JPS59500603A - 液体−粉末混合のための分離包装および無菌加工 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 液体−粉末混合のための分離包装および無菌加工の　および壬 本発明は、一般に滅菌した粉末成分と滅菌した液体成分とを、単一の無菌ユニッ ト容器中に別々に貯蔵するための方法および製品に関する。さらに特別には、本 発明は二つの別々のチャンバーがユニット容器もしくはバッグ中に設けられ、該 別々のチャンバーは該チャンバー間に閉鎖された接続を与える滅菌した破断し得 るコネクターによって相互接続されている方法および製品に関する。そのような 閉鎖接続は、液体中の粉末の溶液をつくるために液体と粉末とを混合しようと望 む時人手で開かれ、該液体は無菌であり、そして液体の形で該容器から投薬し得 る。

医薬品の投薬に関し、薬剤的に活性な成分が粉末の形で供給され、そして該医薬 を静脈内法によって投薬するため、例えば液体担体中で投与することが望まれる 場合がしばしばある。例示的な担体液体は、食塩水、デキストロース溶液、およ び滅菌水を含む。しばしばそのような医薬品粉末は該担体液体中に長時間貯蔵す ると劣化を受け、その結果医師または医療補助スタッフによる実際使用の直前時 まで、粉末成分を液体成分から別々に保つことが望ましい。そのような場合、液 体または粉末成分が混合される前、最中もしくは後で、液体−粉末混合物の汚染 の可能性を避けることが典型的に望ましい。

クリーンな状態に保つための関心のほかに、医師、医療補助スタッフまたは薬剤 師を化学療法に使用されるもののようなある種の異常に活性な薬剤への露出を避 けることがしばしば望まれる。

粉末薬剤は通常製薬業者によって、典型的にはガラス製の滅菌したバイアル中で 滅菌される。そのようなバイアルは、その滅菌した粉末中味を担体液その池中へ 取り出すことを許容するため、容易に穴あけし得るキャップを持っている。これ らバイアルは通常できるだけクリーンの状態で提供されるが、その外部特徴はバ イアルの外側においてカビまたはバクテリアの潜在的発育源を提供する。そのよ うな潜在的発育源はバイアルの口をシールするための栓およびオーバーキャンプ 、バイアルの外側へ固着される情報ラベル、それにラベルを固着するのに用いら れる接着剤を含む。そにれもか＼わらず、そのようなバイアルは製薬工業を通じ 広く受け入れられ、そしである量の均一性を享受しているので、これらのバイア ルのこの態様における使用が近い将来時代おくれになる可能性はない。

非多孔質容器またはバッグの上のカビまたはバクテリアの発育は、そのようなバ ッグが外袋内のバッグへの気体、光および水茎気透過の障壁として役立つ外袋中 でかなりの間貯蔵される時にしばしば観察される。そのような障壁は絶対でない ため、または外袋がハングの上にシールされる時バッグと外袋との間にいくらか の残存水分が残るため、特にカビまたはバクテリア発育に高度に助けとなる水分 および温度条件がハングと外袋の間に、またはガラスバイアルとその支持手段と の間の界面のような他の場所に通常存在するので、しばしばカビの発育が発生す ることができる。

従って、粉末薬剤とそしてその意図する担体液の両方を無菌状態に維持し、一方 間時にそのような滅菌した医薬品のための包装の接触表面間にカビまたはバクテ リア発育の可能性を実質的に排除するシステムに対して需要が存在する。また医 師、薬剤師または医原補助スタッフによる、粉末薬剤を収容している剛直なバイ アルまたはその中味との直接接触を必要としない、担体液および粉末薬剤を別々 に包装するための一体の器具が必要である。これらの需要は、可撓性容器または バッグ中の液体成分が最初比較的苛酷な条件で滅菌され、滅菌した粉末を収容す るバイアルは無菌状態に維持されそして可撓性ハングの包装されたチャンバー内 に挿入されそしてその内にシールされることによる、いくつかの工程の使用を通 して本発明によって満足される。

