JPS5965069A

JPS5965069A - 鎮吐薬および抗精神病薬

Info

Publication number: JPS5965069A
Application number: JP58161184A
Authority: JP
Inventors: ジエ−ムズ・ハロルド・シヨ−ト
Original assignee: ADORIYA LAB Inc
Current assignee: ADORIYA LAB Inc
Priority date: 1982-09-01
Filing date: 1983-09-01
Publication date: 1984-04-13
Also published as: EP0105599A1; CA1203540A; US4470977A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は鎮吐薬および／または抗精神病薬として有用な
ベンズアミド誘導体類に関する。本発明の好ましい実施
態様では、本薬物類の投与でも乳腺肥大を伴わない。

米国特許第３，３４２，８２６号明細書には抗精神薬お
よび鎮吐薬として有用な多くのベンズアミド誘導体類が
開示されている。本特許に開示された化合物類は、２−
メトキシ−Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル
）−５−スルファモイルベンズアミド（いわゆるスルピ
リド）、ろ、５−ジクロロ−Ｎ−（１−エチル−２−ピ
ロリジニルメチル）−２−メトキシベンズアミドおよび
５−ゾｏモーＮ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−２−メトキシベンズアミドである。

ベンズアミド誘導体類はト９−パミンレセプターのブロ
ックにより作用する。スルピリドのような前記誘導体類
の投与に伴う所望しない副作用は、プロラクチン分泌増
加の原因となる乳腺肥大である・プロラクチンは、下垂
体で合成、分泌されるが、その分泌は、プロラクチン抑
制因子、言い換えるとＰＩＦにより制御されている。Ｐ
ＩＦは、視床下部に見い出されさらにＰＩＦがドパミン
による制御下にあるという徴候がある。したがって、ベ
ンズアミド誘導体類によりドパミンレセプターがブロッ
クされると、ＰＩＦは、分泌されず、乳腺肥大をもたら
すプロラクチンレベルが上昇すると信じられている。　
　　　゛スルピリＦおよびその類似体類に見られるホルモン不均
衡は、該化合物類の安全性についての不安を増大する。

多くの腫瘍およびガンはホルモンで活性化される。した
がってスルピリドの投与が、新生物のきっかけとなるか
または既存の腫瘍を悪化させることがある。さらには、
プロラクチンに起因する乳房充血、乳漏症、および無月
経は女性の患者において特に面倒な副作用である。した
がって、乳腺肥大の原因とならない鎮吐薬および抗精神
病薬の要望されている。

本発明は鎮吐薬および／または抗精神病薬として有用で
かつ乳腺肥大を伴なわずに効果的に投与できる多くの化
合物類を提供する。

本発明の化合物類は：１．３−クロロ−Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニル
メチル）−２−メトキシベンズアミド、２．４−クロロ
−Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−２−
メトキシベンズアミド。

３．５−クロロ−Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニル
メチル）−２−メトキシベンズアミド、４、Ｎ−（１−
ニゲ−ルー２−ピロリジニルメチル）−２−メトキシベ
ンズアミド、５、Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−２
−メトキシ−４−メチルベンズアミＰ１（Ｓ、Ｎ−（１
−エチル−２−２′ロリジニルメチル）−２−メトキシ
−５−メチルばンズアミド、７、Ｎ−（１−エチル−２
−ピロリジニルメチル）−２−メトキシ−６−二トロベ
ンズーｙミＹ、８、Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニ
ルメチル）−３−メチル−２−ニトロベンズアミド９．
９２−アミノ−Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメ
チル）−ベンズアミド、１０、２−アミノ−Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニ
ルメチル）−３−メチルばンズアミＰ、１１．３−アミ
ノ−Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−２
−メチルベンズアミド、１２、　２．５−ジクロロ−Ｎ
−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−ベンズア
ミド、１３．６−クロロ−Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニ
ルメチル）−２−メチルばンズアミドである。

前述の化合物類は、鎮吐作用および抗精神病作用の見地
から、あるいはプロラクチン作用の欠如という見地から
は全てが同等ではない。上記化合物１．２．３．４．９
および１２　では、乳腺肥大を伴わずに鎮吐作用および
抗精神病作用の指標であるアポモルヒネ惹起のよじのば
り行動の抑制作用を認めた。

前述の化合物に加えて、本発明には、またこれらの医薬
的圧受容される塩類およびピロリジン環の１−エチル基
をメチル、プロピルまたはジチル基で置換した誘導体類
も含まれる。

