリン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザ
ビシクロＣ４，３，０）ノネン−５（ＤＢＮ）、１，５
−ジアザビシクロ〔５，４，０）ウンデセン−５（ＤＢ
Ｕ）、１，４−ジアザビシクロ（２，２，’２　）オク
タン（ＤＡＢＣＯ）などの有機塩基、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム
などの無機塩基があげられる。該反応は一２０〜１００
℃程度、好ましくは０〜５０℃において行なわれ、反応
時間は５分〜１０時間程度、好ましくは５分〜２時間で
ある。得られた混合酸無水物と化合物（２）または（ｌ
ｂ）との反応は一２０〜１５０℃程度、好ましくは１０
〜５０℃にて５分〜１０時間程度、好ましくは５分〜５
時間程度行なわれる。混合酸無水物法は特に溶媒を用い
なくてもよいが、一般に溶媒中で行われる。用いられる
溶媒は混合酸無水物法に慣用の溶媒がいずれも使用可能
であり、具体的には塩化メチレン、クロロホルム、ジク
ロルエタンなどのハロゲン化炭素類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭イし水素類、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエ
ーテル類、酢酸メチル酢酸エチルなどのエステル類、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒など
か挙げられる。接法における化合物（３）、アルキルハ
ロカルボン酸および化合物（２）または（１ｂ）の使用
割合は通常少くとも当モルづつ使用されるか、化合物（
３）に対してアルキルハロカルボン酸および化合物（２
）または（１ｂ）を１〜２倍モル用いるのが好ましい。

上記（ロ）の活性エステル法または活性アミド法は、例
えばＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルを用いる場
合を例にとれは、反応に影響を与えない適当な溶媒、例
えば上記混合酸無水物法に用いるものと同様の溶媒のは
か１−メチル−２−ピロリドンなどを用い、適当な塩基
、例えば後記カルボン酸ハライド法に用いられるものと
同様の塩基の存在下に、０〜１５０℃、好ましくは１０
〜１００℃にて、０．５〜１０時間反応させることによ
り行なわれる。この場合、化合物（２）または（１ｂ）
とＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルとの使用割合
は、前者に対して後者を通常少なくとも等モノペ好まし
くは等モル−２倍モルとする。

上記（ハ）のカルボン酸ハライド法は、化合物（３）に
ハロゲン化剤を反応させて、カルボン酸ノ１ライドとし
、このカルボン酸ハライドを単離精製し、または単離精
製することなく、これに化合物（２）または（１ｂ）を
反応させて行なわれる。

このカルボン酸ハライドと化合物（２）または（ｌｂ）
との反応は脱ハロゲン化水素剤の存在下に適当な溶媒中
で行なわれる。脱ハロゲン化水素剤としては通常塩基性
化合物が用いられ、上記ショツテン−バウマン反応に用
いられる塩基化合物のほか、水酸化アトクラム、水酸化
カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸銀
、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラートなどの
アルカリ金属アルコラードなどが挙げられる。なお反応
化合物の化合物（２）または（１ｂ）を過剰量用いて脱
ハロゲン化水素剤として兼用させることもできる。溶媒
としては前記ショツテン−バウマン反応に用いられる溶
媒のほか、例えば水、メタノール、エタノール、プロパ
ツール、ブタノーノＣ１３−メトキシー１−ブタノール
、エチルセロンルブ、メチルセロンルブなどのアルコー
ル類、ピリジン、アセトン、アセトニトリルなど、また
はそれらの２種以上の混合溶媒が挙げられる。化合物（
２）または（１ｂ）とカルボン酸ハライドとの使用割合
は特に限定されず広範囲に選択されるか、通常前者に対
して後者を少なくとも等モル、好ましくは等モル−２倍
モル用いられる。反応温度は通常−３０〜１８０℃程度
、好ましくは約Ｏ〜１５０℃で、一般に５分〜３０時間
で反応は完結する。