従って本発明の一般的目的は、粉末および液体の分離貯蔵のための複合器具を提 供することである。

本発明の他の目的は、バイアルから発生する潜在的汚染源を回避するシステム内 で、粉末薬剤のバイアルを使用するための手段を提供することである。

本発明の他の目的は、無菌液体および無菌粉末が、無菌状態での該液体と粉末と の混合を提供する態様で単一ユニット内に別々に包装される製品およびその製造 方法である。

本発明の他の目的は、液体容器または粉末成分の容器の内部または外部へ、バク テリア、カビ等の源の可能性ある導入を最小にする態様で、滅菌した液体担体お よび粉末薬剤を包装するための改良方法である。

本発明の他の目的は、粉末収容容器の全外表面が無菌にされ、そしてその無菌状 態が維持されるように包装される改良製品およびその製造方法である。

本発明の他の目的は、剛直バイアルがそれによって無菌状態にカプセル化される 改良方法および製品である。

本発明のこれらおよび他の目的は、添付図面を参照した以下の詳細な説明から明 らかになるであろう。図面において、第１図は、その中へ粉末収容バイアルを挿 入する前の可撓性容器およびその中の液体溶液の滅菌に聞達する一面を図示する 斜視図である。

第２図は、器具のバイアル収容チャンバーへのアクセスを図示する、第１図の可 撓性容器の斜視図である。

第２Ａ図は第２図の縦断面図である。

第２Ｂ図は第２図の横断面図である。

第３図は、バイアルを無菌状態にカプセル化するためにバイアルを浸漬する好ま しい工程を図示する図である。

第４図は、開かれたチャンバーへのバイアルの挿入を図示する、第１図の可撓性 容器の斜視図である。

第５図は、開かれたチャンバーがバイアルと共に再シールされた完成した器具を 図示する、第１図の可撓性容器の斜視図である。

第６図は、完成した器具の最終保護外袋を図示する正面図である。

第７図は、第５図に示した器具の一部を破断した平面図である。

第７Ａ図は第７図の縦断面図である。

本発明による器具は、その中に担体液がシールされるコンパートメント２２と、 そしてその中に担体液がなく、その中に標準寸法の剛直なバイアルをシールする 寸法となった閉鎖したチャンバー２３を有するバッグ２１を含んでいる。一般に ２５で指定した破断し得るコネクターが液体コンパートメント２２および閉鎖チ ャンバー２３の両方へ進入する。バッグおよびその液体中味は滅菌される。

しばしば、第１図に図示した状態のバッグ２１は、ハングが後で実施される他の 作業前のある時に滅菌され、その場合はそのような後の作業が始まるまでバッグ ２１の焦面性を維持することが必要である。そのようなことは、図示したように 単一のハング２１にはまるような寸法とするか、またはそのようなハング２１の 多量の積み重ねおよび／または貯蔵に保持する寸法として得る外袋２４によって 達成することができる。

破断し得るコネクター２５は液体収容コンパートメント２２および閉鎖チャンバ ー２３の両方へ入り、該破断コネクター２５はコンパートメントおよび閉鎖チャ ンバー２３間の通路を阻止するための手段を含んでいる既知構造のものである。

この阻止手段は、コンパートメント２２と閉鎖チャンバー２３との間に直接の液 体および粉末が通過するための連通のための無菌通路を設けるために、望む時に 除去することができる。そのような破断し得るコネクター２５は、典型的には両 者とも既知構造の破断し得るカニユーレ２６と、そしてコム先端圧射器２７を含 んでいる。バッグ２１はさらに出口部材２８を含んでおり、それによってコンパ ートメント２２内の溶液をそこから出口部材２８を開くことによって除去するこ とができる。

第２，２Ａおよび２Ｂ図に図示した工程は、クリーン環境、例えばいわゆるクリ ーン室内で、または潜在的汚染物のそのようなスペースへの通過を厳重に阻止す るが、なお立入り得るスペースを提供する既知構造の層流ユニット内において実 施される。通常どのようなそのようなりリーン環境も、商業的に調製された粉末 薬剤のバイアルの外側表面に典型的に存在するバクテリアカウントである、約１ ０３のバクテリアカウントの維持を確実にするであろう。この環境内で、第２図 、に示されているように、バッグの遠方１ｔｉ２９が切開、引裂きその他によっ て開がれ、チャンバー２３が開いているバッグ２１ａを形成する時、バッグ２１ またはバイアルの外側表面またはチャンバー２３内での将来のカビまたはバクテ リアの発育へ誘導し得る有意な汚染の添加を回避するように、この工程はクリー ン条件下で実施される。

