JPS5944381A - ピリミドンの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 る化合物の合成に有用な中間体であるピリミド／の製法
ｅこ関する、 ヒスタミンは咄乳動物に内生ずる生物学的に活性な化合
物であり、受容体と呼はれるある種の部侍との相！Ｌ作
用によってその活Ｉ’ｍ　を発揮する。受容体の１つの
タイプはヒスタミン１．１．−受容体として知られてお
り（Ａｓｈ＋冒＋ｄ　Ｓｃｌ目Ｊ、ｄ　、　Ｈ，−ｊ−
ｔ、　、　−１、Ｉ’ｈａ、ｒｍａｃ、　Ｃ）１ｅｍｏ
ｌ：ｈｅｒ、、２７．Ａ　２７　、　（１９６６年）〕
、これらの受容体を介して伝家、されるヒスタミンの作
用は、メビラミンが一般的な例−Ｃある通′畠］抗ヒス
タミン剤」と呼ばれる薬剤（ヒスタミン１１１−Ｊ％ｒ
　ＪブＬ削）に１：つて遮断きれろ３、ヒスタミン受容
体の第２のタイプＨ１１２−受容体として知られている
（　＋３１ａ、ｃｋｅｌ；ａｌ、、ＮａｔｖｒＯｌ　９
７２　、２３６，３８５）。これらの受容体はメピラミ
ンによっては遮断されないが、プリムアミドによつ−Ｃ
ｉＩ＾断１きれる。

これらヒスタミンｌＩ２−受容体化・遮断する化合物（
−Ｊ。

ヒスタミンＩ＋２−拮抗剤と呼ばれる。

ヒスタミンＨ２−ｊ：’ｔｊア１．剤は１１２−受容体
金片し′Ｃ伝達さり、るヒスタミンの生物学的ｆ１．ｔ
　Ｊｌｌｌ　Ｋ　、ｔ、って牛しる病状の治療、例えば
胃酸分泌の抑！ｆｉｌｌ剤として、ヒスタミンＩＩ）−
受容体を介して伝達される炎症の治療Ｖこ、１／ξ、心
臓血管系に作１（１「る薬剤、例えば、ヒスタミン■−
１２−受容体を介して伝）・トされる血圧に対づ゛るヒ
スタミンの作用の抑制剤として不用である。

シメチジンがヒスタミン”２−　Ｊ−ｒ’ｉ　１元斉１
０１例である。シメチジンは十二指腸潰瘍、胃潰廖７、
再発ｔａｇ潰瘍、辺縁演１易はよび反すう性食道炎の治
療ならびに上部胃腸管の出血により非常シこ危険な状態
の患者の処置に有用であることが証明さ；ｔシている。

いくつかの十耶学的状態（ｌこおいては、ヒスタミンの
生物学的作用はヒスタミン＋１．−および１１２−受容
体の両方を介して伝達され、両タイプの受容体の遮断が
有用である。これらの状態にはヒスタミンによって伝達
される炎症、例えは、皮膚炎およびＩｌシおよびＲ１２
−受容体におけるヒスタミンの作用によるこれら過感作
反応、例えば、アレルギーが包含される。

本発明（は、酸の存在下、式： 〔式中、１（１は後記と同し−（ て示をれる化合物を式： ％式％（） 〔式中、Ｒ２は後記と同じづ て示される化合物と反応さぜることからなる式：［ ％式％（ はメルカグー・畦たはそσ）保護ｉｊ％　’４’ｆ体）
−４、／ζｆｃ１．　Ｉｌ、’　＆：１１（（−Ｘ−Ｙ
−（Ｃ，ｔ、Ｒ２）ｎ　　；１（・（は非置換寸たは炭
素数１〜／Ｉのアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル斗たはヒト「」キンメチルに」口って置換された２　
−ａ：　／、−は４−イミダゾリル、 非置換または４位か−ｅｌ１２ＮＨ（Ｒ５によって置換
され−Ｃいるか、または１個−：ト／ζはそれ以」−の
炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキ／、
ハロゲン、アミノ捷たはヒドロキンによって置換された
２−ピリジル、 ２−チアゾリル、 非置換捷／こは塩素まだは臭素によって置換されン′７
−３−イソチブソ゛リル、 非置換１だは塩素まだは臭素（ｌこよって置換されン′
辷３−（］、２，５）−チアジ−アゾリル、２−（５−
−アミン）　−（１，３，４）−チア７アゾリル、 ２−グ゛アニジノー４−チアゾリル、 ５位が−（Ｏｉ１２）　ｎ］ＮＩ（、”　Ｒ”に」ンッ
テ置換された２−フラニル１だは非置換−または５位が
−（ＣＦＩ、、　）ｍＮｌ（、’ｌＬ５によって置換さ
れた２−チェニル、またｒユ、非置換または置換された
フェニル。

