JPS60146895A - 抗生物質ｌ１７０５４を製造する化学的方法 - Google Patents

抗生物質ｌ１７０５４を製造する化学的方法

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JPS60146895A
JPS60146895A JP59263080A JP26308084A JPS60146895A JP S60146895 A JPS60146895 A JP S60146895A JP 59263080 A JP59263080 A JP 59263080A JP 26308084 A JP26308084 A JP 26308084A JP S60146895 A JPS60146895 A JP S60146895A
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antibiotic
solution
acid
acetonitrile
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JP59263080A
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パオロ・ストラツゾリーニ
アドリアーノ・マラバルバ
ブルーノ・カバルレリ
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Gruppo Lepetit SpA
Lepetit SpA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
    • C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、任意に抗生物質Ｌ１７０５４と名付ける抗生
物質を製造する化学的方法に関する。
この物質は、次の式１： 式中、Ａは水素を表わし、ＢＦ！、Ｎ−アセチル−β−
Ｄ−グルコサミニルでアシ、そしてＺはα−Ｄ−マンノ
シルである、 により表わすことができる。
この抗生物質は、主としてグラム陽性バクテリア（５ｔ
ａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉおよび５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃ
ｔ　）に対して抗微生物活性を有し、そして同時係属欧
州特許出願第８４１０２６６６号に記載されている。
本発明による化学的転化法（ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｔτα
ｎｓ−ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｐｒｏｃｅｓｓ　）は、テ
ィコプラニン（ｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎ　）と呼ばれる
抗生物質またはその因子（ｆαｃｔｏｒ　）類もしくは
成分類を制御された加水分解に付すことを包含する。
ティコプラニンは以前にティコマイシン（ｔｅｉ−ｃｈ
ｏｍｙｃｉｎ　）と名付けられた抗生物質の国際非登録
名（１ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　ｎｏｎ−ｐｒｏｐｒ
