JPS59500317A

JPS59500317A - 抗ウイルス性組成物

Info

Publication number: JPS59500317A
Application number: JP57501235A
Authority: JP
Inventors: スミス・ケンド−ル・オ−
Original assignee: シンテツクス　（ユー・エス・エイ）　インコーポレイテツド
Priority date: 1982-02-12
Filing date: 1982-02-12
Publication date: 1984-03-01
Also published as: JPH0138770B2; EP0101441A4; WO1983002723A1; IT1212699B; ZA83816B; ATE24836T1; EP0101441B1; MC1585A1; IT8319583A0; HK78089A; EP0101441A1; DE3275061D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】抗ウイルス性組成物本発明は、医薬組成物とくに哩乳動物におけるウィルス感染たとえばヘルペス感染の処置の之めて有用な医薬組成物に関する。

単純庖疹ウィルス（Ｈ８’７　：　ｈｅｒｐｅａ　ｓｉ＋ｎｐｉｅｘ　ｖｉｒｕａ　）感染は、人類に広くひろがって２す、特７Ｃ困碓々健策問題を起している。陰部庖疹な、−ｔ８に女性の泥層に対する重大な脅威である。出産時と活性な陶部庖疹に感染している旺堝は、その子供に感染を及ぼす５０％の確率がある。

米国小児科医アカデミ−（Ｔｈｅ　Ａ：ｎ６ｒ”−Ｃａｎ　−ＡＱａｄ９ｍ７ｏｆ　Ｐａｄｉ！Ｌｔｒｉｃａ　’）　’ｒ：、Ｈ３’７に感染して室工れた小児の６０％が死亡し、生存者の半分は脳、神経系及び目に重大な損傷をこうむるでちろうと述べてい、己（′Ｅ３”７−２が子宮ガンの開始に喋っているで・も刊れ々いと云われている。１生的関係と子宮ガンの間の関連はすでに見い出されており、これ、憶…３７−２の伝染により説明さｒ−うる。

他の竺的、（伝♀する適気たとえ；ゲ淋剃、３毒及び非淋病性の尿道炎と！１違って、ヘルペス、感染の充めの冶僚法は現在ない。臨床で現在用いらｎている渠効でない。症候が；肖えた後でさえ、ヘルペスウィルスは神怪岨栽中に休眠して留り、後日に再活会して２、感染の活性状態になり、発疹（口辺庖疹）及び他の症侯を再発する。

、！　１％、もしそれが発疹のひどさを減少し、より迅速な冶億を可能てし、ヘルペス感染の再発７ての期間盟細庖疹ウィルスは、Ｈｓｒｐｅｔｏｖｉｒｉｄａｓ　群の一つである；人と感染するこの群の他のものに、帯状庖疹つ１ルス、サイトメガロウィルス及びＣ３ウィルスでちる。またこの群は動物に感染する種々のものを含む。多くのもののうちたとえば三つのタイプの馬ヘルペスウィルス、豚ヘルペスウィルス、犬ヘルペスウィルスがある。

全てのウィルスについて、ヘルペスワイルはぶ栗な宿主の細胞に浸入して、複製のだめの必要物を七のに必要）酵素のいくつが（のためＤ遺伝暗号）を債百ｊる。従ってヘルペスウィルは、ウィルス酵素をヰ異刀に抑制する成る真によって選択的抑制御て従う。