ｕｊ　オヨびＩ（、′６−１、各々、炭素数１〜４のア
ルキル徒だに１４’およびＩｉ’！　（（ｙ、それらが
結合する窒素原子と共にピロリジノ丑たはピペリジノ環
を形成し、ｍは１〜４： ｎは２または、ｒＱが前記のフラニル４たは所望により
置換されたチェニルである場合、■〕は丑た３であって
もよい； ）“は酸素、硫６’ｉ斗／こはメチレン７Ｘ　ＴＺＪメ
チレン１には、）′かメチレンおよびＩ（、′が所望に
より置換されたフェニル−庄たはピリジルである１易合
、Ｘｔ」庄／こ酸素であってもよい。

＋１１！は酸に安定な、弁開１ｆＡｆｆｌ、７′こ乞１
置換５ま／辷（は６員含窒素複素環アリ−ルタ、＜３、
味・Ｊ−る、］で示さＪＬる化合物の製法を砧１供する
もの−Ｃある。

一般に、本発明の製ｔ′１．：に、！−・いてｔよ］当
Ｅ往または過剰の式（ＩＩ＋）で示される化ば物力団［
いられる。例えに１１、約１〜４モル尚（１１−の式（
１１，１）で示される化合物を用いるととかてきる。

好適な製法０１式（ＩＩ）お・よひ式θＩ＋）で示され
る化合物が実質的Ｖζ１１丁溶である酸１ノ１溶媒中で
行なわれる。

好適な酸には自１酸の」：うなイー１機ｌ俊お・」、ひ
ポリリン酸、リン酸、硫酸、臭イし水素酸、ヨウ化水素
酸、１つ・よび塩酸のよう７な無機酸が包含される。Ｉ
ｒましくに、このようないずれの酸も濃厚なものとすべ
きである。と（ＶＣ有用な溶媒（７１儂塩酸である。

本発明の製法は、一般（こ、室温走たは高温で行なわれ
る。本発明者らは反ｊ心を還θ１れ温度て？ｊなつこと
が特Ｖこ都合よいことを見出した。

弐〇）で示される所望の化合物（・１通′１卒の方法で
反応混合物から単離することができ、例え０」１、反応
混合物は水酸化すトリウムのような塩基で処即すること
ができ、ついで、生成物は油として分子ａｔする傾向を
有する。所望により、この油はクロマｉ・グラノイ−お
３１ｏび／または結晶化（ζ二よつ−Ｃ精製することか
できる。

２、／Ｉ−ジ置換ピリミジンをペンスアルテヒド−」、
だ°は高度に電気的陰性ではないいずれかの置換基１′
こまって置換されたベンズアルデヒドと縮合さぜた」場
合にアリール−ビス（ビリミジン−５−イル）メタンが
副生成物であることか判（９］シたところから本発明の
反応が成功したこと＆−１意外、なことである。まだ、
チェニルアルテヒトすｄ１ノルフルアルデヒドのような
ある秤の複素環アルデヒドは該２，４−ジ置換ピリミジ
ンと反応しないか、分解するか゛ま／ζはビス化合物を
与える。

本発明の製法に使用される式（ＩＪ）で示される化合物
において、好適なＩ（，１は前記のＲ’　Ｘ　−Ｙ　（
（］　Ｉ１　）ｎ−である・ クエ適なＸ　ｔｑメチレンである、・ 好適な）′は硫黄４／こＱｊ、メチレンで・り乙・り１
滴な１１は２である。

従ッテ、好”４　Ｌ　イ態様Ｌ　オイ−Ｃｃｌ、Ｉ＋’
ｊ−Ｘ−”１’（ＣＩ［２）ｒ＋−（はＩｌ”（］　ｌ
、　Ｓ　ＣＩ　Ｉ２Ｃ１ｌ、−を表わす３、−４．午１
、他の々ｆ−４シい態様においては、Ｈ１’　−Ｘ　−
Ｙ−（Ｃ１１２）ｎ　　はＩｔ”　（（、’、１．Ｉ、
、　）イーを表わす。

好適な１（・１は非置換−↓／こに１．５イ１シかメチ
／１．　；ｌたー、すＬ素Ｖこよって置、換された４−
イミダノ゛リル−：Ｉ　Ｉｒ−＆−Ｉ　２＝り一アニ７
ノー４−チアゾリルである。。

好適なＪＬ３は４位か／メチルアミノメチル、ピペリ／
ツメチルまだはピロリジノメチル（ｌこ、ｌ、って１浜
換されプこ２−ピリノルである。

土だ、好適なＩｔ”　ｉＪ　５位かジメチルアミンメチ
ル、ピペリ／ツメチルまたＱ′、Ｊピペリ／ツメチノー
ニよって置換されだ２−フラニルである。雪だ、好適な
ＨｌｉＪ　５位が７メチルアミノメチル、ピペリ／ツメ
グル寸たはピロリジノメチル・ｔこ、（、って１浜換さ
れ／こ２−チェニルである。

より好適ｆｆ１１．　ｔた、コトＥ　−Ｘ−Ｙ−（Ｃ１
１２）ｎ　−カー　（ＣＩＩ、、　）　、−である場合
、■（、′ｌは３位かメチルのような炭素数１〜４のア
ルキル、メトギ／のような炭素数１〜＝１のアルコキシ
、塩素のよう４、ハロクン寸たはアミノＶこよつ°Ｃ置
換され、あるい（′、１さら（てＩす１望Ｖこトリ５イ
☆がハロゲン−まｌ（−、ｉＪ炭素（夕１〜１つアルキ
ルによつ−Ｃ置換され／こ２−ビリノルである。