さらに本発明の実施態様として、治療効果量の前記化合
物類を含有する薬学製剤を提供する。

本発明の化合物類は通常の方法で適当な安息香酸誘導体
とアミンとを縮合させて合成される。本発明の化合物類
の合成に使用される安息香酸誘導体類は、６−クロロ−
２−メトキシ安息香酸、６−メドルー２−二トロ安息香
酸、４−クロロ−２−メトキシ−安息香酸、２−アミノ
−６−メチル安息香酸、３−アミノ−２−メチル安息香
酸、３−クロロ−２−メチル安息香酸、２−メトキシ安
息香酸、２．５−ジクロロ安息香酸、５−クロロ−２−
メトキシ安息香酸、２−アミノ安息香酸、２−メトキシ
−４−メチル安息香酸、２−メトキシ−５−メチル安息
香酸、および２−メトキシ−６−二トロ安息香酸。これ
らの醇類のいくつかは、市販品である。市販品でないも
のについても安息香酸や２−メトキシ安息香酸のような
市販の酸を用い通常の方法で製造できる。

安息香酸誘導体類の合成の典型的実施例については、米
国特許第３．３４２．８２６号明細書に開示されており
、さらに発明の化合物類の製造に用いた酸類は類似の方
法で製造できる。はンズアミドの製造に用いられる代表
的なものである１−エチル−２−アミノメチルピロリジ
ンは公知な化合物である。

３−クロロ−２−メトキシ安息香酸および３−クロロ−
Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニル−メチル）−２−
メトキシ安息香酸の製造は、以下の実施例において例証
する：合成例濃ＨＮＯａ　５３　ｍｌと無水酢酸１５０ｄの溶液を５
℃まで冷却した。２．−メトキン安息香酸１５Ｆ（０，
１モル）を少量ずつ加え、その後攪拌を６０分間続けた
。白色固体が沈殿し、たがこれを回収した。酢酸エチル
から２回の再結晶俊、生成物である２−メトキシ−３−
二トロ安息省酸の重量は６，５ｇ（収率１８％）であっ
た・乾燥メタノール２００ｍ１Ｖｃ溶解した２−メトキシ−
６−ニトロ安息香酸３．５ｇ（０，０１８モル）に濃硫
酸１５滴を加えた。本溶液を一夜加熱後に蒸発させた。

固型の残留物を酢酸エチルに溶解し、さらに５％Ｎ　ａ
Ｈｃｏ　ａで２回洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発させ
、さらに残留物を酢酸エチル−ヘキサン混液より再結晶
して白色固体、２−メトキシ−３−二トロ安息香酸メチ
ル（ｍ、ｐ、５０−５２℃）２．５ｇ（収率７１％）を
得た。

２−メトキシ−３−ニトロ安息香酸メチル２．５、Ｆ（
０，０１２モル）の還元を１５０１ｄのメタノール中で
低圧下ラーネニッケルで実施した。触媒および溶媒を除
去し油状のアミノエステス、即ち３−アミノ−２−メト
キシ安息香酸メチル２ｇ＜収率９１％）を得たが、これ
以上精製しなかった。

１０℃以下に保った３−アミノ−２−メトキシ安息香酸
メチル２ｇ（０，０１１モル）を１５−の濃塩酸に溶解
した液に亜硝酸す）　ＩＪウム１．２ｇをＺ、ｍｌの水
に溶解した液を滴加した。滴加終了後も攪拌な０℃で３
０分間続けた。その後冷却した本溶液を塩化第１銅２．
５ｇを６ｍｌの濃塩酸に溶解した液に８０−８５℃で滴
加した。この温度で３０分攪拌稜、本溶液を冷却し油状
物を得たがこれを塩化メチレンで抽出は、溶媒を乾燥後
除去し、得られた油状物を７　ｒｎｌの１０％ＮαＯＨ
を含む７５ｍ１のメタノールに溶解した。本溶液を還流
温度で３０分間加熱した。蒸発させた後、油状物を４Ｑ
ｉｕの希塩酸で処理した。酢酸エチル−ヘキサンから結
晶化し白色固体の３−クロロ−２−メトキシ安息香酸０
．５ｇ（収率２４％）を得た。

６−クロロ−２−メトキシ安息香酸０．５ｇ（０，０２
７モル）を１０−の塩化チオニルに溶解し、還流させな
がら２時間加熱後、溶媒を留去し３−クロロ−２−メト
キシ安息香酸クロライドを得た。油状の残留物を２−ア
ミノメチル−１−エチル−ピロリジン０．４ｇ（０，０
０３モル）および１ｍｌのトリエチルイミンを含む２Ｑ
ｒｎｌの塩化メチレンに溶解した。室温で１時間後、不
溶液を蒸発させさらに水で処理した。沈殿した油状物を
塩化メチレンに抽出し、乾燥後蒸発させた。残ｉ物をエ
ーテル−はンタンから結晶化し本発明の化合物０．５５
．１収率６９％）、ｍ、ｐ、５５−５８℃を得た。

