JPS5942386A - シス−４ａ−アリ−ル−１，２，３，４，４ａ，９ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾフロ〔３，２−ｃ〕ピリジンおよびそれらの中間体 - Google Patents
シス−４ａ−アリ−ル−１，２，３，４，４ａ，９ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾフロ〔３，２−ｃ〕ピリジンおよびそれらの中間体Info
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- JPS5942386A JPS5942386A JP58132042A JP13204283A JPS5942386A JP S5942386 A JPS5942386 A JP S5942386A JP 58132042 A JP58132042 A JP 58132042A JP 13204283 A JP13204283 A JP 13204283A JP S5942386 A JPS5942386 A JP S5942386A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は−主に鎮痛および鎮痙剤として有用な六
１０−
〔式中人はぐΣ２−フリルまたは３−フリルであり、Ｘ
は水素、ハロゲン、メチル、メトキシまたはヒドロキシ
ルでありそしてＲはＡとは独立して水素、工ｌ・キシ力
ルホニル、ｆ級アルキル、シアノ低級アルキル低級アル
ケニル、フェニル低級アルキル、フェニルカルボニル低
級アルキル、フェノキシ低級アルキル、シクロアルキル
低級アルキル、フェニルアセチルｆたはシクロアルキル
カルボニル（ここでフェニルカルボニル低級アルキルの
カルボニル基はエチレンケタール形態であることができ
、そして前記フェニル低級フルキル、フェニルカルボニ
ル低級アルキルまたはフェノキシ低級アルキル基のフェ
ニルまたはフェノキシ基はそれらに結合したハロゲン原
子を含有することができる）である〕を有する新規なシ
ス−４ａ−アリール−１，２，３゜４＋ ４ａ ＋ ９
ｂ −ヘキサヒドロ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリ
ジン、これら化合物を活性成分として包含する薬学的組
成物およびこれら化合物の合成法に関する。
は水素、ハロゲン、メチル、メトキシまたはヒドロキシ
ルでありそしてＲはＡとは独立して水素、工ｌ・キシ力
ルホニル、ｆ級アルキル、シアノ低級アルキル低級アル
ケニル、フェニル低級アルキル、フェニルカルボニル低
級アルキル、フェノキシ低級アルキル、シクロアルキル
低級アルキル、フェニルアセチルｆたはシクロアルキル
カルボニル（ここでフェニルカルボニル低級アルキルの
カルボニル基はエチレンケタール形態であることができ
、そして前記フェニル低級フルキル、フェニルカルボニ
ル低級アルキルまたはフェノキシ低級アルキル基のフェ
ニルまたはフェノキシ基はそれらに結合したハロゲン原
子を含有することができる）である〕を有する新規なシ
ス−４ａ−アリール−１，２，３゜４＋ ４ａ ＋ ９
ｂ −ヘキサヒドロ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリ
ジン、これら化合物を活性成分として包含する薬学的組
成物およびこれら化合物の合成法に関する。
本発明はまた前記化合物の合成中間体として有用な式■
（式中人はヒドロキシフェニルである場合を除いては前
記特許請求の範囲第１項に定義されたとおりである）を
有する新規な３−６−フルオロフェニル−１−メチル−
４−７１Ｊ−ルー４−ビはリシノール、およびこれら化
合物の合成法にも関する。これら化合物の若干のものは
鎮痛剤および／または鎮痙剤としても有用である。
記特許請求の範囲第１項に定義されたとおりである）を
有する新規な３−６−フルオロフェニル−１−メチル−
４−７１Ｊ−ルー４−ビはリシノール、およびこれら化
合物の合成法にも関する。これら化合物の若干のものは
鎮痛剤および／または鎮痙剤としても有用である。
別に特に指示がなければ、本明細書中に使用される「ア
ルキル」なる用語は直鎖状または分校状飽和炭化水素基
を指称するものとする。
ルキル」なる用語は直鎖状または分校状飽和炭化水素基
を指称するものとする。
別に特に指示がなければ、［低級アルキル」なる用語は
１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を指称するもの
とする。
１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を指称するもの
とする。
「低級アルケニル」なる用語は２〜６個の炭素原子およ
び１個の二重結合を有する直鎖状または分枝状不飽和炭
化水素基を指称するものとする。
び１個の二重結合を有する直鎖状または分枝状不飽和炭
化水素基を指称するものとする。
「フェニル低級アルキル」なる用語はフェニルまたはモ
ノ・−ハロゲン置換フェニル基を結合した低級アルキル
基を指称するものとする。
ノ・−ハロゲン置換フェニル基を結合した低級アルキル
基を指称するものとする。
［フェニルカルボニル低級アルキル」なる用語はカルボ
ニル基がエチレンケタール形態にある場合を含めて、ベ
ンゾイルまたは環がモノハロゲン置換されたベンゾイル
基を結合した低級アルキル基を指称するものとする。
ニル基がエチレンケタール形態にある場合を含めて、ベ
ンゾイルまたは環がモノハロゲン置換されたベンゾイル
基を結合した低級アルキル基を指称するものとする。
「フェノキシ低級アルキル」なる用語はフェノキシまた
はモノハロゲン置換フェノキシ基を１３− 結合した低級アルキル基を指称するものとする。
はモノハロゲン置換フェノキシ基を１３− 結合した低級アルキル基を指称するものとする。
「シクロアルキル低級アルキル」なる用語は６〜７個の
環炭素原子を有する飽和炭化水素環を結合した低級アル
キル基を指称するものとする。
環炭素原子を有する飽和炭化水素環を結合した低級アル
キル基を指称するものとする。
別に断わりなければ、ここに使用される「ハロゲン」な
る用語には弗素、塩素、臭素および沃素が包含されるも
のとする。
る用語には弗素、塩素、臭素および沃素が包含されるも
のとする。
ここに示される式においてへキサヒドロピリジン（ピペ
リジン）環系に結合した置換基はシスまたはトランス配
置でありうる。すなわち置換基はそれぞれピペリジン環
の平均的平面の同じ側にあるかまたは反対側にあること
ができる。
リジン）環系に結合した置換基はシスまたはトランス配
置でありうる。すなわち置換基はそれぞれピペリジン環
の平均的平面の同じ側にあるかまたは反対側にあること
ができる。
特に記載されていなければ、それぞれの式はシスおよび
トランス異性体いずれをも包含するものとする。ここに
使用される構造式においては太い実線（４）はその置換
基がピハリジン環の−’１４− 平均的平面の上にあることを示しそして破線（−）はそ
の置換基が環の平均的平面より下にあることを示す。細
い実線（−）はその置換基が環の平均的平面の上または
下にありうることを示す。
トランス異性体いずれをも包含するものとする。ここに
使用される構造式においては太い実線（４）はその置換
基がピハリジン環の−’１４− 平均的平面の上にあることを示しそして破線（−）はそ
の置換基が環の平均的平面より下にあることを示す。細
い実線（−）はその置換基が環の平均的平面の上または
下にありうることを示す。
本発明の出発化合物の１檜である式■の６−〇・−フル
オロフェニル−１−メチル−４−ピペリドンは例えばＯ
−フルオロベンジルクロライドから下記反応Ａにより製
造されうる。
オロフェニル−１−メチル−４−ピペリドンは例えばＯ
−フルオロベンジルクロライドから下記反応Ａにより製
造されうる。
化合物１「が合成されたのち、式■の３−Ｏ−フルオロ
フェニル−１−メチル−４−フェニル−４−ピペリジツ
ールはこの化合物Ｉｎを式ＸＶ（式中、ＭはＬｌまたは
ＭｇＨａｔ（ここでＨａＡは塩素、臭素または沃累であ
る）でありそしてＸｌは水素、ハロゲン、メチルまたは
メトキシである〕を有する有機金属試薬と反応させ、そ
して得られる生成物を水のような適当なプロトン性化合
物で処理することにより製造されうる。
フェニル−１−メチル−４−フェニル−４−ピペリジツ
ールはこの化合物Ｉｎを式ＸＶ（式中、ＭはＬｌまたは
ＭｇＨａｔ（ここでＨａＡは塩素、臭素または沃累であ
る）でありそしてＸｌは水素、ハロゲン、メチルまたは
メトキシである〕を有する有機金属試薬と反応させ、そ
して得られる生成物を水のような適当なプロトン性化合
物で処理することにより製造されうる。
この反応にはグリニヤール試薬を使用するよを使用する
方がより好都合である。前記リチウム化合物は例えばジ
エチルエーテル、ジメトキ１７− シエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のような
エーテル性溶媒中に溶解または懸濁さヲ有スルブロモベ
ンセンをペンタン、へ−’Ｔ−＋ ７、ヘプタン等のよ
うな不活性炭化水素溶媒中でメチルリチウムエチルリチ
ウム、ｎ−ブチルリチウム等のような低級アルキルリチ
ウムで処理することにより製造される。テトラヒドロフ
ランがエーテル性溶媒として好ましく、ヘキサン中のｎ
−ブチルリチウムが好ましい。
方がより好都合である。前記リチウム化合物は例えばジ
エチルエーテル、ジメトキ１７− シエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のような
エーテル性溶媒中に溶解または懸濁さヲ有スルブロモベ
ンセンをペンタン、へ−’Ｔ−＋ ７、ヘプタン等のよ
うな不活性炭化水素溶媒中でメチルリチウムエチルリチ
ウム、ｎ−ブチルリチウム等のような低級アルキルリチ
ウムで処理することにより製造される。テトラヒドロフ
ランがエーテル性溶媒として好ましく、ヘキサン中のｎ
−ブチルリチウムが好ましい。
化合物置と化合物■（式中Ｍはリチウムである）との間
の前記縮合は好都合には予め形成されたリチウム誘導体
を単離することなく初期反応温度約−７０℃〜−２０℃
、好ましくは約−６０℃〜−４０℃、そして最終反応温
度約−７０℃〜２０℃で実施される。
の前記縮合は好都合には予め形成されたリチウム誘導体
を単離することなく初期反応温度約−７０℃〜−２０℃
、好ましくは約−６０℃〜−４０℃、そして最終反応温
度約−７０℃〜２０℃で実施される。
１８−
前記ブロモベンゼン中のｘｌの意味および置換位置を変
えることにより化合物ｖ中のＸｌの意味および位置を制
御しうる。
えることにより化合物ｖ中のＸｌの意味および位置を制
御しうる。
勿論化合物■はその立体異性体を包含しておりそしてか
かる異性体がここに開館される本発明の範囲内に該当す
ることは理解されよう。すなわち、化合物■はシスおよ
びトランス異性体の両方を包含する。この２種の相対的
割合は置換基Ｘ１の意味および反応条件の如何によるが
、通常シス４−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニ
ル）異性体がトランス異性体より多い。
かる異性体がここに開館される本発明の範囲内に該当す
ることは理解されよう。すなわち、化合物■はシスおよ
びトランス異性体の両方を包含する。この２種の相対的
割合は置換基Ｘ１の意味および反応条件の如何によるが
、通常シス４−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニ
ル）異性体がトランス異性体より多い。
その割合についての代表的な値はシス異性体８５〜９５
％そしてトランス異性体５〜１５％である。
％そしてトランス異性体５〜１５％である。
化合物■とＴＶとの前記縮合反応ののち、反応混合物を
水に注ぎそしてピペリジツール生成物を通常混合物から
エーテルで抽出する。エーテル抽出液を乾燥しぞしてそ
の後真空下に蒸発させて粗製結晶を得る。これをインプ
ロパツールのような適邑な媒体から再結晶する。この操
作単独ではしはしば実ａ上純粋なシス異性体を生ずるこ
とが観、察された。トランス異性体をＪ＄離することが
所望される場合、これは例えはシスオヨヒトランス異性
体の混合物をシリカゲル上で溶離剤としてアセトンを使
用ｔ２てカラムクロマトグラフィーにかけることにより
達成されうる。通常トランス異性体がシス異性体よりも
極性が小さい。この操作により通常実質上純粋なトラン
ス異性体が得られる。
水に注ぎそしてピペリジツール生成物を通常混合物から
エーテルで抽出する。エーテル抽出液を乾燥しぞしてそ
の後真空下に蒸発させて粗製結晶を得る。これをインプ
ロパツールのような適邑な媒体から再結晶する。この操
作単独ではしはしば実ａ上純粋なシス異性体を生ずるこ
とが観、察された。トランス異性体をＪ＄離することが
所望される場合、これは例えはシスオヨヒトランス異性
体の混合物をシリカゲル上で溶離剤としてアセトンを使
用ｔ２てカラムクロマトグラフィーにかけることにより
達成されうる。通常トランス異性体がシス異性体よりも
極性が小さい。この操作により通常実質上純粋なトラン
ス異性体が得られる。
化合物■は閉環により式■の化合物に変換され、この閉
環は例えば水素化ナトリウム、フェニルリチウム等のよ
うな強塩基の使用により遂ビハリジノール化合物Ｖのシ
ス異性体は水素化す） ＩＪウムと反応させた場合、和
尚する式■のシス異性体を生ずる。しかしながら、化合
物Ｖのトランス異性体は化合物■のトランス異性体の非
常にわずかな収量を伴なって、化合物■のシス異性体と
ピペリジツール■のシス異性体の混合物を生ずることが
観察された。このためにビｄ ＩＪシノール化合物■の
シス異性体の方がトランス異性体より好ましい。
環は例えば水素化ナトリウム、フェニルリチウム等のよ
うな強塩基の使用により遂ビハリジノール化合物Ｖのシ
ス異性体は水素化す） ＩＪウムと反応させた場合、和
尚する式■のシス異性体を生ずる。しかしながら、化合
物Ｖのトランス異性体は化合物■のトランス異性体の非
常にわずかな収量を伴なって、化合物■のシス異性体と
ピペリジツール■のシス異性体の混合物を生ずることが
観察された。このためにビｄ ＩＪシノール化合物■の
シス異性体の方がトランス異性体より好ましい。
化合物■が得られた後、先に定義した種々の置換基Ｒが
窒素原子に導入されうる。これには化合物■のメチル基
をはじめに水素原子に変換して化合物■を得る。しかる
のち化合物■の第２アミン水素を種々の基と置換する。
窒素原子に導入されうる。これには化合物■のメチル基
をはじめに水素原子に変換して化合物■を得る。しかる
のち化合物■の第２アミン水素を種々の基と置換する。
従って、化合物■をクロロ蟻酸エチルと反応せしめそし
て得られるカルバメートを加水分解して第２アミン化合
物■を得る。カルバミン化は２１− 例えばベンゼン中で炭酸カリウムの存在下に還流下に行
われうる。カルバメートの加水分解は、例えば、水酸化
ナトリウムの存在下にエタノール−水中で還流下に行わ
れう、る。
て得られるカルバメートを加水分解して第２アミン化合
物■を得る。カルバミン化は２１− 例えばベンゼン中で炭酸カリウムの存在下に還流下に行
われうる。カルバメートの加水分解は、例えば、水酸化
ナトリウムの存在下にエタノール−水中で還流下に行わ
