JPS5965020A - 点眼剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はヒト上皮細胞増殖因子（以下、ｈ−ＥＧｌ：と
いう）を有効成分として含有する点眼剤に関する。

さらに訂しくは、角膜炎、角膜摩洞、角膜浸潤、角〃焚
潰瘍の治療に有用な点眼剤に関する。

＋１−ＥＧＦはヒ１〜尿に山来し、本物賀（よ分子間に
３紺のジスルフィド架橋を有する分子量約６゜ＯＯＯの
重鎖ポリペブタイドであり、上皮細胞増殖作用を有して
いる。

ｈ−ＥＧＦの作用機序としては、まずそれが細胞膜表面
のＥＧＦ受容体と結合したのち、５ｉｌｌ胞内に移行し
ＤＮＡ合成が起こり、細胞増殖が起こるとされている（
日本医師会雑誌眩、（７）　　８３３（１９８１）　）
。

ｈ−ＬＧＦの体内分イｌｉは唾液、血液、随に生理作用
を充分に発揮し得る澹度で含まれているが、涙液にほぼ
ど／ｖど含まれていない。

本発明者らは、角膜損傷に対してＩ＋−ＥＧＦを局所投
与したところ、損傷を極めて早期に治癒しうろことを見
出した。一方損傷を受りていない角膜細胞は＋１−［Ｅ
ＧＦの作用を受りないこと−し以十に述べる動物実験な
らびに健常人の投！ｊにより明らかとなった。

１＋−ＥＧＦをｍ雄マウス、クツ１−６１群６１生に皮
下注射で１０１１１！Ｊ／ＫＯ，静脈内注射て１ｍす／
１＜ｇ　（ヒ１〜血中総員の約１００万１８および約１
０万倍）を投与しても一般症状に変化がなと、また死亡
例もなく、なんら毒性は認められなかっＩこ。また家兎
ｔｉｌｌ　ｊｊＩ各３四に１箇月間、５μＱ　７ｍｌ液
を１日３回、各回３滴を点眼したが、眼粘膜に全く異常
を認めなかった。以上のようにｈ−ＥＧＦは毒性の極め
て低いポリペブタイドである。

本発明は、これらの知見に基づくもので、ヒト上皮細胞
増殖因子を有効成分とする点眼剤である。

点眼剤は、たとえば、点眼液、眼軟膏などの形にｗＪ製
される。点眼剤中のｈ−Ｅ　Ｇ　Ｆの濃度は０゜０１〜
５０μす／１（もしくはｇ）とするのが望ましい。

点眼剤の調製に際し、１）１」調整の緩衝液としては眼
科学的に許容しうるちのであればとくに制限はなく、た
とえば、塩化ナトリウム、リン酸−カリウム、塩化カリ
ウム、塩化カルシウム、硫酸マグネシウムの相合ぜ、リ
ン酸二水素ナトリウムとリン酸水素二ノー１−リウムの
組合せ、あるいは塩化ナトリウムと塩化カリウムと塩化
カルシウムとの組合Ｕがあげられる。

眼軟膏の調製には、基剤として白色ワセリン、精製ラノ
リン、流動パラフィンなどが用いられる。

ｈ−ＥＧＦは、たとえば、これらの基剤と直接混和し、
または、先ず水溶液とし次いでラノリンと混和したのち
他の基剤と混和するなどの方法で眼軟膏に調製される。

本発明の点眼剤には前記１）　ｔ−１調整用Ｍ’ｆｊｊ
液以外にたとえば、クロロブタノール、パラオキシ安急
香酸メチル、バラオキシ安息香酸プロピル、ベンジルア
ルコールなどの通常の保存剤を配合しくもよい。

点眼液のｐ　ｌ−１は眼科的に許容しうるｐｌ−１５，
０〜８．０であればよく、このｐＨ範囲内で除菌濾過す
ることにより調整されうる。Ｌ−Ｅ　Ｇ　ＦはこのｐＨ
範囲において安定である。

つぎに実施例おＪ、び試験例をあげて本発明の点眼剤を
説明する。

実施例１゜ 塩化ナトリウム０．８３５Ｗ／ｖ％、リン酸−カリウム
０．００７ｗ／ｖ％、塩化カリウム０゜０２２ｗ／ｖ％
、塩化カルシウム０，０１７Ｗ／′Ｖ％、硫酸マグネシ
ウム０．０３０ｗ／ｖ％になるＪ、うに滅菌１’ｉ’ｊ
製水に、溶解し、この液にｂ−ＥＧｌ：を０．５μｇ　
／ｍｌ、１．５μ（１／１１１＋、４，５μ９、′１を
含む液を調整し、ざらにクロロブタノール０．１５％を
加え除菌濾過により点眼液を調整し　Ｉこ　。