用いられるカルボン酸ハライドは、化合物（３）とハロ
ゲン化剤とを無溶媒または溶媒中にて反応させて製造さ
れる。溶媒としては、反応に悪影響を与えないものであ
れば使用でき、例えはベンゼン、トルエン、キシレンな
どの芳香族炭化水素類、クロロホルム、塩化メチレン、
四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど
が挙げられる。ハロゲン化剤としては、カルボキシ基の
水酸基をハロゲンに変える、通常のハロゲン化剤を使用
でき、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン、オキシ臭
化リン、五塩化リン、五臭化リンなどが例示される。

化合物（３）とハロゲン化剤との使用割合はとくに限定
されず適宜選択されるか、無溶媒下で反応を行う場合に
は、通常前者に対して、後者を大過剰量、また溶媒中で
反応を行う場合には、通常前者に対して後者を少なくと
も等モル量程度、好ましくは、２〜４倍モル量を用いる
。その反応温度および反応時間もとくに限定されないが
、通常室温〜１００℃程度、好ましくは５０〜８０℃に
て、３０分間〜６時間程度で行なわれる。

また化合物（３）をトリフェニルホスフィンやジエチル
クロロホスフェートなどのリン化合物で活性化し、これ
に化合物（２）または（１ｂ）を反応させる方法は、適
当な溶媒中で行なわれる。溶媒Ｊしては反応に影響を与
えないものならば何れも使用することができ、具体的に
は塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエタンなどの
ハロゲン化炭素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなど
の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、酢酸メチ
ル、酢酸エチルなどのエステル類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミドなどの非プロトン性極性溶媒などが挙けられる。該
反応では化合物（２）または（１ｂ）自体か塩基性化合
物として働くため、これを理論量より過剰に用いること
によって反応は良好に進行するが、必要に応じて、他の
塩基性化合物、例えば、トリエチルアミン、トリメチル
アミン、ピリジン、ジメチルアニリン、ヘーメチルモル
ホリン、４−ジメチルアミノピリジン、■＋５−ジアザ
ビシクロ〔４，３，０）ノネン−５（ＤＢＮ）、１．５
−ジアザビシクロＣ５，４，０）ウンデセン−５（ＤＢ
Ｕ）、１，４−ジアザビシクロＣ２，２，２）オクタン
（ＤＡＢ　Ｃｏ　）などの有機塩基、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム
などの無機塩基を用いることもできる。

該反応は約０〜１５０℃、好ましくは約Ｏ〜１００℃で
、約１〜３０時間行なうことにより達成される。化合物
（２）または（１ｂ）に対するリン化合物および化合物
（３）の使用割合は、それぞれ、通常少なくとも等モル
量程度、好ましくは１〜３倍モル量である。

前記反応式−■において、化合物（２）または（ｌａ）
を式（４）のアルコールを用いてエステル化することに
よりそれぞれ対応する目的化合物（ｌｂ）または（ＩＣ
）　ｉこ導くことかできる。

このエステル化反応は通常のエステル化反応の反応条件
がいずれも採用され、例えば（１）溶媒中脱水剤の存在
下に脱水縮合させるか、（２）酸性または塩基性触媒の
存在下に適当な溶媒中で反応させる。

（１）の方法で使用される溶媒としては、例えば塩化メ
チレン、クロロホルム、ジクロルエタンなどのハロゲン
化炭素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素類、ジェチルエーテ４゜テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタンなどのエーテル類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミドなどの非プロトン性極性溶媒などが挙けられる。

また脱水剤としては、例えばジシクロへキシルカルボジ
イミド、カルボニルジイミタゾールなどか例示できる。

化合物（２）または（１ａ）に対するアルコール（４）
の使用割合は少なくとも等モル、好ましくは等モル−１
，５倍モルである。脱水剤の使用割合は化合物（２）ま
たは（１ａ）に対して少なくとも等モル、／ 好ましくは等モル−１，５倍モルである。友応温度は通
常室温〜１５０℃、好ましくは５０〜１００℃で、該反
応は一般に１〜１０時間で終了する。

