JPS5998026A - プロスタグランジン生合成阻害物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 有する新規物質、特にコウリョウキョウから得られる物
質に関する。

生体における生理作用の発」に関与している局所ホルモ
ンは、強力でかつ多彩な生理作用を有しており、その医
薬品としての利用が注目されている。中でも特に、不可
欠脂肪酸の／釉でメシ、かつプロスタグランジン生合成
における出発物質の１つとされているアラキドン酸の代
謝、すなわちアラキドン酸カスケードによって生成する
プロスタグランジン、プロスタサイクリン、トロンボキ
サン、ロイコトリエンなどの一連の化合物は、通常の生
理イ残能の発現に深くかかわっている他、炎症、アレル
ギー、血栓形成などの病態発現においても重要な役割を
果しでいることが知られている。

従って、これらのアラキドン酸代謝生成物の合成を阻害
することによｐ１種々の病態発現を抑制し得ることが予
想できる。従来がら、特にプロスタグランジン生合成阻
害物質、例えばアスピリン、インドメタシンなどの化付
物が抗炎症、解熱、鎮痛、抗アレルギー、抗血栓形成、
月経不順解消などに対する医薬品として応用されている
。

しかしながら、これらは不可逆的な阻害によってプロス
タグランジンの生＠′成を阻害しているにすぎず、副作
用等各種の問題があった。

このような理由から、アスピリン、インドメタシンなど
の化合物に代る、安全性の高い医薬品に対する大きな要
求があり、このような物質を得ることは学術的にも医療
上においても大きな意味をもつものと思わｎる。

本発明者等は、従来から伝統的に使用され、かつ生体に
対する安全性が羅認されている。生薬中において使用さ
れている薬用植物から生理活性を有する有用な物質を得
ようとする一連の研究を行ってきている。

その中で、プロスタグランジン生合成阻害を指標として
、Ｚｉｎｇｉｂｅｒ　ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ　Ｒｏｓｃ
ｏｅ　　中の有効成分の探索を行った結果、数禅のプロ
スタグランジン生合成阻害物質が見出され、これについ
ては既ｖｃｗ告した［：　Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　
Ｂｕｌｌ、　、　　３０．７Ｓグ　（１９ｇ：ｌ）Ｊ。

本発明者等は、更にＡｌｐｉｎｉａ　ｏｆｆｉｃｉｎａ
ｒｕｍＨａｎｃｅから別の新規なプロスタグランジン生
合成阻害物質を児出し、このものが従来のアスピリン等
とは異るプロスタグランジン生合成阻害作用を発現する
ことを知り、本発明を完成した。

そこで、本発明の目的は新規なプロスタグランジン生合
成阻害作用を有する物質を提供することである。

本発明の他の目的は前記新規なプロスタグランジン生合
成阻害物質の単離Ｎ製方法を提供することにある。

本発明の更に別の目的は前記新規物質を含む医薬品を提
供することにある。

即チ、本発明による新規なプロスタグランジン生合成阻
害物質は一般式： ただし、該一般式においてＲｏは水素原子またはＱＣ）
（、基を表わ踵Ｒ２はＯＨまたはＱＣＨ，基であシ、Ｒ
５は水素原子またはＲ２と共’に一〇を表わし、Ｒ４は
水素原子であり、Ｒ５は水素原子またはＲ４と共に＝Ｏ
ｆ：表わし、またＲ４はグー位の炭素と二重結合を形成
することができる、 で示される。

これらの本発明による化合□物は従来公知のアスピリン
、インドメタシン等とはプロスタグランジン生合成阻害
機構において異っており、その結果アラキドン酸カスケ
ードの調節物質として抗炎症、解熱、鎮痛、抗アレルギ
ー、抗血栓形成、血管老化防止（動脈硬化防止）、月経
不順解消、抗水性下痢等、多方面における医薬品として
の応用が期待される。

本発明による前記化合物はコウリョウキヨウ（Ａｌｐｉ
ｎｉａ　ｏｆｆｉｃｉｎａｒｕｍ　Ｈａｎｃｅ　）と呼
ばれるショウガ科（Ｚｉｎｇｉｂｅｒａｃｅａｅ　）　
ＩＦＩ物から得ることができる。このコウリョウキヨウ
の根茎はリョウキヨウと呼ばれ、芳香性健胃薬、歯痛の
鎮静などにおいて使用されている。