れう、る。
アミン水素を種々の他の基で置換することにより化合物
■から種々の誘導体が得られうる。
■から種々の誘導体が得られうる。
下記において、「化合物■の誘導体」なる用語は化合物
■の窒素原子でのかかる置換により誘導される化合物を
意味する。
■の窒素原子でのかかる置換により誘導される化合物を
意味する。
従って、化合物■をシクロプロパンカルボニルクロライ
ドと反応させるとイト合物■のシクロプロピルカルボニ
ル誘導体が得られる。この反応は例えばトリエチルアミ
ンの存在下にクロルホルムのような適蟲な溶媒中で室温
で行われう２２− る。例えばＬｉ ＡｔＨ４を使用することにより前記シ
クロプロビル力ルホニル誘導体のカルボニル基を還元す
ると化合物■のシクロプロピルメチル誘導体が得られる
。この還元はＴＨＦ中で還流下に行われう・る。
ドと反応させるとイト合物■のシクロプロピルカルボニ
ル誘導体が得られる。この反応は例えばトリエチルアミ
ンの存在下にクロルホルムのような適蟲な溶媒中で室温
で行われう２２− る。例えばＬｉ ＡｔＨ４を使用することにより前記シ
クロプロビル力ルホニル誘導体のカルボニル基を還元す
ると化合物■のシクロプロピルメチル誘導体が得られる
。この還元はＴＨＦ中で還流下に行われう・る。
同様に、前記と同様の条件下に化合物■をフェニルアセ
チルクロライドと反応させると化合物■のフェニルアセ
チル誘導体が得られる。同様の条件下にフェニルアセチ
ル誘導体のカルボニル基を還元すると化合物■のフェネ
チル訪導体が得られる。
チルクロライドと反応させると化合物■のフェニルアセ
チル誘導体が得られる。同様の条件下にフェニルアセチ
ル誘導体のカルボニル基を還元すると化合物■のフェネ
チル訪導体が得られる。
化合物■は種々のアルキルハライドと反応してそ（７）
Ｎ−アルキル誘導体を生成する。アルキルブロマイドお
よびアルキルクロライドはアルキル化に好ましい試薬で
ある。
Ｎ−アルキル誘導体を生成する。アルキルブロマイドお
よびアルキルクロライドはアルキル化に好ましい試薬で
ある。
従って、化合物■を１−ブロモ−３−メチル−２−ブテ
ンと反応させると化合物■の３−メチル−２−ブテニル
誘導体が得られる。この反応は例えは乾燥ジメチルホル
ムアミド中で炭酸”カリウムの存在下に６０℃〜８５℃
で行われうる。
ンと反応させると化合物■の３−メチル−２−ブテニル
誘導体が得られる。この反応は例えは乾燥ジメチルホル
ムアミド中で炭酸”カリウムの存在下に６０℃〜８５℃
で行われうる。
同様の反応条件下に、化合物■を３−フェノキシプロピ
ルブロマイドと反応させると化合物■の３−フェノキシ
プロビル誘導体が得られる。
ルブロマイドと反応させると化合物■の３−フェノキシ
プロビル誘導体が得られる。
化合物■をアリルブロマイドと反応させるとそのアリル
誘導体が得られる。化合物■を１−ブロモ−６−フェニ
ルプロパンと反応させるとその３−フェニルプロピル誘
導体が得られる。化合物■をγ−クロロー４−フルオロ
ブチロフェノンエチレンケタールと反応させると窒素に
結合しり３− （４−フルオロベンゾイル）プロピルの
エチレンケタール形態を有する誘導体が得られる。この
誘導体を例えば塩酸−メタノール中室温で加水分解する
と化合物■の３−（４−フルオロ−ベンゾイル）プロピ
ル誘４体が得られる。化合物■をアクリロニトリルと反
応させるとその２−シアンエチル誘導体が得られる。
誘導体が得られる。化合物■を１−ブロモ−６−フェニ
ルプロパンと反応させるとその３−フェニルプロピル誘
導体が得られる。化合物■をγ−クロロー４−フルオロ
ブチロフェノンエチレンケタールと反応させると窒素に
結合しり３− （４−フルオロベンゾイル）プロピルの
エチレンケタール形態を有する誘導体が得られる。この
誘導体を例えば塩酸−メタノール中室温で加水分解する
と化合物■の３−（４−フルオロ−ベンゾイル）プロピ
ル誘４体が得られる。化合物■をアクリロニトリルと反
応させるとその２−シアンエチル誘導体が得られる。
化合物■をクロロアセトニトリルと反応させるとそのシ
アノメチル訪導体が得られる、。
アノメチル訪導体が得られる、。
音素原子上に種々の置換基を導入する前記した化合物■
の種々の反応は反応スキームＢに示される。スキーム中
の波線は同じ部分を反復して記載するのを避けるために
使用される。
の種々の反応は反応スキームＢに示される。スキーム中
の波線は同じ部分を反復して記載するのを避けるために
使用される。
＝２５−
式■
（式中Ｒは式■に定義されたとおりである）を有する化
合物中のベンゼン環に結合したメトキシ基はヒドロキシ
基に変換されうる。この変換を達成するための好まｔ７
い方法はこのメトキシ化合物およびリチウムチオメトキ
サイドを乾燥ヘキサメチル燐醗アミＦのような適当な溶
媒中に溶解させそしてこの混合物を乾燥管の下で１２０
℃〜１６０℃に加熱することである。反応混合物を冷却
させたのち、これに水を加えそして塩酸のような酸の添
加によりｐＨを中性に調製する。
合物中のベンゼン環に結合したメトキシ基はヒドロキシ
基に変換されうる。この変換を達成するための好まｔ７
い方法はこのメトキシ化合物およびリチウムチオメトキ
サイドを乾燥ヘキサメチル燐醗アミＦのような適当な溶
媒中に溶解させそしてこの混合物を乾燥管の下で１２０
℃〜１６０℃に加熱することである。反応混合物を冷却
させたのち、これに水を加えそして塩酸のような酸の添
加によりｐＨを中性に調製する。
化合物■の化合物■への変換反応、反応スキームＢＫ示
される化合物■の種々の反応、およ２７− び化合物■中のメトキシ基のヒドロキシ基への前記変換
により、一般式■ （式中ＸおよびＲは式■に定義されたとおりである）を
有する化合物が得られる。式■および■中の置換基Ｘ１
が式！および■における置換基と同一でないことは留意
されるべきである。前者はヒドロキシ基を含まないが後
者は含む。
される化合物■の種々の反応、およ２７− び化合物■中のメトキシ基のヒドロキシ基への前記変換
により、一般式■ （式中ＸおよびＲは式■に定義されたとおりである）を
有する化合物が得られる。式■および■中の置換基Ｘ１
が式！および■における置換基と同一でないことは留意
されるべきである。前者はヒドロキシ基を含まないが後
者は含む。
化合物■を２−フリルリグ−ラムと反応させる、！ｌ：
、３−０−フルオロフェニル〜４− （２−フリル）−
１−メチル−４−ピペリジツールが得られる。２−フリ
ルリチウムは例えば’Ｉ’ＨＦ中のフランをヘキサン中
のｎ−ブチルリチウムと低温例えば−３０℃〜０℃で反
応させることにより製造されうる。この混合物から２−
フリル：リチウム２８− を却敵することなく、ＴＨＦのような適渦な溶媒中の化
合物ｍをこの混合物に加えそして室温で反応を寮診する
。得られるシスピペリシノール化合物を化合物Ｖの閉環
について先に記載されたと同様の条件下に閉環反応させ
て化合物Ｘとなす。この反応順列を反応スキーノ・Ｃに
示す。
、３−０−フルオロフェニル〜４− （２−フリル）−
１−メチル−４−ピペリジツールが得られる。２−フリ
ルリチウムは例えば’Ｉ’ＨＦ中のフランをヘキサン中
のｎ−ブチルリチウムと低温例えば−３０℃〜０℃で反
応させることにより製造されうる。この混合物から２−
フリル：リチウム２８− を却敵することなく、ＴＨＦのような適渦な溶媒中の化
合物ｍをこの混合物に加えそして室温で反応を寮診する
。得られるシスピペリシノール化合物を化合物Ｖの閉環
について先に記載されたと同様の条件下に閉環反応させ
て化合物Ｘとなす。この反応順列を反応スキーノ・Ｃに
示す。
６−フリルリチウムから出発する場合、前記ビはリシノ
ールの相当する３−フリルト橋体および化合物Ｘの相当
する３−フリル訪導体が得られることは留意すべきであ
る。
ールの相当する３−フリルト橋体および化合物Ｘの相当
する３−フリル訪導体が得られることは留意すべきであ
る。
化合物Ｘ中のメチル基がＮ−メチル化合物■を他の訪導
体に変換するために先に記載された方法とほとんど同じ
方法で釉々の置換基により置換されうろことは留意され
るべきである。
体に変換するために先に記載された方法とほとんど同じ
方法で釉々の置換基により置換されうろことは留意され
るべきである。
本発明による化合物は無痛覚の標準的検定であるマウス
のｐ−フェニルベンゾキノン苦悶検定［Ｊ Ｐｒｏｃ
、Ｓｏｃ 、Ｅｘｐｔｌ 、Ｂｉｏｌ ０Ｍｅｄ 、
Ｊ第９５巻第７２９頁（１９５７年）参照〕において示
されるように哺乳類の苦痛を軽減しうるので鎮痛剤とし
て有用である。従って例えばシス−１，２，３，４，４
ａ、９ｂ −へキサヒドロ−２−メチル−４ａ−フェニ
ル−ベンゾフロ［３，２−ｃ）ビリジ／塩酸塩、シス−
１゜２．３，４，４ａ、９ｂ −ヘキサヒドロ−４ａ−
フェニル−ベンゾフロ［５，２−ｃ：ｌピリジン、シス
−２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４，４ａ、
９ｂ −ヘキサヒドロ−４ａ−フェニル−ベンゾフロＩ
Ｊ、２−ｃ］ピリジン塩酸塩、シス−１，２，３，４，
４ａ、９ｂ −ヘキサヒドロ−２−７エネチルー４ａ−
フェニル−ベンゾフロ（３，２−ｃ：］ピリジン塩酸塩
、シス−４ａ−（４−フルオロフェニル） −１，２，
５，４，４ａ、９ｂ−へキサヒドロ−２−メチル−ベン
ゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塙、シス−４ａ−（
！＋−フルオロフェニル） −１，２，３，４，４ａ、
９ｂ −ヘキサヒドロ−ベンゾフロ（５，２−ｃ：ｌピ
リジンマレイン酸塩およびシス−６−０−フルオロフェ
ニル−１−メチル−４−ｏ−）ジル−４−ピペリジツー
ルはこの検定において生成される苦悶の抑制について体
重ＩＫｆ当りの皮下量でそれぞれ９４．８．４．９６１
５．２．６．４．２．８および２．５■のＥＤ ５Ｑ値
を崩する。
のｐ−フェニルベンゾキノン苦悶検定［Ｊ Ｐｒｏｃ
、Ｓｏｃ 、Ｅｘｐｔｌ 、Ｂｉｏｌ ０Ｍｅｄ 、
Ｊ第９５巻第７２９頁（１９５７年）参照〕において示
されるように哺乳類の苦痛を軽減しうるので鎮痛剤とし
て有用である。従って例えばシス−１，２，３，４，４
ａ、９ｂ −へキサヒドロ−２−メチル−４ａ−フェニ
ル−ベンゾフロ［３，２−ｃ）ビリジ／塩酸塩、シス−
１゜２．３，４，４ａ、９ｂ −ヘキサヒドロ−４ａ−
フェニル−ベンゾフロ［５，２−ｃ：ｌピリジン、シス
−２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４，４ａ、
９ｂ −ヘキサヒドロ−４ａ−フェニル−ベンゾフロＩ
Ｊ、２−ｃ］ピリジン塩酸塩、シス−１，２，３，４，
４ａ、９ｂ −ヘキサヒドロ−２−７エネチルー４ａ−
フェニル−ベンゾフロ（３，２−ｃ：］ピリジン塩酸塩
、シス−４ａ−（４−フルオロフェニル） −１，２，
５，４，４ａ、９ｂ−へキサヒドロ−２−メチル−ベン
ゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塙、シス−４ａ−（
！＋−フルオロフェニル） −１，２，３，４，４ａ、
９ｂ −ヘキサヒドロ−ベンゾフロ（５，２−ｃ：ｌピ
リジンマレイン酸塩およびシス−６−０−フルオロフェ
ニル−１−メチル−４−ｏ−）ジル−４−ピペリジツー
ルはこの検定において生成される苦悶の抑制について体
重ＩＫｆ当りの皮下量でそれぞれ９４．８．４．９６１
５．２．６．４．２．８および２．５■のＥＤ ５Ｑ値
を崩する。
１０η／体宜ＩＫｆの皮下量でシス−４ａ−（４−クロ
ロフェニル） −１，２，５，４，４ａ、９ｂ −ヘキ
サヒドロ−２−メチル−ベンゾフルオロ［３，２−ｃ〕
ピリジン塩酸塩およびシス−３−〇−フルオロフェニル
ー４−（２−フリル）−１−メチル−４−ピペリジツー
ルはこの検定において苦悶のそれぞれ６５９におよび６
ＢＴｏ抑制を示す。これらのデータは本発明の化合物が
１８尚り約０．１３１− 〜約１００巧／体重〜の範囲の景で投与された場合に哺
乳類の苦痛軽減に有用であることを示している。
ロフェニル） −１，２，５，４，４ａ、９ｂ −ヘキ
サヒドロ−２−メチル−ベンゾフルオロ［３，２−ｃ〕
ピリジン塩酸塩およびシス−３−〇−フルオロフェニル
ー４−（２−フリル）−１−メチル−４−ピペリジツー
ルはこの検定において苦悶のそれぞれ６５９におよび６
ＢＴｏ抑制を示す。これらのデータは本発明の化合物が
１８尚り約０．１３１− 〜約１００巧／体重〜の範囲の景で投与された場合に哺
乳類の苦痛軽減に有用であることを示している。
本発明の化合物はまたり、Ａ、Ｗｏｏｄｂｕｒｙおよび
Ｖ、Ｄ、Ｄａｖｅｎｐｃｒｔ両氏の方法（［Ａｒａｈ、
Ｉｎｔ 、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍ、Ｊ第９２巻第
９７〜１０７頁（１９５２年）参照〕により測定される
ように哺乳類の鎮痙剤としても有用である。例えばシス
−１，２，３，４，４ａ、９ｂ −ヘキサヒドロ−２−
メチル−４ａ−フェニルーベンゾク５口・：ｌ ［５，
２−ｃ：］ピリジン塩酸塩は衡量以上の電気ショックか
らの保護につき６４■／体重縁の腹腔量なるＥＤ ｇＱ
値を有する。２５■／体重４の腹腔量ではシス−１，２
，５，４，４ａ、９ｂ −ヘキサヒドロ−４ａ−フェニ
ル−ベンゾ７０［３，２−ｃ］ピリジン、シス−２−［
３−（４−フルオロベンゾイル）−プロピル） −１，
２，５，４，４ａ、９ｂ −ヘキサヒドロ−４ａ−フェ
ニル−ベンゾフロ（！１．２−０１３２− ピリジンマレイン酸塩およびシス−２−アリル−１，２
，３，４，４ａ、、９ｂ−ヘキサヒトｏ−４１＞−７ｘ
ニル−ベンゾフロ［３，２−ｃ〕ピリジンマレイン酸塩
は極意以上の電気ショックからそれぞれ３６チ、５０％
および５０％の保護を生じた。２０ｙｖ／Ｋｐの腹腔量
では、シス−６−ｏ−フルオロフェニル−１−メチル−
４−ｏ−）ジル−４＝ピペリジツールは極意以上の電気
ショックからの１００チ保膿な示し、そしてシス−６−
。−フルオロフェニル−４−ｍ−フルオロフェニル−１
−）ｆｋ−４−ピペリジツールおよびシス−４７ｍ−ク
ロロフェニル−３−ｏ−フルオロフェニル−１−メチル
−４−ピペリジツールは衡量以上の電気ショックに対す
る保護につきそれぞれ８．８および１５．２■／胸の腹
腔量なるＥＤ５０値を有した。
Ｖ、Ｄ、Ｄａｖｅｎｐｃｒｔ両氏の方法（［Ａｒａｈ、
Ｉｎｔ 、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍ、Ｊ第９２巻第
９７〜１０７頁（１９５２年）参照〕により測定される
ように哺乳類の鎮痙剤としても有用である。例えばシス
−１，２，３，４，４ａ、９ｂ −ヘキサヒドロ−２−
メチル−４ａ−フェニルーベンゾク５口・：ｌ ［５，
２−ｃ：］ピリジン塩酸塩は衡量以上の電気ショックか
らの保護につき６４■／体重縁の腹腔量なるＥＤ ｇＱ
値を有する。２５■／体重４の腹腔量ではシス−１，２
，５，４，４ａ、９ｂ −ヘキサヒドロ−４ａ−フェニ
ル−ベンゾ７０［３，２−ｃ］ピリジン、シス−２−［
３−（４−フルオロベンゾイル）−プロピル） −１，
２，５，４，４ａ、９ｂ −ヘキサヒドロ−４ａ−フェ
ニル−ベンゾフロ（！１．２−０１３２− ピリジンマレイン酸塩およびシス−２−アリル−１，２
，３，４，４ａ、、９ｂ−ヘキサヒトｏ−４１＞−７ｘ
ニル−ベンゾフロ［３，２−ｃ〕ピリジンマレイン酸塩
