JPS60149972A - 酵素標識抗体の安定化法 - Google Patents
酵素標識抗体の安定化法Info
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- JPS60149972A JPS60149972A JP485584A JP485584A JPS60149972A JP S60149972 A JPS60149972 A JP S60149972A JP 485584 A JP485584 A JP 485584A JP 485584 A JP485584 A JP 485584A JP S60149972 A JPS60149972 A JP S60149972A
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- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/531—Production of immunochemical test materials
- G01N33/532—Production of labelled immunochemicals
- G01N33/535—Production of labelled immunochemicals with enzyme label or co-enzymes, co-factors, enzyme inhibitors or enzyme substrates
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
詳しくは酵素標識抗体を凍結乾燥品などの製剤状態で、
長期間に亘って安定化することができる方法に関する。
長期間に亘って安定化することができる方法に関する。
従来よシ免疫学的手法を用いて抗原抗体反応によって生
体液中の様々な物質を測定することが行なわれてきた。
体液中の様々な物質を測定することが行なわれてきた。
この様な手法には、例えば毛細管沈降法、免疫比肩法、
ネフェロメリックイムノアッセイ、ラテックス凝集法、
ラジオイムノアッセイ勢の測定法が利用されている。と
ころが、これらの測定法は、測定感度が適轟でなかった
シ、操作が煩終であっだシ、放射性物質の処理等に問題
があるなど、通常の臨床検査において不都合を来してい
る。そとて、近年になってエンザイムイムノアッセイの
如く抗原又は抗体に酵素を標識し、これによって微量成
分を正確に測定する方法が開発され盛んに利用されてい
る。また、特願昭５７−３３１４号明細喘には、酵素を
標識した抗原あるいは抗体を用いて抗原抗体反応を行な
わせ、会合の結果化ずる酵素活性の変化を光学的に測定
し、目的の抗原あるいは抗体を定量する均一系の分析方
法が記載されておシ、弁筒に簡便且つ正確な方法である
ため、日常的な臨床検査への利用が期待されている。と
ころが、酵素を標識した抗体は、粉末及び凍結乾燥品な
どの製剤としての長期の安定性に問題かアシ、実用の妨
けとなっていることから、長期保存状態においても酵素
活性が低下する打力ことのない酵素標識抗体を開発する
ことが強く望まれていた。
ネフェロメリックイムノアッセイ、ラテックス凝集法、
ラジオイムノアッセイ勢の測定法が利用されている。と
ころが、これらの測定法は、測定感度が適轟でなかった
シ、操作が煩終であっだシ、放射性物質の処理等に問題
があるなど、通常の臨床検査において不都合を来してい
る。そとて、近年になってエンザイムイムノアッセイの
如く抗原又は抗体に酵素を標識し、これによって微量成
分を正確に測定する方法が開発され盛んに利用されてい
る。また、特願昭５７−３３１４号明細喘には、酵素を