■（５′が非置換、または置換フェニルである場合、り
ｆ素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキン、ハロゲン、ト
リフルオロメチル、二１・口、アミン、炭素数１〜４の
アルキルアミノ１だに１ジアルキルアミノ（アルキルの
炭素数１〜４　）　；　ｎ７け３．４寸だ（は５位に位
置し、水素、アミノアルキル（アルギルの炭素数１〜４
）、アルギルアミノアルキル（各アルギルの炭素数１〜
４）、ジアルキルアミノアルキル（各アルギルの炭素数
１〜４）、ピペリ／ノアルキル（アルギルの炭素数１〜
／ｌ）、ピロリ／シアルギル（アルキルの炭−組数１〜
４）−土／こは且７（ｒニアミノ、炭素数１〜４のアル
ギルアミノ、シアルギルアミノ（アルキルの炭素ｆｆ＆
ｌ−／］）、ピペリジノまたはピロリジノによつ゛こｆ
ｉ＋−置換されたエトキ／またはプロポキシのいずれか
化石、味するＪて示されるものである。

さらりこ他の態様において、１（・ｌは、Ｑがメルカプ
ト（−８１１）−４たほその保護１誘導体であるＱＣＩ
　＋　２０ｒｌ　２−まだはＱＣＩ　１２ＣＩ１２ＣＩ
　１２−である。かかるいずれの保護誘導体も、Ｈ，ｌ
がＩ店ＥｌｌＨ−（（Ｉｌｌ）　ｒＩ−である式（＋）
の化合物の製、１１夕においてメルカプト化合物に変換
ｉｉＪ能か寸／ｊはそれ自体で有用なものとすべきであ
る、例えば、その保護ｔニジスルフィトの形とすること
ができる。

さらに他の５態様にお・い−Ｃ１本発明の製法は、式（
１１）で示される化合物の保ｌ′ｉ色誘・、１′？体Ｖ
こ対しても行なうことができ、その保護）ｌ（（化１１
φ基７１τ）を所望のｉ６換基（置換基群）に変換させ
て前記式（１）で示きれる化合物を形成することがてき
る。−・１．ｌこ、保護形態の式（１）で示される化合
物を保護形態の後記式（１ｖ）で示される化合物の生成
に用いることもでき、ついで、保護基または保巡基群を
除去する。このような保護基は本発明の製法の条件下で
好適であると当業者に知られているものであり、アミン
に変換できる二１・口のような置換基も包含する。

本発明の製法に用いる式（Ｉｌｌ）で示される化合物に
おいて、Ｈ？は１個の窒素原子に加えて、所望により窒
素、酸素または硫黄から選らばれる１捷／こは２個の原
子を含有することができる。

好適な■（、′は２−ピリジル、３−ビリンノペ　４−
ピリジル、２−チアゾリル、２−オギザゾリル、２−イ
ミダゾリル、２−ピリミジル斗たは２−ビラジル環であ
る。

好丑しくけ％　ＲＦ（、，１３−ピリジル寸たは４−ピ
リジル環である。

１（、′のための好適な所望の置換基には、炭素数１〜
４のアルキル、例えば、メチル捷たバー１−チル、炭素
数１〜４のアルコキシ、例えば、メトキシ芥だはエトキ
シまたはヒドロキンが包含される。この反応条件下、１
（２が炭素数１〜／Ｉのアルコキ／によって置換された
式０１りの化合物Ｑユ１（２がヒドロキンによって置換
された弐０．１の化合物を生成Ｊ−る何（向にある３゜ Ｉｔ２が６−メチル−３−ピリジルであることかとくに
好ましい。

式（１）で示される化合物Ｑよ新規−Ｃあり、それ自体
も本発明の−８（ニである。不斉中心が１（，２に隣接
する炭素原子に存在し、本発明（ｒ：ｉ両刃の対掌体を
包含する。

式（１）で示される化合物（（上つきの製法、（１戸（
：Ｉ　ｅｌｌ（−）ｉｌ　−針１ｔ２ＣＩＩ２−１１Ｃ
５ｇ’ｊｌ　７Ｕ　−Ｊ−／）、（１１）安ずれは、メ
ルカソト保護基金除去［２、＋ｔｒ（：＋　＋、＋。

（１・はメルカプタンによりＣ置換Ｉ耳能な基）と反応
さぜる、 （ｉｉｉ戸（・１が水素である場合、＋（１−Ｘ−Ｙ−
（Ｃ１１２）１１−Ｑｌ（Ｑ’はアミンによって置換可
能な基）と反応させる、（ｉｖ）　Ｈ！が水素の場合（
で１（，１が１ｔ１−ＣＩｌ□５（ＣＩＩ２）ｎ−であ
る化合物の生成を所望の場合、１１８（：ｌ１２Ｃ１１
２Ｑ、’ついで］１．３Ｃｊ：（２Ｌ　（１，はメルカ
プタンによって首Ｉ典可能な基）と反応させる、 （Ｖ）所望により、医薬−Ｆ許容される酸イー１加Ｊふ
ｊ　イｊ：形成する、 の１つ寸たばそノし以」二を行なう（−とにより、式：
〔式中、１（・１、ｘ、ｙ、　ｎおよびＩｅは前記と同
じ〕で示されるヒスタミン拮抗剤才だはその医薬上ＩＹ
「容される酸付加塩Ｖこ変換することができる。