これら化合物のプロスタグランジン生合成阻害活性は以
下のような生物検定法に従って実施することができる。

（ｉ）１０Ｏμｇ／１ｕｂｅ　　と外るようにウサギ腎
臓髄液ミクロンームを調製する。更に、最終浜度がそれ
ぞれｌ１ｍＭ（グルタチオン）、／　□　ｍＭ　（トリ
プトファン）、０．／Ｍ（リン酸カリウム緩衝液、ｐｉ
ｔ　７、Ｓ）およびＩＯμＭ（牛ヘモグロビン）となる
ようにコファクター・バッファーを調製し、あらかじめ
これらの溶液を混合しておく。

（１１）　　スピッツ試験管にｌＩｎｍｏｌ、３　Ｘ　
／　０’　ｄｐｍの［／−１４Ｃ，］アラキドン咳のエ
タノール溶液１ＯｔｔＬｋ入れ、プロスタグランジン生
合成阻害物質（／−Ｏｎｆｌ〜／μｇ）を／Ｓμｔの２
３係アセトン−水（Ｖ　／　Ｖ　）に浴水して加え、更
にコファクター・バッファー混合溶液／’７５μｔを添
加して、全容量λθＯμｔとして反応させる。

（ｒｒＤ　３７　ＣＫで３０分間インキュベートした後
、／へ塩酸汐０μＬを加えて反応を停止させ、エーテル
で／　＋ｎ１２づつｄ回（計２−）抽出する。

ａψ　３７°Ｃでエーテルを除去した後、数滴のアセト
ンに溶かし、ＴＬＣプレートにスポットする。

その際、標品としてプロスタグランジンＥ２およびプロ
スタグランジンＦ２ｃｔを同時にスポットしておく。

（Ｖ）　　展開溶媒クロロホルム：メタノール：酢酸（
１ｇ：／：／）で展開し、ヨード蒸気で発色させ、プロ
スタグランジンＥ２Ｖｃ相当する部分をかき取り、液体
シンチレーションカウンターで放射能を副定する。

また、本発明の新規化合物はリョウキヨウから以下のよ
うにして得ることができる。

すなわち、リョウキヨウをメタノールにより抽出し、次
いで得られる抽出液を常法に従ってｎ　−ヘキサン可溶
画分とクロロホルム可溶画分とに分画する。グロスタグ
ランジン合成酵素に対する阻害作用を指標としてクロマ
トグラフィーによ９精製した後、前記クロロホルム可溶
画分を分割して、得ることができる。

以下、実施例により本発明を更に具体的に説明する。

実施例 リョウキヨウ（市販品）３に４１をメタノールＳｔと共
に還流し、この操作を３回繰返した。（計／左ｔで抽出
ン。次いで、メタノール抽出液をｌ１０℃にて３ｔとな
るまで減圧濃縮した後、水３００Ｔｎｌを加え、得られ
る水性メタノール溶液をｎ−ヘキサン／、、１Ｌづつ３
回、計ｌｌ−，りｔで抽出した。残った水−メタノール
層？：／、、ｉｔとなるまでｌ１０°Ｃにて減圧誤紬し
た。この／、２ｔの水−メタノール層をクロロホルムｉ
、ｓｔで３回、計グ、３　ｔで佃出し、クロロホルム抽
出液を得た。得られたクロロホルム層をｌ！θ℃にて減
圧濃縮して／４’５ｇの乾固物を得た。