は極意以上の電気ショックからそれぞれ３６チ、５０％
および５０％の保護を生じた。２０ｙｖ／Ｋｐの腹腔量
では、シス−６−ｏ−フルオロフェニル−１−メチル−
４−ｏ−）ジル−４＝ピペリジツールは極意以上の電気
ショックからの１００チ保膿な示し、そしてシス−６−
。−フルオロフェニル−４−ｍ−フルオロフェニル−１
−）ｆｋ−４−ピペリジツールおよびシス−４７ｍ−ク
ロロフェニル−３−ｏ−フルオロフェニル−１−メチル
−４−ピペリジツールは衡量以上の電気ショックに対す
る保護につきそれぞれ８．８および１５．２■／胸の腹
腔量なるＥＤ５０値を有した。
本発明の化合物の鎮痙活性はマウスのメトラゾール致死
試験によっても示される。この試験においては、雄のＣ
Ｄ−１系〆マウス（体重それぞれ１８〜３０ｆ）の群が
用いられる。供試薬物は蒸留水を用いて調製されそ１２
てもし不溶性である場合は適当な界面活性剤が添加され
る。投与径路は変えられうる１（経口、腹腔内、皮下）
がしかしすべての投与は１０ｃｒ：、／に７に比例する
容量である。
試験によっても示される。この試験においては、雄のＣ
Ｄ−１系〆マウス（体重それぞれ１８〜３０ｆ）の群が
用いられる。供試薬物は蒸留水を用いて調製されそ１２
てもし不溶性である場合は適当な界面活性剤が添加され
る。投与径路は変えられうる１（経口、腹腔内、皮下）
がしかしすべての投与は１０ｃｒ：、／に７に比例する
容量である。
時間反応をみるにはメトラゾール処置の６０分、６０分
および１２０分前に５個の群（１群当り６匹）に薬物を
経口投与する。対照動物（１群当り２匹）はビヒクルを
与えられる。メトラゾール（ペンタメチレン−テトラゾ
ール）を蒸留水中１５０■／１０−の濃度で調製する。
および１２０分前に５個の群（１群当り６匹）に薬物を
経口投与する。対照動物（１群当り２匹）はビヒクルを
与えられる。メトラゾール（ペンタメチレン−テトラゾ
ール）を蒸留水中１５０■／１０−の濃度で調製する。
メトラゾールを蒸留水中１ｓｏｗ／Ｋｆの濃度ですべて
の動物に腹腔内投与する。メトラゾール注射１５分後に
生存している動物は保護されたとみなされる。最大保＠
チを有する期間を薬物活性のピーク時間と呼ぶ。
の動物に腹腔内投与する。メトラゾール注射１５分後に
生存している動物は保護されたとみなされる。最大保＠
チを有する期間を薬物活性のピーク時間と呼ぶ。
薬量範囲は５０匹の動物（１群当り１０匹）が薬物活性
のピーク時間に試験される以外は時間反応と同じ方法で
操作される。一つの群はビヒクルを与えられる。ＥＤ５
０は線状回帰分析により計算される。標準的な鎮痙剤で
あるジアセパムはこの試験で経口でＥＤ５Ｑ値１．４３
■／ Ｋｇを有する。
のピーク時間に試験される以外は時間反応と同じ方法で
操作される。一つの群はビヒクルを与えられる。ＥＤ５
０は線状回帰分析により計算される。標準的な鎮痙剤で
あるジアセパムはこの試験で経口でＥＤ５Ｑ値１．４３
■／ Ｋｇを有する。
５０１ｖ／体重に９の経口量でシス−１，２，３，４，
４ａ。
４ａ。
９ｂ−へキサヒドロ−２−メチル−４８−フェニル−ベ
ンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン堪酢酸塩シス−１，２
，３，４，４ａ、９ｂ −ヘキサヒドロ−４ａ−フェニ
ル−ベンゾ７０（！１．２−Ｃ）ピリジンおよびシス−
２−アリル−１，２，３，４，４ａ、９ｂ −ヘキサヒ
ドロ−４ａ−フェニル−ベンゾ７ 口［３，２−ｃ〕ピ
リジンマレイン酸塩は前記メトラゾール試験でそれ３５
− ぞれ１７チ、６７チおよび１７％の保護を生じた。シス
−３−○−フルオロフェニルー１−メチル−４−’ｏ
−）サル−４−ピペリジツールおヨヒシスー６−〇−フ
ルオロフェニル−４−ｍ−フルオロフェニル−１−メチ
ル−ピペリジツールは経口でそれぞれＺ５および２ Ｄ
、 ７ ｔｔｂｙ ／ ＫｒのＥＤ５Ｑ値を有し、そし
て４０１１Ｉ！／Ｖ４ノ経ロ量テシスー３−〇−フルオ
ロフェニルー１−メチル−４−フェニル−４−ピペリジ
ツールは８０％の保護を生じた。
ンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン堪酢酸塩シス−１，２
，３，４，４ａ、９ｂ −ヘキサヒドロ−４ａ−フェニ
ル−ベンゾ７０（！１．２−Ｃ）ピリジンおよびシス−
２−アリル−１，２，３，４，４ａ、９ｂ −ヘキサヒ
ドロ−４ａ−フェニル−ベンゾ７ 口［３，２−ｃ〕ピ
リジンマレイン酸塩は前記メトラゾール試験でそれ３５
− ぞれ１７チ、６７チおよび１７％の保護を生じた。シス
−３−○−フルオロフェニルー１−メチル−４−’ｏ
−）サル−４−ピペリジツールおヨヒシスー６−〇−フ
ルオロフェニル−４−ｍ−フルオロフェニル−１−メチ
ル−ピペリジツールは経口でそれぞれＺ５および２ Ｄ
、 ７ ｔｔｂｙ ／ ＫｒのＥＤ５Ｑ値を有し、そし
て４０１１Ｉ！／Ｖ４ノ経ロ量テシスー３−〇−フルオ
ロフェニルー１−メチル−４−フェニル−４−ピペリジ
ツールは８０％の保護を生じた。
これらのデータは本発明の化合物が１日当り体重１Ｋｇ
について約１．０〜約１５０ｔ１１ｇの範囲の量で投与
された場合哺乳類の痙彎治療に有用であることを示して
いる。
について約１．０〜約１５０ｔ１１ｇの範囲の量で投与
された場合哺乳類の痙彎治療に有用であることを示して
いる。
本発明の化合物の有効量は種々の方法の任意の１種例え
ばカプセルまたは錠剤中において経口で滅菌溶液または
懸濁液の形態にて非経口的３６一 Ｋ、そしである場合には滅菌溶液の形態で静脈内で患者
に投与されうる。遊離塩基ん終生載物はそれら自体有効
であるが、安定性、結晶化の便宜、溶解度増大等のため
にそれらの薬学的に受容しうる伺加塩の形態で製剤化さ
れそして投与されうる。
ばカプセルまたは錠剤中において経口で滅菌溶液または
懸濁液の形態にて非経口的３６一 Ｋ、そしである場合には滅菌溶液の形態で静脈内で患者
に投与されうる。遊離塩基ん終生載物はそれら自体有効
であるが、安定性、結晶化の便宜、溶解度増大等のため
にそれらの薬学的に受容しうる伺加塩の形態で製剤化さ
れそして投与されうる。
本発明の薬学的に受容しうる酸付加塩を調製するのに有
用な酸には塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および
過塩素酸のような無ｍ酸のみならず酒石酸、クエン酸、
酢酸、コハク酸、マレイン酸フマル酸および蓚酸のよう
な有機酸が包含される。
用な酸には塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および
過塩素酸のような無ｍ酸のみならず酒石酸、クエン酸、
酢酸、コハク酸、マレイン酸フマル酸および蓚酸のよう
な有機酸が包含される。
本発明の活性化合物は例えば不活性希釈剤または食用担
体ｔと共に経口投与されうるしまたはそれらはゼラチン
カプセル中に封入されうるしまたは錠剤に圧縮されうる
。治療上の経口投与のためには、本発明の活性化合物は
付形剤と混合されそして錠剤、トローチ、カプセル、エ
リキシール；懸濁液、シロップ、ウェファ−、チューイ
ンガム等の形態で使用されうる。製剤は少くとも０゜５
チの活性化合物を含有しなければならないが、それぞれ
の形態に応じて変動できそして好都合にはその単位の重
量の４％〜約７０チでありうる。かかる組成物中におけ
る活性化合物の童は適当な投薬量が得られる程度である
。
体ｔと共に経口投与されうるしまたはそれらはゼラチン
カプセル中に封入されうるしまたは錠剤に圧縮されうる
。治療上の経口投与のためには、本発明の活性化合物は
付形剤と混合されそして錠剤、トローチ、カプセル、エ
リキシール；懸濁液、シロップ、ウェファ−、チューイ
ンガム等の形態で使用されうる。製剤は少くとも０゜５
チの活性化合物を含有しなければならないが、それぞれ
の形態に応じて変動できそして好都合にはその単位の重
量の４％〜約７０チでありうる。かかる組成物中におけ
る活性化合物の童は適当な投薬量が得られる程度である
。
本発明による好ましい組成物および製剤は経口薬量単位
形態が活性化合物１．０〜３００■を含有するように調
製される。
形態が活性化合物１．０〜３００■を含有するように調
製される。
錠剤、丸薬、カプセル、トローチ等はまた下記成分をも
含有しうる。すなわち、微晶状セルロース、トラガカン
トゴムまたはゼラチンのような結合剤、殿粉または乳糖
のような付形剤、アルギニン酸、コーンスターチ等のよ
うな崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤
、コロイド状二酸化珪素のような滑沢剤、スクロースま
たはサッカリンのような甘味剤、およびペパーミント、
サリチル酸メチルまたはオレンジ香味のような香味剤で
ある。薬量単位がカプセルである場合、これは前記した
型の物質に加え、脂肪油のような液体担体を含有しうる
。他の薬量単位形態はその薬量単位の物理的形態を修正
する他の種々の物質を例えばコーティングとして含有し
うる。従って、錠剤または丸薬は糖、セラックまたは他
の腸溶剤で被覆されうる。
含有しうる。すなわち、微晶状セルロース、トラガカン
トゴムまたはゼラチンのような結合剤、殿粉または乳糖
のような付形剤、アルギニン酸、コーンスターチ等のよ
うな崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤
、コロイド状二酸化珪素のような滑沢剤、スクロースま
たはサッカリンのような甘味剤、およびペパーミント、
サリチル酸メチルまたはオレンジ香味のような香味剤で
ある。薬量単位がカプセルである場合、これは前記した
型の物質に加え、脂肪油のような液体担体を含有しうる
。他の薬量単位形態はその薬量単位の物理的形態を修正
する他の種々の物質を例えばコーティングとして含有し
うる。従って、錠剤または丸薬は糖、セラックまたは他
の腸溶剤で被覆されうる。
シロップは活性化合物に加え、甘味剤としてのスクロー
スおよびある種の防腐剤、染料および着色剤およびフレ
ーバーを含有しうる。これら種々の組成物の調製に使用
される物質は薬学的に純粋であって且つ使用される量に
おいて無毒性であらねばならない。
スおよびある種の防腐剤、染料および着色剤およびフレ
ーバーを含有しうる。これら種々の組成物の調製に使用
される物質は薬学的に純粋であって且つ使用される量に
おいて無毒性であらねばならない。
治療上の非経口投与のためには、本発明の活３９−
性化合物は溶液または懸濁液中に混入されうる。
これら製剤は薬学的に有効な門、すなわち少くとも０．
１％の油性化合物を含鳴すべきであるか、そり算量の０
．５〜約６０％を変動しうる。ががる組成物中の活性化
合物の量は適当な投薬蓋が得られるｈｉである。本発明
による好ましい組成物および製剤は非紅口薬量単位が０
５〜１００■の油性化合物を含有するように鉤裂される
。
１％の油性化合物を含鳴すべきであるか、そり算量の０
．５〜約６０％を変動しうる。ががる組成物中の活性化
合物の量は適当な投薬蓋が得られるｈｉである。本発明
による好ましい組成物および製剤は非紅口薬量単位が０
５〜１００■の油性化合物を含有するように鉤裂される
。
浴液または懸濁液にはまた下記成分も包含されうる。す
なわち、注射用の水、食塩溶液、不揮発油、ポリエチレ
ングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまた
は他の合成溶媒のような滅菌希釈剤、ベンジルアルコー
ルまたはメチルパラベンのような抗菌剤、アスコルビン
酸または皿押硫酸ナトリウムのような酸化防止剤、エチ
レンジアミン四酢酸のようなキレート化剤、酢酸地、ク
エン酸塩または燐酸塩のような緩衝４０− 液、および塩化ナトリウムまたは葡萄軸のような張度；
１１！Ｉ整剤である。非経口製剤はアンプル、使い捨て
注射器またはガラスまたはプラスチック製のバイアル瓶
中に封入されうる。
なわち、注射用の水、食塩溶液、不揮発油、ポリエチレ
ングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまた
は他の合成溶媒のような滅菌希釈剤、ベンジルアルコー
ルまたはメチルパラベンのような抗菌剤、アスコルビン
酸または皿押硫酸ナトリウムのような酸化防止剤、エチ
レンジアミン四酢酸のようなキレート化剤、酢酸地、ク
エン酸塩または燐酸塩のような緩衝４０− 液、および塩化ナトリウムまたは葡萄軸のような張度；
１１！Ｉ整剤である。非経口製剤はアンプル、使い捨て
注射器またはガラスまたはプラスチック製のバイアル瓶
中に封入されうる。
本発明を下記の例により説明する。別に断わりなげれば
温度は摂氏℃によるものとする。
温度は摂氏℃によるものとする。
実施例 １
（ａ） シス−５−ｏ−フルオロフェニル−１−メチ
ル−４−フェニル−４−ピペリジツール２Ｘ下で４０ｎ
ｔｌの無水ニーデルにベンゼン／エーテル（７０： ５
０）中における２、３Ｍフェニルリチウム２１．７４ｄ
を加えた。この溶液に３５ｄの無水エーテル中における
３、１１ｊｌの３−ｏ−フルオロフェニル−１−メチル
−４−ピペリドンの溶液を穏和な還流を維持するような
速度で攪拌しながら滴加した。生成する混合物を３時間
周囲基度で攪拌した。ついでこの反応混合物を１００−
の水中に注ぎそしてエーテル（２Ｘ １００ｍ１）で抽
出した。抽出物を一緒にし、これを無水Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥させついで真空中で蒸発させて４．９１ｊｌの固
体を得た。これをインプロパツールから再結晶させて２
．４３ＰＣ５６，８％）の無色結晶を得た。ｍ、ｐ、
ｓ １５０．１５４〜１５７℃。
ル−４−フェニル−４−ピペリジツール２Ｘ下で４０ｎ
ｔｌの無水ニーデルにベンゼン／エーテル（７０： ５
０）中における２、３Ｍフェニルリチウム２１．７４ｄ
を加えた。この溶液に３５ｄの無水エーテル中における
３、１１ｊｌの３−ｏ−フルオロフェニル−１−メチル
−４−ピペリドンの溶液を穏和な還流を維持するような
速度で攪拌しながら滴加した。生成する混合物を３時間
周囲基度で攪拌した。ついでこの反応混合物を１００−
の水中に注ぎそしてエーテル（２Ｘ １００ｍ１）で抽
出した。抽出物を一緒にし、これを無水Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥させついで真空中で蒸発させて４．９１ｊｌの固
体を得た。これをインプロパツールから再結晶させて２
．４３ＰＣ５６，８％）の無色結晶を得た。ｍ、ｐ、
ｓ １５０．１５４〜１５７℃。
元素分析値（０１１３Ｈ２０ＦＮＯとして）０’％
Ｈ％ Ｎ％ ７％計算値： ７５．７６ ７
．０７ ４．９１ ６．６６実測値： ７６．１６ ７
．１３４．８８ ６．５６（ｂ）トランス−３−ｏ−フ
ルオロフェニル−１−メチル−４−フェニル−４−ビに
リシノール 窒素下で４００４の無水エーテルにベンゼン／エーテル
（７０：３０）中における２、１Ｍフェニルリチウムを
１９α５ｗＬ１滴下ｐ斗から加えた。この溶液に２００
ｍの無水エーテル中における２４．８７９１７）３−０
−フルオロフェニル−１−メチル−４−ピ堅リドンの溶
液を穏和な還流を維持するような速度で攪拌しながら滴
加した。生成する混合物を４時間周囲塩度で攪拌した。
Ｈ％ Ｎ％ ７％計算値： ７５．７６ ７
．０７ ４．９１ ６．６６実測値： ７６．１６ ７
．１３４．８８ ６．５６（ｂ）トランス−３−ｏ−フ
