JPS5959663A - カルボスチリル誘導体−シクロデキストリン包接化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なシクロデキストリン包接化合物【ｉ ｒ式中Ｒ１はヒドロキシ低級アルキル基を、Ｒ２はシク
ロ低級アルキル基を、Ａは低級アルキレン基をそれぞれ
示す。カルボスチリル骨格の３位と４位の炭素間結合は
一重結合又は二重結合を示す。１ で表わされるカルボスチリル誘導体を包接させたことを
ｌＩ！徴とするカルボスチリル誘導体−シフロブキス）
　ＩＪン包接化合物に係る。

上記一般式［Ｉ］で表わされるカルボスチリル誘導体は
公知の化合物であり〔特開昭５６−１２２８５６号公報
参照］、優れた血小板凝集抑制作用、ホスホジェステラ
ーゼ阻害作用、抗潰瘍作用、強心作用（陽性の心筋変力
作用）、消炎作用及び降圧作用を有し、血栓症の予防乃
至治療剤、ホスホジェステラーゼ阻害剤、抗潰瘍剤、強
心剤、消炎剤、降圧剤等として有用な化合物である。そ
れ故上記カルボスチリル誘導体は医薬への適用が期待さ
れているが、該誘導体は水に対する溶解度がそれ程大き
くなく、そのために注射剤として使用する場合には、該
誘導体の溶解度を増加させることが望まれている。

本発明者らは斯かる現状に艦み、上記カルボスチリル誘
導体の水に対する溶解度を向上させるべく鋭意研究を重
ねてきた。そして上記カルボスチリル誘導体に対して種
々のホスト（ｈｏｓｔ　）　　分子を反応させて得られ
る包接化合物の水溶性について検討した結果、ポスト分
子としてシクロデキストリンを使用した時に本発明の所
期の目的を達成し得ることを見い出した。本発明は斯か
る知見に基づき完成されたものである。

本発明において用いられるカルボスチリル誘導体として
は、上記一般式［Ｉ］に該当する限り公知の化合物を広
く使用できる。一般式（１１においてＲ１で示されるヒ
ドロキシ低級アルキル基としては、例エバヒドロキシメ
チル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル
、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル、６
−ヒドロキシヘキシル、■−メチルー２−ヒドロキシエ
チル、２−ヒドロキシプロピル、１，１−ジメチル−２
−ヒドロキシエチル基等を挙げることができる。Ｒ２で
示されるシクロ低級アルキル基としては、例えばシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等を挙げるこ
とができる。Ａで示される低級アルキレン基としては、
例えばメチレン、エチレン、メチルメチレン、トリメチ
レン、２−メチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリ
メチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメ
チレン、２−エチルトリメチレン、１−メチルトリメチ
レン基等を挙げることができる。

本発明においてポスト分子として用いられるシクロデキ
ストリンとしては、特に制限がなく、α−シクロデキス
トリン、β−シクロデキストリン又はγ−シクロデキス
トリンを用いてもよく、あるいは混合デキストリンを用
いてもよい。特に本発明ではα−シクロデキストリン又
はβ−シクロデキストリンを使用するのが好ましい。

本発明のカルボスチリル誘導体−シクロデキストリン包
接化合物は、例えば次に示す方法で製造される。まずシ
クロデキストリンを水に溶解するか又はスラリー状に懸
濁させてシクロデキストリンの水溶液又は水懸濁液を調
製する。次に該水溶液又は水懸濁液に上記カルボスチリ
ル誘導体をそのまま添加するか又は該誘導体を水と相溶
性のある有機溶媒に溶解した液を添加し、よく振盪又は
混練すればよい。本発明ではシフロブキス）　ＩＪンを
水に懸濁させた状態で使用するのが好ましい。

水と相溶性のある有機溶媒としては、例えばメタノール
、エタノール、インプロパツール等のアルコール類、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の非プロ
トン性溶媒、アセトン、アセトニトリル、ジエチルエー
テル等が挙げられる。

一般式［Ｉ）で表わされるカルボスチリル誘導体とシク
ロデキストリンとの配合割合としては、特に限定されず
広い範囲内で適宜選択できるが、通常前者に対して後者
を等モル承以上とするのがよい。