ｉｅｔａｒｙ　ｎａｍｅ）（ＩＮＮ）であり、この物質
は、炭素、窒素および無機塩類の同化可能な源を含有す
る培地中で菌株Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｇｓ　ｔｅｉｃｈ
ｏｒｎｙｃｅｔｉｃｘｓ　ｎｏｖ、ｓｐ。
ＡＴＣＣ３１１２１を培養することによって得られる（
米国特許第４．２３９．７５１号参照）。上に引用した
特許に記載される手順に従うと、ティコマイシンＡ、　
、Ａ、およびＡ、は、分離された発酵プロス（ｂｒｏｔ
ｈ　）から、適当な水不溶性有機溶媒を用いる抽出およ
び普通の手順に従う抽出溶媒からの沈殿によシ回収され
る。次いで、単離された抗生物質の複合体の主要因子で
あるティコマイシンＡ、を、他の因子Ａ１およびＡ、か
ら、セファデックス（５ｅｐｈａｄＱ■）を用いるカラ
ムクロマトグラフィーによシ分離する。英国特許出願公
開第２１２１４０１号は、抗生物質ティコマイシンＡ！
が実際には５種類の密接に関連する同時に生産される因
子類の混合物であることを開示している。
最近の構造の研究によると、ティコプラニンＡ。
（以前はティコマイシン４　）　主成分１　、２　、３
゜４および５は式１（ここでＡはＮ（（ｃ＋ｏ−ｃ＋＋
）脂肪族アシル〕−β−Ｄ−グルコサミニル基であシ、
ＢはＮ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニル基でアシ、
そしてＺはα−Ｄ−マンノシル基である）により表わす
ことが可能である。すべてのこれらの糖部分は、存在す
るとき、ティコプラニン核へＯ−グリコシド結合（０−
ｇｌｙｃｏｓｉｄｉｃｂｏｎｄｓ　）を介して結合され
ている。
（Ｃ＋ｏ−Ｃ＋ｓ）脂肪族アシル基の代表的な好ましい
例は、η−デカノイル、８−メチルノナノイル、Ｚ　−
４−４−デセノイル、８−メチルデカノイルおよび９−
メチルデカノイル基でおる。
すでに示したように、抗生物質Ｌ１７０５４は上の式■
（ここで、Ａは水素を表わし、ＢはＮ−アセテルーβ−
Ｄ−グルコサミニルであシ、そしてＺはα−Ｄ−マンノ
シルでラシ、そしてこれらの糖部分はペプチド核へＯ−
グリコシド結合を介して結合している）にょシ表わされ
る。
本発明の方法に従うと、粗製のもしくは精製されたティ
コプラニン、またはその単離された因子もしくは成分ま
たはこれらの因子もしくは成分の任意の比率の混合物を
強い水性有機酸と室温において反応させて抗生物質Ｌ１
７０５４を得る。
この明細書における説明を促進するために、上の出発物
質、すなわち、米国特許４．２３９．　？　５１号によ
シ得られるティコプラニン複合体、その粗製の調製物ま
たはそれ以上の精製物および因子類、上の式Ｉ（ここで
、Ａは（（Ｃ１Ｇ−”１１　）脂肪族アシル〕−β−Ｄ
−グルコサミニルを表わシ、ＢはＮ−アセチル−β−Ｄ
−グルコサミニルを表わし、そしてＺはα−Ｄ−マンノ
シルを表わす）の化合物、または任意の比率のそれらの
混合物を、一般に「出発物質」と呼ぶ。
式！から理解できるように、出発物質の抗生物質Ｌ１７
０５４への転化は、本質的に０−グリコシド結合の開裂
を含み、すなわち、上の式■においてＡで表わされるＮ
−アシル−Ｄ−グルコサミン基の除去を含む。
当業者にとって明らかなように、他の０−グリコキシド
結合の存在下および多くのキラル（ｃｈｉｒａｌ）中心
をもつ基質上のＯ−グリコシド結合の選択的開裂はかな
シの困難を伴う。多くの場合において、問題のグリコシ