前記の工程（１）〜（Ｖ）　ｉＪいずれの都合のよい、
合理的な順序で行なうことができる。

Ｒ２ＣＪ１（Ｏｌ、ｌ　）−は公知の方法でＲ２Ｃｌ＋
ノーに還元することができる。もらろん、このような還
元は分子の残部が安定な条件下で行なうべきであり、例
えば、トリエチルアミン−ギ酸、亜鉛−酢酸捷たはヨウ
化水素酸−無水酢酸一酊酸を用いて行なうことができる
　また、例えば、遷移金属触媒、好４しくに、炭素上の
パラジウムのようなパラジウム触媒を用いる接触水素添
加を行なうことができる。

この水素添加反応、（１常圧寸／こは高圧、４＋ｏえは
Ｉ）６気圧で行なうことができる。水素添加反応は、好
ましく　ｋｉ、酸性溶媒、例えに１１’ｉｌ酸中で行な
う。

好ましい態様においては、該還凡Ｃ１ヨウ化水素酸−無
水酢酸−酢酸を用いてイＪなわれる３、これはこの試薬
が、丑だ、式（川で７Ｊｋされる化合物の式（１）で示
される化合物−＼の変換ＶＣ用いることができるからで
あり、従って、式（１）の中間体を単離する必′〃がな
い。

酸に安定な窒素保護基お、ｌｏびメルカフト保護基ｔＴ
＋通常の方法で除去することができる、。

アミンによって置換可能な基Ｑｌの例としては、塩素の
ようなハロゲンおよびアセチルオキ／のよりなアセルオ
キンが挙げしれる。このような置換反応（前記工程（ｔ
ｉ）ち・よび（：ｖ）　）は、好ましくは、溶媒、例え
ば、炭素数１〜６のアルカノールの存在下、高温、例え
ば、該溶媒の還流温度で行なわれる。

メルカプタンによって置換可能な基１・の例としテＩｒ
ｓ、　、ＪＭ　素、臭素、ヒドロキシ、アセトキシのよ
うな炭素数１〜６のアルカノールオキン、４−メチルベ
ンゼンスルホニルオギンのようなアリールスルホニルオ
キシ、メタンスルホニルオキ゛／のような炭素数１〜６
のアルキルスルホニルオキ／およびトリノェニルホスホ
ニウムのようなトリアリールホスホニウムが挙げられる
１、好捷しくに、１・はヒドロキ／であり、反応（前記
工程（：Ｖ）　）は酸＋′ｈ条件下で行なわれる。■・
が塩素−または臭素である場合、反応は、好ましくは、
強塩基、例えば、エタノール中のナトリウムエトギンド
の存在下で行なわれる。１ノがトリアリールホスホニウ
ムである場合、反応は、好ましくは、中性条件ド、例え
ばハロゲン化炭化水素、例えばクロロボルム中で行なわ
れる。】・がアリール−またはアルキル−スルホニルオ
キシである場合、反応は、好捷しくに、温和な塩基性条
件下、例えば、ピリジン溶液中で行なわれる。

本発明の製法の出発物質、すなわち式（川で示される化
合物は公知であるか、まだはピリミドン含有ヒスタミン
鈷抗剤の製造に知られている方法と同様□な方法で製造
することができる。例えは、１（１が水素でない式（１
１）の化合物ｆｒｉ、式：１］式中、Ｑ２はアミンに」
、１）゛Ｃ置換ｉ’ｉＪ能な基＜’（−意味するＪ で示される化合物を式： ％式％（） （０ １式中、Ｉ（・３、Ｘ　、　　Ｙ　、　ｒ＋　：ｂ・、
１：び（４は前記と同じ〕で小される化合物と反応させ
ることによって製造することができる。基Ｑ′の例とし
てはニトロアミノ、炭素数１〜６のアルギルチオ、ベン
ジルチオ、塩素−または臭素が挙げられる。この方法に
１溶媒の不存在下高温にて、捷たは非反応性＋ｆ、、１
１−溶媒の存在下で行なうことができる。例えば、Ｑ２
がニトロアミノである場合、反応はエタノール蜂たは２
−プロパツールのような炭素数１〜６のアルカノール、
ピリジン４だにアニソール中、反応混合物の還流温度で
行なうことができ、寸たはＱ′がメチルチオである場合
、反応に溶媒の不存在下１４０〜１７０　’＜３−また
は還流ピリジン中で行なうことかできる。