植々の薬が″ＸＳＶ惑染の感染のためて提案され、そしてテストされてきた。

たとえ：ビ米国岳許４．１９９．５７　Ａ　（３Ｃｈａａ？？ａｒ、１９゛３０年４月２２日）は、そのような処置において■呵でちると云われる巾広い化合物を開示し、そのうちの一つ（アシクログアノシン（ａｃｙｃｌｏｇ＋ｘａｈｏｑｉｎａ　）又はアシクロビール（ａｃｙＣｌｏｖｉｒ　）、９−〔２−ヒドロキシエトそジメチルコグアニン）の包括的なテストはときに：ｄ有望な結果を示すことがそこに報告さ１ているっ・開発された別の真ば５−ヨウドオキシウリジン（よりＵ　’）であるが、しかしこｎζ目のヘルペス２染（て対してのみ有効であると報告さ工ている。　゛またそれは、望ましくない１１１作用及び正常Ａ　Ａ’ｄ　′ｌこ対する毒作用を持つ。アデニン　アラビノナイド（ａｒニーＡ）、ホスホノ蟻酸（ＰｙＡ）、ホスボッ詐”ｉｉ、　ＣＰＡＡ）、２−デオキシ−〇−グルコース（２ＤＧ）、及び５−（２−ハフゲンビニル）−２’−ｆオ千ンワリシンたとえ）イブロムビニループ万キシウリジン（Ｂ７つＵ）及びその対応するヨウ素化合物が、人７つヘルペスウィルスに対してちる・列証されフζ、舌゛生を薄つ・也の薬であるっ米ｒ　Ｆ許出３５ｓｒｉ−ＬＬ　魚３０２　、７９ワ（Ｋａｌｙｉａ　ｘ、０．１Ｉｖｉｑ　、　１９３１年９月１６日）１、”　剣Ｓ　：”ｊ　Ｉこ対して活性を有しがつこ几らウィルスによりひき起さｒ−る丙気の１効な処１を与えることを示ア別、〕化合物を１示するっこの０ｇ１１７１ａの特許出フ王の実のうち最も１望なもの１−ｉ、９−Ｃ，Ｃ２−ヒドコそシー１−（ヒドロキシメチル） −エトキシコメチル〕りアニン（以下でニーｊ　ｍにＧ＊　と呼ぶことがある）である。

ヘルペスウィルスに対して顕著な活性を脣ち、一方で、抗ウィルス有効投与量で正常な宿主１柵泡に重大１作用を持たない治療用組成物げ、Ｇ＊　と、５る４度の抗：Ｉ３　Ｖ活性を自身持つ成る他の化合物との咀合せにより作られうろことを不発明者・ｄ見い出した。

ある場合にはこの祖合せは、個々の化合物の活立から予想されるよりもずっと効果的であり、ｂる形りすなわち不発明に従い、第一の活四成分として９−［：［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エトキシ〕メチル〕グアニン及び第二の活性成分としてホスホノ”ｆ−酸（ｐｈ０３ｐｈｌ）ｎｏａＣｅ−、ｉＣａ、：ｉｄ　）及びその塩、ホスホノ”Ｊ　”ｉｉ　（ｐｈ０３ｐｈｏｎ＊ｆｚｒｎｉｑ　ａｑｉｄ　）及びそのＱ、５−　（２−’・ロゲンビニル）−２７− デ万そシラリジン文と７ξ（ケブロムビニルーデ丁斤ンウリジン及びアシクログアノシン：り成る芋刃・ら召″−′ｎ；蜘分を組合イて含む、ヘルペスウィルス感染、て対して、毛色を百−ｆ′ｂ冶万用咀戎吻が提供さルるつ本発明に・だう組合ぜのうち、Ｇ＊　とホス丁）詐智（ｐＡ−ｘ　）の咀合せ、Ｇ＊　とホス丁ノ舟シ（？７Ａ）・Ｏ組合が待て交几ている。後記の実なジ１１フムら判ｓ千うて、Ｈ９■−１−パラトン（Ｐａｔ’−０１）株；て４−：ンしフーＨｒ７τ８泡に対するプラック、或少テストに３いて？Ａ−に一〇木　組合せは、抗−ウィルス組成物の存在しない対照実践に対して９，０００倍を越える方何（ｔｉｔｒｅ　’）減少を与え、一方、同じ投与量でＧ＊　単独は１３０倍の力価減少を与え、同じ投与量でＦＡＡ単独・社５０倍の力価減少を与える。同様のテストでＰＥＡ　−Ｇ＊組合せは６ａ、０００倍を越える力４１ｉ減少を与え、一方、同じ投与量でＧ＊単独は２４倍の力価減少、同じ投与量でＰＦＦ単独は７５０倍の力価減少を与える。

つて限定されるもので１はないが、下記の仮説が、本発明のより良い十分な理解と説明のために考えられる。本発明の組合せ物により得られる力著１箱果の説明の一部！は、各々の活性成分が、感染した宿主細胞におけるウィルス複製又は感染し±宿主細胞の一般的代謝を妨げる特定の様式の作用１Ｃある。

ウィルス化学僚法の目的）ｔ−：、３染してい々い同胞を実質上損うことなく、感染しｔモ泡（・て分するウィルス複製を抑制すること又に感染し；を細胞の・代諭を妨げることである。丁なわち、ウィルス〒ｌ尖の抑制・嘘、感染した細胞におけるウィルス′で峙百の代謝段階の一又ζ複孜を妨害すること、って９８染し７と、細胞のみを毒する”ことに依るであろうつアシクログアノシンの抗ウィルス作用の磯講゛、＝７ととえ゛・で、アシクログアノシンの付リン酸反応をも念らす、ヘルペスウィルス博有のチミジンキナーゼ（ＴＸ’）との相６互作用であるように思える。