標識した抗原あるいは抗体を用いて抗原抗体反応を行な
わせ、会合の結果化ずる酵素活性の変化を光学的に測定
し、目的の抗原あるいは抗体を定量する均一系の分析方
法が記載されておシ、弁筒に簡便且つ正確な方法である
ため、日常的な臨床検査への利用が期待されている。と
ころが、酵素を標識した抗体は、粉末及び凍結乾燥品な
どの製剤としての長期の安定性に問題かアシ、実用の妨
けとなっていることから、長期保存状態においても酵素
活性が低下する打力ことのない酵素標識抗体を開発する
ことが強く望まれていた。
本発明は、この様な実情に鑑みてなされたものであシ、
その目的とするところは、製造時から使用時に亘る長期
保存状態においても酵素活性の低下か極めて少ないもの
となる、酵素標識抗体の安定化法を提供することにある
。
その目的とするところは、製造時から使用時に亘る長期
保存状態においても酵素活性の低下か極めて少ないもの
となる、酵素標識抗体の安定化法を提供することにある
。
即ち、本発明の酵素標識抗体の安定化法は、酵素標識抗
体に三糖類以上の非還元糖類及び糖アルコールから選は
れる１種又は２種以上を添加することを特徴とするもの
である。
体に三糖類以上の非還元糖類及び糖アルコールから選は
れる１種又は２種以上を添加することを特徴とするもの
である。
本発明に使用する酵素標識抗体は、抗α−フェトゾロテ
ィン（ＡＦＰ）、抗ＩｇＥ、抗Ｄ−フルクトース−１，
６−二燐酸（抗ＦＤＰ ）、抗フェリチン、抗カーシノ
ーマエムグリオニ、クアンチダン、抗β２マイクログロ
ブリン等の抗体をペルオキシダーゼ、アルカリ性７オス
７アターゼ、β−ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ
、アセチルコリンエステラーゼ、マラテデヒドログナー
ゼ等の酵素で標識したものである。
ィン（ＡＦＰ）、抗ＩｇＥ、抗Ｄ−フルクトース−１，
６−二燐酸（抗ＦＤＰ ）、抗フェリチン、抗カーシノ
ーマエムグリオニ、クアンチダン、抗β２マイクログロ
ブリン等の抗体をペルオキシダーゼ、アルカリ性７オス
７アターゼ、β−ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ
、アセチルコリンエステラーゼ、マラテデヒドログナー
ゼ等の酵素で標識したものである。
酵素標識抗体の調製には公知の試薬が使用できる・たと
えは、グルタルアルデヒド、カルがジイミド、ビスマレ
イミド、２個の異なる官能基を有する試薬等があシ、ま
た、ベルオキシタ゛−ゼの糖鎖を過沃素酸で酸化してア
ルデヒド基にする方法も有効である。これらの試薬を用
い抗体の反応性を保った状態で酵素を標識する。
えは、グルタルアルデヒド、カルがジイミド、ビスマレ
イミド、２個の異なる官能基を有する試薬等があシ、ま
た、ベルオキシタ゛−ゼの糖鎖を過沃素酸で酸化してア
ルデヒド基にする方法も有効である。これらの試薬を用
い抗体の反応性を保った状態で酵素を標識する。
本発明で使用する酵素標識抗体として特に好ましくは、
マレイミド導入ペルオキシダーゼとＦ（ａｂ’）。
マレイミド導入ペルオキシダーゼとＦ（ａｂ’）。
とが結合した酵素標識抗体である。抗体Ｆ（ａ ｂ ’
）２画分の調製は、公知の方法によシ、例えは抗ＦＤ
Ｐ ％抗ＩｇＥ等をペグシン消化するなどして得られる
。
）２画分の調製は、公知の方法によシ、例えは抗ＦＤ
Ｐ ％抗ＩｇＥ等をペグシン消化するなどして得られる
。
酵素標識抗体は、通常、リン酸緩衝液、トリス緩衝液等
の声６．５〜８．０の適宜の緩衝液と混合され液状（以
下、製剤原液という）にした後、常法に従って、凍結乾
燥、噴霧乾燥などによシ粉粒状製剤とされる。この場合
、本発明で使用する三糖類以上の非還元糖類及び糖アル