振盪又は混練は、通常室温〜１００°Ｃ付近、好ましく
は室温〜５０°Ｃ付近にて行なうのがよい。また本発明
では、振盪又は混線の際に尿素を添加しておくのが望ま
しい。尿素の添加により、上記カルボスチリル誘導体と
シクロデキストリンの包接化がより一層向上される。尿
素の添加量としては特に限定されないが、通常上記カル
ボスチリル誘導体１モルに対して１０−５〜１０−２モ
ル程度使用するのかよい。上ｉ！Ｌ！振盪又は混練は通
常８０分〜２時間稈度行なわれ、その後反応混合物をＶ
過又は酸比濃縮して目的とする本発明の包接化合物が製
３ＪＩｉされる゛。

本発明の包接化合物は、水に対する溶解度が向−１ニさ
れると共に、熱や紫外線に対する安定性も向上されたも
のである。また本発明の包接化合物は防味も有していな
い。

本発明の包接化合物はそのままであるいは慣用の製剤担
体と共に動物及び人に投与することができる３、投、！
ｊ単位形態としては特に限定がなく必要に応じ適宜選択
して使用される。斯かる投与単位形態としては錠剤、顆
粒剤、経口用溶液等の経［１剤、注射剤等の非経口剤等
を例示できる。投）ｊされるべき汀効成り〕のｉ！（と
じては特に限定がなく広い範囲から適宜選択されるが、
所期の効果を発揮するためには１［ｊ当り体重ＩＫ！当
り０．０６　ヘ−１０ｍ９　と−りるのがよい３、また
投与単位形態中に有効成分を１〜５００ｍｇ含有ｌしめ
るのがよい。

４、：発明において錠剤、カプセル剤、経［」用浴液等
のｌｆ＝、　ｔ’Ｊ剤は常法に従って製造される。例え
ば錠剤は本発明の化合物をゼラチン、澱わ〕、乳糖、ス
テアリン酸マグネシウム、汀ｊ石、アラビノ゛ゴム等の
通常の製剤学的賦形剤と混合１２、賦形される。

カプセル剤は本発明化召物を不活性の製剤充填剤もしく
は希釈剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟Ｔ（カプ
セル等に充填される７、シロップ剤もしくはコリキシア
剤は本発明化合物を蔗糖等の目味剤、メチル−及びプロ
ピルパラベン類等の防腐剤、着色剤、ぷ１Ｍ味剤等と混
合して製造される。また非経口剤は常法に従って製造さ
れる３、例えば、注射剤と１５で調製される場合番こは
、液剤及び懸濁剤はｆＪジ菌され、かつ血液と等張であ
るのが好ましく、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に
成形する１こ際しては、希釈剤としてこの分野において
慣用されているものをすべて使用でき、例えば水、エチ
ルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イン
ステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステｒリルア
ルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル類等を挙げることができる。

なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な爪の食
塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有ぜ
しめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化
剤等を添加してもよい６、更に必要に応じて着色剤、保
存剤、香料、風味剤、４−１゛昧剤等や他の医薬品を医
薬製剤中に含有ぜしめてもよい１．更に安定性を高める
ために非経「コ剤は、充填後冷凍され、この分野で公知
の凍結乾燥粉末により水を除去することができる。而し
て使用直前に凍結乾燥粉末を再調製することができる。

以下に実施例及び製剤例を挙げる。

実施例１ α−シクロデキストリンの４０°Ｃにおける飽和水溶液
を調製する。この飽和水溶液２０　ｍｅに６−（Ｎ−シ
クロヘキシル−Ｎ−（２−にＦＬＩ牛シエヂエチアミノ
カルボニルプロポキシ］カルボスチリル〔以下１化合物
Ａ　Ｊというｌ　ｌ　００　ｍＷを加え、６〜７時間４
０”Ｃの恒温槽中で振盪する。これらの懸濁液をＩＪ′
３過し、そのＰ液を凍結乾燥して化合物Ａ−α・−シク
ロデキストリン包接化合物４．３ｇを得る。この包接化
合物には化合物へが２．７８Ｘ１０−３モル含有されて
いる。

才たσ−シクロデキストリンの代りにβ−シクロデキス
ｈ　ＩＪンを用い、上記と同様にして化合物Ａ、−−β
−シクロデキストリン包接化合物７４０ｍｆ／を得る。

この包接化合物には化合物へが３．５６Ｘ１０−３モル
含有されている。

実施例２ ６−〔Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノカルボニルプロポキシ〕−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル［以下［化合物ＢＪという〕を用い、実
施例１と同様にして化合物Ｂ−α−シクロデキストリン
包接化合物、化合物Ｂ−β−シクロデキストリン包接化
合物を得る。