得られた乾固物のうち／　３　ｊｉ　’ｃとり、以下の
ようにしてカラムクロマトグラフィーにかけた。使用し
たカラムはシリカグルダ０θＩを充填した径’１ｃｍ１
長さ２０口のものである。ます、乾固物をベンゼン１０
０ｍ１ＶＣ浴解しこれを上記カラムに流して吸着させ、
ベンゼン：アセトン＝／：０＜／ｌ）、９ｇ：２Ｃ／、
３ｔ）、９．ｔ：５（，２ｔ）、９：／Ｃａｔ）を流し
て溶出し、得られた各画分を７０℃で減圧濃縮し乾固物
を得た。次いで、この乾固物をベンゼン７０ｍ１に溶か
し、これを再度前記カラムに流して吸着させ、ベンゼン
：酢酸エチル−＝７９：／〜９：／の範囲の溶離液を流
し、各物質の相性に応じて分画した。その結果、クー（
り−ヒドロキシ−３“−メトキシフェニル）−／−フェ
ニル−３，’Ｓ−一へブタジオン（化合物Ｉ　）５　ｍ
９．５−メトキシ−７−（グ〃−ヒドロキシ−３“−メ
）キシフェニル）−／−フェニル−３−へブタ／７Ｃ化
合物ＴＪ　）３４■、ｋ−ヒドロキシ−７−（４ｔ”−
ヒドロキシフェニル）−／−フェニル−３−ヘプタノン
（化合物ｌ）／４ｔｊ１ｎ？および５−・ヒドロキシ−
７−（４“−ヒドロキシ−３“−メトキシフェニル）−
／−フェニル−３−ヘプタノン（化合物ＩＶ）／、／、
９を得た。その他に／、７−ジフェニル−３−ヒドロキ
シ−３−ヘプタノン（化合物Ｖ）および７−（グ“−ヒ
ドロキシ−３〃−メトキシフェニル）−／−フェニルヘ
ア’）−４−エン−３−オン（化８物■）も微労で得ら
れた。

これら化合物■〜■の　Ｃ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ
ｌ３／ＴＭＳ’、δｐｐｍ　）は以下の’ｚＭ　Ｉ）で
あった。

、　０　い　。　っ　シ　−φ　’ｏＤ’０−　−　　
ψ　　−ｖ　　４−Ｊ　　−φ　　Ｄ　　　Ｄ　　　Ｄ
Ｄ’Ｏψ　　℃　　ψ　　φ　　Ｄ’Ｏσｔ）Ｔ）　　
　φ℃’ｏｔ）ｔ）１） ℃　　で　　ψ　　℃　　ψ　　φ　　′０　　つ　　
σ’ｏ’ｏ　　Ｌ／Ｉ　ｖ　　Ｌ／ｌ　　ｔｎ’ｏ　　
℃　σ　σ　　　　　　　　Ｌ：　　　ｊ 襖 （’）ＪＱ ３．３　Ｓ　（／　ｌ−１、ｂｒｓ　　、　−ＣＨ（Ｏ
ｆ−１）　−）、ｉｉ、ｏ　５（−ＣＯ−）。

化合物■ 無色針状晶　　ｍｐ、　５乙−３７゜ ０２０日２４０−４１　Ｍ−Ｗ、　　３．２ｇ　、元累
分析：計算値：Ｃ、７３，／　　づｔ；Ｈ，７，３７。

　実名（１］　イ直　：　　Ｃ、ｑ　３．ｏｓ：Ｈ、７
，、グ　／。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＱ！３／ＴＭＳ）δｐｐｍ　：　ｉ
、ｓ　−ｉ、ｇ（，２Ｈ、ｍ　、　−ＣＨ（０）−１）
ＣＨ２−ＣＨ２−）、コ、グー２．９　（ｇ　Ｈ、ｍ　
　。

（３）−１，Ｓ、−ＩＪｖ’＋ｅ）、３．９ｇＣ１Ｈ，
ｍｓ／乙９０　（−Ｃｏ−）。

上記生物検足法に従って測定したＩｃ５ｏ（５（１：）
係阻害濃度）は以下の通９であった。

第２表 化合物　　　　１１［１［ＩＶＶ■

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式： ただし、よ一般式においてＲ工は水素原子またはＯＣＨ
   、基てあ郵、Ｒ２はＯＨまたはＯＣＨ３基であ広Ｒ３は
   水素原子またはＲ２と共に＝Ｏを表わ踵Ｒ４は水素原子
   であり、Ｒ５は水素原子またはＲ４と共に−Ｑを表わし
   、またＲ４はダー位の炭素と二重結合を形成することが
   できる、 で示される化合物。