つぎに、実施例を挙げて本発明をさらＶこ詳しく説明す
る。

実施例１ ２−１、Ｃ／１−（３−メトキノ−２−ピリジル）ブチ
ルシアミン＞５−（（／Ｉ−ピリジル）ヒドロキシメチ
ル）　−４−（Ｉ　ＩＩ　）−ピリミジノン２−ＣＣａ
−＜３−メトキシ−２−ピリジル）ブチルシアミン〕−
４−（ＩＩ■）−ピリミジノン０１４ｇおよびピリジン
−４−アルデヒド０．０６９を濃塩酸１〃ｆ中で５時間
還流する。溶液を・冷、（３１し、重炭酸カリウムを添
加して中和する。水２２１ｆを加え、ついで水層全赤色
の油からデカンテーションし、さらに水で洗浄する。油
をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、勾配溶離
（１００％クロロポルム〉クロロホルム中２％メタノー
ル）Ｋ　」、つて溶出する。所望の／１成物光含イ」す
るフラクションを集め、合し、つ（′）で、減圧１・−
ｃ蒸発させて油状の表記化合物を得く、。δ（（、：　
Ｉ　）（、’　ＣＩ　）　＋　、　（う７（／Ｉ　ＩＩ
　、　ｍ　）、２．８０（２＋１．１．）、３．３６　
（２Ｉｆ　、　ｍ　）、３．８０　（３１１、！：）１
．’）、７２　（Ｌ　”　。

５）７０７（２１１，ａ）、７：３５　（２＋１　、　
ｄ　）、７、／１９（ＩＩＩ、、コ）、７．８７（ＩＩ
Ｉ、１１．８４３　（２Ｉｆ　、　ｍ　）　ｐ、ｐｍ 実施例２ ２−ｊ　（／］−（３−り１１．ｌ　ｊＪ　−、、２−
ビリノル）フＪ−ルー］アミン〕−５１、（７１−ビリ
ノル）ヒドロキンメチル）−ｉ−（１，ｕ）−ビリミン
ノ／２−　ｃ　シ＜　−（：３−クロ「ｌ−２−ビリノ
ル）ブチルコアミノ〕−４−（１１１）−ビリミノノン
１３７３ゾお３にびピリジン−４−アルブーヒＭ０．５
２．ソｋ　！　塩１′１’２５Ｔｎｌ中で２４時間；’
；ｔ　Ｔｊｉｉ）−ｆる。反応７１（乙合物全減几丁で
蒸発させて油を得、それをクロ１１ポルム２５７ｚｌお
よび水２５＊ｄの間で分配させ、水酸化ナトリウムを添
加し−Ｃ水層全ｐｉｆ　６．５に−ｒる。水層をさらに
クロロホルム２５ｚｙｌで洗浄し、クロロホルム抽出液
を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧ドて蒸発させ
て赤色の油１５６９を得る。この油を熱ジエチルエーテ
ル下で攪拌し、ついで、ブカンテーンヨンシ（少量のヒ
リゾンー７１−アルフヒトが除去さＪｌ、る）、油金ン
リカゲルー十てクロマトグラフィーに１・］シ、勾配／
８離（１００％クロ［ｊホルム−〉クロロホルト中５％
メタノールで溶出する。

所望の生成物を含有するフラクションを集め、合し、つ
いて（威１］：十で蒸発させて油を得る。これ（はジエ
チルエーテルて］・リチュレートするど固化する。水性
エタノールから結晶させて白色の結晶固体０７８．ゾを
イ！する。これをクロロホルムに溶フＩｌイし、ｐｌ＋
　１３の水酸化すトリウｌ−溶液で洗浄し、Ｉ）ＩＩ　
４の希塩酸で抽出し、クロロホルムで洗浄し、ｐＨ７，
，５にし、ついで、クロロホルム中に逆抽出することに
よってさらに精製−ノーる。これを減圧下て蒸発させて
油を得、水１律エタノールから結晶させ℃表記化合物０
．５３．９’を得る。融点９０°Ｃｏδ（Ｃ，１）０４
１）］、７５　（４＋１　、　　ｍ）、２．９５　（２
１１、ｍ）、：３・１０（２Ｊｌ、ｍ）１．５．７１　
　（１１１，＋；）、７０７（］　、＋１　、　ａｄ、
）、７．：３−２　（２”　、”　）、７　／Ｉ　Ｏ（
３ＩＩ。