得られた付リン酸化された化合物は次に、ヘルペスウィルス特有のＤＮＡポリメラーゼ（ＤＰ）の作用を抑制し、それ知よりウィルスＤＮＡの複製及びウィルス自体の複層を妨げる。細胞のＴＫ及びＤＰ酵素ば、薬＼によって僅かてのみ影響される。

すなわち、アシクログアノシンは、感染していないＪｌｌｆ！Ｉ　１１２！に対しては比較的低い毒性を、そして比較的高い抗ウィルス活性を待つ。ブロムビニル−デオキシウリジン（ＢＶＤＵ　）　は、実際には主にＨ３Ｖ　−１に対して −のみ活性でＨ８Ｖ　−２に対して活性でないが、不質的に同じ作用様式を持つと考えられる。

ホスホノ酢兼（ＰＡＡ）及びホスホノ％３９　（ＰＦＡ　）　ｌば、単に一つの作用９講、すなわちウィルスＤＮＡポリメラーゼ（ウイルスチミジンチナーゼでなく）の妨害を有すると考えられる。

一方、Ｇ＊　の作用様式は、他の薬のそれとは異るように見うけられ、事実独特でちる。それ；・：ウイルスチミジン千ナーゼ詳素の活性を妨害するようであり、ウィルス特有のＤＮＡポリメラーゼの活性とニ関係しないようである。すなわち剤Ｇ＊　は、ウィルスＴＸ　に対して特異性であるように考えられ、加えて、その活性のためにウィルス特有のＤＰ　を必要としないっこの独特の抗ウイルス作用深式が、それがなぜ他の剤と共同曲尾働くかの理由であるかも知れない；またＧ＊は、ＤＰ　を誘導する能力を欠（Ｔ’！ＳＶ突然変異体（すなわちＤＰ　突然変異体：こればアシクログアノシン、ＢＶＤＵ　及びＦＡＡに対して高度に耐性を持つ）を抑制する能力を持つようである。

本発明の好ましい組合せ物）寸、Ｈ８Ｖの広汎な代表的株、タイプＩ及び■の両者に対して極めて活性であることが判った。予ぜされるように、異るＨ８Ｖ株に対する活性の程度１はいく分異るが、その広汎な株種に対して高度の活性が存在し、活性成分Ｇ＊とＰＡＡ又はＰＦＡの間に常に共同作用がある。この組合せ物様に活性である。

はとんど諾てのＨ８Ｖ株が、上述した薬の各々に対して部分的に耐性でちるウィルス粒子を作る。たとえば、もしＨ８Ｖブラック形成に対する種々の薬濃度の効果を示す典型的な力価測定カーブを作れば（後記でより詳しく説明するＦｏｉｚ：ｎａｎとＲｏａｎθのウィルス　ブラック力価測定法）、カーブはＳ字形になる。

すなわち、他のブラックを容易に抑制する薬濃度のもとていくつかのウィルスブラックが現われる。この部分的に薬耐性のウィルスブランクは、たぶん第一の薬とは異る作用様式を持つ第二の栗により換守１されうる。その結果が、下記で述べる第一の薬と第二の薬の共同作用であろう。

本発明に従う組成物中に３ける薬の相対量は、広い範囲で変りうる。各薬剤の最適量は、とりわけ薬剤の選択、それが４１用てれる処方の性質、処置はれるＨ３Ｖのタイプ及び株、感染のひどさ及び部位に依＼存して変る。一般に適当な相対量は、１　：２００〜２００：１のモル比範囲、多くの場合にば２５：１〜１：２５のモル比範囲ｉである。共同的作用は、この薬の相対的ｉｌ１合の全範囲に亘って見られる。しかし実際に（グ最も好ましくけ、二つの薬を約等割合、たとえば５：１〜１：５モル比で用いる。

患者への投与のために本発明の組成物は、処置されるべき、感染の性質及び部位によって軟膏、クリーム、粉末として、非経口的に、包膜内に、点鼻剤として、又は吸入用エアロゾルとして、開始的に使用できる。適当な投与速度は、この組成物の個々の薬剤について知られ、有効であるとされる投与速度に従う。組成物の投与のための有効単位投与量は非経口的に又は包膜内的に、選択された組合せにおける各列の約０１〜１００Ｔｑ（ｌＩ７！ｉ乳動物体重１勺当シ）、好ましくは０５〜２０■／に９、最も好ましくは約５Ｍｉ／に９を１日２〜４回の投与の一投与量とするのが好せしい。尚初において比較的多い投与量の医薬組合せ物で感染を処置し一〇Ｘ感ゑにおいて抵抗性のウィルス株の出現の機会を限定することが好ましい。