遠方端２９を開いて、バッグ２１ａおよびクリーンなバイアル３２がクリーンな 環境にある間に、クリーンなバイアル３２がチャンバー２３中へ挿入される。第 ４図を見よ。その後でその包囲されたチャンバ−２３自にシールされたクリーン バイアル３２を持ち、そしてそのコンパートメント２２内に滅菌された液体を持 っている完成したバッグ２１ｂを提供するために、第５図に図示するように開い ている端２９はヒートシールその他によってシール３３を形成するように再シー ルさる。そのような完成バッグ２１ｂは、バイアル３２内の粉末の劣化または損 傷へ誘導することが期待される高温のような苛酷な滅菌条件でバイアルを滅菌す ることなしに調製される。

完成したバッグ２１ｂのクリーンな外側表面の維持を強化するため、そのような バッグ２１ｂは外袋２４、それと同じ他の外袋、または光、気体および／または 水蒸気透過に関して特にすぐれた障壁特性を発揮し得る他のタイプの外袋とする ことができる障壁袋３４中へ挿入するのが好ましい。

クリーンバイアル３２は、バイアル３２が滅菌された後、または他に衛生処理へ 服された後、バイアル３２．特にその外側表面の無菌またはクリーン状態を維持 する環境中にバイアル３２を維持することにより、クリーンなバイアル３２を提 供することができる。大部分の粉末医薬品はオートクレーブ条件へ服させること ができないため、バイアル３２の中味は、公知の凍結乾燥滅菌技術のようないわ ゆる乾式法によって滅菌される。

本発明の別の面においては、バイアルのクリーンな性状は、一般に第３図に図示 されている浸漬操作によって維持され、そして典型的には強化される。この浸漬 操作は、バイアル全体３２をバイアル３２の外側表面上に残っていることがある カビ、バクテリアまたは他の汚染物と一所に浸漬媒体内にカプセル化するために それが使用される時に特に有効である。汚染物はラベル３５の下または内部に、 またはバイアル３２のキャンプの下に集まっている可能性が最も強い。典型的に はセルロース材料製であるラベルは、無菌条件の維持に関して困難な問題を提供 する。例えば、そのようなラベルは水分を吸収し、そして保持し易く、それによ りカビの生育に非常に有利な条件を提供する。

この浸漬操作は種々の形を取ることができる。好ましくは、そのような浸１操作 は、表面に残っているカビまたはバクテリア物質の量を減らす助けをするように バイアルの表面温度を上昇し、他方バイアル全体および残っているバクテリア物 質を硬化した熱可塑性材料内にシールする役目を果たす。冷却時固化または硬化 する溶融した熱可塑性材料中に浸漬することを含む。このシーリングにより、ど んなバクテリアの生育ももし防止されなくても厳重に阻止され、同時に、固まっ た熱可塑性材料は残ったバクテリアのバイアル３２の内部、チャンバー２３の内 部、またはバッグ２１内外の他の場所への移動を防止するであろう。適当な熱可 塑性材料は、ポリ塩化ビニル、シリコンゴム、および線状または環状タイプであ ろうがブロック重合体を含む共重合体のような合成ゴムおよびポリマーを含む。

これらタイプの任意の数の熱可塑性材料が使用し得るが、そのような材料のどれ も、好ましくはラベル３５に含まれる情報がそれを通して読み得る程度に比較的 透明でなければならない。

ベタジン（商標名）等のような外用消毒剤を含む他の浸漬剤を使用することがで きる。このようなタイプの浸漬物質は、通常セルロース材料でつくられているラ ベル３５を染色し易いという事実のため好ましさは低い。これらタイプの浸漬剤 の有用性は、そのような染色がラベル情報を知得不能にする程度によって制限さ れる。