ド結合の不完全な加水分解または分子中の他の結合の部
分的加水分解、またはさらにはキラル中心の立体化学的
配置の変化による副生物を回避するために十分に選択的
に所望生成物を生成しうる反応条件を、それが存在した
場合、発見することは可能ではない。
しだがって、本発明の目的は、上の個々の出発物質の１
種または２種以上を、強い製水性有機酸の存在下にほぼ
室温において選択的に加水分解することからなる、反応
中に同時に生成する汚染副生物を実質的に含まない、抗
生物質を製造する選択的な便利な方法を提供することで
おる。
さらに詳しくは、本発明において選択する強い水性酸は
、他の濃い同様な有機酸を使用できる場合であっても、
濃トリフルオロ酢酸である。
非常にすぐれた結果は約９０％の濃度で水性トリフルオ
ロ酢酸を使用することによシ得られるが、すぐれた結果
は７５−〜９５チの濃度で水性トリフルオロ酢酸を使用
することによシまた得られる。
反応温度は好ましくは室温である。それは一般に１０℃
〜５０℃、好ましくは１５°Ｃ〜３５℃、最も好ましく
は２０〜３０℃の範囲である。
技術的に知られているように、反応時間は用いる特定の
反応条件に依存してかなシ変化するが、一般に３０分〜
４時間である。いずれの場合においても、反応の過程は
ＴＬＣまたはＨＰＬＣ技術によシ、感受性の微生物につ
いて検出系としてＵＶ−１，たけバイオアッセイを用い
て容易に監視することができ、当業者は反応時間を決定
しかつ反応の完結時を確認することができる。
この方法の収率は一般に非常に高く、出発物質のモル量
に基づいて計算して、通常８０１ａより高く、通常９０
％〜９５幅以上である。
出発物質の純度に依存して、本発明の方法により得られ
る抗生物質Ｌ１７０５４は十分に純粋であるか、あるい
はそれ以上精製を必要とすることがある。
通常の精製技術、たとえば、非溶媒たとえばアルキルエ
ーテルの添加による沈殿、水溶液のｐＨの等電点への調
節、溶媒抽出、およびクロマトグラフ技術を用いること
ができる。
好ましい精製手順は、逆相カラムグロマトグラフイ−（
ｒｅｖｅｒｓｅ　ｐｈａｓｅ　ｃｏｌｕｍｎ　ｃｈｒｏ
ｍａｔｏ−ｇｒａｐｈｙ　）の使用を包含する。この場
合における好ましい吸着剤は、０．０６〜０２群の粒度
分布を有するシラン化シリカゲルである。
溶離剤は、この精製技術において使用できる親水性混合
物の１種であることができる。これらの親水性溶離剤の
代表的な例は、有機酸のアンモニウム塩の希水溶液、ア
セトニトリルまたは水溶性低級アルカノールの混合物で
ある。有機酸のアンモニウム塩の希水溶液の代表的な例
はＯ，１〜６壬のギ酸アンモニウムの水溶液であり、一
方適当なアルカノールの例はメタノール、エタノール、
プロパツールなどである。好ましい溶離剤はギ酸アンモ
ニウム水溶液とアセトニトリルとのｐＨ６〜８の混合物
またはギ酸アンモニウム水溶液とメタノールとの混合物
である。粗製抗生物質Ｌ１７０５４の精製にとくに好ま
しい手順は、シラン化シリカゲル（Ｏ，ＯＳ〜０．２　
ｍｇ　）の第１逆相クロマトグラフイーおよび０．２　
ｃ６のギ酸アンモニウム水溶液中の５〜１２壬のアセト
ニトリルの直線工程内酸を用いる展開、およびシラン化
シリカゲル（０，０６〜ｏ、　２　絽）の第２力２ムク
ロマトグラフイーおよび溶離剤として混合物アセトニト
リル／水、１：１の使′用を包含する手順である。
本発明の開示において抗生物質について使用する「本質
的に純粋な」という語は、９５壬より大きいＨｐ　Ｌ　