ルオロフェニル−１−メチル−４−フェニル−４−ビに
リシノール 窒素下で４００４の無水エーテルにベンゼン／エーテル
（７０：３０）中における２、１Ｍフェニルリチウムを
１９α５ｗＬ１滴下ｐ斗から加えた。この溶液に２００
ｍの無水エーテル中における２４．８７９１７）３−０
−フルオロフェニル−１−メチル−４−ピ堅リドンの溶
液を穏和な還流を維持するような速度で攪拌しながら滴
加した。生成する混合物を４時間周囲塩度で攪拌した。
この反応混合物を８００−の水中に注ぎそしてエーテル
（２ｘｓｏｏｄ）で抽出した。抽出物を一緒にし、こ４
３− れを無水Ｎａ２ＢＯ４上で乾燥させついで真空中で蒸発
させて４３．９４ｊｌの固体を得た。これをインプロパ
ツールから再結晶させて１３．５８Ｆの純粋なシス異性
体を無色結晶として得た。ｍ、ｐ、 ｓ １５１．１５
６〜１５９℃ 再結晶からの母液を真空中で約７５４に濃縮しついで一
夜、放置しその後冷却した。結晶性物質を濾過し、冷イ
ソプロパノールおよび石油エーテルで洗浄しついで乾燥
させて４．２７７１の無色結晶を得た。ＩＩＩ−ｐ、
ｓｌ ５０．１３５〜１４５℃。この物質ｉｄ ＮＭＲ
によシ約２；１のトランス／シスアルコールの混合物で
あることが示された。全収量は１７．８５り（５２，１
％）であった。
（２ｘｓｏｏｄ）で抽出した。抽出物を一緒にし、こ４
３− れを無水Ｎａ２ＢＯ４上で乾燥させついで真空中で蒸発
させて４３．９４ｊｌの固体を得た。これをインプロパ
ツールから再結晶させて１３．５８Ｆの純粋なシス異性
体を無色結晶として得た。ｍ、ｐ、 ｓ １５１．１５
６〜１５９℃ 再結晶からの母液を真空中で約７５４に濃縮しついで一
夜、放置しその後冷却した。結晶性物質を濾過し、冷イ
ソプロパノールおよび石油エーテルで洗浄しついで乾燥
させて４．２７７１の無色結晶を得た。ＩＩＩ−ｐ、
ｓｌ ５０．１３５〜１４５℃。この物質ｉｄ ＮＭＲ
によシ約２；１のトランス／シスアルコールの混合物で
あることが示された。全収量は１７．８５り（５２，１
％）であった。
前記で得られたアルコールの混合物をよシ小さな極性の
トランスアルコールが溶離されるまでは溶離剤としてア
セトンを用い、ついでシス生成物のすべてが溶離される
までは溶離剤とし４４− て２５９６ＭθＯＨ／アセトンを用いて１２５２のシリ
カケ゛ル土でクロマトグラフィーにかけた。
トランスアルコールが溶離されるまでは溶離剤としてア
セトンを用い、ついでシス生成物のすべてが溶離される
までは溶離剤とし４４− て２５９６ＭθＯＨ／アセトンを用いて１２５２のシリ
カケ゛ル土でクロマトグラフィーにかけた。
トランスアルコールを含有するフラクションを一緒にし
そして真空中で蒸発させて２．６０７（７，６９６）の
純粋なトランス異性体を無色結晶性固体として得た。ｍ
、ｐ、 １５９〜１６１℃。この物質の０，２５ア部分
をインプロパツールから再結晶させて（１，１８Ｆの結
晶を得た。ｍ、ｐ、 ’ｇ １５９．１６０〜１６１℃
。
そして真空中で蒸発させて２．６０７（７，６９６）の
純粋なトランス異性体を無色結晶性固体として得た。ｍ
、ｐ、 １５９〜１６１℃。この物質の０，２５ア部分
をインプロパツールから再結晶させて（１，１８Ｆの結
晶を得た。ｍ、ｐ、 ’ｇ １５９．１６０〜１６１℃
。
元素分析値（０１６Ｈ２（＋ＰＮＯとして）ＣＩｓＨ＄
Ｎ％ Ｆ、１ 計算値？ ７５．７６ ７．０７ ４．９１ ６．６６
実測値： ７５．９０ ７．３１ ４．６５ ６．９
２実施例 ２ シス−１，２，５，４，４ａ、９ｂ −ヘキサヒドロ−
２−メチル−４ａ−フェニル−ベンゾフロ（３，２−ｃ
）ピリジン塩酸塩 ５５ｄの乾燥ベンゼン中における７、 ７９ ｇの３−
ｏ−フルオロフェニル−１−メｆ−ルー４−フェニルー
４−ピはリシノール（＞９０１シス）および１．０５９
の水酸化ナトリウムの懸濁液を窒素下で加熱還流させ、
これに５５ｔＪの乾燥ジメチルホルムアミドを加えた。
Ｎ％ Ｆ、１ 計算値？ ７５．７６ ７．０７ ４．９１ ６．６６
実測値： ７５．９０ ７．３１ ４．６５ ６．９
２実施例 ２ シス−１，２，５，４，４ａ、９ｂ −ヘキサヒドロ−
２−メチル−４ａ−フェニル−ベンゾフロ（３，２−ｃ
）ピリジン塩酸塩 ５５ｄの乾燥ベンゼン中における７、 ７９ ｇの３−
ｏ−フルオロフェニル−１−メｆ−ルー４−フェニルー
４−ピはリシノール（＞９０１シス）および１．０５９
の水酸化ナトリウムの懸濁液を窒素下で加熱還流させ、
これに５５ｔＪの乾燥ジメチルホルムアミドを加えた。
生成する混合物を２１４時間還流下で加熱した。ＴＬＯ
分析が少量のアルコールが存在していることを示したの
でさらに［１１２９のＮａＨを加えそしてその混合物を
さらに騒時間遺流した。この時点でのＴＩ、Ｏ分析は２
ｂ時間還流で生成された少１のトランス生成物が消失し
°つつあ如、おそらくはシス生成物に異性化しつつある
ことを示した。反応混合物を冷却し、これを３５０−の
水中に慎重に注ぎついでエーテル（２Ｘ２５０ｍ）で抽
出した。抽出物を一緒にし、これを水（３ｘ２５０＊）
で洗浄し、 ｌ＃ｋＮａ２ｓＯ４上で乾燥させついで真
空中で蒸発させて７．３５９の油状物を得た。
分析が少量のアルコールが存在していることを示したの
でさらに［１１２９のＮａＨを加えそしてその混合物を
さらに騒時間遺流した。この時点でのＴＩ、Ｏ分析は２
ｂ時間還流で生成された少１のトランス生成物が消失し
°つつあ如、おそらくはシス生成物に異性化しつつある
ことを示した。反応混合物を冷却し、これを３５０−の
水中に慎重に注ぎついでエーテル（２Ｘ２５０ｍ）で抽
出した。抽出物を一緒にし、これを水（３ｘ２５０＊）
で洗浄し、 ｌ＃ｋＮａ２ｓＯ４上で乾燥させついで真
空中で蒸発させて７．３５９の油状物を得た。
コノ物質を１００４のエーテルに溶解しそして塩化水素
で飽和された５０ｄのエーテルで処理した。溶媒は真空
中で除去した。残留物をｊＣ−チルで磨砕し、濾過しつ
いで乾燥させて１６９１（９３，３’％）の結晶性固体
を得た。これをエタノールから再結晶させて６．３１９
Ｃ７６，６ｆｔ＞の無色結晶を得た。ｍ、ｐ、 ｓ ２
７０．２７３．５〜２７５．５℃。
で飽和された５０ｄのエーテルで処理した。溶媒は真空
中で除去した。残留物をｊＣ−チルで磨砕し、濾過しつ
いで乾燥させて１６９１（９３，３’％）の結晶性固体
を得た。これをエタノールから再結晶させて６．３１９
Ｃ７６，６ｆｔ＞の無色結晶を得た。ｍ、ｐ、 ｓ ２
７０．２７３．５〜２７５．５℃。
元素分析値（ｏｌｌｌｌＥ（１ｐｌ’Ｊｏ・Ｈｏｌとし
て）０１ ）Ｉｎ Ｎ１ ０７１％計算値ニ
アｉ、、＋ ６．６８ ４．６４ １１．７５実測値
ｉ ７ｔ４５ １＞６０ ４．６５ １１．５４実施例
３ シス−２−エトキシカルボニル−１，２，３，４，４ａ
、９ｂ−へキサヒドロ−４ａ−フェニル−ベンゾフロ（
５，２−０３ピリジン ３５−の乾燥ベンゼン中における４、２５ｊｌのシー４
フー スー１．２，３，４．４ａ、９ｂ −ヘキサヒドロ−２
−メチル−４ａ−フェニル−ベンゾフロ［３，２−ａ）
ピリジンの攪拌溶液に５．５２９の無水炭酸カリウムお
よび２．６０ｊｌのエチルクロロホルメートを加えた。
て）０１ ）Ｉｎ Ｎ１ ０７１％計算値ニ
アｉ、、＋ ６．６８ ４．６４ １１．７５実測値
ｉ ７ｔ４５ １＞６０ ４．６５ １１．５４実施例
３ シス−２−エトキシカルボニル−１，２，３，４，４ａ
、９ｂ−へキサヒドロ−４ａ−フェニル−ベンゾフロ（
５，２−０３ピリジン ３５−の乾燥ベンゼン中における４、２５ｊｌのシー４
フー スー１．２，３，４．４ａ、９ｂ −ヘキサヒドロ−２
−メチル−４ａ−フェニル−ベンゾフロ［３，２−ａ）
ピリジンの攪拌溶液に５．５２９の無水炭酸カリウムお
よび２．６０ｊｌのエチルクロロホルメートを加えた。
生成する混合物を３２時間蒙素工で還流において加熱し
た。反応混合物を冷却し、これを１００ｄの水中に注ぎ
そしてエーテル（２Ｘ１００ｗ／）で抽出した。エーテ
ル抽出物を一緒にし、これを２ＮＨＯＪ（２Ｘ２０＊ｊ
）で洗浄した。初めの洗浄中に若干の固体が分離した。
た。反応混合物を冷却し、これを１００ｄの水中に注ぎ
そしてエーテル（２Ｘ１００ｗ／）で抽出した。エーテ
ル抽出物を一緒にし、これを２ＮＨＯＪ（２Ｘ２０＊ｊ
）で洗浄した。初めの洗浄中に若干の固体が分離した。
この物質を戸去し、酸洗液と一緒にしついで別にした。
エーテル抽出物を５０ｄの塩水で洗浄し、無水Ｎａ２８
０４上で乾燥させついで真空中で蒸発させて３．５９ｊ
ｌの油状物を得た。
０４上で乾燥させついで真空中で蒸発させて３．５９ｊ
ｌの油状物を得た。
前記の水性酸性層（濾過された固体を含有している）を
０℃に冷却し、５０４ＮａＯＨ水溶液で塩基性にしつい
でメチレンクロライド（２Ｘ４０４８− ｄ）で抽出した。無水Ｎａ２１３０４上で乾燥させそし
て真空中で溶媒を蒸発させた後に０．７４９の出発化合
物が回収された。この物質を２４時間再び前記反応条件
に従事させ、前述のように稜処理しそして分配させた。
０℃に冷却し、５０４ＮａＯＨ水溶液で塩基性にしつい
でメチレンクロライド（２Ｘ４０４８− ｄ）で抽出した。無水Ｎａ２１３０４上で乾燥させそし
て真空中で溶媒を蒸発させた後に０．７４９の出発化合
物が回収された。この物質を２４時間再び前記反応条件
に従事させ、前述のように稜処理しそして分配させた。
このようにしてさらに別の０．５９ｊｌのカルバメート
が油状物として得られた。エチルカルバメートの全収量
は４．１８．１１（８０，８Ｊ）であった。
が油状物として得られた。エチルカルバメートの全収量
は４．１８．１１（８０，８Ｊ）であった。
元素分析値（０２ＱＨ２１ＮＯ５として）０優 Ｈ優
Ｎチ 計算値？ ７４．２８ ６．５５ ４．、ｌＳ３実測値
： ７３．９２ ６．６６ ３．９６実施例 ４ シス−１，２，３，４，４ａ、９ｂ −ヘキサヒトａ−
４ａ−フェニル−ベンツフロ（３，２−ａ、、） ｅリ
レ２４２ｍ１の無水エタノール中における３、５６９の
シス−２−ｘ−トキシカルボ＝ Ｊｌ／−１，２，乙、
４，４ａ、９１）−へキサヒドロ−ベンゾフロ（３，２
−ａ〕ピリジンの溶液に２８４の２０４ＮａＯＨ水溶液
を加えた。
Ｎチ 計算値？ ７４．２８ ６．５５ ４．、ｌＳ３実測値
： ７３．９２ ６．６６ ３．９６実施例 ４ シス−１，２，３，４，４ａ、９ｂ −ヘキサヒトａ−
４ａ−フェニル−ベンツフロ（３，２−ａ、、） ｅリ
レ２４２ｍ１の無水エタノール中における３、５６９の
シス−２−ｘ−トキシカルボ＝ Ｊｌ／−１，２，乙、
４，４ａ、９１）−へキサヒドロ−ベンゾフロ（３，２
−ａ〕ピリジンの溶液に２８４の２０４ＮａＯＨ水溶液
を加えた。
生成する混合物を３２時間窒素下で還流において加熱し
た。エタノールの大部分は真空中で除去された。残留物
を５０ｄの水で希釈しそしてメチレンクロライド（２Ｘ
１００障＃）で抽出した。
た。エタノールの大部分は真空中で除去された。残留物
を５０ｄの水で希釈しそしてメチレンクロライド（２Ｘ
１００障＃）で抽出した。
最初には乳濁液に関して若干の問題があった。
これらの抽出物を一緒にし、これを無水Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥させついで真空中で蒸発させて２．７２ｊｌ（９
ａ４％）の結晶性固体を得た。これをヘキサンから再結
晶させて１．９８ｊｌ（７℃６％）の結晶を得た。ｍ、
ｐ、θ９１．９５〜９８℃。
で乾燥させついで真空中で蒸発させて２．７２ｊｌ（９
ａ４％）の結晶性固体を得た。これをヘキサンから再結
晶させて１．９８ｊｌ（７℃６％）の結晶を得た。ｍ、
ｐ、θ９１．９５〜９８℃。
元素分析値（０１７Ｈ１アＮＯとして）０’１６
Ｈ％ Ｎ優 計算値： ８１．２４ ６．８２ ５．５７実測値＋８
１．０９ ６．８Ｂ ５．３８実施例 ５ シス−２−シクロプロピルカルボニル−１，２，３，４
，４ａ、９ｂ−へキサヒドロ−４ａ−フェニル−ベンツ
フロＣ５，２−ｃ）ピリジ／ １６７ｐのトリエチルアミンを含有する１０〇−のクロ
ロホルム中における３、７７ｊｌのシス−１，２，５，
４，４ａ、９ｂ −ヘキサヒトｏ−４ａ−フエニルーぺ
／シクロ（３，２−ｏ）ピリジ／の溶液に２５４のクロ
ロホルム中における１、 ６５９のシクロプロノ七ンカ
ルボニルクロライドの溶液を窒素下で攪拌しながら滴加
した。この反応混合物を４時間室温で攪拌し、１ＱＯｄ
のクロロホルムで希釈しそして１００ｍの２Ｎ ＨＯｊ
および１００ｄの１０％ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有
機層を無水Ｎａ２ｓｏ４で乾燥させついで真空中で蒸発
させて４．７０ｊｌ（９ａ１％）のガラス状物を得た。
Ｈ％ Ｎ優 計算値： ８１．２４ ６．８２ ５．５７実測値＋８
１．０９ ６．８Ｂ ５．３８実施例 ５ シス−２−シクロプロピルカルボニル−１，２，３，４
，４ａ、９ｂ−へキサヒドロ−４ａ−フェニル−ベンツ
フロＣ５，２−ｃ）ピリジ／ １６７ｐのトリエチルアミンを含有する１０〇−のクロ
ロホルム中における３、７７ｊｌのシス−１，２，５，
４，４ａ、９ｂ −ヘキサヒトｏ−４ａ−フエニルーぺ
／シクロ（３，２−ｏ）ピリジ／の溶液に２５４のクロ
ロホルム中における１、 ６５９のシクロプロノ七ンカ
ルボニルクロライドの溶液を窒素下で攪拌しながら滴加
した。この反応混合物を４時間室温で攪拌し、１ＱＯｄ
のクロロホルムで希釈しそして１００ｍの２Ｎ ＨＯｊ
および１００ｄの１０％ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有
機層を無水Ｎａ２ｓｏ４で乾燥させついで真空中で蒸発
させて４．７０ｊｌ（９ａ１％）のガラス状物を得た。
元素分析値（０２１Ｈ２１Ｎ０２として）５１−
Ｃ１ｔ１６Ｈチ Ｎｑ６
計算値： ７ａ９７ ６．６３ ４．３９実測値ニアａ
７７ ６．７０ ４．１１実施例 ６ シス−２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４，４
ａ、９’ｂ −ヘキサヒドロ−４ａ−フェニル−ベンツ
フロ（３，２−ｃ）ピリジン塩酸塩 １００ｔｐｔｌの乾燥ナト２ヒドロフラン中におけるｉ
、 ０３ ｐの水素化アルミニウムの懸濁液に３５肩Ｊ
の乾燥テトラヒドロフラン中における４、３ＬＰのシス
−２−シクロプロピルカルボニル−１＋２＋３＋４．４
ａ、９ｂ−ヘキサヒドロ−４ａ−フェニル−ベンゾフロ
〔３，２−ａ）ピリジンの溶液を窒素下で攪拌しながら
滴加した。生成する混合物を３時間窒素下で還流におい
て加熱した。窒素下で０℃において飽和Ｎａ２日０４水
溶液を慎重に滴加することによシ過剰のＬｌｈｌＨａを
分解し念。沈殿を炉去しそして５２− エーテル／テトラヒドロフラン（１：ｉ ）で繰多返し
洗浄した。ろ液および洗液を一緒にし、これを無水Ｎａ
２ＳＯ４上で乾燥させそして真空中で蒸発させて５．０
２ｊｌの油状物を？８た。この物質を５０−のエーテル
に溶解し、塩化水素ガスで飽和された２５−のエーテル
で処理した。溶媒を真空中で除去しそして残留物をエー
テルで磨砕し、濾過しついで乾燥させて４．２９ｊｌ（
９３，Ｄチ）の結晶性固体を得た。これをエタノールか
ら再結晶させて３．２３ｊｌ（７α０俤）の結晶を得た
。ｍ、ｐ。
７７ ６．７０ ４．１１実施例 ６ シス−２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４，４