（２）の方法で用いられる酸性触媒としては、例えは塩
酸ガス、濃硫酸、リン酸、ボＩＪ　ＩＪン酸、三フン化
ホウ素、過塩素酸などの無機酸、トリフロロ酢酸、トリ
フロロメタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ｐ−
）シル酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸など
の有機酸、トリクロロメタンスルホン酸無水物、トリフ
ロロメタンスルホン酸無水物などの酸無水物、塩化チオ
ニル、アセトンジメチルアセタールなどが例示できる。

さらに酸性イオン交換樹脂も本発明の触媒として用いる
ことができる。塩基性触媒としては公知のものを広く使
用でき、例えば、水酸化すトリウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素すｌ−ＩＪウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸銀などの無機塩基、ナトリ
ウムメチラート、ナトリウムメチラートなどのアルコラ
ードが挙げられる。

本反応は無溶媒もしくは溶媒中のいずれでも進行する。

用いられる溶媒としては、通常のエステル化反応に使用
される溶媒か有効に使用でき、具体的にはベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメ
タン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素など
のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、エチレングリコール七ツメチ
ルエーテルなどのエーテル類が挙げられる。さらに上記
反応は無水塩化カルシウム、無水硫酸銅、無水硫酸カル
シウム、五酸化リンなどの乾燥剤の使用により有利に行
なわれる。該反応における化合物（２）または（１りと
アルコール（４〕との使用割合は特に限定されず広い範
囲から適宜選択できるが、無溶媒の場合は前者に対して
後者を大過剰に用い・、溶媒を用いる場合には前者に対
して後者を等モル−５倍モル、好ましくは等モル−２倍
モル用いる。

反応温度は特に限定されないが、通常−２０〜２００℃
程度、好ましくはＯ〜１５０℃程度であり、反応時間は
通常１〜２０時間程度である。

なお、前記反応式−工船こおいて、化合物（１りを加水
分解して化合物（１ａ）に導くこともでき、その加水分
解は適当な加水分解触媒、例えは塩酸、美化水素酸など
のハロゲン化水素酸、硫酸、燐酸などの無機酸、水酸化
すｌ−ＩＪウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水
酸化物、炭酸すｌ−ＩＪウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩な
どの無機アルカリ化合物の存在下に、無溶媒または適当
な溶媒中（例えば、水または水とメタノール、エタノー
ルなどの低級アルコールとの混合溶媒）、室温〜１５０
℃、好ましくは５０〜１００℃にて、３０分〜２４時間
程度処理すればよい。

本発明の化合物は下記の反応式−■〜反応式−■に示さ
れる方法によっても製造される。

〔反応式−■〕

２ （５）　（１） 〔式中、ｋｌ、ｋ２、ｋ３およびに４は前記に同じ、Ｘ
はハロゲン原子を示す〕 上記反応式−■における化合物（５）は一部新規物賃を
含むか、それらは特願昭５８−８８９４８号明細書に記
載される。この化合物（５）と化合物（６）との反応は
、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下に行なわれる。

用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、イ
ソプロパツールなどのアルコール類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンナト’（Ｄ芳香族炭化水素類、ジオキサン
、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、エチレング
リコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド、アセトン、アセトニトリルなどの極性
溶媒またはそれらの混合溶媒か挙げられる。また塩基性
化合物としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムアミドなどの無
機塩基、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリ
ジン、キノリンなどの第三級アミン類などが挙けられる
。

該反応は、通常、室温〜１５０℃、好ましくは室温〜１
００℃付近にて、１時間〜１０時間程度で終了する。化
合物（６）の使用量は、化合物（５）に対して、少な（
とも等モル、好ましくは等モル−１５倍モル量である。