浸漬操作は、紫外線源のような滅菌光を通過させること、またはパスツール化タ イプの洗浄操作によることを含むことができる。これら操作は熱可塑性材料のよ うに厳密な！味でバイアル全体をカプセル化せず、そしてそれらはバイアル３２ の外側表面からの残存バクテリア分の移動を防止する機能を果たさないため、そ れらは典型的に好ましさが低い。

粉末成分の汚染および劣化を避けるそれらの証明された有効性のため、長年使用 されている容器を使用するのが好ましいが、本発明は、バイアル３２のネック開 口３６内の破り得るプラグ３７の中心軸への容易なアクセスを提供する手段を持 っている典型的には金属キャップであるオーバーキャップを多くの場合に廃止す ることにより、これら伝統的なバイアルの改変を実施することができる。これは 第７および７Ａ図に図示され、その中でクリーンなバイアル３２は破り得るプラ グ３７によってのみ閉じられた開口３６を持っている。破り得るプラグ３７の外 側フランジを含むバイアル３２全体の上に成型された完全な外周カプセル化３２ のために、破り得６るプラグ３７を所定位置にしっかりと固定するためにオーバ ーキャンプを必要としない。

潜在的汚染源であるオーバーキャンプのそのような廃止は、完全な外周カプセル 化が破り得るプラグ３７を所定位置に維持する機能的助力を提供する役目を果た す熱可塑性材料でないときさえも可能である。チャンバー３２は完全に包囲され 、そしてバイアル３２を密接に覆うので、破り得るプラグ３７およびネック開口 ３６間に摩擦係合を形成するために、破り得るプラグ３７がネック開口３６に関 して僅かに過大寸法である限り、バイアル３２内の粉末のこぼれおよび無駄を生 じ得る、破り得るプラグ３７がバイアル３２のネック開口３６から抜ける機会は 少しもない。

本発明のどの具体例に関してもオーバーキャップの廃止は、閉鎖されたチャンバ −２３自体が閉鎖されたクリーン環境であり、それにより閉鎖されたチャンバー 内外のソースによるバイアル３２内の粉末の汚染を阻止するという事実に鑑み、 さらに可能である。さらに、閉鎖されたチャンバー３２は、シール前に閉鎖され たチャンバーのクリーニング中に導入された汚染または水分の保持の可能性を有 する、狭いポケットまたは割目のようなアクセス可能な構造を提供しない。加え て、完成バッグ２１ｂのすべてのコンパートメントは、チャンバー２３を含めて 閉鎖され、シールされるので、完成バッグ２１ｂの外側表面全体も、その障壁外 袋３４への挿入前汚染物および／または水分の好ましくない保持へ導き得るポケ ットまたは割目を持っていない。

本発明の方法面のもっと詳細に関し、バッグ２１は、典型３勺には高密度ポリオ レアインのような材料でつくられたオートクレーブ外袋２４内で、約２５′Ｆに おける水蒸気オートクレーブ処理によって通常滅菌される。高密度ポリエチレン およびポリプロピレンを含むこれら材料は、当初の外装入り保護が必要な時間の 長さに応じて、例外的に薄く、例えば１．５ミルにすることができる。そのよう な材料の寸法が１０ミル以上でなければならないことはまれである。

バイアル３２をバッグ２１中へ挿入すべき時、外袋２４はクリーン環境内におい てバッグ２１から除去され、チャンバー２３の遠方端２９が開かれる。チャンバ ー２３の内部は、この操作の後なお無菌または少なくとも無菌状態であければな らない。もし望むならば、開いたチャンバー２３は例えば約１１’０ないし約１ ８０’Ｆにおいて水洗し、それを風乾し、そしてもし必要であれば紫外線処理に よってクリーンにすることができる。その後で、バイアル３２はもし望むならば 浸漬に服した後、必要ならば乾燥し、そしてチャンバー２３中ヘシールされる。

この作業はクリーン環境内で実施される。

もし完成バッグ２１ｂが障壁外袋３４内にシールされるならば、バッグ２１ｂの 外側表面は長期間貯蔵時のカビまたはバクテリア生育を避けるのに十分なほどク リーンであることができる。無菌状態は、約１１０ないし約１８０’Ｆにおける 熱水洗浄、口過空気による風乾および紫外線処理の一または二辺上の操作によっ て促進されることができる。障壁外袋３４の内部自体は、完成ハング２１ｂと障 壁外袋３４との間の界面におけるカビまたはバクテリアの生育の可能性を最小に するため、その無菌状態を確実にするそのようなタイプの処理に服すことができ る。