ｂ　ｒ　）、　　７．４６（］Ｉｆ、ｓ）　　、　　７
　（う　２　　（１，１１、ｄｄ）　、８、　２　３　
　（ｌ　　Ｊｌ　　、　　ｃ３．ｒ３．）、　　８　７
１９（２１１，ａ）　　丁）ｐＨ’１実施例：３ ２−ｒ（−４−（３−メ１キ／−２−ピリジル）ブチル
」アミノＪ　−５−１−（［ｉ−ノチルー；号−ピリ／
ル）ヒドロキ／メチルｌ−，−／ｌ　−（Ｉ　ＩＩ）−
ピリミンノン ２−１、＋、／ｌ　−（３−ノトギ／　２−ビリノル）
ブチル、ｌアミノ、ｌ−／１−（ＩＩＮ−ピリミンノン
］７１２　、！／　（０，ＯＯ５モ／し）　ｆ　ｊ、’
■、１；ｉｑ酸１０　ｙｎ（、’　ＶＣＲＥ　ＩＱイ角
ｆｒシ、２−ノチル−５−ポルミ刀７ヒ゛す／ン１３５
９（０，０＋　２　モル）、　’Ｃｈｌｌ）、Ｚ）。淫
１７夜を還（ＩＲ，Ｔ！ｎ’＋　！Ｌ　テ２／１時間攪
４゛Ｉ’　Ｌ、冷却し、ＩＯＮ水酸化すトリウｌ、て１
）ＩＩ　３．５の塩基′ト目こし、ついて生成物を油と
して分〃ｆさせる３、水ゼＬｆＵ教’；＋：テカンテ−
ンヨンし、油を中圧液体クロマトグラフィ　１．キー）
＝ルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｉ　）　　６０．２３０〜
２４０メツ／ｊ−〕にイ」し、メタノール性アンモニア
ー−／クロロメタン（１０：９０）で溶出する。所定の
フラクションを合し、減圧下で蒸発貸せて表記化合物０
６３ｇを”イ（Ｊる一水１＜ｈメタノールから結晶させ
て白色結晶固体の表記生成物を得る。融点８２°Ｃ０δ
（ｎ＋ｅｅ、）１．６（／ｌＩＩ、ｍ）、２．５　（３
＋１　、　ｔ＋　）、２７５（２ＩＩ　、　Ｉｌｌ　）
、３．３　（２１１、ｎ、　）、３８（３＋１．ｓ）、
５．７（］Ｉｆ、ｓ）、７．１　（３１１、＋ｎ）、７
／Ｉ（１１１、Ｓ）、７．６５　（１１１、（Ｊｄ、）
、７．９（Ｉｌｌ。