ａ、９’ｂ −ヘキサヒドロ−４ａ−フェニル−ベンツ
フロ（３，２−ｃ）ピリジン塩酸塩 １００ｔｐｔｌの乾燥ナト２ヒドロフラン中におけるｉ
、 ０３ ｐの水素化アルミニウムの懸濁液に３５肩Ｊ
の乾燥テトラヒドロフラン中における４、３ＬＰのシス
−２−シクロプロピルカルボニル−１＋２＋３＋４．４
ａ、９ｂ−ヘキサヒドロ−４ａ−フェニル−ベンゾフロ
〔３，２−ａ）ピリジンの溶液を窒素下で攪拌しながら
滴加した。生成する混合物を３時間窒素下で還流におい
て加熱した。窒素下で０℃において飽和Ｎａ２日０４水
溶液を慎重に滴加することによシ過剰のＬｌｈｌＨａを
分解し念。沈殿を炉去しそして５２− エーテル／テトラヒドロフラン（１：ｉ ）で繰多返し
洗浄した。ろ液および洗液を一緒にし、これを無水Ｎａ
２ＳＯ４上で乾燥させそして真空中で蒸発させて５．０
２ｊｌの油状物を？８た。この物質を５０−のエーテル
に溶解し、塩化水素ガスで飽和された２５−のエーテル
で処理した。溶媒を真空中で除去しそして残留物をエー
テルで磨砕し、濾過しついで乾燥させて４．２９ｊｌ（
９３，Ｄチ）の結晶性固体を得た。これをエタノールか
ら再結晶させて３．２３ｊｌ（７α０俤）の結晶を得た
。ｍ、ｐ。
５２３７．２５６〜２５９℃。
元素分析値（０２１１（２３ＮＯ−ＨＯＡＩとして）・
０％ Ｈチ Ｎチ Ｏ１１％計算値ニア杢、７
７Ｚ０８ ４．１，０ １０．３７実測値ｉ ７３．７
８ ７．１７ ４．０２ １ ［１，３０実施例 ７ シスー１．２，３，４．４＆、９ｂ −ヘキサヒトｃｒ
−４ａ−フェニル−２−フェニルアセチル−ベンゾフロ
［３，２−ａ〕ピリジン１４エタル−ト１、５４ ｊの
トリエチルアミンを含有する８０ｍのクロロホルム中に
おける３、０２ｐのシス−１，２，３，４，４ａ、９ｂ
−へキサヒドロ−４ａ−フェニル−ベンゾフロ（３，２
−ｃ） ヒ’） ）ンの溶液に２０−のクロロホルム中
における１、 ８６９のフェニルアセチルクロライドの
溶液を窒素下で攪拌しながら流加した。
０％ Ｈチ Ｎチ Ｏ１１％計算値ニア杢、７
７Ｚ０８ ４．１，０ １０．３７実測値ｉ ７３．７
８ ７．１７ ４．０２ １ ［１，３０実施例 ７ シスー１．２，３，４．４＆、９ｂ −ヘキサヒトｃｒ
−４ａ−フェニル−２−フェニルアセチル−ベンゾフロ
［３，２−ａ〕ピリジン１４エタル−ト１、５４ ｊの
トリエチルアミンを含有する８０ｍのクロロホルム中に
おける３、０２ｐのシス−１，２，３，４，４ａ、９ｂ
−へキサヒドロ−４ａ−フェニル−ベンゾフロ（３，２
−ｃ） ヒ’） ）ンの溶液に２０−のクロロホルム中
における１、 ８６９のフェニルアセチルクロライドの
溶液を窒素下で攪拌しながら流加した。
生成する溶液を３時間攪拌し、ＢＯｄのクロロホルムで
希釈しついで８０＋ｔ／の２Ｎ Ｈｏｔおよヒ８゜ｄの
１０４ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２
ＳＯ４上で乾燥させそして真空中で蒸発させて４．８０
ｊｌの油状物を得た。この物質を溶離剤として２ ％
ＭｅＯＨ１０ＨＯＪ５を使用して１２５９のシリカゲル
上でクロマトグラフィーにかけた。富化されたフラクシ
ョンを一緒にしそして真空中で蒸発させて４．２０ｊ’
（９４，７％）のガラス状物を得た。
希釈しついで８０＋ｔ／の２Ｎ Ｈｏｔおよヒ８゜ｄの
１０４ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２
ＳＯ４上で乾燥させそして真空中で蒸発させて４．８０
ｊｌの油状物を得た。この物質を溶離剤として２ ％
ＭｅＯＨ１０ＨＯＪ５を使用して１２５９のシリカゲル
上でクロマトグラフィーにかけた。富化されたフラクシ
ョンを一緒にしそして真空中で蒸発させて４．２０ｊ’
（９４，７％）のガラス状物を得た。
この物質の［１Ｌ５ｊ１部分を最小量の熱エタノールに
とシ、冷却し、濾過しついで４０℃で１時間乾燥させて
０．４２Ｆの結晶を得た。ｍ、ｐ、θ６１．７０〜７３
℃。これらの結晶はＮＭＲによ９０．９モルのエタノー
ルを含有していることが示された。
とシ、冷却し、濾過しついで４０℃で１時間乾燥させて
０．４２Ｆの結晶を得た。ｍ、ｐ、θ６１．７０〜７３
℃。これらの結晶はＮＭＲによ９０．９モルのエタノー
ルを含有していることが示された。
さらに４０℃で（３時間）乾燥させて結晶性固体（ｍ、
ｐ、 ｓ ５０．５４〜６０℃）を得たが、この物質は
ＮＭＲによル生成物化合物の１モル当シーモルのエタノ
ールを含有していることが示された。
ｐ、 ｓ ５０．５４〜６０℃）を得たが、この物質は
ＮＭＲによル生成物化合物の１モル当シーモルのエタノ
ールを含有していることが示された。
元素分析値（０２５Ｈ２３Ｎｏ２・ＩＪＯ２Ｈ５０Ｈと
して）０％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値二８α１１ ６．５５ ３．６４実測値二８α
０４ ６．４８ ３．４０実施例 ８ シス−１，２，５，４，４ａ、９ｂ −ヘキサヒドロ−
２−フェネチル−４ａ−フェニル−ベンツフロ（ｇ、２
−ａ）ピリジン塩酸塩 ５５− ５−７Ｏの乾燥テトラヒドロフラン中ｒ１７６ｐの水素
化アルミニウムリチウムの懸濁液に５ＣＪｎｌの乾燥テ
トラヒドロフラン中３．６９ｊｌのシス−１，２，３，
４，４ａ、９ｂ −ヘキサヒトａ−４ａ−フェニル−２
−フェニルアセチル−ベンツフロ（３，２−ｃ）ピリジ
ンの溶液を窒素下で攪拌しながら流加した。生成する混
合物を３時間還流で加熱した。
して）０％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値二８α１１ ６．５５ ３．６４実測値二８α
０４ ６．４８ ３．４０実施例 ８ シス−１，２，５，４，４ａ、９ｂ −ヘキサヒドロ−
２−フェネチル−４ａ−フェニル−ベンツフロ（ｇ、２
−ａ）ピリジン塩酸塩 ５５− ５−７Ｏの乾燥テトラヒドロフラン中ｒ１７６ｐの水素
化アルミニウムリチウムの懸濁液に５ＣＪｎｌの乾燥テ
トラヒドロフラン中３．６９ｊｌのシス−１，２，３，
４，４ａ、９ｂ −ヘキサヒトａ−４ａ−フェニル−２
−フェニルアセチル−ベンツフロ（３，２−ｃ）ピリジ
ンの溶液を窒素下で攪拌しながら流加した。生成する混
合物を３時間還流で加熱した。
過剰のＬｉＡｌ！Ｈ４は窒素下で０℃において飽和Ｎａ
２８０４水溶液を慎重に流加することによシ分解された
。
２８０４水溶液を慎重に流加することによシ分解された
。
沈殿を沖去しそしてエーテル／テトラヒドロフラン（１
：１）で繰ル返し洗浄した。ろ液および洗液を一緒にし
、これを無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させそして真空中で
蒸発させて３．３５ｊｌ（９４，２％）の油状物を得た
。
：１）で繰ル返し洗浄した。ろ液および洗液を一緒にし
、これを無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させそして真空中で
蒸発させて３．３５ｊｌ（９４，２％）の油状物を得た
。
この物質を５０ｍ１のエーテルに溶解し、）（０７で飽
和された２５１１Ｉｊのエーテルで処理した。溶媒を真
空中で除去し、そして残留物をエーテル５６− で磨砕し、濾過しついで乾燥させて３．２９９（８３，
９９６）の結晶性固体を得た。ｍ、ｐ、５２３７．２４
１〜２４５℃。これをエタノールから再結晶させて２．
８０５’（７１４％）の無色結晶を得た。ｍ、ｐ。
和された２５１１Ｉｊのエーテルで処理した。溶媒を真
空中で除去し、そして残留物をエーテル５６− で磨砕し、濾過しついで乾燥させて３．２９９（８３，
９９６）の結晶性固体を得た。ｍ、ｐ、５２３７．２４
１〜２４５℃。これをエタノールから再結晶させて２．
８０５’（７１４％）の無色結晶を得た。ｍ、ｐ。
５２３５．２４４〜２４８℃（発泡を伴なう）。
元素分析値＋ （０２５Ｈ２５ＮＯ−Ｈｏｄとして）０
チ Ｈチ Ｎ渠 計算値： ７６．６１６．６９ ３．５７実測値： ７
６．３Ｂ ６．６７ ３．２７実施例 ９ シス−１，２，３，４，４ａ、９ｂ −ヘキサヒト０−
２−（３−メチル−２−ブテニル）−４ａ−７ｚニル−
ベンゾフロ（３，２−ａ）ピリジン塩酸塩６０ｙｔｌの
乾燥ジメチルホルムアミド中３．７７ｊｌのシス−Ｌ２
ｅＬ４，４Ｊ９ｂ −ヘキサヒトｃｙ−４ａ−フェニル
ーペンゾフロ（３，２−ｃ）ピリジンの溶液に４，５２
の無水に２００３および２．４６９の１−ブロモー６−
メチル−２−ブテンを加えた。生成する懸濁液を１８時
間窒素下で８０℃において加熱した。反応混合物を冷却
し、これを５００＊１のエーテルで希釈しそして水（４
Ｘ３００ｉｌ）で洗浄し念。エーテル層を無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥させついで真空中で蒸発させて４．１３ｊ
１ （８６，２％）の油状物を得た。
チ Ｈチ Ｎ渠 計算値： ７６．６１６．６９ ３．５７実測値： ７
６．３Ｂ ６．６７ ３．２７実施例 ９ シス−１，２，３，４，４ａ、９ｂ −ヘキサヒト０−
２−（３−メチル−２−ブテニル）−４ａ−７ｚニル−
ベンゾフロ（３，２−ａ）ピリジン塩酸塩６０ｙｔｌの
乾燥ジメチルホルムアミド中３．７７ｊｌのシス−Ｌ２
ｅＬ４，４Ｊ９ｂ −ヘキサヒトｃｙ−４ａ−フェニル
ーペンゾフロ（３，２−ｃ）ピリジンの溶液に４，５２
の無水に２００３および２．４６９の１−ブロモー６−
メチル−２−ブテンを加えた。生成する懸濁液を１８時
間窒素下で８０℃において加熱した。反応混合物を冷却
し、これを５００＊１のエーテルで希釈しそして水（４
Ｘ３００ｉｌ）で洗浄し念。エーテル層を無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥させついで真空中で蒸発させて４．１３ｊ
１ （８６，２％）の油状物を得た。
この物質を７５ｄのエーテルに溶解し、 ＨＯＪで飽和
された２５＊ｊのエーテルで処理した。溶媒を真空中で
除去しそして残留物をエーテルで磨砕し、Ｐ逼しツイテ
乾燥させテ３．６７ｊｌ（６Ｂ７％）の結晶性固体を得
た。ｍ、ｐ、 ｅ ２１０．２２２〜２２４．５℃（発
泡を伴なう）。これをアセトンから再結晶させて２．８
９ｊｌ（５４，１％）の結晶性固体を得た。
された２５＊ｊのエーテルで処理した。溶媒を真空中で
除去しそして残留物をエーテルで磨砕し、Ｐ逼しツイテ
乾燥させテ３．６７ｊｌ（６Ｂ７％）の結晶性固体を得
た。ｍ、ｐ、 ｅ ２１０．２２２〜２２４．５℃（発
泡を伴なう）。これをアセトンから再結晶させて２．８
９ｊｌ（５４，１％）の結晶性固体を得た。
ｍ、ｐ、５２２９，２３０〜２３２℃（発泡を伴なう）
。
。
元素分析値（０２２Ｈ２６ＮＯ−ＨＯＪとして）Ｏ饅
Ｈ俤 Ｎ係 計算値ニア４．２４ ７．！１６ ３．９４実測値：
７４．１２ ７．２８ ３．８５実施例 １０ シス−１，２，３，４，４ａ、９ｂ−ヘキサヒトｏ−４
ａ−フェニル−２−（３−フェニルゾロビル）−ベンゾ
フロ（５，２−Ｑ）ピリジンマレアート４８−の乾燥ジ
メチルホルムアミド中における３、０２．、！？のシス
−’ ｒ ２＋ ３＋ ４ ＊ ４ ａ ｔ ９ｂ−へ
キサヒドロ−４＆−フェニル−ベンゾフロ〔３，２〜Ｃ
〕ピリジンの溶液Ｋ ３．６９の無水炭酸カリウムおよ
び２．５９９の１−ブロモ−３−フェニルブロノゼンを
加えた。生成する懸濁液を１９時間窒素下で８０℃にお
いて加熱した。反応混合物を冷却し、これを５００ｑｌ
のエーテルで希釈しそして水（４×２５０ｔｄ＞で洗浄
した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ去して真
空中で蒸発させて４．５０ｊｌの油５９− 状物を得た。
Ｈ俤 Ｎ係 計算値ニア４．２４ ７．！１６ ３．９４実測値：
７４．１２ ７．２８ ３．８５実施例 １０ シス−１，２，３，４，４ａ、９ｂ−ヘキサヒトｏ−４
ａ−フェニル−２−（３−フェニルゾロビル）−ベンゾ
フロ（５，２−Ｑ）ピリジンマレアート４８−の乾燥ジ
メチルホルムアミド中における３、０２．、！？のシス
−’ ｒ ２＋ ３＋ ４ ＊ ４ ａ ｔ ９ｂ−へ
キサヒドロ−４＆−フェニル−ベンゾフロ〔３，２〜Ｃ
〕ピリジンの溶液Ｋ ３．６９の無水炭酸カリウムおよ
び２．５９９の１−ブロモ−３−フェニルブロノゼンを
加えた。生成する懸濁液を１９時間窒素下で８０℃にお
いて加熱した。反応混合物を冷却し、これを５００ｑｌ
のエーテルで希釈しそして水（４×２５０ｔｄ＞で洗浄
した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ去して真
空中で蒸発させて４．５０ｊｌの油５９− 状物を得た。
この物質を５０ｍのエーテルに溶解しそして１５−のエ
ーテルおよび１０ｄの無水エタノール中に溶解した１、
７４９のマレイン酸の溶液で処理した。１５分間攪拌
後、沈殿した塩を濾過し、エーテルで洗浄しついで乾燥
させて４，７０９ ＣＢｏ、７’１４＞の結晶性固体を
得九。ｍ、ｐ、 ｓ １６１．１６３〜１６５℃。これ
をエタノールから再結晶させて４．２５ｊ（７２，９チ
）の結晶性固体を得た。ｆｌｌ、１）、 ｓ １６５．
１６６〜１６７℃。
ーテルおよび１０ｄの無水エタノール中に溶解した１、
７４９のマレイン酸の溶液で処理した。１５分間攪拌
後、沈殿した塩を濾過し、エーテルで洗浄しついで乾燥
させて４，７０９ ＣＢｏ、７’１４＞の結晶性固体を
得九。ｍ、ｐ、 ｓ １６１．１６３〜１６５℃。これ
をエタノールから再結晶させて４．２５ｊ（７２，９チ
）の結晶性固体を得た。ｆｌｌ、１）、 ｓ １６５．
１６６〜１６７℃。
元素分析値（０２，ＬＨ２７ＮＯ・０４Ｈ４０４として
）０チ Ｈチ 」１ 計算値？ ７４．２１ ６．４３２．８８実測値： ７
４．４６ ６．４５ ２．６６実施例 １１ シス−１，２，３，４，４ａ、９ｂ −ヘキサヒトｃｒ
−２−（３−フェノキシプロビル）−４ａ−フェニルー
ベー６ 〇− ンゾフロＣ５、２−ｏ ）ピリジンマレアート４０ｄの
乾燥ジメチルホルムアミド中における２、５１ｊｌのシ
：Ｘ −１，２，３，４，４ａ、９ｂ −ヘキサヒドロ
−４ａ−フェニル−ベンゾフロ［３，２−ｏ〕ピリジン
の溶液に３．Ｏｐの無水炭酸カリウムおよび２．３２Ｆ
の３−フェノキシプロピルブロマイドを加えた。生成す
る懸濁液を１９時間窒素下で８０℃において加熱した。
）０チ Ｈチ 」１ 計算値？ ７４．２１ ６．４３２．８８実測値： ７
４．４６ ６．４５ ２．６６実施例 １１ シス−１，２，３，４，４ａ、９ｂ −ヘキサヒトｃｒ
−２−（３−フェノキシプロビル）−４ａ−フェニルー
ベー６ 〇− ンゾフロＣ５、２−ｏ ）ピリジンマレアート４０ｄの
乾燥ジメチルホルムアミド中における２、５１ｊｌのシ
：Ｘ −１，２，３，４，４ａ、９ｂ −ヘキサヒドロ
−４ａ−フェニル−ベンゾフロ［３，２−ｏ〕ピリジン
の溶液に３．Ｏｐの無水炭酸カリウムおよび２．３２Ｆ
の３−フェノキシプロピルブロマイドを加えた。生成す
る懸濁液を１９時間窒素下で８０℃において加熱した。
この反応混合物を冷却し、これを４００ｍ１のエーテル
で希釈しそして水（４ｘ２００ｇ／）で洗浄した。エー
テル抽出物を無水Ｎａ２８０４上で乾燥させついで真空
中で蒸発させて３．９７ｊｌの油状物を得た。
で希釈しそして水（４ｘ２００ｇ／）で洗浄した。エー
テル抽出物を無水Ｎａ２８０４上で乾燥させついで真空