〔反応式−■〕

〔式中、ｋ２、ｋ３およびに４は前記に同じ、Ｒ１’は
低級アルキル基を示す〕 上記化合物（１ｄ）のアルキル化反応は、例えば水素化
ナトリウム、水素化カリウム、金属カリウム、金属ナト
リウム、ナトリウムアミド、カリウムアミド、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの塩
基性化合物の存在下、適当な溶媒中にて行なわれる。用
いられる溶媒としては、例えばジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジ
メチルエーテル　−　−ゝ　−゛などのエーテル類、ヘ
ンセン、トルエン、キシレン、クロロベンセンナトノ芳
香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アンモニア
水などまたはそれらの混合溶媒が挙げられる。アルキル
化剤としては、一般式Ｒ１’Ｘ（Ｒ１’およびＸは前記
に同じ）のハロゲン化アルキル、ジメチル硫酸、ジエチ
ル硫酸などのジアルキル硫酸、ベンジルＰ−トルエンス
ルホネート、メチルＰ−トルエンスルホネートなどのト
ルエンスルホネート類などが挙げられ、その使用割合は
特に限定されないが、通常化合物（１ｄ）に対し少なく
とも等モル、好ましくは等モル−２倍モルである。該反
応は通常０〜７０℃程度、好ましくは０℃〜室温付近で
行なわれ、一般に３０分〜１２時間程度で終了する。

なお、上記アルキル化反応において、条件によっては化
合物（ｌｄ）の１位のみならず、３位（Ｒ２か水素原子
の場合）および側鎖のカルボン酸（Ｒ３か水素原子の場
合）にも反応することがあり得るが、反応条件を選択す
ることにより１位のみに反応したものが収率よく得られ
るし、またそれら他の部位の一部および／または全部に
反応したものは慣用の手段で分離精製することもできる
し、さらに３位の側鎖のカルボン酸と反応したものにつ
いては、前記反応式−１における化合物（ｌりの加水分
解と同様の条件下に容易に加水分解することもできる。

一般式（１）で表わされる化合物のうち、酸性基を有す
る化合物は薬理的に許容し得る塩基性化合物と塩を形成
し得る。かかる塩基性化合物とじては、例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどの金
属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなど
のアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩、ナトリウムメチ
ラート、カリウムエチラートなどのアルカリ金属アルコ
ラードなどが挙げられる。また一般式（１）で表わされ
る化合物のうち、塩基性基を有する化合物は通常の薬理
的に許容し得る酸と容易に塩を形成し得る。かかる酸と
しては、例えば、硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸などの
無機酸、酢酸、ｐ−＋−ルエンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸な
どの有機酸が挙げられる。

上記の方法で製造される本発明の化合物は、通常の分離
手段、例えば蒸留法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
ィ、プレパラティブ薄層りロマトクラフイ、溶媒抽出法
などにより容易に反応系より、単離、精製できる。

本発明化合物は抗潰瘍剤として有用であり、通常、一般
的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用され
る充填剤、増量剤、結合剤、付記剤、崩壊剤、表面活性
剤、滑沢剤などの稀釈剤あるいは賦形剤を用いて調製さ
れる。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応
じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、火剤、散
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、
注射剤（液剤、懸濁剤等）などが挙げられる。錠剤の形
態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公
知のものを広く使用でき、例えは乳糎、白糖、塩化ナト
リウム、ブドウ糖、尿素、テンプン、炭酸カルシウム、
カオリン、結晶セルロース、ケイ酸などの賦形剤、水、
エタノール、プロパツール、単シロップ、ブドウ糖液、
テンプン液、セラチン溶液、カルボキシメチルセルロー
ス、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポ
リビニルピロリドンなどの結合剤、乾燥テンプン、アル
ギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、
ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖などの崩
壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油な
どの崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫
酸ナトリウムなどの吸収促進剤、グリセリン、デンプン
などの保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイ
ト、コロイド状ケイ酸などの吸着剤、精製タルク、ステ
アリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコールなどの
滑沢剤などが例示できる。

さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例え
ば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶破錠、フィルムコーチ
インク錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。

乳剤の形態に成形するＧこ除しては、担体としてこの分
野で従来公知のものを広く使用でき、例えば、ブドウ糖
、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、
タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、
ゼラチン、エタノールなどの結合剤、ラミナラン、カン
テンなどの崩壊剤などが例示できる。串刺の形態に成形
するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用
でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級
アルコール、高級アルコ４ルのエステル類、ゼラチン、
半合成グリセライドなどを挙げることができる。注射剤
として調製される場合には、液剤および懸濁剤は殺菌さ
れ、かつ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、
乳剤および懸濁剤の形態に成形するのに際しては、稀釈
剤としてこの分野において慣用されているものをすべて
使用でき、例えは水、エチルアルコ−ノヘ　プロピレン
グリコール、エトキシ化インステアリルアルコーノベポ
リオキシ化インステアリルアルコール、ポリオキシエチ
レンンルヒタン脂肪酸エステル類などを挙げることかで
きる。なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な
量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを抗ａ瘍剤中に
含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、
無痛化剤などを、更に必要に応じて着色剤、保存剤、香
料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を該治療剤中に含
有せしめてもよい。

本発明の抗潰瘍剤中に含有されるべき本発明の化合物の
量はとくに限定されず広範囲に選択されるが、通常全組
成物中１〜７０重量％、好ましくは５〜５０重量％であ
る。

本発明の抗潰瘍剤の投与方法をこはとくに制限はなく、
各種製剤形態、患者の年令、性別その他の条件、疾患の
程度などに応じた方法で投与される。

例えば錠剤、乳剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤および
カプセル剤の場合には経口投与される。また注射剤の場
合には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸などの通常の
補液と混合して静脈内投与され、さらには必要に応じて
単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。

串刺の場合には直腸内投与される。

本発明の抗潰瘍剤の投与量は用法、患者の年令、性別そ
の他の条件、疾患の程度などにより適宜選択されるか、
通常本発明化合物の量は１日当り体重１　ｋｑ当り０，
６〜５０〃ｌとするのがよい、また、投与単位形態中に
有効成分を１０〜１０００＃含有せしめるのがよい。

つぎに実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１ ｊ−ｆル２−Ｃ４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（
オキシインドール−３−イル）プロピオネート２．４ｇ
をアセトン３０献および水１０ｍ１＋こ溶解し、これに
炭酸ナトリウム０．３４ｇおよびヨウ化メチル１ｇを加
え、６時間還流する。アセトンを留去し、クロロホルム
で抽出する。クロロホルム層を水洗後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール−１００：
１）で精製し、ついてヘキサン−酢酸エチルより再結晶
して、メチル２−（４−クロロヘンシイルアミノ）−３
−（３−メチルオキシインドール−３−イル）プロピオ
ネート０．５ｇを得る。無色針状晶、融点２０１〜２０
２°Ｃ 実施例２ 上記実施例１と同様にして、適当な出発物質を用いて以
下の化合物を得る。

２−’（４−１０ロペンゾイルアミノ）−３−（３−メ
チルオキシインドール−３−イル）プロピオン酸、白色
粉末状、融点１９０〜１９５℃ＮＭ、Ｒ（ＣＤＣβ３）
δ：　１．３３　（３Ｈ，Ｓ）、２．２−２．６（２Ｈ
，ｍ）、４．２−４．５　（ｔＨ，ｍ）、７．１０（２
Ｈ，ｄ　、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．４７（２Ｈ，ｄ　、Ｊ＝
９）４　ｚ　）、６．７０−８．０（４Ｈ，ｍ）、８．
２７　（Ｉ　Ｈ、ｂｒｓ。