元素分析値：Ｃ□５Ｈ２□Ｃ１１Ｎ２０□として計算値
：　Ｃ，６０，７０；Ｈ，７，１３；Ｎ、９．４４実測
値：　Ｃ，６０，７９；Ｈ，７，２１；Ｎ、９．４０本
発明の化合物類は適当な医薬担体と合せて投与に適した
組成物を調製した。本組成物は、１日約１００■から５
ｇ、さらに好ましくは６００から２５００１ｎｇを非経
口的Ｋまたは経口的に投与される。多くの場合、化合物
類は、塩酸塩、リン酸塩、フマール酸塩、クエン酸塩、
酒石酸塩または類似物のような酸付加塩で使用される。

以下の実施例において本発明の化合物の抗精神病作用を
例証する。

スルピリドを対照薬として使用した。

表１化合物　　　ＲＸＹＺ１　　　　０ＣＨ３ＣＩ　　　　ＨＨ２０ＣＨ３ＨＣＩＨ３０ＣＨ３ＨＨｃＡ’ ４０ＣＨ３ＨＨＨ５０ＣＨ３ＨＣＨ３Ｈ８Ｎｏ２０Ｈ３ＨＨ９ＮＨ２ＨＨＨ１０ＮＨ２ＯＨ３ＨＨｌｌ　　　　　０Ｈ３ＮＨ２ＨＨＩ３　　　　　ＣＪ！’　　　　ＨＨＣＪ１３　　・Ｃ
Ｈ３Ｃａ１　　　ＨＨｘ　ルビ！Ｊ　）”　　　ＯＣＨ３ＨＨＳＯ２ＮＨ２実
施例１表１の化合物類の各々について、ドパミンレセプターの
刺激と相関するアポモルヒネ惹起にょるよじのばり行動
忙対する作用を検討した。実験条件はＣｏ５ｔｅｔｉｎ
等がＮａｔｕｒｅ　（１９７５年）２５７巻、４０５頁
の“ラット脳内異種ト９パミンレセプター感受性の敏速
かつ解離性変化”において記載したものである。各マウ
スに６．２５から１００ｍ９７ｋｇの投与針を注射し、
さらにアポモルヒネ１　ｍｐ／ｋｇ　を皮下注射し２０
分後払抗作用を観察した。結果を表２に示した。化合物
８．１０．１１、および１３を除き、本発明の化合物類
は抗精神病作用の尺度であるアポモルヒネ惹起のよじの
ぼり行動に対する拮抗作用を有していた。

表２１　　　　　あり　　　　　　２６．８（２０，７−３
８，５）２　　　　　あり３　　　　　あり４　　　　　あり５　　　　　あり　　　　　　　　　　−６あり　　　
　　　　　　− ７あり　　　　　　　　　− ８　　　　なし　　　　　　　　− ９あり１０　　　　　なし１１　　　　　　なし　　　　　　　　−１２あり１６　　　　　なしスルピリド　　あり　　　　　　２４．３　（１９，３
−３２，４’）実施例２体重１５６−１６８９のＳＤ系雌性ラット（Ｈａｒｌａ
ｎＩ業）を任意に１群６匹に分けた。ラットには飼、お
よび水を自由に摂取させ、実験期間の１４日間を１匹ず
つ別々のケージで飼育した。

対照群用のラット飼には薬物を入れずに、一方他の群の
飼には０．０２％の割合で薬物を混入した。

飼入れを採索し、実験７日目に飼を補充した。実験１４
日目にＣ０２大気中で窒息死させた後体重を測定した。

骨盤から胸骨の方向に正中線にそって腹部皮膚を切りさ
らに皮下組織と分離した。その後者動物の乳腺の総重量
を試べた。結果は表３に示したが、投与動物でスルピリ
ｂ＋が乳腺肥大を引き起したのとほぼ等しい投与量でも
本発明の化合物類はそのような副作用を示さなかった。