実施例３ 水４０ｍ召にβ−シクロデキストリン１．６１　を溶解
させる。この溶液に尿素を４．５６　ｍ　ｙ／ｍｌの割
合で加え、更に化合物Ａ１５０ｍｆを加え、６〜７時間
、室温下に振盪する。この懸濁液を沢過し、ｖ液を凍結
乾燥して化合物Ａ−β−シクロデキストリン包接化合物
１．２５ｙ　を得る。また尿素を２０ｍｇ／ｍｌ、　　
２００ｍｙ／ｍ１１．４００ｍｆ／ｍｎの割合で用いる
以外は上記と同様にして化合物Ａ−β−シクロデキスト
リン包接化合物をそれぞれ１．２９！ｆ、１．８６ｇ、
１．８８ｙ得る。

実施例４ メノウ乳鉢中にβ−シクロデキストリン２．２７ｙを入
れ、これに水５ｍｎを加えてスラリー状とする。これに
予め、化合物Ａ８７２ｍｙをエタノール１０ｍ１に加温
溶解した液を加え、約１時問丸分に混練する。粘度が増
し、ペースト状になった時点で取り出し、よく乾燥する
。この乾燥物を水に溶解し、そのｉＰ液を凍結乾燥して
化合物Ａ−β−シクロデキス・トリン包接化合物２．５
ｇを得る。この包接化合物中の化合物Ａ含」夫は８．５
ｗｔ％である。

実施例５ メノウ乳鉢中にα−シクロデキストリン４．８６１を入
れ、これに水５　ｍｌを加えてスラリー状とする。これ
に予め、化合’６Ｊ　Ａ　１８６．２　ｒｎｆをエタノ
ール１０ｍ１に溶解した液を加えて、１時間混練する。

このスラリーにエタノール−水（１：　ｌ　）　２０ｍ
６を加え、得られる溶液を減圧ど１縮乾固する。残液に
水５０ｍＮを加え、３７℃の恒温１でｙ中で振盪溶解す
る。約２０〜３０分で透明な液となり、その後約１時間
振盪を続けた後、室温まで冷却し、次いで０．４５　ｐ
ｍのミリポアフィルターを用いて濾過する。Ｐ液を凍結
乾燥して化合物Ａ−α−シクロデキストリン包接化合物
４．５ｇ　を得る。この包接化金物中の化合物Ａ含以は
８．８９〜４．０７ｗｔ％である。

実施例６ メノウ乳鉢中にγ−シクロデキストリン１．６２ｇを入
れ、これに水２ｍｌを加えてスラリー状とする。これに
予め、化合物Ａ１６２ｍｆをエタノール１０ｒ＋Ｊに溶
解した液を加えて、１時間混練する。

このスラリーにエタノール−水（１：　１　）２０＋ｎ
ｌを加え、得られる懸濁液を減圧濃縮乾固する。残液に
水６０ｍ４を加え、３７°Ｃの恒温槽中で振盪溶解する
。約２０〜３０分で透明な液となり、その後約１時間振
盪を続けた後、室温まで冷却し、次いで０．４５ｔｔｍ
のミリポアフィルタ−を用いて濾過する。Ｐ液を凍結乾
燥して化合物へ−γ−シクロデキストリン包接化合物７
８０．８ｍｇを得る。この包接化合物中の化合物Ａ含量
は８．４ｗｔ％である。

実施例７ α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン又は
γ−シクロデキストリンの各ｆｉｌｉｍ１度の水溶液４
ｎｎｊ？に化合物Ａを過剰に加え、２５°Ｃ恒温槽中で
４時間振盪する。Ｎ１５ＣのＰ紙で濾過後、ＦＭより１
　ｍｌをサンプリングし、メタノール−水（１：１）を
用いて５　（ｌ　ｍ（４に希釈し、８４５ｎｍの吸光度
を測定し、絶対検量線法により化合物Ａの濃度を定量す
る。結果を第１〜３表に示す。

第１表 ！！　　２　　表 第　　３　　表 実施例８ β−シクロデキストリンの各（”Ａ　’Ｉ：’４度の水
溶液に尿素を所定濃度になるように加え、さらに化合物
へを過剰に加え、以下実施例７と同様にして化合物への
濃度を定型する。結果を第４表に示す。