コールから選はれる１種又は２ｄ以上は、前記緩衝液と
の混合時に酵素標識抗体に添加、されるのが好適である
。なお、使用する前記緩衝液はリン酸緩衝液又はトリス
緩衝液であることが好ましいが、これらに限定されない
Ｏ 本発明で使用する三糖類以上の非運・元軸類及び糖アル
コールトシては、シュクロース、トレノ・ロース、ツラ
ノース、ラフィノース、メレチトース咎の少糖類、デキ
ストラン等の多糖類などの糖類、フィコール４００（商
品名、ファルマシア・ファインケミカル社製；シュクロ
ースと、エピクロルヒドリンとの分岐を有する反応生成
物；分子量４０万）等の朝霞導体、及びイノシトール、
マンニトール、ソルビトール等の糖アルコールが挙けら
れる。これらの糖類及び糖アルコールの使用量は、製剤
Ｒ液に対して、一般に、１重量−以上で十分な効果が得
られる。また、シュクロースを例にとれば、２．５重量
−以上の添加で更に良好な結果が得られる。
の声６．５〜８．０の適宜の緩衝液と混合され液状（以
下、製剤原液という）にした後、常法に従って、凍結乾
燥、噴霧乾燥などによシ粉粒状製剤とされる。この場合
、本発明で使用する三糖類以上の非還元糖類及び糖アル
コールから選はれる１種又は２ｄ以上は、前記緩衝液と
の混合時に酵素標識抗体に添加、されるのが好適である
。なお、使用する前記緩衝液はリン酸緩衝液又はトリス
緩衝液であることが好ましいが、これらに限定されない
Ｏ 本発明で使用する三糖類以上の非運・元軸類及び糖アル
コールトシては、シュクロース、トレノ・ロース、ツラ
ノース、ラフィノース、メレチトース咎の少糖類、デキ
ストラン等の多糖類などの糖類、フィコール４００（商
品名、ファルマシア・ファインケミカル社製；シュクロ
ースと、エピクロルヒドリンとの分岐を有する反応生成
物；分子量４０万）等の朝霞導体、及びイノシトール、
マンニトール、ソルビトール等の糖アルコールが挙けら
れる。これらの糖類及び糖アルコールの使用量は、製剤
Ｒ液に対して、一般に、１重量−以上で十分な効果が得
られる。また、シュクロースを例にとれば、２．５重量
−以上の添加で更に良好な結果が得られる。
本発明によれは、酵素標識抗体製剤の安定化に極めて甚
大外効果が奏されるが、とシわけ凍結乾燥品を得るなど
製剤時の安定化、ならびに、凍結乾燥品などの製剤とし
ての長期に亘る安定化に良好なる結果をもたらす。
大外効果が奏されるが、とシわけ凍結乾燥品を得るなど
製剤時の安定化、ならびに、凍結乾燥品などの製剤とし
ての長期に亘る安定化に良好なる結果をもたらす。
以下に示す試験例によシ、本発明を更に詳しく説明する
。
。
特願昭５７−３３１４号明細書に記載された方法に基き
、酵素標識抗体の調製、並ひにＡＦＰの測定を行なった
。
、酵素標識抗体の調製、並ひにＡＦＰの測定を行なった
。
ａ）抗ＡＦＰ抗体Ｆ（ａｂ’）２ 両分ノＶ’Ｊ製二西
等の方法（Ｃａｎｅｓ＋ｒ Ｒｅｓ、 、 ３０ 、２
５０７−Ｊ２５１３゜１９７０）によシ脈帯血消よシ抽
出し鵡製したＡＦＰを７０インドの完全アジュバントと
等量混合し、ウツギに免疫して抗ＡＦＰウサギ血清を得
た。この抗血清よシエペレイ等の方法（Ｊ、 Ｓｏｌ
１ｄ−ｐｈａｓ＠Ｂ１ｏｃｈｅｍ−１２，４５〜７８＋
１９７７）によって抗体を精製した。０．１Ｍ酢酸緩衝
液（ｐ）１４．５）に対して透析した抗体に２％重Ｉの
ペプシン（ペーリンガー社製品）を加え３７℃において
４８時間消化した後、セファｒ、クスＧ−２００カラム
を用いて抗ＡＦＰ抗体Ｆ（ａ ｂ ’ ）２画分を得た
。
等の方法（Ｃａｎｅｓ＋ｒ Ｒｅｓ、 、 ３０ 、２
５０７−Ｊ２５１３゜１９７０）によシ脈帯血消よシ抽
出し鵡製したＡＦＰを７０インドの完全アジュバントと
等量混合し、ウツギに免疫して抗ＡＦＰウサギ血清を得