中で蒸発させて３．９７ｊｌの油状物を得た。
この物質を５０ｍのエーテルに溶解し、これを１５ｍ１
のエーテルシよび１０ｍの無水エタノール中におけるｔ
４５ｊ１のマレイン酸の溶液で処理し友。２０分攪拌し
友後、沈殿した塩を濾過し、エーテルで洗浄しついで乾
燥させてん９８ｊ１（７９，４９！ｉ ”）の結晶性固
体を得た。ｍ、ｐ、 ａｌ ４０１１４３〜１４４℃。
のエーテルシよび１０ｍの無水エタノール中におけるｔ
４５ｊ１のマレイン酸の溶液で処理し友。２０分攪拌し
友後、沈殿した塩を濾過し、エーテルで洗浄しついで乾
燥させてん９８ｊ１（７９，４９！ｉ ”）の結晶性固
体を得た。ｍ、ｐ、 ａｌ ４０１１４３〜１４４℃。
これをエタノールから再結晶させて３．７４ｊｌ （７
４，６１の結晶性固体を得た。ｍ、ｐ。
４，６１の結晶性固体を得た。ｍ、ｐ。
１４４．１４４．５〜１４６℃。
元素分析値（０２６Ｈ２７Ｎｏ２’０４Ｈ４０４として
）０優 Ｈチ Ｏチ 計算値： ７１．８３ ６．２５ ２．７９実測値ニア
１，７０ ６．２７’ ２．５５実施例 １２ シス−２−シアノメチｋ −１，２，３，４，４ａ、９
ｂ −ヘキサヒドロ−４ａ−フェニル−ベンゾフロ（３
，２−ｏ）ピリジン ４８ｔｒｔｌの乾燥ジメチルホルムアミド中における３
、０２１１７．） シス−１＋ ２＋ ５ ＋ ４ ＋
４ａ＋ ９ ｂ −ヘキサヒドロ−４ａ−フェニル−
ベンゾフロ（３，２−ｏ）ピリジンの溶液に３．６２の
無水炭酸カリウムおよびＱ、９８２ｐのクロロアセトニ
トリルを加えた。生成するａ濁液を１９時間窒素下で８
０℃において・加熱した。この反応混合物を冷却し、こ
れを５００４のエーテルで希釈しついで水（４Ｘ２５０
ｄ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ２上で乾燥さ
せついで真空中で蒸発させて３．４８ｊｌ（９９，９％
）のガム状物を得、これを放置して晶出させた。
）０優 Ｈチ Ｏチ 計算値： ７１．８３ ６．２５ ２．７９実測値ニア
１，７０ ６．２７’ ２．５５実施例 １２ シス−２−シアノメチｋ −１，２，３，４，４ａ、９
ｂ −ヘキサヒドロ−４ａ−フェニル−ベンゾフロ（３
，２−ｏ）ピリジン ４８ｔｒｔｌの乾燥ジメチルホルムアミド中における３
、０２１１７．） シス−１＋ ２＋ ５ ＋ ４ ＋
４ａ＋ ９ ｂ −ヘキサヒドロ−４ａ−フェニル−
ベンゾフロ（３，２−ｏ）ピリジンの溶液に３．６２の
無水炭酸カリウムおよびＱ、９８２ｐのクロロアセトニ
トリルを加えた。生成するａ濁液を１９時間窒素下で８
０℃において・加熱した。この反応混合物を冷却し、こ
れを５００４のエーテルで希釈しついで水（４Ｘ２５０
ｄ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ２上で乾燥さ
せついで真空中で蒸発させて３．４８ｊｌ（９９，９％
）のガム状物を得、これを放置して晶出させた。
この物質の０．３５３１部分をエタノールから再結晶さ
せて１２２Ｆの結晶を得た。ｍ、ｐ、 ｅ ９３．９４
〜９６℃。
せて１２２Ｆの結晶を得た。ｍ、ｐ、 ｅ ９３．９４
〜９６℃。
元素分析値（０１ｐＨ１６Ｎ２０として）Ｏｎ Ｈ
ｌ Ｎ％ 計算値： ７ａ５９ ６．２５ ９．６５実測値＋７ａ
３１ ６．０７ ９．６０実施例 １３ シス−２−Ｃ３−Ｃ４−フルオロベンゾイル）プロピル
） −１，２，３，４，４ａ、９ｂ −ヘキサヒドロ−
４ａ−フェニル−ベンゾフロ（３，２−ａ） ピリジン
６３− エチレンケタールマレアート ４０−の乾燥ジメチルホルムアミド中における２、５１
ｊｌのシス−１，２，３，４，４！Ｌ、９１）−へキサ
ヒドロ−４ａ−フェニル−ベンゾフロ（３，２−ａ）ピ
リジ／の溶液に３．ＯＰの無水に２００．、α３Ｐの粉
状に工および２．６４ｊｌのγ−クロロー４−フルオロ
ブチロフェノンエチレンケタールを加え友。生成する懸
濁液を窒素下で８０℃において１８時間ついで１００℃
において２９時間攪拌した。この反応混合物を冷却し、
これを４００−のエーテルで希釈しついで水（４Ｘ２０
０ｍ）で洗浄した。
ｌ Ｎ％ 計算値： ７ａ５９ ６．２５ ９．６５実測値＋７ａ
３１ ６．０７ ９．６０実施例 １３ シス−２−Ｃ３−Ｃ４−フルオロベンゾイル）プロピル
） −１，２，３，４，４ａ、９ｂ −ヘキサヒドロ−
４ａ−フェニル−ベンゾフロ（３，２−ａ） ピリジン
６３− エチレンケタールマレアート ４０−の乾燥ジメチルホルムアミド中における２、５１
ｊｌのシス−１，２，３，４，４！Ｌ、９１）−へキサ
ヒドロ−４ａ−フェニル−ベンゾフロ（３，２−ａ）ピ
リジ／の溶液に３．ＯＰの無水に２００．、α３Ｐの粉
状に工および２．６４ｊｌのγ−クロロー４−フルオロ
ブチロフェノンエチレンケタールを加え友。生成する懸
濁液を窒素下で８０℃において１８時間ついで１００℃
において２９時間攪拌した。この反応混合物を冷却し、
これを４００−のエーテルで希釈しついで水（４Ｘ２０
０ｍ）で洗浄した。
有機層を無水Ｎ８４８０４上で乾燥させついで真空中で
蒸発させて４．９７９のガム状物を得た。この物質の［
Ｌ５６ＢＰ部分を１５−のエーテルに溶解しついでこれ
を５ｍＪのエーテルおよび２−の無水エタノールに溶解
したα１１６ＪＩのマレイン酸の溶成で処理した。１５
分間攪拌し友後、この混合物を冷却しそして沈殿し丸環
をＰ遇し、エーテルで洗浄しついで乾燥させてα２９Ｐ
Ｃ６５ｆｔ＞の結畠性固体を得た。ｍ、ｐ、 ｓ １７
２，１７７〜１８０６４− ℃。これをエタノールから再結晶さ、せてＱ、２３ｐ（
４９，９％）の結晶を得た。ｍ、１）、８１８１．１８
５〜１８７℃。
蒸発させて４．９７９のガム状物を得た。この物質の［
Ｌ５６ＢＰ部分を１５−のエーテルに溶解しついでこれ
を５ｍＪのエーテルおよび２−の無水エタノールに溶解
したα１１６ＪＩのマレイン酸の溶成で処理した。１５
分間攪拌し友後、この混合物を冷却しそして沈殿し丸環
をＰ遇し、エーテルで洗浄しついで乾燥させてα２９Ｐ
Ｃ６５ｆｔ＞の結畠性固体を得た。ｍ、ｐ、 ｓ １７
２，１７７〜１８０６４− ℃。これをエタノールから再結晶さ、せてＱ、２３ｐ（
４９，９％）の結晶を得た。ｍ、１）、８１８１．１８
５〜１８７℃。
元素分析値（０２９Ｈ３（ＩＰＮＯ５’０４Ｈ４０４と
して）０チ Ｉ（％ Ｎ％ 計算値： ６ａ８５ ５．９５ ２．４３実測値ｎｔＳ
＆５２ ６．８１２．２４実施例 １４ シス−２−〔３−（４−フルオロベンゾイル）プロピル
） −１，２，３，４，４ａ、９ｂ−へキサヒドロ−４
ａ−’フェニルーベンゾフロＣ５！ ２− ｃ ） ピ
リジンマレアート ４０ｐｇｌの乾燥ジメチルホルムアミド中における２、
５１９のシス−１，２，３，４，４ａ、９ｂ −ヘキサ
ヒドロ−４＆−フェニル−ベンゾフロ（３，２−ｃ）ピ
リジンの溶液に３．Ｏｐの無水に２００５．０．３ｊＩ
の粉状に工および２．６４９のγ−クロロー４−フルオ
ローブチロフェノンエチレンケタールを加えた。
して）０チ Ｉ（％ Ｎ％ 計算値： ６ａ８５ ５．９５ ２．４３実測値ｎｔＳ
＆５２ ６．８１２．２４実施例 １４ シス−２−〔３−（４−フルオロベンゾイル）プロピル
） −１，２，３，４，４ａ、９ｂ−へキサヒドロ−４
ａ−’フェニルーベンゾフロＣ５！ ２− ｃ ） ピ
リジンマレアート ４０ｐｇｌの乾燥ジメチルホルムアミド中における２、
５１９のシス−１，２，３，４，４ａ、９ｂ −ヘキサ
ヒドロ−４＆−フェニル−ベンゾフロ（３，２−ｃ）ピ
リジンの溶液に３．Ｏｐの無水に２００５．０．３ｊＩ
の粉状に工および２．６４９のγ−クロロー４−フルオ
ローブチロフェノンエチレンケタールを加えた。
生成する懸濁液を窒素下で８０℃において１８時間つい
で１００℃において２９時間加熱した。
で１００℃において２９時間加熱した。
この反応混合物を冷却し、これを４００−のエーテルで
希釈しそして水（４Ｘ２ＤＯｍｌ）で洗浄した。エーテ
ル層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させついで真空中で蒸
発させて４．９７１のガム状物を得た。
希釈しそして水（４Ｘ２ＤＯｍｌ）で洗浄した。エーテ
ル層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させついで真空中で蒸
発させて４．９７１のガム状物を得た。
この物質の小量をマレイン酸塩として精製した。
残シの４．６Ｄｊｌの物質を３０−のメタノールおよび
２０ｄの３ＮＨｆＭに溶解した。少量の油状物か分離し
た。生成する混合物を窒素下で周囲温敦において一夜（
１９時間）攪拌した。メタノールの大部分は真空中で除
去された。残留物を１００−の水で希釈し、０℃に冷却
しついで５０４ＮａＯＨ水溶液で塩基性にした。これを
エーテル（２Ｘ１２５ａ＋４）で抽出し、抽出物を一緒
にしそしてそ几を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させついで真
空中で蒸発させて４．１２ｊｌの油状物を得た。
２０ｄの３ＮＨｆＭに溶解した。少量の油状物か分離し
た。生成する混合物を窒素下で周囲温敦において一夜（
１９時間）攪拌した。メタノールの大部分は真空中で除
去された。残留物を１００−の水で希釈し、０℃に冷却
しついで５０４ＮａＯＨ水溶液で塩基性にした。これを
エーテル（２Ｘ１２５ａ＋４）で抽出し、抽出物を一緒
にしそしてそ几を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させついで真
空中で蒸発させて４．１２ｊｌの油状物を得た。
この物質を５０ ｍｌのエーテルに溶解し、これを５−
の無水エタノールおよび２０−のエーテル中におけるｔ
１６９のマレイン酸の溶液で処理した。いくらか磨砕し
そして１５分攪拌した後に沈殿した塩を濾過し、エーテ
ルで洗浄しついで乾燥させて３，２５ｊｌ （６６，５
％）の結晶性固体を得た。、ｍ、ｐ、５１２８．１３７
〜１４６℃。これをエタノールから再結晶させて２．５
９Ｆ（５３ｑ６）の結晶性固体を得た。ｍ、ｐ、θ１６
２．１６５〜１６７℃。
の無水エタノールおよび２０−のエーテル中におけるｔ
１６９のマレイン酸の溶液で処理した。いくらか磨砕し
そして１５分攪拌した後に沈殿した塩を濾過し、エーテ
ルで洗浄しついで乾燥させて３，２５ｊｌ （６６，５
％）の結晶性固体を得た。、ｍ、ｐ、５１２８．１３７
〜１４６℃。これをエタノールから再結晶させて２．５
９Ｆ（５３ｑ６）の結晶性固体を得た。ｍ、ｐ、θ１６
２．１６５〜１６７℃。
元素分析値（０２７Ｈ２６ＰＮＯ２・ａ４Ｈ４ｏ４とし
て）０チ Ｈｎ ” Ｎチ 計算値ニア００４ ５．６９ ２．６４実測値？ ６
９，９１ ５．６２ ２．５８実施例 １５ シス−２−アリル下１，２，３，４，４ａ、９ｂ −ヘ
キサヒドロ−４ａ−フェニル−ベンゾフロ（３，２−ｏ
）ピリジンマレアート ４８−の乾繰りメチルホルムアミド中における５、０２
１のシス−１，２，＋、４．４ａ、９ｂ −ヘキサヒド
ロ−４ａ−フェニル−ぺ／シクロＣ５，２−Ｑ〕ピリジ
ンの溶液に３．６ｐの無水に２００３および１．６０Ｊ
ｌのアリルブロマイドを加えた。生成する懸濁液を１７
時間窒素下で６５℃において加熱した。
て）０チ Ｈｎ ” Ｎチ 計算値ニア００４ ５．６９ ２．６４実測値？ ６
９，９１ ５．６２ ２．５８実施例 １５ シス−２−アリル下１，２，３，４，４ａ、９ｂ −ヘ
キサヒドロ−４ａ−フェニル−ベンゾフロ（３，２−ｏ
）ピリジンマレアート ４８−の乾繰りメチルホルムアミド中における５、０２
１のシス−１，２，＋、４．４ａ、９ｂ −ヘキサヒド
ロ−４ａ−フェニル−ぺ／シクロＣ５，２−Ｑ〕ピリジ
ンの溶液に３．６ｐの無水に２００３および１．６０Ｊ
ｌのアリルブロマイドを加えた。生成する懸濁液を１７
時間窒素下で６５℃において加熱した。
６７−
この反応混合物を冷却し、これを５００ｔＪのエーテル
で希釈しそして水（４Ｘ２５０ｍｌ）で洗浄した。エー
テル抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させそして真空
中で蒸発させて２．５５Ｆ （７２，９％＞の油状物１
を得た。
で希釈しそして水（４Ｘ２５０ｍｌ）で洗浄した。エー
テル抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させそして真空
中で蒸発させて２．５５Ｆ （７２，９％＞の油状物１
を得た。
この物質を５０ｄのエーテルに溶解し、これを５−の無
水エタノールおよび２０＃Ｉｌのエーテル中に溶解した
１、１６ｊｌのマレイン酸の溶液で、攪拌しながら少し
ずつ処理した。３０分攪拌後、沈殿した塩を濾過し、エ
ーテルで洗浄しついで乾燥させて３．１１ｊｌ （６５
，６％）の結晶性固体を得た。ｍ、ｐ、 ｓｌ ５５．
１５６〜１５７．５℃。これをエタノールから再結晶さ
せて２．８４９ （５ａｌ ％ ）の結晶を得た。ｍ、
ｐ、 ｓｌ ５６．１５８〜１６０℃。
水エタノールおよび２０＃Ｉｌのエーテル中に溶解した
１、１６ｊｌのマレイン酸の溶液で、攪拌しながら少し
ずつ処理した。３０分攪拌後、沈殿した塩を濾過し、エ
ーテルで洗浄しついで乾燥させて３．１１ｊｌ （６５
，６％）の結晶性固体を得た。ｍ、ｐ、 ｓｌ ５５．
１５６〜１５７．５℃。これをエタノールから再結晶さ
せて２．８４９ （５ａｌ ％ ）の結晶を得た。ｍ、
ｐ、 ｓｌ ５６．１５８〜１６０℃。
元素分析値（０２０Ｈ２１ＮＯ・０４Ｈ４０４として）
Ｃチ Ｈ傳 Ｎ％ 計算値ニアＤ、７４ ６．１８ ３．４４実測値： ７
Ｇ、７４ ６．２５ ３．４２実施例 １６ シスー２−（２−シアノエチル） −１，２，３，４，
４ａ、９’ｂ６８− −へキサヒドロ−４ａ−フェニル−ベンゾフロ［３，２
−ｃ）ピリジン塩酸塩 １ＣＪｒｄ丸底フラスコに０．５０３ｐのシス−１，２
゜３．４．４ａ、９ｂ −ヘキサヒトｏ−４ａ−フェニ
ル−ベンゾフロ（３，２−ｃ）−ピリジンついで１ ｔ
ｔｌのアクリロニトリルを入れた。生成する混合物を窒
素下で室温において１／２時間攪拌しついで１時間６０
℃で加熱した。この反応混合物を１０＋ｘ／のエーテル
で希釈し、これをＨｏｔで飽和された４ｄのエーテルで
処理した。１５分間攪拌した後に沈殿した塩を濾過し、
エーテルで洗浄しついで乾燥させてα６８ｊ＋（９９，
８％）の結晶性固体を得た。ｍ、ｐ、５２０５．２１３
〜２１６℃。これをエタノールから再結晶させて［１５
０Ｆ（７３，３チ）の結晶を得た。ｍ、ｐ、 ｓ ２１
３．２１６〜２１９℃。
Ｃチ Ｈ傳 Ｎ％ 計算値ニアＤ、７４ ６．１８ ３．４４実測値： ７
Ｇ、７４ ６．２５ ３．４２実施例 １６ シスー２−（２−シアノエチル） −１，２，３，４，
４ａ、９’ｂ６８− −へキサヒドロ−４ａ−フェニル−ベンゾフロ［３，２
−ｃ）ピリジン塩酸塩 １ＣＪｒｄ丸底フラスコに０．５０３ｐのシス−１，２
゜３．４．４ａ、９ｂ −ヘキサヒトｏ−４ａ−フェニ
ル−ベンゾフロ（３，２−ｃ）−ピリジンついで１ ｔ
ｔｌのアクリロニトリルを入れた。生成する混合物を窒
素下で室温において１／２時間攪拌しついで１時間６０
℃で加熱した。この反応混合物を１０＋ｘ／のエーテル
で希釈し、これをＨｏｔで飽和された４ｄのエーテルで
処理した。１５分間攪拌した後に沈殿した塩を濾過し、
エーテルで洗浄しついで乾燥させてα６８ｊ＋（９９，
８％）の結晶性固体を得た。ｍ、ｐ、５２０５．２１３