開始的な投与のために、慣用の不活性基剤（たとえばワセリンなど）分用いた軟こう又はクリームを公知法で調製できる。約α１〜５重世係の各医薬、好ましくけ約α５〜２重量係の各医薬の量が、１日当勺１〜４回の開始的投与のための軟こう又はクリームにおける適当な濃度である。そのような開始的に適用される調製物は、活性な医薬の保有者を感染部位から有効に守り、従って調製物における医薬の・濃度は臨界的ではない。但しもちろん、周囲の皮フ領域に対して有害な投与量を用いてはならない。

ＦＡＡの場合、１００　ｍＭを越える医薬濃度の開始用調製物は皮フを刺激すると報告はれており、一方、ＰＦＡの同じ量は有害でないようである。

本発明を以下の実＠結果及び実施例できらに説明する。

実施例１胎児の８！熾からのヒト胎児繊維芽細胞（ＨＦＦ　）をこの実験で用いる。細胞は、０．１１２チの重炭酸ナトリウム、２ｍＭ　のＬ−グルタミン、２ｍｇ％のネオマイシン及び２０％Ｃｖｏｌ／ｖｏｌ　）の子牛血清を加えられた基礎イーグル培地（Ｂａ５ａ１．　Ｍｅｄｉｕｍ　Ｅａｇ’ｌｅ　：ＢＭＦｊ　）中で成長され、維持される。

下記の表に示したように各種のＨＢＶ株をテストに用いた。

Ｈ８Ｖ−１−Ｐａｔｔｏｎ　は、良く知られており、標準法であり、培養コＶクンヨンから容易に入手できる。それは、公知の医薬に対して中程変の範囲の敏感さを持つと知られティる。Ｈ３Ｖ−２−ＥＬ　１　、　Ｈ８Ｖ−２−ＥＬ　３　。

Ｈ８Ｖ−２−ＫＬ　４　、Ｈ３Ｖ−２−ＫＬ　６　、Ｈ８Ｖ−１−ＦｉＬ　１１及びＨ８Ｖ−１−２２７は最近端末で分離された。Ｎウィルスブラック力価測定法（Ｒｏｉｚ；ｎａｎとＲｏａｎｅ　。

１９６１）が、ＵＳＶ株の力価を測定するために用いられる。組織培養＠（３５Ｘ　１　ｏｌｍｌｌｌ、ＣＯｒｎｉｎｇ　）に細胞を植え付け、それが約７５チ罹層になった時に評価のために用いる。ウィルス株の対数的希釈度のもの（０，２Ｉｎ！、）を各組織培養皿に接種し、間欠的にづとうして１時間吸着させ、接種物を除き、α５チのヒト免疫血清グロブリンを含む２０％ＢＭＦ！の２ｄ？加える。３６℃で５％の００２雰囲気で４８時間の培養期間後に上層の培基を除き、細胞シートをｃＬ０５チのクリスタルバイオンット水溶液で着色する。ブラック数１１０倍のニコン製プロフィルプロジェクタ−を用いて数える。繰返しｆｃ結果を平均し、ブラック形成単位（ＰＦＵ　）の数を計算する。すなわちウィルス力価は、この条件下で成長された後に見られるブラック形成単位の数として表わされる。

この実−験の抗ウイルス医薬として、アシクログアノンン（ＡＯＧ　）　、ホスホノ酢酸ＣＰＡＡ　）　、プロムビニルーチオキシウリジン（ＢＶＤＵ　）　、ホスホノ蟻酸（ＰＦＡ　）及び９−〔〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エトキシ〕メチル〕グアニン（ａ“）が用いられる。各医薬の３１ｎｑ／ −の貯蔵溶液を下記のように作シ、−２０℃に保ち、これの適当な希釈液を使用の直前に２０　％　ＥＭＫで作る：ａ＋　ｓηを０．１　ｍｌの蒸留水に溶解し、０９−の２０チＢＭＥを加える；ＡＣＧ３１１９ｅＯ，１ｍ／の０．　Ｉ　ＮのＮａＯＨＫ溶解し、２０係ＢＭＢ３で体積を補う；ＦＡＡ　３岬ケ１−の２０チＢＭＫに溶解する；ＰＦＡ　３　ｒＮｉを１−の２０　％　ＢＭＥ　ｔｃ溶解する；ＥＶＤＵ　３　ｒｒｑ’ｒ−１ｍｌの２０　％　ＢＭＫに溶解する。