た。この抗血清よシエペレイ等の方法（Ｊ、 Ｓｏｌ
１ｄ−ｐｈａｓ＠Ｂ１ｏｃｈｅｍ−１２，４５〜７８＋
１９７７）によって抗体を精製した。０．１Ｍ酢酸緩衝
液（ｐ）１４．５）に対して透析した抗体に２％重Ｉの
ペプシン（ペーリンガー社製品）を加え３７℃において
４８時間消化した後、セファｒ、クスＧ−２００カラム
を用いて抗ＡＦＰ抗体Ｆ（ａ ｂ ’ ）２画分を得た
。
ｂ）マレイミド基導入ＨＲＰの調製：
ナカネ等の方法（Ｔｈｅ Ｊ、 ｏｆ Ｈｌｓｔｏｃｂ
ｅｍ、 ＆Ｃｙｔｏｃｈｅｍ、、２２−１２，１０８４
〜１０９１．１９７４）ニ準じ、西洋ワザビペルオキシ
ダーゼ（ＨＲＰ） ９■とテトラメチレンジアミン１５
７Ｑを結合させ、アミン基を導入したＨＲＰを得た。こ
のアミノ基導入ＨＲＰ ２．３〜に乳用らの方法（臨床
化学、６巻、３号、１７８−１８６．１９７８）によジ
メタ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミドエステル（ピアスケミカル社製品）１．８■を加
え３０℃において３０分間反応させた後、セファデック
スＧ−２５カラムを用いて分画しマレイミド基を導入し
たＨＲＰを得た。
ｅｍ、 ＆Ｃｙｔｏｃｈｅｍ、、２２−１２，１０８４
〜１０９１．１９７４）ニ準じ、西洋ワザビペルオキシ
ダーゼ（ＨＲＰ） ９■とテトラメチレンジアミン１５
７Ｑを結合させ、アミン基を導入したＨＲＰを得た。こ
のアミノ基導入ＨＲＰ ２．３〜に乳用らの方法（臨床
化学、６巻、３号、１７８−１８６．１９７８）によジ
メタ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミドエステル（ピアスケミカル社製品）１．８■を加
え３０℃において３０分間反応させた後、セファデック
スＧ−２５カラムを用いて分画しマレイミド基を導入し
たＨＲＰを得た。
Ｃ）酵素標識抗体の調製：
ａ）でＷｋＩＲＬだ抗体Ｆ（ａ ｂ ’ ）２に最終濃
度１２．５關の２−メルカグトエチルアミンを加え９０
分間反応後セファデックスＧ−２５カラムを用いて分画
して得られた抗体Ｆａｂ’ ６■に実施例２−ｂ）〜で
調製したマレイミド基導入ＨＲＰ １．５〜を加え３７
℃において３０分間反応後、室温で二夜静置した。これ
をセフ了ｒヮクスＧ−２００カラムを用いて分画し酵素
標識抗体を得た。
度１２．５關の２−メルカグトエチルアミンを加え９０
分間反応後セファデックスＧ−２５カラムを用いて分画
して得られた抗体Ｆａｂ’ ６■に実施例２−ｂ）〜で
調製したマレイミド基導入ＨＲＰ １．５〜を加え３７
℃において３０分間反応後、室温で二夜静置した。これ
をセフ了ｒヮクスＧ−２００カラムを用いて分画し酵素
標識抗体を得た。
ｄ） ＡＦＰの測定ニ
リン酸緩衝液（ｐＨ７，０）で調製したＡＦＰ希釈系列
よｊｌ）０．０５ｍ、６％ポリエチレングリコ−ルナ６
０００のリン酸緩衝溶液よｆｉｏ、０５ｍ１．並びにＣ
）の酵素標識抗体０．０５Ｒ１をそれぞれ試験管にとシ
、３７℃において２０分間反応させた後、Ｑ、 ７５
ｍＭ ４−アミノアンチピリン、２５ ｍＭフェノール
１０ｍＭ過酸化水素からなる基質呈色液０．５ ＩＩ７
を加え３７℃１０分間反応後、反応停止液２．０ ｗｌ
を加え反応を停止した後、波長５００ｎｍにおける吸光
度を測定する。
よｊｌ）０．０５ｍ、６％ポリエチレングリコ−ルナ６
０００のリン酸緩衝溶液よｆｉｏ、０５ｍ１．並びにＣ
）の酵素標識抗体０．０５Ｒ１をそれぞれ試験管にとシ
、３７℃において２０分間反応させた後、Ｑ、 ７５
ｍＭ ４−アミノアンチピリン、２５ ｍＭフェノール
１０ｍＭ過酸化水素からなる基質呈色液０．５ ＩＩ７
を加え３７℃１０分間反応後、反応停止液２．０ ｗｌ