ＩＺ’力価（予備決定した２　５４　ｎｍのＵＶ波長に
おけるピーク区域の４）、１０幅〜１５憾（重量）の最
大の水分および溶媒分および０．５係（重量）より低い
無機残留物を有する物質を言及する。
抗生物質Ｌ１７０５４の物理化学的特性ａ）比旋光度〔
α〕ｆが一３４°　（ｃ＝１４．ＤＭｌ”）　であり、 ｂ）水中にｐＨ〉８．０において、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、プロピレングリコールおよ
びメチルセロソルブ中に自由に可溶性であり；メタノー
ル中にわずかに可溶性であり；エチルエーテルおよびア
セトン中にほとんど不溶溶性であり、 Ｃ）次の吸収極大ニ ー　０．　Ｉ　Ｎ塩酸中において： λｍ（１ｚ　２７８　ｎｍ　（Ｅ　”　’　＝　６０．
６　）ｔｍ −０，Ｉ　Ｎ水酸化ナトリウム中において：λｚａＺ　
２９７　ｎｆｎ（Ｅ　１”　＝　１１８．８　）６ｎ −すン酸塩緩衝液ｐ　Ｈ７，４中において：λ−ａ２，
２７７ｎｍ（Ｅ”＝７０．３）　− を示す、添付図面の第１図に報告する紫外線吸収スペク
トル ｄ）次の吸収極大（ｃｒｎ−’）： ３７００−．２０００．２９７０−２８５０　（ｎｕｊ
ｏｌ）、１６５５．１６１０．１５９５．１５１５、Ｉ
　４９０．１４６０　（ｎｕｊｏｌ）、１３７５　（ｎ
ｕｊｏｌ　）、１３００．１２３０，１１４５．１０６
０，１０２０．９７０．８９０．８５０，８２０．７２
０（ｎｖ、ｊｏｌ）をもつ、添付図面の第２図に示す赤
外吸収スペクトル（ｎｕｊｏｌ　） ｅ）試料を約１４０℃において不活性雰囲気下に前もっ
て乾燥した後（重量損失＝７．８％）、次の近似組成（
係）（平均）：炭素５５．４６％；水素４．５０％；窒
素７．２０％：塩素４．６７４　；灰分０．２係を示す
元素分析 ｆ）以下に示すＴ　Ｌ　Ｃ系における次のＲ１，値：溶
離系（Ｖ／Ｖ）　Ｒ値 Ｆ　ｔ５４） 化物６０Ｆ２，４） 可視化；紫外線２５４ｎｍ：３係のエタノール性ニンヒ
ドリン；１彊のメタノール性 ７　ｋ　、ｔ　Ｌ／　スカミンげｌｕｏｒｅｓｃａｍｓ
ｎｅ　）　；ｇ）１５０Ｘ４．０ＩＩｌｌのＺｏｒｂａ
ｚのＯＤＳ　（５−６μｍ）カラム（Ｚｏｒｂａｘはオ
クタデシルシランシリカマトリックスについてのデュポ
ン社の商標である）を使用しかつ溶液Ａ中の０係〜５０
壬の溶液Ｂの直線勾配を用いて４０分間溶離するＨ　Ｐ
　Ｌ　Ｃ’により分析したとき８．３分の保持時間（ｔ
Ｒ）（溶液Ａ：２５ｍＭのＮａＨ，ＰＯ４：　７セトニ
トリル（９：１）、０．ＩＮのＮａ０ＥでｐＨ６，０に
緩衝；溶液Ｂ：２５ｍＭのＮａ１ｌ、ＰＯ４／アセトニ
トリル（３ニア）、０．　Ｉ　ＮノＮａＯＨテｐ　Ｈ６
，ＯＫ緩衝）、流速２−／分；（内部標準＝３．５−ジ
ヒドロキシトルエン、ｔＲ５，６０分） ｈ）６０℃において２０ｍｙ／ｍｔの試料濃度を用いて
ＤＭＳＯ−ｄ６中で２７０　ＭＨｚ　ＶＣオイテ記録し
たＩＥＮＭＲスペクトルを第３図に示す（内部標準、Ｔ
ＭＳ　δ＝　０．　ＯＯｐｐｍ）。Ｄ２０交換および選
択的デカップリング（ｄｅｃｏｕｐｌ　ｉｎｇ　）　実
験後に得られた１７７　ＮＭＲデータの一部分は次のと
おりである（δ　ｐｐｍ、多重度）：１．８８．８；　
２８５、ｄ：約３．５、ｄｄ”、３−４：４．２０．ｄ
；４４８、ｄ；ｔｓｏ、ｄ：４．６２、ｓ　：　４．９
６、ｄ　ｄ　ｄ　：　５．　Ｉ　８、ｄ：５．３１．ｓ
：５．３５、ｄ；５．３９、ｓ　：　５．６　ｇ、ｄ；