種々の医薬及び組合せ物の活性を比較するために、各医薬についてそのウィルスＥＤ　５０　（すなわちＨ，ＦＦにブラック力価測定により実験を行った。この目的のために７５％の込合い（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｅ　）　のＨＦＦ細胞単層を持つ組織培養皿（３５Ｘ１０圏）ＶＣ，０，２ｄ当シ約５０ブラック形成単位のウィルスを接種し、１時間間欠的に振とうしてウィルスを吸着さ−Ｉ！１″た。

接種物を除いた後に、０５％の免役グロブリン乃び適当な医薬の二倍の希釈物を有する２　０　％　ＢＭ３Ｃ２ｄを一対の皿に加える。皿の一つ灯医薬を加えられず、後に医薬なし対照として用いられる。３６℃で５％Ｃｏ２雰囲気で４８時間の培養後に、上戸の培養基を２除き、細胞を前述のようＶ？−着色し、ブラックを数える。一対の皿の読み取シ数を平均した後に、各医薬希釈物の存在下で現れたブラックの割合を、対照に対するパーセントとして計算する。各医薬の力価を半対数グラフで縦ｉＴｈ皿当りのブラック数とし、横濃度は、医硯なし対照と比べてブラック数を５０係抑制する、上層培養基１−当りの医薬の量であり、これはデータのグラフプロットから読まれる。

次に入渠の組合せ物ケ、個々の医薬のＫＤ−５０の倍数の濃度でウィルスブラック力価測定によシ活性をテストする。Ｇ”、ＢＶＤＵ及びＡＣＧを含む組合せにおいて灯、その刊Ｄ−５１１３度の１０倍の濃度を組合せ物中で用いる。これは、部分的に医薬耐性のウィルスブラックの数２組合せ物の各医薬に関して小さな割合に限定するために十分に高い濃度を保証するように意図されたものである。

ＦＡＡについては、細胞の毒性問題を避けるためにＫＤ−５０の５倍の濃度を用いた。医薬は、比較目的のために同じ濃度で個別にブラック力価測定される。

結果を表１に示す。ウィルス力価の数値は、ブラック形成単位／ｒｎｔ×１０５で示てれ、もちろん数値が低ければ低いほどテストされた医薬の大きな抑制的抗ウイルス効果を表わす。力価減少倍数は、医薬の存在する実験のウイルス力価ＶＣ対する対照すなわち医薬不存在のウィルス力価の比である。

表１１未満の感染の重履度で接種きれたＨＦＦ細胞におけるＨ８Ｖ−１−ＰＺａｔｔｏｎのブラック減少における医薬及び組合せ物の効果対照（医薬なし）　１４７　１Ｇ４″　１．２　１０　１．１　１３０ＢＶＤＵ　Ｏ，１１１０２，１７０Ｇ’＋ＢＶＤＵ　１．２−４−ＣＬｌｌ　１０−１−１０　０．３　４９０ＡＣＧ　２．０　１０　４，７　３１Ｇ”＋　ＡＣ！Ｇ　１．２＋２．０　１０＋１０　［１，５＋　、　２９０ＰＡＡ　２５０　５　３．２　５０Ｇ“＋ＰＡＡ　ｉ、２＋２５０　１０＋５　０．０１６　９，２００＋　この力価測定は直線的な投与量カーブを示でない；この値は１ｏ　−２−５及び１０− ３ウィルス希釈度における平均ブラック数から計算ブれた。

茨１の結果より、医薬組合せ物の総てが者しい共力作用を持つことが判る。こｎは従来の刊行物などから予期できなかったことである。しンク・し、Ｇ”−ＦＡ −Ａの組合せが特に優れたその活性を示し、１面々の成分のそれと・：は全く桁違いである。

実り例２この要、施例では、Ｇ″　とホスホノ蟻融（ＰＦＡ　）の組合せを、ブラック力価測定法で上述の手順でＨＦＦ２Ｏ係Ｂ：Ｅに溶解して予め作り、−２Ｃ１℃で貯蔵する。そｆ″Ｌは使用直前に２０チＢＭＥで適当に希釈きれる。二つのヘルペスウィルスタイプ２株及び−っのヘルペスウィルスタイプ１株をテストした。