を加え反応を停止した後、波長５００ｎｍにおける吸光
度を測定する。
上記測定法を用いて以下の如＜１１１ｉＩ製した凍結乾
燥品の安定性を調べた。
燥品の安定性を調べた。
４０３ ｎｍの吸光度Ｑ、０２５となるＡＦＰ、酵素標
識抗体に表−１に示した０、５〜５％の各種安定化剤と
２．５１牛血清アルブミンと２０ｍＭの各種緩衝液を自
治する原液を調製しそのｌ ｍｌをｌＯプバイアル瓶に
分注し凍結乾燥を行った・ ＡＦＰ測定特定時生理食塩水２．５ｄにてｌバイアルを
溶解しその０．０２−を上記測定時に用いた０表−１に
各種榮件での凍結乾燥直後と３７℃にて１ケ月間保存し
た酵素標識抗体のＡＦＰ測定特定時ＦＰ希釈系列の吸光
匿を各々、原液、凍結乾燥直後を１００％として残存活
性（チ）であられした。
識抗体に表−１に示した０、５〜５％の各種安定化剤と
２．５１牛血清アルブミンと２０ｍＭの各種緩衝液を自
治する原液を調製しそのｌ ｍｌをｌＯプバイアル瓶に
分注し凍結乾燥を行った・ ＡＦＰ測定特定時生理食塩水２．５ｄにてｌバイアルを
溶解しその０．０２−を上記測定時に用いた０表−１に
各種榮件での凍結乾燥直後と３７℃にて１ケ月間保存し
た酵素標識抗体のＡＦＰ測定特定時ＦＰ希釈系列の吸光
匿を各々、原液、凍結乾燥直後を１００％として残存活
性（チ）であられした。
安定剤を添加した場合においては凍結乾燥時の低下及び
長期保存に対して著明な効果が見受けられた。
長期保存に対して著明な効果が見受けられた。
一般的に安定剤としてよく用いられる牛血清アルブミン
による安定化（Ｉ６２と扁９を対比）は弱く本発明の安
定化方法では極めて良好に安定化されている。またトリ
ス緩衝液とリン酸緩衝液とによる差は見られない。
による安定化（Ｉ６２と扁９を対比）は弱く本発明の安
定化方法では極めて良好に安定化されている。またトリ
ス緩衝液とリン酸緩衝液とによる差は見られない。
試験例２．−及び二種混合による影響
試験例１の酵素標識抗体を用い各種化合物、及び安定剤
を添加し、２０ＩＴＩＭの各種緩衝液にて声を変化させ
た原液を調製しその１ｍを１０ＩＩ／バイアル瓶に分注
し凍結乾燥を行った。
を添加し、２０ＩＴＩＭの各種緩衝液にて声を変化させ
た原液を調製しその１ｍを１０ＩＩ／バイアル瓶に分注
し凍結乾燥を行った。
３７℃１ケ月間の保存安定性を試験例１．と同様にＡＦ
Ｐ測定時のＡＦＰ希釈系列の吸光度を凍結乾燥直後をｉ
ｏｏ％とじて残存活性（チ）で表−２に示した。
Ｐ測定時のＡＦＰ希釈系列の吸光度を凍結乾燥直後をｉ
ｏｏ％とじて残存活性（チ）で表−２に示した。
一変化による影響は極めて少く、安定化剤の二種混合に
おいても極めて良好な保存性が得られた。
おいても極めて良好な保存性が得られた。
還元糖との組合せでは還元糖の影響を受け若干安定性が
不良であった。安定化側無添加の場合では残存活性は殆
ど無くなっている。
不良であった。安定化側無添加の場合では残存活性は殆
ど無くなっている。
試験例３ 安定化剤の濃度と安定性
試験例１の酵素標識抗体を用い安定化剤の濃度を変化さ
せた２ ０ ｍＭ ）リス緩衝液ＰＩ１７．５を含む原
液を調製しその１ｍ／を１０ｄバイアル瓶に分注し凍結
乾燥を行った。
せた２ ０ ｍＭ ）リス緩衝液ＰＩ１７．５を含む原
液を調製しその１ｍ／を１０ｄバイアル瓶に分注し凍結
乾燥を行った。
図−１に３７℃１ケ月間の残存活性（％） （ＡＦＰ濃
度８００ ｎｇ／ｄで曲線１、ｌ ＯＯｎｇ／ｍｌで曲
線２）を試駆例１と同様にＡＦＰ Ｉ！！定時のＡＦＰ
希釈系列の吸光度を凍結乾燥直後の吸光度を１００％と
して表した。安定化剤として好ましくは２５％以上あれ
ば良いことが判る。
度８００ ｎｇ／ｄで曲線１、ｌ ＯＯｎｇ／ｍｌで曲
線２）を試駆例１と同様にＡＦＰ Ｉ！！定時のＡＦＰ