５．７１．．９：６．２０゜ｄ：６．４１．．９：６．
５１、ｓ　：　６．５６、ｓ；６．７４、ｄ　：　６．
７７．１９：６．８０、ｓ　：　６．８０．　ｄ；６．
９８、ｄ　；　７．０８、ｓ　；　７．１５、ｄ　；　
７．２１．　ｄニア、２Ｂ、ｄ　：　７．３５、ｄ；７
５０Ｘ　ｄ；７．５６、ｄニア、６４、ｄ　：　７．７
３、ｄ；７．ｓ６、ｓ　：　８．４２、ｄｏｉ）メチル
セロソルブ／水４：１中に０．ＯＩＡ’のＥＣ１の過剰
量を含有する試験化合物の溶液を同一溶媒混合物中の０
．ＯＩ＃のＮα０１１で滴定したとき、メチルセロンル
プ／水４：工中において５０（１当量）、７．０（１当
量）およびＩＩ（５当量）に等しいｐＨ’ｌａ値をもつ
３つの滴定勾配を示す電位差滴定のプロフィルｌ ｌ）塩を形成できる酸機能 ｍ）塩を形成できる塩基機能 ？＝）α−Ｄ−マンノースおよびＮ−アセチル−β−Ｄ
−ダルコサ次ミフミンる２つの糖基。
物理化学的データを基準にしかつ他のグリコペプチドの
抗生物質たとえばバンコマイシンおよびリストセチンに
ついて知られた構造との比較により、暫定的に次の構造
式を抗生物質Ｌ１７０５４式中、Ｒ′は式 次の実施例により、本発明をさらに説明する。
実施例　ｌ ティコプラニンからの抗生物質Ｌ１７０５４の製造 本質的に純粋なティコプラニン（ｘｔｒ）を９０係の水
性トリフルオロ酢酸（１００ｍ１．）に加え、この混合
物を約２時間室温においてかきまぜる。次いで、それを
４００ｒｎ！、の氷冷エチルエーテル中に注ぐ。得られ
る沈殿をＦＡにより回収し、エチルエーテルで洗浄し、
空気中で乾燥すると、粉末が得られる。これは抗生物質
Ｌ１７０５４のトリフルオロ酢酸付加４　（Ｉ　０．５
　Ｆ　）である。
上で得られた生成物（３２）の一部分を０．２１の水性
ギ酸アンモニウムとアセトニトリルとの９５：５混合物
の“１５０ｒｎｌ中に懸濁させ、そしてｐＨをＩＡ’水
酸化ナトリウムで約７゜５にする。
得られる溶液を、同一溶媒混合物中で準備した吸着剤の
１５０２を含有するシラン化シリカゲルのクロマトグラ
フィーのカラム（ｏ、　ｏ　６〜０．２龍：　Ｍｅｒｃ
ｋ　）へ適用する１、とのカラムを０．２係の水性ギ酸
アンモニウム中の５〜２１％のアセトニトリルの直線勾
配で展開し、各２０ｔｎ１．の分画を集め、それらをＥ
　ｐ　Ｌ　Ｃ’でアッセイ（ａｓｓａｙ　）する。抗生
物質Ｌ１７０５４を含有する分画（７０〜９６）をプー
ルし、そしてアセトニトリルを除去する。
残留する水溶液を蒸留水中のシラン化シリカケ・ル（Ｉ
　Ｏ？　’、Ｍｅｒｃｋ　Ｏ，０６〜０．２關）Ｉ’）
カラムへ適用する。塩が完全に排除されるまで水で洗浄
した後、この生成物をアセトニトリル／水のｌ：１混合
物で溶離する。集められた溶液を小さい体積に濃縮し、
そして固体をアセトンの添加により沈殿させる。室温に
おいて乾燥すると、２４２の本質的に純粋な抗生物質Ｌ
１７０５４が得られる。
上の手順に本質的に従うが、ティコプラニン因子Ａ２お
よびＡ３、ティコプラニン因子Ａ２成分ｌ、ティコプラ
ニン因子Ａ２成分２、ティコプラニン因子Ａ２成分３、
ティコプラニン因子Ａ２成分４およびティコプラニンＡ
２成分５を出発物質として使用すると、同一の最終生成
物が本質的に同じ収率で得られる。
【図面の簡単な説明】
第１図は、抗生物質Ｌ１７０５４の紫外線吸収スペクト
ルである。 第２図は、抗生物質Ｌ１７０５４の赤外線吸収スペクト
ルである。 第３図は、抗生物質Ｌ１７０Ｆ１４のＩＮ　ＮＭＲスペ