第　４　表 実施例９ 血小板凝集抑制作用を木材等の方法に準じてプラトレッ
トアクレゲーショントレーザー（ｐ　Ｉ　ａ　ｔ　ｅ−
１ｅｔ　ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ　ｔｒａｃｅｒ　；　
　三元バイオサイエンス社製）を用いて測定した〔医学
のあゆみ、第１１４巻、　Ｆ’ｓ　９号、Ｉ）７１８〜
７２７、昭和５５年８月３０日、参照〕。すなわち、血
液試料は人より採取し、３．８％ヂトラート（ミドリ十
字社製）と全血液の混合物でその混合比率は１：９（容
量比）である。該試料を１１００Ｏｒｐ　で１０分間遠
心分離して、血小板濃度の高い血清［ｐｌａｔｅｌｅｔ
ｒｉｃｂ　ｐｌａｓｍａ　（１’Ｒ１’　）　］　を得
るｏ　ｆ’ＪられたＩ）　ＲＰを分離し、残りの血液試
料を３００Ｏｒｐｍ　で１５分間さらに速心分１．ｉＩ
Ｆシて血小板濃度の低い血消［ｐｌａｔｅｌｃｔ　ｐｏ
ｏｒ　ｐｌａｓｍａ　（ＰＰＰ　）　Ｊを得る。

前記Ｐ　ＲｌＪ中に含まれている血小板の数をブレツナ
ヤー・クロンカイト法（Ｂｒｃｃｈｅｒ　Ｃｌｏｎｋｉ
ｔｃＭｅｔｂｏｄ　）　　で測定し、Ｉ’　ＲＰをＰＰ
Ｐで希釈して６００．０００／μｌの血小板を含むＰ　
ＲＰ　試料を４１、”ｊ製した。

試娘ずべき化合物を−Ｊ・め定めた両度で含有する溶液
２ｔｔＯに上記で調製したＰ　ＲＩ’　　の試料０゜２
　ｍ　ｌを加え、混合物を温度３７°Ｃの恒温槽に１分
間入れた。、次に該混合物にＡＤＩ）　　またはコラー
ゲン溶液を２０μｌ加えた。この６８合物の透過度を測
定し、透過度の変化を撹拌ｅ；Ｉの回転速度１ｌ１００
ｒｐ　にて３ｕ　、ｆｌ！計を用いて測定した。この試
験においてＡＬ）Ｉ’　溶液は詞−レン・ベロナール＆
１衝Ｈ（ｐＨ７，８５）を用イテ、濃度カフ、５　ｘ　
１０　”　Ｍニなるように調製した。またコラーゲン溶
液は、コラーゲン（ＣｏｌＣｏ１１ａ　ｒｅａ、ｇｅｎ
ｔ　Ｉｌｏｖｍ”’　；　Ｈｏｖｍ社製）を生理食塩水
で２００μｆ　／　ｍ　に　となるように調製した。

血小板凝集抑制作用はコントロールの凝集率に対する阻
止率（％）として測定する。？５ｕ亀率は上式に従い計
算する。

凝集率−−−一−−−Ｘ　Ｉ　Ｕ　（１１）　　−ａ ここでａ：ＰＲＰの透過度 ｂ：ＰＰＰの透過度 Ｃ：試酸化合物及び凝集誘発剤を含有するＰ　ＲＰの透
過度 この時、コントロールの凝ｆＱ率をＡ、試験化合物の凝
集率をＢとすると、試験化合物の阻止率（％）は、以下
の式によって表わされる。

　−Ｂ 阻止率（％）　＝　−−−一−Ｘ　１０　Ｑ阻止率が５
０％となる場合の試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を求め
、その結果を下記表に示す。尚試験化合物は以下の通り
である。

試験化合物産 ■　　実施例１で得られる化合物Ａ−β−シクロデキス
トリン包接化合物 ２　　実施例８で得られる化合物Ａ−β−シクロデキス
トリン包接化合物 （尿素４．５６　ｍ　９／ｍｌ！　） 第５表

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ ［式中１に１はヒドロキシ低級アルキル基をＲ２はシク
   ロ低級アルキル基を、Ａは低級アルキレン基をそれぞれ
   示す。カルボスチリル骨格の３位と４位の炭素同結合は
   一重結合又は一重結合を示す。１ で表わされるカルボスチリル誘導体を包接さ−Ｈたこと
   を特徴とするカルボスヂリル誘導体−シクロデキストリ
   ン包接化合物。