希釈系列の吸光度を凍結乾燥直後の吸光度を１００％と
して表した。安定化剤として好ましくは２５％以上あれ
ば良いことが判る。
表−２残存活性（％）
図面は、本発明方法によ多安定化した酵素標識抗体の安
定化側濃度による活性安定化の変化を示した図である。
定化側濃度による活性安定化の変化を示した図である。
Claims (2)
- （１）酵素標識抗体に三糖類以上の非還元糖類及び糖ア
ルコールから選ばれる１種又は２種以上を添加すること
を特徴とする酵素標識抗体の安定化法０ - （２）酵素標識抗体は、マレイミド導入にルオキシダー
ゼと抗体Ｆ （ａ ｂ ’ ）２とが結合した酵素標識
抗体である特許請求の範囲第（１）項記載の酵素標識抗
体の安定化法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59004855A JPH0677019B2 (ja) | 1984-01-17 | 1984-01-17 | 酵素標識抗体の安定化法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59004855A JPH0677019B2 (ja) | 1984-01-17 | 1984-01-17 | 酵素標識抗体の安定化法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60149972A true JPS60149972A (ja) | 1985-08-07 |
| JPH0677019B2 JPH0677019B2 (ja) | 1994-09-28 |
Family
ID=11595290
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59004855A Expired - Lifetime JPH0677019B2 (ja) | 1984-01-17 | 1984-01-17 | 酵素標識抗体の安定化法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0677019B2 (ja) |
Cited By (12)
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|---|---|---|---|---|
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| WO1989009402A1 (en) * | 1988-03-30 | 1989-10-05 | Toray Industries, Inc. | FREEZE-DRIED COMPOSITION CONTAINING ENZYME-LABELED ANTIHUMAN INTERFERON-beta ANTIBODY AND ENZYMATIC IMMUNOASSAY KIT CONTAINING THE COMPOSITION |
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| US8840884B2 (en) | 2002-02-14 | 2014-09-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibody-containing solution pharmaceuticals |
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| JPH0677019B2 (ja) | 1994-09-28 |
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