クトルである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、抗生物質ティコプラニンの粗製のもしくは本質的に
    純粋な調製物、その因子もしくは成分または前記因子類
    もしくは成分類の任意の比率の混合物を、強い製水性有
    機酸中においてほぼ室温で制御された条件下で酸加水分
    解することを特徴とする、塩でない形において、次の特
    性：α）　比旋光度〔α）　Ｂｏが一３４°　（Ｃ＝１
    ％、ＤＭＦ）であシ、 ｂ）　水中にｐ　Ｈ）　ｓ、　ｏにおいて、ジメチルホ
    ルムアミド、ジメチルスルホキシド、プロピレングリコ
    ールおよびメチルセロソルブ中に自由に可溶性でアシ；
    メタノール中にわずかに可溶性であシ；エチルエーテル
    およびアセトン中にほとんど不溶性であシ、 Ｃ）　次の吸収極太ニ ー　０．　Ｉ　Ｎ塩酸中において： Ｘｍａｚ２７ｓｎｔｎ、＜Ｅ’、ニー＝６ｏ−６）−Ｏ
    ，１＃水酸化ナトリウム中において：Ｘｍａｚ　２９７
    　ｎｍ　（Ｅ’　”　＝１１８．８　）１儂 一すン酸塩緩衝液ｐ　Ｈ７，４中において：Ｘｍａｚ２
    ７７ｒＬｍ（Ｅ（二＝７０．３）を示す紫外線吸収スペ
    クトル、 ｄ）　次の吸収極太（α−１）： ３７００−２０００．　２９７０−２８５０（露ｊｏｌ
    ）、１６５５、１６１０．　１５９５、１５１５．１４
    ９０．１４６０（ｎｒｂｊｏｌ）、１３７５、（ｎｕｊ
    ｏｌ　）、１３００．１２３０．１１４５．１０６０、
    １０２０、９７０、８９０、８５０．８２０．７２０　
    （ｎｕｊｏｌ） をもつ赤外吸収スペクトル（ｎｕｊｏｌ　）ｅ）　試料
    を約１４０℃において不活性雰囲気下に前もって乾燥し
    た後（重量損失＝　７．８　％　）、次の近似組成（％
    ）（平均）：炭素５５４６％；水素４，５０チ；窒素７
    ．２０％；塩素４．６７チ；灰分０．２チ を示す元素分析 ｆ）　以下に示すＴＬＣ系における次のＲｆ値：溶離系
    （Ｖ／Ｖ）　Ｒｆ値 ■）アセトニトリル／水 ７５：２５（シリカゲル Ｍｅｒｃｋ　６０　Ｆ　１６４　）　ｏ、　３２■）ア
    セトニトリル１５％ の硫酸ナトリウム（水溶 液）３０ニア０（シリカ ゲルＭｅ　ｒ　ｃ　ｋシラン化物 ６０Ｆ、、４）　０．６１ 可視化：紫外線２５４ｎｒｎＨ３ｆｂのエタノール性ニ
    ンヒドリン；１％のメタノール性フルオレスカミン ｇ）　１５０ｘ４，０．のＺｏｒｂａρ０ＤＳ（５−６
    μｍ）カラム（ＺｏｒｂαＸはオクタデシルシランシリ
    カマトリックスについてのデュポン社の商標である）を
    使用しかつ溶液Ａ中のθ％〜５０チの溶液Ｂの直線勾配
    を用いて４０分間溶離するＨｐＬＣにより分析したとき
    ８．３分の保持時間（ｔＲ）（溶液Ａ：２５ｍＭのＮα
    Ｈ！ＰＯ４αＨ上トニトリル（９：１）、０．ＩＮのＮ
    αＯＨでｐ　Ｈ６，０に緩衝；溶液Ｂ：２５ｍＭのＮａ
    Ｈ，ｐｏ＜／アセトニトリル（３ニア）、０．　Ｉ　Ｎ
    ｃｌＮ　ａ　ＯＨでｐＨ６，０に緩衝）、流速２ｄ／分
    ；（内部標準：３゜５−ジヒドロキシトルエン、ｔＲ５
    ，６０分）ｈ）　６０℃において２０■／−の試料濃度
    を用いてＤＭＳＯ−ｄ６中で２７ＯＭＨｚにおいて記録
    したＩＨＮＭＲスペクトルを記録する（内部標準、ＴＨ