〜２１６℃。これをエタノールから再結晶させて［１５
０Ｆ（７３，３チ）の結晶を得た。ｍ、ｐ、 ｓ ２１
３．２１６〜２１９℃。
元素分析値（０２ｏＨ２）Ｎ２０・ＨＯ２として）０％
Ｈチ Ｎ％ 計算値： ７０．４７ ６．２１ａ２２実測値： ７０
．４３ ５．９９ ａ３１実施例 １７ （ａ） シス−３−ｏ−フルオロフェニル−４−ｐ−
メト干シノエニルー１−メチル−４−ビイリシノール 窒素下で一２０℃において２５ｒｇｌの無水エーテル甲
における２、８１Ｐのｐ−プロ七アニソールの溶液にヘ
キサン中における２、２Ｍｎ−ブチルリチウム６．８２
ｒｄを加えた。生成する溶液を一２０℃で１０分間攪拌
しついで室温に加温した。この溶液に１５ｍ１の乾燥エ
ーテル中におけるｔ２４ｊｉの３−ｏ−フルオロフェニ
ル−１−メチル−４−ピ４リドンの溶液を窒素下で攪拌
しながら流加した。生成する溶液を室温で３時間攪拌し
、５０ゴの水で希釈しついでエーテル（２Ｘ５０ｇ／）
で抽出した。抽出物な−、緒にし、これを無水主２ａ）
４上で乾燥させそして真空中で蒸発させて２．３９ｊｌ
の油状物を得たが、これはアニソ・−ルの臭いがした。
Ｈチ Ｎ％ 計算値： ７０．４７ ６．２１ａ２２実測値： ７０
．４３ ５．９９ ａ３１実施例 １７ （ａ） シス−３−ｏ−フルオロフェニル−４−ｐ−
メト干シノエニルー１−メチル−４−ビイリシノール 窒素下で一２０℃において２５ｒｇｌの無水エーテル甲
における２、８１Ｐのｐ−プロ七アニソールの溶液にヘ
キサン中における２、２Ｍｎ−ブチルリチウム６．８２
ｒｄを加えた。生成する溶液を一２０℃で１０分間攪拌
しついで室温に加温した。この溶液に１５ｍ１の乾燥エ
ーテル中におけるｔ２４ｊｉの３−ｏ−フルオロフェニ
ル−１−メチル−４−ピ４リドンの溶液を窒素下で攪拌
しながら流加した。生成する溶液を室温で３時間攪拌し
、５０ゴの水で希釈しついでエーテル（２Ｘ５０ｇ／）
で抽出した。抽出物な−、緒にし、これを無水主２ａ）
４上で乾燥させそして真空中で蒸発させて２．３９ｊｌ
の油状物を得たが、これはアニソ・−ルの臭いがした。
この物質をよシ極性の少ないトランス異性体が溶出され
るまでは溶離剤としてアセトンを使用しついで２５ ’
１６ Ｍｏｏｎ／アセトンで溶離させながら８０９のシ
リカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。よシ極性の
大きなシス異性体（主生成物）を含有するフラクション
を一緒にしついで真空中で蒸発させて１．２９ｊｌ（６
ａ２ｑ６）の結晶性固体を得た。これをシクロヘキサン
から再結晶させてＱ、８４ｊｌ（４４，４％）の結晶を
得た。ｍ、ｐ。
るまでは溶離剤としてアセトンを使用しついで２５ ’
１６ Ｍｏｏｎ／アセトンで溶離させながら８０９のシ
リカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。よシ極性の
大きなシス異性体（主生成物）を含有するフラクション
を一緒にしついで真空中で蒸発させて１．２９ｊｌ（６
ａ２ｑ６）の結晶性固体を得た。これをシクロヘキサン
から再結晶させてＱ、８４ｊｌ（４４，４％）の結晶を
得た。ｍ、ｐ。
θ１２ａ５．１３３〜１５５．５℃。
元素分析値（０１９Ｈ２２ＰＮＯ２として）０チ Ｈ
チ Ｎチ 計算値： ７２．５６ ＺＯ５４，４４実測値； ７
２．４２ ７．０７ ４．３６７ｌ− （ｂ）トランス−３−ｏ−フルオロフェニル−４−ｐ−
メトキシフェニル−１−メチル−４−ピＲリシノール 前記実験から得られたトランス異性体に富んだクロマト
グラフィーフラクションを一緒にしそして真空中で蒸発
させてｎ３５ｊｌの固体を得た。
チ Ｎチ 計算値： ７２．５６ ＺＯ５４，４４実測値； ７
２．４２ ７．０７ ４．３６７ｌ− （ｂ）トランス−３−ｏ−フルオロフェニル−４−ｐ−
メトキシフェニル−１−メチル−４−ピＲリシノール 前記実験から得られたトランス異性体に富んだクロマト
グラフィーフラクションを一緒にしそして真空中で蒸発
させてｎ３５ｊｌの固体を得た。
これをシクロヘキサンから再結晶させて［Ｌｌ ５９（
７，９９１１）の結晶性固体を得た。ｍ、ｐ、ａ１０７
．１１１〜１１３．５℃。
７，９９１１）の結晶性固体を得た。ｍ、ｐ、ａ１０７
．１１１〜１１３．５℃。
元素分析値（０１９Ｈ２２ＦＮＯ２として）ＣＪｑ６
Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ７２．３６ ７．０５ ４．４４実測値：
７２．１６ ７．００ ４，５１実施例 １ｅ （ａ） シス−３−〇−フルオロフェニルー４−ｐ−
フルオロフェニル−１−メチル−４−ピはリシノール ７２− 窒素下で一２０℃において２５躍ｔの無水エーテル中に
おける２、６３９の４−ブロモフルオロベンゼンの溶液
にヘキサン中における２、２ Ｍ ｎ−ブチルリチウム
６．８２ｍ１を加えた。生成する溶液を一２０℃で１０
分間攪拌ｊ一ついで室温に加温した。
Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ７２．３６ ７．０５ ４．４４実測値：
７２．１６ ７．００ ４，５１実施例 １ｅ （ａ） シス−３−〇−フルオロフェニルー４−ｐ−
フルオロフェニル−１−メチル−４−ピはリシノール ７２− 窒素下で一２０℃において２５躍ｔの無水エーテル中に
おける２、６３９の４−ブロモフルオロベンゼンの溶液
にヘキサン中における２、２ Ｍ ｎ−ブチルリチウム
６．８２ｍ１を加えた。生成する溶液を一２０℃で１０
分間攪拌ｊ一ついで室温に加温した。
この溶液に１２．０の３−ｏ−フルオロフェニル−１−
メチル−４−ビヘリドンの溶液を窒素下で攪拌しながら
滴加した。生成する溶液を室温で′５１／Ｓ時間攪拌し
、５０−の水で希釈しついでエーテル（２Ｘ５０ｄ）で
抽出した。有機抽出物を一緒にし、これを無水Ｎａ ２
Ｓ Ｏ４上で乾燥させそして真空中で蒸発させて２，
１８９の固体を得た。
メチル−４−ビヘリドンの溶液を窒素下で攪拌しながら
滴加した。生成する溶液を室温で′５１／Ｓ時間攪拌し
、５０−の水で希釈しついでエーテル（２Ｘ５０ｄ）で
抽出した。有機抽出物を一緒にし、これを無水Ｎａ ２
Ｓ Ｏ４上で乾燥させそして真空中で蒸発させて２，
１８９の固体を得た。
この物質を極性のよシ小さなトランス異性体が溶出され
るまでは溶離剤としてアセトンを使用しついで２５４
ＭｅＯＩＥ（／アセトンで溶離させ々がら８０ｊ１のシ
リカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。よシ極性の
大きなシス異性体（主生成物）を含有するフラクション
を一緒にしそして真空中で蒸発させて１．０５ｊｌ（５
７７％）の結晶性固体を得た。これをシクロヘキチンか
ら再結晶させて０．６７１１＜５６．８％＞の結晶を得
た。ｉｐ。
るまでは溶離剤としてアセトンを使用しついで２５４
ＭｅＯＩＥ（／アセトンで溶離させ々がら８０ｊ１のシ
リカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。よシ極性の
大きなシス異性体（主生成物）を含有するフラクション
を一緒にしそして真空中で蒸発させて１．０５ｊｌ（５
７７％）の結晶性固体を得た。これをシクロヘキチンか
ら再結晶させて０．６７１１＜５６．８％＞の結晶を得
た。ｉｐ。
ａ１５６．１６１〜１６３℃。
元素分析値（０１Ｈ１９７２Ｎｏとして）０９６
Ｈチ Ｎ％ Ｆチ 計算値？ ７１．２７ ６．３２ ４．６２ １２．
５３実測値ニアｔ５３ ６．１５ ４．５７ １２．５
２（ｂ）トランス−３−ｏ−フルオロフェニル−４−ｐ
−フルオロフェニル−１−ｙｌｆルー４−ピペリジノー
ルマレアート 窒素下で一１５℃において１２０ｄの乾燥エーテル中に
おける’１３．１５９の４−ブロモフルオロベンゼンの
溶液にヘキサン中における２、 ２ Ｍ ｎ −ブチル
リチウム５４．０９ｔｔｌを加えた。生成する溶液を一
１５℃で１５分間攪拌しついで室温に加温した。この溶
１反に６０ｔｄの乾燥エーテル中における６、２２９の
３−０−フルオロフェニル−１−メチル−４−ピペリド
ンの溶液を窒素下で攪拌しながら滴加した。生成する溶
液を室温で４時間攪拌し、２５０ｉｕの水で希釈しつい
でエーテル（２Ｘ２５０ｍ）で抽出した。抽出物を一緒
にし、これを無水硫酸ナトリウム上で乾燥させついで真
空中で蒸発させて１１３８Ｆの固体を得た。この物質を
最初はアセトンをついで２５ｑ６メタノール／アセトン
を使用して３００Ｆのシリカゲル上でり【ゴマトゲラフ
イーにかけた。アセトンで溶離されるよシ小さな極性の
トランス異性体は２つのフラクション中に含有された。
Ｈチ Ｎ％ Ｆチ 計算値？ ７１．２７ ６．３２ ４．６２ １２．
５３実測値ニアｔ５３ ６．１５ ４．５７ １２．５
２（ｂ）トランス−３−ｏ−フルオロフェニル−４−ｐ
−フルオロフェニル−１−ｙｌｆルー４−ピペリジノー
ルマレアート 窒素下で一１５℃において１２０ｄの乾燥エーテル中に
おける’１３．１５９の４−ブロモフルオロベンゼンの
溶液にヘキサン中における２、 ２ Ｍ ｎ −ブチル
リチウム５４．０９ｔｔｌを加えた。生成する溶液を一
１５℃で１５分間攪拌しついで室温に加温した。この溶
１反に６０ｔｄの乾燥エーテル中における６、２２９の
３−０−フルオロフェニル−１−メチル−４−ピペリド
ンの溶液を窒素下で攪拌しながら滴加した。生成する溶
液を室温で４時間攪拌し、２５０ｉｕの水で希釈しつい
でエーテル（２Ｘ２５０ｍ）で抽出した。抽出物を一緒
にし、これを無水硫酸ナトリウム上で乾燥させついで真
空中で蒸発させて１１３８Ｆの固体を得た。この物質を
最初はアセトンをついで２５ｑ６メタノール／アセトン
を使用して３００Ｆのシリカゲル上でり【ゴマトゲラフ
イーにかけた。アセトンで溶離されるよシ小さな極性の
トランス異性体は２つのフラクション中に含有された。
またこれらフラクションのうちの第１のものは若干の非
極性副生成物を含有していた。第２フ２クシヨ ンは純
粋なトラーシスアルコールであった。この後者のフラク
ションを真空中で蒸発させて０．４７７５− ７１（５，２１の油状物を得たが、これは放置によシ晶
出さｎｆｃｏこの物質を１０４のエーテルおよび１ ｍ
ｌの無水エタノールに溶解しついで５−のエーテルおよ
び２ ｍ／の無水エタノール中に溶解された０、２２の
マレイン酸で処理した。１５分攪拌した後、その塩を濾
過し、エーテルで洗浄しついで乾燥させてＣＬ４１ｊｌ
（３，３％）の結晶性固体を得た。ｍ、ｐ、 ｓ １９
１．１９５〜１９７℃（泡立ちを伴なう）。これをエタ
ノールから再結晶させてα２９９Ｃ２，３’ｌＡ）の結
晶を得た。ｍ、ｐ、５１９７．２０４〜２０５．５℃（
泡立ちを伴なう）。
極性副生成物を含有していた。第２フ２クシヨ ンは純
粋なトラーシスアルコールであった。この後者のフラク
ションを真空中で蒸発させて０．４７７５− ７１（５，２１の油状物を得たが、これは放置によシ晶
出さｎｆｃｏこの物質を１０４のエーテルおよび１ ｍ
ｌの無水エタノールに溶解しついで５−のエーテルおよ
び２ ｍ／の無水エタノール中に溶解された０、２２の
マレイン酸で処理した。１５分攪拌した後、その塩を濾
過し、エーテルで洗浄しついで乾燥させてＣＬ４１ｊｌ
（３，３％）の結晶性固体を得た。ｍ、ｐ、 ｓ １９
１．１９５〜１９７℃（泡立ちを伴なう）。これをエタ
ノールから再結晶させてα２９９Ｃ２，３’ｌＡ）の結
晶を得た。ｍ、ｐ、５１９７．２０４〜２０５．５℃（
泡立ちを伴なう）。
元素分析値（０１＠Ｈ４９Ｆ２ＮＯ・０４Ｈ４０４とし
て）０％ Ｈ−Ｎチ 計算値： ６３．Ｏｏ ５．５３ ３．３４実測値
： ６２．８２ ５．５４ ３．２０夾施例 １９ シス−１，２，３，４，４ａ、９ｂ −ヘキサヒトａ−
４ｈ−７６− （４−メトキシフェニル）−２−メチル−ベンゾフロ（
３，２−ｏ）ピリジン塩酸塩 ６５ｄの乾燥ベンゼン中におけるシス−３−（２−フル
オロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−１−
メチル−４−ピペリジツールおよヒ４−（５−ブロモー
２−メトキシフェニル）−３−（２−フルオロフェニル
）−１−メチル−４−ピペリジツール（約８０１０）の
混合物１［Ｌ６０ｊｌおよび１２３Ｆの水素化ナトリウ
ムの懸濁液を窒素下でほとんど還流するまで加熱しつい
でこれに６５−の乾燥ジメチルホルムアミドを加えた。
て）０％ Ｈ−Ｎチ 計算値： ６３．Ｏｏ ５．５３ ３．３４実測値
： ６２．８２ ５．５４ ３．２０夾施例 １９ シス−１，２，３，４，４ａ、９ｂ −ヘキサヒトａ−
４ｈ−７６− （４−メトキシフェニル）−２−メチル−ベンゾフロ（
３，２−ｏ）ピリジン塩酸塩 ６５ｄの乾燥ベンゼン中におけるシス−３−（２−フル
オロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−１−
メチル−４−ピペリジツールおよヒ４−（５−ブロモー
２−メトキシフェニル）−３−（２−フルオロフェニル
）−１−メチル−４−ピペリジツール（約８０１０）の
混合物１［Ｌ６０ｊｌおよび１２３Ｆの水素化ナトリウ
ムの懸濁液を窒素下でほとんど還流するまで加熱しつい
でこれに６５−の乾燥ジメチルホルムアミドを加えた。
この反応混合物を２％時間還流において加熱した。その
反応混合物を冷却し、これを４００ＷＬｌの水中に注ぎ
そしてエーテル（２８２５０ｍ）で抽出し友。抽出物を
一緒にし、これを水（３Ｘ２５０ａｊ）で洗浄し、無水
Ｎ＋Ｌ２８０４上で乾燥させついで真空中で蒸発させて
１［１２６ｊｌの油状物を得た。
反応混合物を冷却し、これを４００ＷＬｌの水中に注ぎ
そしてエーテル（２８２５０ｍ）で抽出し友。抽出物を
一緒にし、これを水（３Ｘ２５０ａｊ）で洗浄し、無水
Ｎ＋Ｌ２８０４上で乾燥させついで真空中で蒸発させて
１［１２６ｊｌの油状物を得た。
この物質を溶＃ｍ剤として最初にアセトンついで２５優
のメタノール／アセトンを使用して３７５Ｆのシリカゲ
ル上でクロマトグラフィーにかけた。シス−１，２，３
，４，４ａ、９ｂ −ヘキサヒドロ−４ａ−（４−メト
キシフェニル）−２−メチル−ベンゾフロ（３，２−ａ
）ピリジ／が最初に溶離されついでシス−４ａ−（５−
ブロモ−２−メトキシフェニル） −１，２，５，４，
４ａ、９ｂ −ヘキサヒドロ−２−メチル−ベンゾフロ
（３，２−ｏ）ピリジンに富んだフラクションが溶離さ
れた。前者の化合物を含有するフラクションを一緒にし
そして真空中で蒸発させてＺ２２ｊｌ （７２，７５１
の油状物を得た。
のメタノール／アセトンを使用して３７５Ｆのシリカゲ
ル上でクロマトグラフィーにかけた。シス−１，２，３
，４，４ａ、９ｂ −ヘキサヒドロ−４ａ−（４−メト
キシフェニル）−２−メチル−ベンゾフロ（３，２−ａ
）ピリジ／が最初に溶離されついでシス−４ａ−（５−
ブロモ−２−メトキシフェニル） −１，２，５，４，
４ａ、９ｂ −ヘキサヒドロ−２−メチル−ベンゾフロ
（３，２−ｏ）ピリジンに富んだフラクションが溶離さ
れた。前者の化合物を含有するフラクションを一緒にし
そして真空中で蒸発させてＺ２２ｊｌ （７２，７５１
の油状物を得た。
この物質の２．９５ｊｉ部分を５０４のエーテルおよび
５−の無水エタノール中に溶解し、これをＨＯＩで飽和
された２０ｄのエーテルで処理した。
５−の無水エタノール中に溶解し、これをＨＯＩで飽和
された２０ｄのエーテルで処理した。