表　　　３計算忙よる平物投与貴重ＳＥＭ　　　乳腺肥大の化合物　動物数　ｎｒｇ／ｋｙ／日　　　　動物数１　
　　　　６　　　　１７７士０．４０　　　　　０２　
　　　６　　　１６．６古０．２０　　　　０５　　　
　６　　　１７．９±０．６０４　　　　６　　　１８
．３±０．８０５　　　　６　　　１ｔｌＳ、３±０．
７３　　　０６　　　　６１８．７１１＋：１．１８　
　　　０７　　　　　６　　　　１６．８士０．５１　
　　　　０８　　　　　６　　　　１５．４士０．４０
　　　　　０９　　　　　６　　　　１９．１士０．７
０１０　　　　６　　　１６．２±０．９０１１　　　
　６　　　１６．８古０．２５　　　０１２　　　６　
　１９６＋：０．２９　　　０１３　　　　６　　　１
７．６士０．２０　　　　０スルピリド　　６　　１Ｚ
７±０．３３　　　　６対照　　　６０各化合物は、２匹のピーグル犬に１０．０苧勺の投与量
で皮下注射した。試験化合物を投与し１時間後、各動物
に塩酸アポモルヒネ０．１■／に９を皮下投与した。ア
ポモルヒネは、延髄化学受容体制御帯（ＣＴＺ　）にお
ける直接のド）Ｒミノ様相互作用により催吐作用を起す
。鎮吐薬類はＣＴＺおよび／または中脳嘔吐中枢に作用
しアポモルヒネの作用を遮断する。薬物投与した両動物
が安全である（すなわち、アポモルヒネ投与後１時間以
内に催吐作用が現れない場合）、その薬物は有効（＋）
とした。

もし２匹のうち１匹のみに有効性が認められた場合は、
さらに動物２匹を追加し実験を繰り返し、結果を前回分
とまとめて検討した。４菌中３匹が有効である場合を有
効とした。結果は下記の表４に示したが、本発明の各化
合物は鎮吐作用を示した。

表　　　４１　　＋２　　＋３　　＋４　　＋５　　＋６　　＋７　　＋８　　＋９　　＋１０＋１１＋１２＋１６＋本発明の詳細な説明およびその特異な実施態様から、添
付した特許請求の範囲で開示した本発明の範囲から逸脱
することなく変更および改良が可能であることが明らか
である。

Claims

【特許請求の範囲】１．６−クロロ−Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニル
メチル）−２−メトキシはンズアミドおよびその医薬上
受容される塩類。２、治療効果量の３−クロロ−Ｎ−（１−エチル−２−
ピロリジニルメチル）−２−メトキシベンズアミド９ま
たは医薬上受容されるその塩と担体とからなる薬学製剤
。６、前記組成物は鎮吐作用量の前記化合物または塩を含
むものである特許請求の範囲第２項に記載の薬学製剤。４、前記組成物は抗精神病作用量の前記化合物または塩
を含むものである特許請求の範囲第６項に記載の薬学製
剤。５．４−クロロ−Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニル
メチル）−２−メトキシベンズアミＶ。５−クロロ−Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−２−メトキシベンズアミド。Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−２−メ
トキシベンズアミド。Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−２−メ
トキシ−４−メチルはンズアミト。Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−２−メ
トキシ−５−メチルベンズアミド８゜Ｎ−（１−エチル
−２−ピロリジニルメチル）−２−メトキン−６−二ト
ロベンゼアミド。Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−６−メ
ドキシー２−ニトロベンズアミド９゜２−アミノ−Ｎ−
（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−ベンズアミ
ド。２−アミノ−Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−６−メチルベンズアミド。３−アミノ−Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−２−メチルベンズアミド。２．５−ジクロロ−Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニ
ルメチル）−ベンズアミド、および３−クロロ−Ｎ−（
１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−２−メチル（
ンズアミ）′、すらには医薬上受容されるこれらの塩類
よりなる群より選択される化合物。６、医薬上受容される担体および下記化合物よりなる群
より選択された化合物の治療効果量とから構成された薬
学製剤：４−クロロ−Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−２−メトキシベンズアミド９゜５−クロロ−Ｎ−
（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−２−メトキ
シベンズアミド９゜、、Ｎ−（１−エチル−２−ピロリ
ジニルメチ＃）−２−メトキシベンズアミド。Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ＃）−２−メ
トキシ−４−メチルベンズアミド。Ｎ−（ｉ−エチル−２−ピロリジニルメチル）−２−メ
トキシ−５−メチルベンズアミド５゜Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−２−メ
トキシ−３−ニトロベンズアミド９゜Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−６−メ
ドキシー２−二トロベンズアミド。２−アミノ−Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−ベンズアミド。２−アミノ−Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−３−メチルベンズアミｒ。３−アミノ−Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−２−メトキシベンズアミド。２．５−ジクロロ−Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニ
ルメチル）−ベンズアミド、および３−クロロ−Ｎ−（
１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−２−メチルベ
ンズアミド。さらには医薬上受容されるこれらの塩類。Ｚ　前記組成物は、鎮吐作用量の前記化合物または塩を
含むものである特許請求の範囲第６項に記載の薬学製剤
。８、前記組成物は、抗精神病作用量の前記化合物または
塩を含むものである特許請求の範囲第６項に記載の薬学
製剤。