障壁外袋３４は水蒸気滅菌操作を受けないので、障壁外袋３４はオートクレーブ し得る材料でつくる必要はない。そのような障壁外袋３４のための最も重要な性 質は、その障壁有効性、すなわち、その中の感受性製品を保護するため、それを 通る光、気体および水分の透過を最小にするその能力である。もし都合が良けれ ば、前に除去したオートクレーブし得る外袋２４を障壁外袋３４として使用する ことができるが、そのような操作に伴う追加の取り扱いは、薄い高密度ポリオレ フィン材料の手荒な取り扱い中発生し易い曲げクラックピンホールによって障壁 が破れることがある危険を増す。完全に別の８５外袋３４を使用する時、そのた めの可能性ある材料は、サラン−ポリプロピレンラミネート、ビニルフィルムま たはビニルフィルムを含むラミネートと、そして片側が金属箔のような例外的に 良い障壁である不透明材料でつくられ、他側が例外的な障壁でなくてもよい透明 材料でつくられた外袋を含む。例えば、そのような他の側のパネルは、外袋全体 として考える時、絶対障壁パネルは他方のパネルを通る有効透過性を半分にする ので、５ミルまたはそれ以上のオーダーの薄い高密度ポリオレフィンとすること ができる。

この分野の等業者には、本発明は種々の他の形で具体化することができることは 明らかであり、従って本発明は請求の範囲によってのみ解釈され、限定されるべ きである。

国際調査報告

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １．粉末および液体成分の無菌条件下での混合および投薬を提供する態様で滅菌 された粉末成分と滅菌された液体成分とを別々に貯蔵するための無菌容器を製造 する方法であって、その間に破断し得る接続を有し、一方のコンパートメントは その中にシールされた担体液を有し、他方のコンパートメントは閉鎖されたチャ ンバーである少なくとも二つの別々のシールされたコンパートメントを有する可 撓性バッグを準備し、前記担体液コンパートメント、前記閉鎖チャンバーおよび 前記破断し得る接続を含んでいる前記可撓性バッグを滅菌し、前記可撓性バッグ が無菌環境にある間に滅菌した可撓性バッグの前記チャンバーの一端を開き、 前記可撓性ハングが無菌環境にある間に開いた端を通って前記チャンバー中へそ の中に滅菌した粉末成分を収容しているシールされたバイアルを挿入し、該挿入 工程は、該シールが破られた時粉末成分が担体液コンパートメントと該チャンバ ーとの間の破断し得る接続中に進入するように前記シールされたバイアルを配置 することを含み、 前記可撓性バッグが無菌環境にある間に前記チャンバーの前記間いた端をシール し、それにより前記バイアルを前記チャンバー内にシールすることを特徴とする 前記方法。 ２、シールしたバイアルを前記チャンバー中へ挿入する工程に先立ち、前記シー ルしたバイアルを浸漬媒体中へ浸漬することをさらに含む第１項の方法。 ３、シールしたバイアルを前記チャンバー中へ挿入する工程に先立ち、前記シー ルしたバイアルの外側表面全体をカプセル化することをさらに含む第１項の方法 。 ４、シールしたバイアルを前記チャンバー中へ挿入する前に、前記シールしたバ イアルを熱可塑性材料でカプセル化することをさらに含む第１項の方法。 ５、シールしたバイアルを前記チャンバー中へ挿入する工程に先立ち、前記シー ルしたバイアルを浸漬媒体中にカプセル化することをさらに含み、前記浸漬媒体 は外用消毒剤である第１項の方法。 ６、シールしたバイアルを前記チャンバー中へ挿入する工程に先立ち、前記シー ルしたバイアルを浸漬媒体内にカプセル化することを含み、前記浸漬媒体は滅菌 光源である第１項の方法。 ７、シールしたバイアルを前記チャンバー中へ挿入する工程に先立ち、前記シー ルしたバイアルを浸漬媒体内にカプセル化することを含み、前記浸漬媒体は熱水 洗浄である第１項の方法。 ８、前記閉鎖チャンバーは前記滅菌工程の間その中に担体液を含んでいない第１ 項の方法。 ９、前記チャンバーの一端を開く工程に先立ち、前記可撓性バッグを滅菌された 状態に維持することをさらに含む第１項の方法。 １０、前記維持工程は、前記チャンバー端が無菌環境内において開かれるまで滅 菌した可撓性バッグを外袋内に包装することを含む第９項の方法。 １１、前記バイアルを前記チャンバー内にシールする工程の後、可撓性バッグの 外側表面を無菌状態に維持することをさらに含む第１項の方法。 １２、前記維持工程は、可撓性バッグへの光、気体および水蒸気の透過を阻止す る障壁外袋中へバイアルを含んでいるシールされた可撓性バッグを包装すること を含む第１１項の方法１３、前記可撓性バッグの滅菌工程は前記可撓性バッグを オートクレーブ処理することを含む第１項の方法。 １４、前記チャンバーを開く工程の後そして前記バイアルを前記チャンバー内に シールする工程の前に、前記チャンバーの内部を成苗処理へかけることをさらに 含む第１項の方法。 １５、前記バイアルを前記チャンバー内ヘシールする工程の後、シールした可撓 性バッグの外側を滅菌処理へかけることをさらに含む第１項の方法。 １６、粉末および液体成分の無菌条件下での混合および投薬を提供する態様で滅 菌された粉末成分と滅菌された液体成分とを別々に貯蔵するための容器であって 、 一方のコンパートメントはその中にシールされた滅菌された液体成分を有し、他 方のコンパートメントは内部にシールされた滅菌された粉末成分を有するシール されたバイアルをその中に有するチャンバーである少なくとも二つの別々のシー ルされたコンパートメントを有する可撓性バッグと、 前記液体収容コンパートメントと前記バイアル収容コンパートメント間に無菌通 路を提供するための破断し得るコネクタ一手段と、 前記破断し得るコネクタ一手段に関連して、前記バイアルのシールを破るための 、そして破断し得るコネクタ一手段の前記無菌通路を通る前記液体成分および前 記粉末成分の通過を許容し、それにより前記液体成分および前記粉末成分を混合 するため手段と、混合された液体および粉末成分を前記可撓性バッグから取り出 すための、前記一方のコンパートメント中へ開いている出口部材とを備えている ことを特徴とする前記容器。 １７、前記バイアルは浸漬媒体で処理された外表面を有する第１６項の容器。 １８、前記バイアルはその外表面全体の上に外周カプセル化層を有する第１６項 の容器。 １９、前記バイアルはその外表面に熱可塑性材料層を有する第１６項の容器。 ２０、前記シールされたチャンバーはその中に液体を含んでいない第１６項の容 器。 ２１、前記容器は前記可撓性バッグの上に障壁外袋をさらに含んでいる第１６項 の容器。 ２２、前記可撓性バッグは前記バイアルが前記チャンバー内にシールされる前に 滅菌されている第１６項の容器。 ２３、前記チャンバーは前記チャンバーのシールに先立ち滅菌処理されている第 １６項の容器。 ２４、前記可撓性バッグの外側は滅菌処理されており、そして前記容器は滅菌処 理された可撓性バッグの上に障壁外袋をさらに含む第１６項の容器。 ２５、前記滅菌された液体成分は担体液であり、前記滅菌された粉末成分は薬剤 的に活性な成分である第１６項の方法。 ２６、前記破断し得るコネクタ一手段および前記破断手段は、破断カニユーレお よび先細の注射器を含んでいる第１６項の容器。 ２７、前記バイアル自体は、ネック開口と、該ネック開口内に前記バイアルを閉 鎖するための破り得るプラグを有する則直体のみを含む第１６項の容器。 ２８、前記バイアルはオーハーキャソプ部材を含んでいない第１６項の容器。 ２９、前記可撓性バッグは割目のない実質上平滑な内および外表面を有する第１ ６項の容器。 ３０、前記容器は前記可撓性バッグの上に障壁外袋をさらに含み、前記障壁外袋 はオートクレーブし得ない材料でできている第１６項の容器。