実施例２゜ 塩化ナトリウム０．８２５ｗ／ｖ％、塩化カリウム０．
１４５ｗ／ｖ％、塩化カルシウム０．０１５　Ｗ　／　
Ｖ％になるように滅菌精製水に溶解し、この液に１Ｉ−
Ｅ　Ｇ　Ｆを１０μ（Ｊ／ｍｌ、１５μｇ／ｍ１．３０
μ！Ｉ／ｍｌのａ度に加え、除菌濾過により点眼液を調
製した。

実施例３３゜ １１−Ｅ　Ｇ　Ｆ　１００μりを少量の精製水に溶解し
、精製ラノリン１０ｇと、ｌ　＜器用したのち白色ワセ
リン１００ｇを加え、Ｕ１和して眼軟膏を調整した。

試験例 （１）前期実施例２で調整した１０μｇ／ｍｌ、１５μ
ｇ／・′１１．３Ｑμｇ／ｍｌの点眼液を雌雄家兎各３
羽に１回３滴、１日３回、１ｗＪ月間連続投与して眼粘
膜への影響を試験したが、なんら異常を認めなかった。

（２）家兎２羽を用い、各々の家兎の両眼に電気鏝で均
等に角膜損傷をあたえ、片眼に実施例１に記載の１．５
μ０　／１１１１の点眼液を、他の片眼に生理食塩水を
、１回３〜４滴、１０３回、連日点眼し、治ｍ経過を観
察した。その結果を１１表に示す。

第１表 （３）健常人３例に実施例１で調整した０、５μｇ７／
１．１．５μｕ／＋ｎｌ、４　、５１ｔ（Ｊ　／ｍｌ、
の点眼液をそれぞれ、１日３〜４滴、１日４回、１週間
連日点眼したが、なんＣ：）異常を認めなかった。

（４）角膜炎、角膜１！Ｊ爛、角膜浸潤、角膜潰瘍の患
１ぢに実施例１記載の１．５μ０／ｉｆの点眼液を１１
−１３〜４滴、１日４回、投与した結果を第２表に示し
た１、この結果は、従来の治療経験からして投与前に予
測した完治日数の約１／２の早期治癒がみられ、特に」
ンタク１−レンズによる角膜損傷に対しては極めて早期
に治癒することが認められｌこ　１゜ 第２表 手続：？ｒｌｊＪ］二征］　（自発） 昭和１３７年１１月１７日 特許庁長官殿 ３、補正をＪる者 事件どの関係　　特許出願人 住所　兵沖県芦屋市打出春日町１４８番地の３ 名称　ジ丁−シーアール株式会社 代表者　芦１）信 ４、代理人 ５、補正命令の日付　ｎ（イ和　　８１　　　月　１］
６、補正の対象　明細書の発明の詳細な説明の欄 Ｉｌｌ　ｔｌｌ　ｉｌ　第５　ｍ　ト／Ｊｌ　ラ３　（
”ｊ　目１７）　ｒ前！１ＩＪＪ　’；ｉ−１前ｎｅ１
に、同第６頁末行の１−１０３〜４）内」を［１回３）
・−４滴１に、同第７百第４行目の「１日３〜４１Ｍ−
１を１１回３−、４滴」にそれぞ詣し’６ｒｉ、Ｅ　’
ｌ’る。

以」 手続補正書（自発〕 昭和５８年１り月！３日 特許庁長官殿 １、　事件の表示　昭和５７年特許願第１７４８４０号
２、　発明の名称　　点眼剤 ３、　補正をする者 事件との関係特許出願人 住　所　　兵庫県芦屋市打出春日町１４８番地の；３名
　称　　　ジエーシーアール株式会社代表者　　芦　１
）　　　信 電話大阪（０６）　２０２−５８５８番（代表）（発送
日、昭和　　年　　月　　日イ・１）６、　補正により
増加する発明の数 明細書第７頁下から°２２行目３行目の間に次の記載を
挿入する。