    ５Ｘ　ａ＝０゜ＯＯｐｐｍ）。Ｄ、０交換および選択的
    デカップリング実験後に得られたＩＨＮＭＲデータの・
    一部分は次のとおりでらる（δｐｐｍ、多重度）：１．
    ８８．８；２．８ｓ、ｄ；約３．５、ｄｄＨ３−４５４
    ２０、ｄ：４．４８、ｄ　ｉ　４．５０、ｄＨ４，６２
    ，８；４．９６、ｄｄｄＨ５，１８、ｄ：５．３１．８
    ：５．３Ｂ、ｄ：５．３９、ｇ；５．６８、ｄ；５．７
    １、ｇＨ６，２０、ｄ　；　ａ、　４１、Ｊｌ；６．５
    １、ｇ；６．５６．８；６．７４、ｄ；６．７７．８；
    ６．８０、ａ；６．ｇｏ、ｄ；６．９８、ｄニア、０Ｂ
    、＆；７．１５、ｄＨｒ、２１、ｄＨｒ、２８、ｄＨｒ
    、ｓ５、ｄ　ｉ　７．５０、ｄ　；　７．５６、ｄ５７
    ．６４、ｄ　；　７．７３、ｄ　ｉ　７．８６、Ｊｌｉ
    ＆４２、０ ｉ）　メチルセルソルブ／水種：１中に０．０１ＮのＨ
    ＣＩの過剰量を含有する試験化合物の溶液を同一溶媒混
    合物中の０．０１ＮのＮαＯＨで滴定したとき、メチル
    セロソルブ／水媒：１中において５．０（１尚量）、７
    ．０（１当量）および１１（５幽景）に等しい７）　Ｈ
    Ｋ値をもつ３つの滴定勾配を示す電位差滴定のプロフィ
    ル ｌ）　塩を形成できる酸機能 ｍ）　塩を形成できる塩基機能 ｎ）　α−Ｄ−マンノースおよびＮ−アセテルーβ−ク
    ーグルコサミンである２つの糖基を有する抗生物質Ｌ１
    ７０５４およびその製薬学的許容されうる付加塩から選
    ばれる抗生物質を製造する方法。 ２　強い製水性有機酸は７５％〜９５％の濃度の水性ト
    リフルオロ酢酸である特許請求の範囲第１項記載の方法
    。 ３、水性トリフルオロ酢酸の濃度は約９０チである特許
    請求の範囲第１項記載の方法。 ４、反応温度は１０〜５０℃である特許請求の範囲第１
    項記載の方法。 ５、反応温度は１５〜３５℃でおる特許請求の範囲第１
    項記載の方法。 ６、反応温度は２０〜３０℃である特許請求の範囲第１
    項記載の方法。 ７、　回収された抗生物質の精製を逆相カラムクロマト
    グラフィーを用いて行う特許請求の範囲第１項記載の方
    法。 ＆　回収された抗生物質の精製を、逆相カラムクロマト
    グラフィーによシ、静止相として０．０６〜０．２襲の
    分布粒子サイズを有するシラン化シリカゲルを使用しか
    つ有機酸のアンモニウム塩の水溶液とアセトニトリルま
    たは水溶性低級アルカノールとの二成分系混合物で溶離
    することによシ、実施する特許請求の範囲第１項記載の
    方法。 ９、抗生物質ティコプラニンの粗製のもしくは本質的に
    純粋な調製物、その因子もしくは成分または前記因子類
    もしくは成分類の任意の比率の混合物を、強い製水性有
    機酸中においてほぼ室温で制御された条件下で酸加水分
    解することを特徴とする、塩でない形において、次の式
    ： 式中、Ａは水素を表わし、Ｂ１１Ｎ−アセチル−β−Ｄ
    −グルコサミニルでアシ、そしてＺはα−Ｄ−マンノシ
    ルである、 の抗生物質Ｌ１７０５４およびその製薬学的に許容され
    うる付加塩から選ばれる抗生物質を製造する方法。
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