）、９．１０　（ｌＦ（、ｂｒｓ　） メチル２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（１
，３−ジメチルオキシインドール−３−イル）プロピオ
ネート、無色鱗片状晶（ヘキサン−酢酸エチルより再結
晶）、融点１５２−１５３°Ｃ２−（４−１０ロペンゾ
イルアミノ）−３−（１，３−ジメチルオキシインドー
ル−３−イル）プロピオン酸、白色粉末状、融点１１０
〜１２０°ＣＮ　ｔｖｌＲδ：１．４０（３Ｈ，Ｓ）、
２．５０（２Ｈ，ｄ。

Ｊ　＝　７　Ｈｚ　）、２．８０（３Ｈ，Ｓ）、４．１
０−４．４０（ｌ　Ｈ、ｍ　）、７．２７（２Ｈ，ｄ　
、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．６７（２）１．ｄ　、Ｊ＝９Ｈｚ
、）、６．７０−８．１０　（５Ｈ、ｍ）実施ＩｆｌＩ
［３ メチル２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（３
−メチルオキシインドール−３−イ１ル）プロピオネー
ト２．９ｇを１０％塩酸１０罰に加え、３時間還流する
。冷却後、クロロホルムで抽出する。抽出液を水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣を飽
和重炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、セライトＩｐ過後
、１０％塩酸で酸性とし、析出晶を戸数して２−（４−
りｏｏベンゾイルアミノ）−３−（３−メチルオキシイ
ンドール−３−イル）プロピオン酸２３０１８９を得る
。

白色粉末状、融点１９０〜１９５℃ ＮＭＲδ：１．３３（３Ｈ，Ｓ）、２．２−２．６（２
Ｈ。

ｍ）、４．２−４．５　（ＩＨ、ｍ、）、７．１０（２
Ｈ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）、７．４７（２Ｈ，ｄ　、Ｊ＝９
１−１７．）、６．７０−８．０（４Ｈ，ｍ）、８．２
７　（ＩＨ、ｂｒｓ　）　、９．１０　（ｌＨ，ｂｒｓ
） 実施例４ 上記実施例３と同様にして、適当な出発物質を用いて下
記の化合物を得る。

２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（１，３−
ジメチルオキシインドール−３−イル）プロピオン酸、
白色粉末状、融点１１０〜１２０°ＣＮＭＲ（ＣＤＣβ
３）δ：１．４０（３Ｈ，Ｓ）、２．５０（２Ｈ、ｄ　
、　Ｊ　＝７Ｈｚ　）、２．８０（３Ｈ，Ｓ）、４．１
０−４．４０　（ＬＨ、ｍ）、７．２７　（２Ｈ、ｄ　
、　Ｊ　＝９Ｈｚ　）、７．６７（２Ｈ，ｄ　、Ｊ＝ｇ
Ｈｚ）、６．７０−８．１０　Ｃ５Ｈ。

ｍ） 実施例５ ２−アミン−３−（１，３−ジメチルオキシインドール
−３−イル）プロピオン酸１３１７をメタノール３０’
　Ｏｍｅに溶解し、水冷下、塩化チオニル９．４ｇを滴
下し、室温で一夜攪拌する。メタノールを留去し、残渣
をクロロホルムで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾
燥後、クロロホルムを留去する。その残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ（溶出液、クロロホルム：メタ
ノール−４０＝１）で精製して、油状のメチル２−アミ
ノ−３−（１，３−ジメチルオキシインドール−３−ｊ
−ル）プロピオネート７．３ｇを得る。ＮＭＲにより構
造を決定した。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 〔式中、ｋｌは水素原子または低級アルキル基、Ｒ２は
   低級アルキル基、Ｒ３は水素原子または低級アルキル基
   、Ｒ４は水素原子またはフェニル環上にハロゲン原子を
   １個有することのあるベンゾイル基を示す。ただし、ｋ
   ３とＲ４が同時に水素原子であることはない〕 で示されるオキシインドール誘導体およびその塩。