（］Ｊｄ、８．５　（ｌ　ｌ−，１、ｍ　）　ｐｐｍ実
施例／１ ２−１ｉ　〔／ｌ　−（３−メトキン−２−ピリノル）
ブチルコアミノｊ　−５−１１（６−メチル−３−ピリ
ジル）メチル）　−４−（］、　１．Ｉ　）−ピリミ／
ノ／２−］１丁４−（３−メトキ／−２−ヒ°す／ル）
ブチル」アミノ）　　５−Ｃ（６−メチル−３−ピリジ
ル）ヒドロキンメチルＪ−＜−＜ＩＩＩ＞−ビリミ／ノ
ン０．９９ｇ　（０，ＣＩ　０２５モル）、トリエチル
アミン０．５７ｇＣ０，００５５モル）％−ＪＩび９８
係ギ酸０．７５．！９（０，０］、５モル）を還流渦匹
で／１５時間攪拌する。反応混合物を冷却し、水３〃ｌ
で４釈し、アンモニア溶液（比中０．８８０）で１）１
１８５の塩基ｔｅｌ：にする。この水溶液全ツクｌ：１
０メタン５１１ｒで２回抽出し、有機層を合し、炭酸ツ
ートリウム−１−で乾燥し、屏過しついで減圧１〜で蒸
発させて泡状物を？４Ｓる。この泡状物を中ｆ１−液体
クロマトグラノイ−（ギ　セルゲル（５０，２３０〜２
／１０ツノ／コ−）にイ月し、メタノール１′１アンモ
ニア−ジクロロメタン（１０：９０）て浴出ｊ−る。所
定のフラク／′３ンを合し、減目１・て蒸発゛、−＼ぜ
Ｃ表記化合物０．　／１０．９を得る。エタノ＝−ル＋
’Ｌ塩酸から結晶させて結晶固体の２−１ｇ　＋、４（
３−メトギン−２−ピリジル）ブチル−）アくノＪ　−
，５−ｌ、’、　ｌｌ　（６−メチル−３−ピリジル）
メチル１−／Ｉ（ＩＩＩ）−ピリミジ７′ン三塩酸塩を
イｊＩる１、融点２　＋　３　’Ｄ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）酸の介在下、式： １、人中、１（、ｌは後記と同［−−１て小されろ化合
   物を人： ＋ｔ２−　ｅ＋＋ｎ １、ｊい（」、１（、′は後記と同じ１て小される化合
   物と反）芯さｕ−７：、、ことを！１．′Ｉ徴とする１
   式中、 １（１は水素、ｃ−、）ｃＩｉ２Ｃ，＋１２−−土だは
   （、ｌ、Ｅ１２Ｃ１１２Ｅｌ□−（（コはメルカプト−
   またはその保護１透導体）寸たは１（１ばＩｔｌ−Ｘ　
   −Ｙ−（Ｃｔ１２　）ｎ　　：Ｉｔ：’＋は非置換丑た
   は炭素数１〜４のアルキル、・・ロゲン、トリフルオロ
   メチルオたはヒト１］キシメチルによって置換された２
   −芥だは４−イミダゾリル、 非置換すたは４ｆケが−Ｃ１１２Ｎｌ白（５によって１
   ．１．ｙ換されているか、または１個−またはそれ以上
   の炭素数１〜４のアルギル、炭素数１〜４のアルコギ／
   、ハロゲン、アミノまたはヒトロキ／によってｉ〆１１
   換された２−ピリジル、 ２−チアゾリル、 非置換また乞↓塩素寸／ζは臭素に、ｌ、つ゛Ｃ置１り
   署＼れた３−インチアゾリル、 非置換または塩素吐たは臭素ＶＣよって置（９すされた
   ３−（１，２，，５）−チアジアゾリル、２−　（５−
   −アミン）　−（１，，３，／１．　）−チアジアゾリ
   ル、 ２−グアニジノ−４−チ′アゾリル、 ５位が−（ＣＨ，、）　ｎＩＮＩｔ’　Ｒ５によって置
   換された２−フラニル４／こは非置換または５イ台か−
   （ＩＪ１２　）ｍＮＲ’　Ｉｔ５によって置換され／ζ
   ２−チェニル、−または、非置換せたは置換され／こフ
   ェニル。 Ｉｔ４およびＩＬ５ｔ（１各々炭素数１〜４のアルギル
   寸たはＩ（・４およ（Ｊ：　Ｉｔ’はそれらが結合４−
   る窒素原ｒと共にピロリジノまたはピペリジノ、ｒ；；
   μｍ１杉成（７、［ｎは１〜４゜ １１（弓、２４たは、１（−が前記のノラニル斗／（は
   １１−（置換ま／こは１べ換チェニルである場合１．Ｉ
   ｆｒ、Ｊニー土／こ３てあって＜）よい； Ｙは酸素、硫黄外たはメチレン； Ｘ（１メチレンまたは、１′がメチレノ」、・よひ１ｔ
   ・）が非置換−よ／Ｃは置換され／こフェニル１プこは
   ピリジルである場合、Ｘは１／仁酸素であつ°Ｃもよい
   ：１（、′は酸に安定な、非置換走／ξＶよ置換５捷た
   は６員含窒素複素環アリールをλ＼昧する７）で示さす
   しる化合物の製法・１ （２）酸（１１：、溶媒中で行なわれる前記第（１）項
   の製法。 に３）該溶媒が濃塩酸である前記第（：２）項の製法。 （４）該溶媒がヨウ化水素酸である前記第（２）項の製
   法。 〔式中、 １（・ｌは水素、ＱＣ１１２Ｃ１４ｌ−甘たはＱＣ＋　
   ｒ２ｃ＋　、＋□（、Ｊ　Ｉ□−（Ｑはメルカプトまた
   ばその保護誘導体）洗たは１砦：戸Ｃ−Ｘ−Ｙ−（ＣＩ
   Ｉ２）ｎ−： ■（・１は非置換−または炭素数１〜４のアルギル、・
   ・ロゲン、トリフルオロメチルまたはヒドロキンメチル
   によって置換された２−または４−イミダゾリル、 非置換′まだは４位が−ＣＩ４２ＮＲ，＋　１いによっ
   て置換されているか、洗だに１個またはそれ以上の炭素
   数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ハロ
   ゲン、アミノ捷たはヒドロキシによつ−Ｃ置換された２
   −ピリジル、 ２−チアゾリル、 非置換′または塩素または臭素によって置換された３−
   イノチアゾリル。 非置換または塩素ま／也６７Ｊ、臭素によつ゛ξ置換さ
   れだ３−（１，２，５）−チアジアゾリル、２　（５−
   アミン）　−（＋、３．／ｌ　）−チアジアゾリル、 ２−グアニジ／−４−チアゾリル、 ５位が−（（Ｊ１２１ｒ１１ＮＩ白ｔ５　によって置換