［上記の症例中任意に選んだ数例について、さらに詳し
く記載すれば次の通りである。

症例１．Ｓ、１．　　男　３４才 右眼、角膜麿爛（角膜火傷） 熱湯が右眼に入り、角膜全体の上皮がはがれていた。来
院時、疼痛（ホ）、毛様充血に）、視力０．０１であっ
た。１．５μｇ／１１１１のｈ−ＥＧＦ点眼液を１回３
〜４滴、１日４回点眼するように患者に指示した。

翌日には視力１．　ｔ）に回復し、疼痛（１）、毛様充
血（→と改善した。さらに１日点眼を続けさせ、翌日来
院時には、角膜は全くきれいになり、自覚症状も消失し
た。

症例２．Ｔ、Ｍ、　　男　３２才 左眼、角膜凛爛 ■ 合成樹脂接着剤（アロンアルファ　）が左眼に入り、来
院した。直ちに、異物を除去した。角膜全体の上皮がは
がれ、疼痛曲、毛様充血（６）、視力０゜０６であった
ｏ　１．５　ｐｇ／ｍｌ！のｈ−ＥＧＦ点眼液の点眼を
開始した。（１回３〜４滴、１日４回）翌日、疼痛はや
＼改善器したが、まだ上皮剥離は来院時と変りなく、毛
様充血（６）も変りなかった。４日目には、麿爛は極（
わずかとなったが、疼痛（−１ｅ、毛様充血（９）の症
状が残っていｆこ。ｂ−ＥＧＦ点眼液の点眼を継続させ
たところ、６日目には角膜は全くきれいになり、自覚症
状も全くな（なった。視力は１．０となった。

症例３．Ｔ、Ｍ、　　女　８２才 左眼、角膜潰瘍 既往歴の角膜実質炎の部位に潰瘍が発症し、疼痛（社）
、毛様充血（仕、高度の視力障碍を来たした。

１、５　μｇ／ｍｌ！　　のｈ−ＥＧＦ点眼液の点眼を
開始した、投与方法は１回３〜４滴、１日４回とした。

４日目より疼痛（ト）、毛様充血（ト）と改善した。７
日目に疼痛（→、毛様充血（→となったが、潰瘍は中心
部に少し残っていた。１１１行目り、フルオレスセイン
染色で、極くわずかに染まるのみとなり、１５５行目完
治し視力は３０ｃｍ／指数となった。

症例４Ｆ、Ｙ、　　男　６１才 右限、角膜浸潤 中等度の角膜浸潤が発症し来院、疼痛０う、毛様充血（
川、視力（Ｊ、５゜１．５　ｔｔｇＡｎｌ　　のｈ　−
ＥＧ　Ｆ点眼液、１日３〜４滴、１日４回の点眼を開始
した。７日目は浸潤は、はとんど消失し、自覚症状も消
失したので点Ｉ１１．！を中止した。しかし、５日後に
また浸潤が再発したので、ＥＧＦ点眼液の点眼を同様の
投与方法で再開した。投与再開１００行目は、浸潤消失
、自覚症状も消失した。その後再発はない。

視力０．５　。

症例５．Ｓ、Ｍ、　　男　６７オ 両眼、角膜炎 既往歴のある角膜炎の表層に角膜炎発症、疼痛（ト）、
羞明（Ｈ）、毛様充血（ト）、視力右０．０９左０．０
３゜１．５μｇ／菖η１ｂ−ＥＧＦ点眼液、１回３〜４
滴、１日４回の点眼を行った。４日目に、はゾ角膜の炎
症は消失し、自覚症状もほとんど消失した。６日目に完
治した、視力ｇ　Ｏ，２、左０．ｏ９゜症例（３，Ｓ、
に、　　男　３８才 右眼、角膜潰瘍 偽翼状片のまわりより角膜潰瘍発症 疼痛（→、羞明（社）、毛様充血曲、異物感（社）視力
１．２　。

１、．５　μｇ／ｍ７？ｈ−ＥＧＦ点眼液（１回；３〜
４滴、１日４回）の点眼を行った。３日目、潰瘍部分に
上皮がお５い出し、自覚症状は異物感のみとなる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ヒト上皮細胞増殖因子を有効成分とする点眼剤。 ２、ヒト上皮細胞増殖因子が０．０１μｇ〜５０μ（Ｊ
   　／ｍｌ　（もしくは　ｇ）の淵１東で含まれる特Ｈｒ
   （請求の範囲第１項記載の点眼剤。 ３、眼ｆ１的に許容し°うる緩衝剤でｐＨ５，０〜８．
   ０に調整されてなる特許請求の範囲第１項または第２項
   記載の点眼剤。