量及び結果を表２に示す：表　２ウィルスＨＢＶ−１−ウィルスＨｓｖ−ウィルスＨ８Ｖ−２Ｇ１　０．７μ約　ｊＡＤ　２４　４０　３，８３．０μ２／姻　２１　５６ＰＦＡ　８ｏμｙ／ｎ１７５０　４．５　０，２８　２．７００　４８　ｓｌａ ”　ｏ、７ｐｙ／、−ｎｔ　＜ａ、ｏｓ＞６ｓ、ｏｏｏ　＜０．００５＞５０，０００ＰＦＡ　８０μｆ／ｍｌａ＋　五〇μｍ廟　ｏ、ｏｏｓ　１ｓｏ、ｏｏ。

ＰＦ−Ａ　８０μｔ、／−ｎｔ。

対照（入廷なし）　３４００　１　７５０　１　１５０　１この結果によると、三つのＨ８Ｖ株の総てに対してこの医薬組合せにおいて共力作用が起る。表１の箱果に比べてＨ８Ｖ−１−Ｐａｔｔｏｎ　に対するＧ″　単独ノ明らかに低い活性は、たぶんより活性なウィルスのサンプルに起因する。各様は所与の医薬に対して異るＫＤ−５０を持つ。

実施例３実施例１及２の実験を繰返すが、但し医薬ａ＋　及びＦＡＡ単独及び組合せを用いて、各々六つのＨ３Ｖ株（そのうち二つけタイプ１、四つはタイプ２である。

）の一つで感染されたＨＦＦ細胞サンプルに対して実験する。前述のブラック力価測定法を用いる。結果を表３に示す。

表　６ウィルスＥ！５Ｖ−２ウイＪＬ−スＨＳ　Ｖ　−２ライｘ、ＧＳＶ−２−ＫＬ１　−ＫＬ５　−ＢＬ４Ｇ’　２．０　＆９　１９１０．０　７．７　５．９　１３０α６０．４７６　０．３４　５００８２　０、．５６　２１０５ａ２．０＋７６　（０，００５＞３４，０００２、ＣＨ−８２（０，００５＞１５，４００表　３　（続き　）ウィルスＨ３Ｖ−２ウイノンスＨｆ５Ｖ−１ウィルスＨ３Ｖ−１−ＫＬ６　−ＥＬｌ　１　−２２７０．６　０．９０　２００６２ＡＡ９０　３１．０　５．８ＰＡＡ　Ｏ，６−１−９０＜０．００５　＞３６，００００．４＋２５　＜α００５　＞１，６００２．０＋８０　＜。００５　＞９５０医薬なし　−−１８０４８，０１２８１これらの結果によると、Ｈ”；Ｅｌｆ胞に２いてテストしたＨ３Ｖ株の総てに対して二つの医薬の間に共力作用がある。

この実験における組合せ物中の医薬の相対濃度は、他の実施例におけると同様に、前述した］’ＣＤ−５０＠の倍数に選ばれる。この相対量は試験官内テストのため及び組合せ物の共力作用を例示するために適当であるが、単に例示的なものである。生体内使用及びＨ３Ｖ処置のための実際の投与のための組合せ物における相対量は先に述べてあシ、ここでの終定の実験例において示した割合と強い関係を持たないこともＷ来る。

Claims

【特許請求の範囲】１　第一の活性成分として９−［［２−ヒドロキシ“　〜１−（ヒドロキシメチル）−エトキシ〕メチル］グアニン及び第二の活性成分としてホスホノ酢酸及びその塩、ホスホノ蟻甲及びその塩、アシクログアノシン及び５−（２−ハロゲンビニル）　−２’−デオキシウリジンより成る群から選ばれる成分を組合せて含む、ヘルペスウィルス感染に対して活性を有する治療用組成物。２　第二活性成分に対する第一活性成分の比が約１＝２００〜約２００：１のモル比である請求の範囲第１項記載の組成物。ム　第二活性成分がホスホノ酢酸又はその塩である請求の範囲第２項記載の組成物。４、　第二活性成分がホスホノ蟻酸又はその塩である請求の範囲第２項記載の組成物。５　第二活性成分がアシクログアノシンである請求の範囲第２項記載の組成物。６、第二活性成分がブロムビニル−デオキシウリジンである請求の範囲第２項記載の組成物。ｚ　第二活性成分がヨードビニルーデオキシクリジンである請求の範囲第２項記載の組成物。ａ　ｄ二活性成分に対する第一活性成分の比が約５：１〜約１：５のモル比で必る請不の範囲第１項記載の組成物。