   された２−フラニルまたは非置換またぐよ５イ☆が−（
   ０１１２１ｍＮ１ｄｌφ（ｌこよって植換された２−チ
   ェニル、１／こは、非（６換才たは置換されたフェニル
   。 Ｒ１および【灼は各°ｌ炭素数１〜４の°アルキルまた
   はＩ（・４およびＩＣ電はそれらガく結合する屋素原子
   と共（・こピロリジノ斗だはピペリジノ環を形成し、ｍ
   （１１〜４゜ ｎは２′または、■０が＋ｔｉｌ　ｉｉ己のフラニル捷
   たは夛１１陰換まだは置換チェニルである場合、ｒｌは
   −また３であってもよい： ）′（は酸素、硫黄またはメチレン： Ｘはメチレンまたは、八′がメチレノおよびＩＩＰ　ｆ
   ｉ：非置換才たは置換フェニルまたに１ピリジルである
   丑だ ■（・２は酸に安定な、非置換または置換５また（は６
   員含窒素複素環アＩＪ−ルを意味する〕で示される化合
   物。 （（１）人−Ｙ　−（ＣＪＩ２　ｂｔ−が−（Ｃｔｔ、
   、　）　、−である前ｉｃｅ　ｍ　（５７項の化合物７
   、 （７）　Ｒ：’が、３位が炭素数１〜４のア／レキル、
   炭素１〜４のアルコキシ、ノ・ロゲンまだはアミノに４
   二つ′Ｃ＠換され、所望により５位が７・ロゲンまたは
   炭素数１〜４のアルキルによって置換された２−ピリジ
   ルである前記第（５）またに第（６）項の化合物。 （８）２−１４−（３−メトキン−２−ピリジル）ブチ
   ル〕アミノ１ｌ−５−（（／ｌ−ピリジル）ヒドロキン
   メチル）　−４−（ｉ　ｌ：１　＞−ピリミンノン、２
   −　ｆ：　（４−（３−クロロ−２−ピリジル）ブチル
   シアミン）−５−（（４−ピリジル）ヒドロキンメチル
   ）　−４−（Ｉ　Ｈ，）−ピリミジノンまたば・ ２−［：Ｃ４−（３−メトキシ−２−ピリジル）ブチル
   シアミン）−５−（（６−メチル−３−ピリンル）ヒド
   ロキンメチルＪ　−４−（、Ｉ　１１　’）−ピリミジ
   ノンである前記第（５）項の化合物。 （９）酸の存在丁１式： （） 〔式中、■（、′は後記と同じ、ｌ で示される化合物を式： ％式％ １１式中、１（２は後記と同じｊ で示される化合物と反応さぜ゛Ｃ式： 〔式中、 Ｉｔ’は水素、Ｑ、Ｃ，Ｉ　Ｉ　２ＣＩ　１□−ま／こ
   はｔ、＞Ｃ＋　＋□（Ｉｌ、、ＣＩ＋、、−（Ｑはメル
   カプトまたはその保護誘導体）丑／こばＩ（・１１１１
   ３＞　−Ｘ、−Ｙ−（Ｃ，１］２　）ｎ　−；１（，１
   は非置換ま／ζは炭素数１〜４のアルギル、・・ロゲン
   、トリフルオロメチル捷プこはヒドロキンメチル（でよ
   って置（灸された２−ｉたｔ：上４−イミダゾリル、 非置換またにＬ４位が−ＣＩＩ２ＮＨＪ　＋ｔ５　によ
   つ−こ置換されているか、ま／こは１側抜だ＋１−Ｊ：
   ぞれ以」−の炭素数１〜４のアルギル、炭素数１〜／Ｉ
   のアルコキン、ハロゲン、アミノ址たはヒドロキンによ
   って置換された２−ピリジル、 ２−チアゾリル、 非置換または塩素または臭素によって置換されだ３−イ
   ンチアゾリル、 非置換斗たは塩素−まブこ（は臭素＆？Ｚよって１６．
   換されだ３−　（１，２，５）−チアジアゾリル、２−
   （５−アミン）　−（］、３．４　）−チアジアゾリル
   、 ２−グアニジノ−４−チアゾリル、 ５位が−（（−’Ｈ２）ｍＮｉ（、柚・５によッテ置換
   さｈｆｔ２−７ラニルｔたに非置換ｉ、１ｔｎ５位が−
   （Ｃｔ−：ｒ２）　ｍＮＲ’　］（７によって置換され
   た２−チエ二）呟または、非置換または置換されたフェ
   ニル： Ｈ，’　ｊ’；・よびＩφは各々炭素数ｌ〜４のアルキ
   ル捷たは１＜、′お」：び１（〉はそれらか結合重る窒
   素層ｒ−と共にピロリジノまだにピリミノンを形成し１
   ｍは１〜４： 【）は２または、１（５１力・前１妃のノラニル４／；
   −は川石［置換ｉ／ζは置換チェニルであろ揚台、ｎ（
   ・」−・［だ３てあってもよい： Ｙｒよ酸素、硫黄土た邑メチレ／。 Ｘ　（ａｘメチレン斗だは、Ｙがメチレン」、・よび１
   （１が非１１”１ｊ換井たは置換フエニノ１バ・ｔ／こ
   にＬピリジルであるｊ、す合、Ｘ（１，ｉ／こ酸素であ
   つ−Ｃもよい。 １（、′は酸に安定な、非置換Ｆだは置換５−・ｔだは
   ６（１含窒素復素環アリールを意味４−る１で示される
   化合物を得、これ金 （１）　Ｉ（，２Ｃ１−１（Ｑｌ）−ｆ　Ｈ，２（：”
   、ｌ！、、−［還ｊシｆ　７１、（ｉＤ　便ｔ　しくｄ
   、メルカフト保巡、１．を全除去シ、１ｅ０１２１・（
   １・はメルカプタンｅごよつ’Ｃｉ：’＋’換可能な基
   ）と反応させる、 （ｉｉｉ）　ＩＬ’が水素である場合、ｌ（’−Ｘ−Ｙ
   −（Ｃ１，＋２１ｎ−Ｑ’　（Ｑｌはアミンによって置
   換呵（ｉピな−１；　）と反応させる、（ｉＶ）　Ｒ，
   ’が水素の場合（／（Ｉ（！　カｌｐ　ｅｌ１２Ｓ　（
   ０１１２）　ｎ　−Ｔ　する化合物の生成を所望の場合
   、ｌｌ５ＣＩＩ２（Ｊ１２ＣＪ１ついでＪｌ、１（Ｊ□
   Ｌ　　（，１，はメルカプタン（ｌこよって置換ｉ＋］
   能な基）と反応させる、 （Ｖ）所望により、医薬上許容される酸付加１１’ｌλ
   を形成する、 の１つ寸だはそれ以」二の工程に付すことを特徴と１］
   式中、且］、Ｘ、ｙ、ｎおよびＲ２１ｄ前記と同じ〕で
   示される化合物−またはその医薬上許容される酸付加塩
   の製法。