１４時間攪拌した後、沈殿した塩を一過し、エーテルで
洗浄しついで５０℃で乾燥させて２．９４９（６４，５
％）の結晶性固体を得た。ｍ、ｐ、５２６２．２６３．
５〜２６４．５℃（泡立ちを伴なり）。これをエタノー
ルから再結晶させて２．５４ｊｉ（５５，７％）の結晶
を得た。ｍ、ｐ、５２５５．２５８〜２５９．５℃（泡
立ちを伴なう）。
洗浄しついで５０℃で乾燥させて２．９４９（６４，５
％）の結晶性固体を得た。ｍ、ｐ、５２６２．２６３．
５〜２６４．５℃（泡立ちを伴なり）。これをエタノー
ルから再結晶させて２．５４ｊｉ（５５，７％）の結晶
を得た。ｍ、ｐ、５２５５．２５８〜２５９．５℃（泡
立ちを伴なう）。
元素分析値（０１９Ｈ２１ＮＯ２・ＨＯＩとして）０％
Ｈ係Ｎｆｉ 計算値：６ａ７７ ６．６８ ４．２２実測値： ６ａ
５６ ６．６０ ４．１２実施例 ２０ シス−３−ｏ−フルオロフェニル−４−０−１トキシフ
ェニル−１−メチル−４−ピハリシノール 窒素下で一１５℃において２００ｄの無水エーテル中に
おける２３．３８１の０−ブロモアニソール・−７９− の溶液にヘキサン中における２、２Ｍのｎ−ブチルリチ
ウム５６．８２＋ｘｊを加えた。生成する溶液を一１５
℃で１５分間攪拌しついで室温に加温した。
Ｈ係Ｎｆｉ 計算値：６ａ７７ ６．６８ ４．２２実測値： ６ａ
５６ ６．６０ ４．１２実施例 ２０ シス−３−ｏ−フルオロフェニル−４−０−１トキシフ
ェニル−１−メチル−４−ピハリシノール 窒素下で一１５℃において２００ｄの無水エーテル中に
おける２３．３８１の０−ブロモアニソール・−７９− の溶液にヘキサン中における２、２Ｍのｎ−ブチルリチ
ウム５６．８２＋ｘｊを加えた。生成する溶液を一１５
℃で１５分間攪拌しついで室温に加温した。
この溶液に１００−の乾燥エーテル中における１［１３
６ｊｌの３−〇−フルオロフェニルー１−メチル−４−
ピロリドンの溶液を窒素下で攪拌しながら流加した。生
成する溶液な室温で３１４時間攪拌し、４００−の水で
希釈しそしてエーテル（２Ｘ４００ｗＪ）で抽出した。
６ｊｌの３−〇−フルオロフェニルー１−メチル−４−
ピロリドンの溶液を窒素下で攪拌しながら流加した。生
成する溶液な室温で３１４時間攪拌し、４００−の水で
希釈しそしてエーテル（２Ｘ４００ｗＪ）で抽出した。
抽出物を一緒にし、これを無水Ｎａ２８０４上で乾燥さ
せついで真空中で蒸発させて１７．７４ｐの油状物を得
た。この物質な溶離剤として最初にアセトンついで２５
優ＭｅＯＨ／アセトンを使用して４５０．ｐのシリカゲ
ル上でクロマトグラフィーにかけた。純粋なフラクショ
ンを一緒にしそして真空中で蒸発させて６、９０９の結
晶性固体を４７ｃ、さらに別の溶出によシさらに別に３
．８２Ｆの物質（これは君子の極８０− 性副生成物で汚染され九生成物アルコールである）か固
体状フオームとして得られた。全徂収重は１ ｃＬ７２
ｐ（６ａＯ％）であツタ。６．ｑｏｐノ純粋物質をヘキ
サンから再結晶させて５．６３９ （５５，５チ）の結
晶を得た。ｍ、ｐ、ａ９１．９６〜９４．５℃。
せついで真空中で蒸発させて１７．７４ｐの油状物を得
た。この物質な溶離剤として最初にアセトンついで２５
優ＭｅＯＨ／アセトンを使用して４５０．ｐのシリカゲ
ル上でクロマトグラフィーにかけた。純粋なフラクショ
ンを一緒にしそして真空中で蒸発させて６、９０９の結
晶性固体を４７ｃ、さらに別の溶出によシさらに別に３
．８２Ｆの物質（これは君子の極８０− 性副生成物で汚染され九生成物アルコールである）か固
体状フオームとして得られた。全徂収重は１ ｃＬ７２
ｐ（６ａＯ％）であツタ。６．ｑｏｐノ純粋物質をヘキ
サンから再結晶させて５．６３９ （５５，５チ）の結
晶を得た。ｍ、ｐ、ａ９１．９６〜９４．５℃。
元素分析値（ｏ１ｐａ２２’ｐＮｏ２として）０チ
Ｈチ Ｎ％ ｇ」算値ニア２．３６ ７，０５ ４゜４４実測値：
７２．１１ ６．９２ ４．５２実施例 ２１ シス−１，２，５，４，４ａ、９ｂ−へキサヒトｏ−４
ａ−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−ベンゾフ
ロ（３，２−ａ）ピリジ１ ５２ｍ１の乾燥ベンゼン中にひける５、０５ｐのシス−
３−０−フルオロフェニル−４−ｏ−メ）キシフェニル
−１−メチル−４−ピペリリノールおよびＱ、６１４ｐ
の水素化ナトリウムの懸濁液を窒素下でほとんど還流す
るまで加熱しついで３２ｍの乾燥ジメチルホルムアミド
を加えた。
Ｈチ Ｎ％ ｇ」算値ニア２．３６ ７，０５ ４゜４４実測値：
７２．１１ ６．９２ ４．５２実施例 ２１ シス−１，２，５，４，４ａ、９ｂ−へキサヒトｏ−４
ａ−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−ベンゾフ
ロ（３，２−ａ）ピリジ１ ５２ｍ１の乾燥ベンゼン中にひける５、０５ｐのシス−
３−０−フルオロフェニル−４−ｏ−メ）キシフェニル
−１−メチル−４−ピペリリノールおよびＱ、６１４ｐ
の水素化ナトリウムの懸濁液を窒素下でほとんど還流す
るまで加熱しついで３２ｍの乾燥ジメチルホルムアミド
を加えた。
この反応混合物を１時間還流で加熱した（最初はかなシ
の発泡が生じそして加熱マントルはそれを調節するため
に上下されねばならなかった）。
の発泡が生じそして加熱マントルはそれを調節するため
に上下されねばならなかった）。
この反応混合物を冷却し、これを２００１Ｌｌの水中に
注ぎそしてエーテル（２Ｘ１２５ｄ）で抽出した。抽出
物を一緒にし、これを水（！＋Ｘ１２５−）で洗浄し、
無水Ｎａ２８０４上で乾燥させついで真空中で蒸発させ
て４．５６９ （９６，５’１６）の結晶性固体を′４
た。ｍ−ｐ、 ｓ １４０．１４７〜１５０℃。これを
ヘキサンから再結晶させて３．９４１ （８３，４１の
無色結晶を得た。ｍ、ｐ、５１４７．１５０〜１５１．
５℃。
注ぎそしてエーテル（２Ｘ１２５ｄ）で抽出した。抽出
物を一緒にし、これを水（！＋Ｘ１２５−）で洗浄し、
無水Ｎａ２８０４上で乾燥させついで真空中で蒸発させ
て４．５６９ （９６，５’１６）の結晶性固体を′４
た。ｍ−ｐ、 ｓ １４０．１４７〜１５０℃。これを
ヘキサンから再結晶させて３．９４１ （８３，４１の
無色結晶を得た。ｍ、ｐ、５１４７．１５０〜１５１．
５℃。
元素分析値（０１９Ｈ２１ＮＯ２として）０チ Ｎ％
Ｎ％ 計算値ニア１２６ ７１７ ４．７５ 実測値： ７：Ｚ２２ ７．２４ ４．６８実施例 ２
２ シス−４ａ−（４−フルオロフェニル”） −１，２゜
３＋ ’ ＋ ４ ’ ＋ ９ｂ −ヘキサヒドロ−２
−メチル−ベンゾフロ［３，２−ｃ）ピリジン塩酸塩 ２５ｄの乾燥べ／セン中における０、４６８９の水素化
ナトリウムおよび３．７０ｊｌのシス−３−フルオロフ
ェニル−４−ｐ−フルオロフェニル−１−メチル−４−
ピペリジツールの懸濁液を窒素下でほとんど還流するま
で加熱しそして２５ｄの乾燥ジメチルホルムアミドを加
えた。この反応混合物を１時間還流で加熱し、１５０ｒ
ｄの水で希釈しついでエーテル（２Ｘ１００ｍｌ）で抽
出した。抽出物を一緒にし、これを水（２Ｘ１００ｍｌ
）で洗浄し、無水Ｎａ２ｓｏ４上で乾燥させついで真
空中で蒸発させて３．５８９ （９７，８１）の油状物
を得た。この物質を５０−のエーテルに溶解し、これを
ＨＯｊで飽和された２０４のエーテルで処８３− 浬した。１５分間攪拌した後、溶媒を真空中で除去した
。沈殿した塩をエーテルで磨砕し、濾過しついで乾燥さ
せて３．４５ｊｌ（８ａ４９ｇ）の結晶性固体を得た。
Ｎ％ 計算値ニア１２６ ７１７ ４．７５ 実測値： ７：Ｚ２２ ７．２４ ４．６８実施例 ２
２ シス−４ａ−（４−フルオロフェニル”） −１，２゜
３＋ ’ ＋ ４ ’ ＋ ９ｂ −ヘキサヒドロ−２
−メチル−ベンゾフロ［３，２−ｃ）ピリジン塩酸塩 ２５ｄの乾燥べ／セン中における０、４６８９の水素化
ナトリウムおよび３．７０ｊｌのシス−３−フルオロフ
ェニル−４−ｐ−フルオロフェニル−１−メチル−４−
ピペリジツールの懸濁液を窒素下でほとんど還流するま
で加熱しそして２５ｄの乾燥ジメチルホルムアミドを加
えた。この反応混合物を１時間還流で加熱し、１５０ｒ
ｄの水で希釈しついでエーテル（２Ｘ１００ｍｌ）で抽
出した。抽出物を一緒にし、これを水（２Ｘ１００ｍｌ
）で洗浄し、無水Ｎａ２ｓｏ４上で乾燥させついで真
空中で蒸発させて３．５８９ （９７，８１）の油状物
を得た。この物質を５０−のエーテルに溶解し、これを
ＨＯｊで飽和された２０４のエーテルで処８３− 浬した。１５分間攪拌した後、溶媒を真空中で除去した
。沈殿した塩をエーテルで磨砕し、濾過しついで乾燥さ
せて３．４５ｊｌ（８ａ４９ｇ）の結晶性固体を得た。
ｍ、ｐ、５２３３．２４５〜２４６℃。これをエタノー
ル／エーテルから再結晶させて２．５８２（６６，１係
）の結晶性固体を得た。ｍ、ｐ。
ル／エーテルから再結晶させて２．５８２（６６，１係
）の結晶性固体を得た。ｍ、ｐ。
ａ２４７．２５１〜２５３℃。
元素分析値（ａ１６ａ１８ｙＮｏ・Ｈｏｉとして）０チ
Ｈチ Ｎチ 計算値： ６７．６０ ５．９９ ４．５８実測値：
６７．５１ ５．９７ ４．５６実施例 ２３ （ａ） シス−３−〇−フルオロフェニルー１−メチ
ル−４−ｐ−）ジル−４−ピにリシノール 窒素下で一１５℃に２いて１６０８１の乾燥エーテル中
における１７．１０ｊｌの４−ブロモトルエンの８４− 浴液にヘキサン中における２、２Ｍのｎ−ブチルリチウ
ム４５．４５Ｍ１ｋカロえた。生成する溶液を一１５℃
で１５分間攪拌しついで室温に加温した。
Ｈチ Ｎチ 計算値： ６７．６０ ５．９９ ４．５８実測値：
６７．５１ ５．９７ ４．５６実施例 ２３ （ａ） シス−３−〇−フルオロフェニルー１−メチ
ル−４−ｐ−）ジル−４−ピにリシノール 窒素下で一１５℃に２いて１６０８１の乾燥エーテル中
における１７．１０ｊｌの４−ブロモトルエンの８４− 浴液にヘキサン中における２、２Ｍのｎ−ブチルリチウ
ム４５．４５Ｍ１ｋカロえた。生成する溶液を一１５℃
で１５分間攪拌しついで室温に加温した。
この溶液に８０７の乾燥エーテル中におけるａ２９ノの
３−ｏ−フルオロフェニル−１−メチル−４−ピヘリド
ンの溶液を窒素下で攪拌しながら流加した。生成する溶
液を室温で３時間攪拌し、３２５ｄの水で希釈しそして
エーテル（２×３００ｍ））で抽出した。抽出物を一緒
にし、これを２ＮＨＯＪ（２Ｘ １５０−）で抽出した
。有機層をＴＬＯ分析後に除去した。水性酸性抽出物を
０℃に冷却し、５０４ＮａＯＨ水溶液で塩基性にしつい
でエーテル（２Ｘ３００＊ｊ）で抽出した。抽出物を一
緒にし、これを無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させそして真
空中で蒸発させて１ｔ４１ｊｌ（９５，３％）の結晶性
固体を得た。ｔｎ、ｐ、ｓ５７．６５〜７０℃。これを
シクロヘキ？／から再結晶させて６．９５ Ｐ（５ａＯ
チ）の結晶性固体を得た。ｍ、ｐ、 ｓ １５２．１３
６〜１３７．５℃。
３−ｏ−フルオロフェニル−１−メチル−４−ピヘリド
ンの溶液を窒素下で攪拌しながら流加した。生成する溶
液を室温で３時間攪拌し、３２５ｄの水で希釈しそして
エーテル（２×３００ｍ））で抽出した。抽出物を一緒
にし、これを２ＮＨＯＪ（２Ｘ １５０−）で抽出した
。有機層をＴＬＯ分析後に除去した。水性酸性抽出物を
０℃に冷却し、５０４ＮａＯＨ水溶液で塩基性にしつい
でエーテル（２Ｘ３００＊ｊ）で抽出した。抽出物を一
緒にし、これを無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させそして真
空中で蒸発させて１ｔ４１ｊｌ（９５，３％）の結晶性
固体を得た。ｔｎ、ｐ、ｓ５７．６５〜７０℃。これを
シクロヘキ？／から再結晶させて６．９５ Ｐ（５ａＯ
チ）の結晶性固体を得た。ｍ、ｐ、 ｓ １５２．１３
６〜１３７．５℃。
元素分析値（Ｃ１９Ｈ２２ＦＮＯとして）Ｃチ Ｈ％
Ｎチ 計算値： ７６．２２ ７．４１ ４．６８実測値ニ
ア６．３４ ７．５Ｂ ４．２１（ｂ）トランス−３
−ｏ−フルオロフェニル−１−メチル−４−ｐ−トリル
−４−ピはリシノール 前記操作から得られた母液を真空中で蒸発させついで溶
離剤としてアセトンを使用して１５０２のシリカゲル上
でクロマトグラフィーにかけた。トランスアルコールに
富んだフラクションを一緒にし、これを真空中で蒸発さ
せて２．２０ｊｌ（１＆４％）の結晶性固体を得た。ｍ
、ｐ、 ａ ９７．１０７〜１１１℃。これをシクロヘ
キサンから再結晶させてｔ３０ｊＩ（１α９優）の純粋
なトランスアルコールを結晶として得た。ｍ、ｐ、 ｓ
１２０．１２２〜１２五５℃。
Ｎチ 計算値： ７６．２２ ７．４１ ４．６８実測値ニ
ア６．３４ ７．５Ｂ ４．２１（ｂ）トランス−３
−ｏ−フルオロフェニル−１−メチル−４−ｐ−トリル
−４−ピはリシノール 前記操作から得られた母液を真空中で蒸発させついで溶
離剤としてアセトンを使用して１５０２のシリカゲル上
でクロマトグラフィーにかけた。トランスアルコールに
富んだフラクションを一緒にし、これを真空中で蒸発さ
せて２．２０ｊｌ（１＆４％）の結晶性固体を得た。ｍ
、ｐ、 ａ ９７．１０７〜１１１℃。これをシクロヘ
キサンから再結晶させてｔ３０ｊＩ（１α９優）の純粋
なトランスアルコールを結晶として得た。ｍ、ｐ、 ｓ
１２０．１２２〜１２五５℃。
元素分析値（ｏ１ｐＨ２２ＦＮｏとして）Ｃチ Ｈ優
Ｎチ 計算値： ７６．２２ ７．４１ ４．６８実測値？
７６．３３ ７．４３４．５６実施例 ２４ シス−１，２，３，４，４＆、９ｂ−へキサヒドロ−２
−メチル−４５Ｌ−（４−）リル）−ベンゾフロ（３，
２−ｏ）ピリジン塩酸塩 ２５ｄの乾燥ベンゼン中における３、７４ｊｌのシス−
３−０−フルオロフェニル″″１−メｆｋ−４−ｐ−）
ジル−４−ビにリシノールおよび０．４８Ｆの水素化ナ
トリウムの懸濁液を窒素下でほとんど還流するまで加熱
しついで２５ｄの乾燥ジメチルホルムアミドを加えた。
Ｎチ 計算値： ７６．２２ ７．４１ ４．６８実測値？
７６．３３ ７．４３４．５６実施例 ２４ シス−１，２，３，４，４＆、９ｂ−へキサヒドロ−２
−メチル−４５Ｌ−（４−）リル）−ベンゾフロ（３，
２−ｏ）ピリジン塩酸塩 ２５ｄの乾燥ベンゼン中における３、７４ｊｌのシス−
３−０−フルオロフェニル″″１−メｆｋ−４−ｐ−）
ジル−４−ビにリシノールおよび０．４８Ｆの水素化ナ
トリウムの懸濁液を窒素下でほとんど還流するまで加熱
しついで２５ｄの乾燥ジメチルホルムアミドを加えた。
この反応混合物を１時間還流において加熱し、１５０−
の水８７− で希釈しそしてエーテル（２×１００−）で抽出した。
の水８７− で希釈しそしてエーテル（２×１００−）で抽出した。
抽出物を一緒にし、これを水（３ｘ１ｏｏｖ）で洗浄し
、無水Ｎａ２日０４上で乾燥させそして真空中で蒸発さ
せて３．２９Ｆ （９４，２％ ）の油状物を得た。
、無水Ｎａ２日０４上で乾燥させそして真空中で蒸発さ
せて３．２９Ｆ （９４，２％ ）の油状物を得た。
この物質を５０−のエーテルに溶解し、これをＨＯｊで
飽和さＡ７’Ｃ２０ｍのエーテルで処理した。１５分攪
拌しｆｃ後、その塩を濾過し、エーテルで洗浄しついで
乾燥させて３．３８Ｐ（８９，６１）の結晶性固体を得
た。ｍ、ｐ、５２７６．２７８〜２８０℃（泡立ちを伴
なう）。これをエタノールから再結晶させて２．９８ｊ
ｌ （７５，５’Ｉｔ ）の結晶を得た。
飽和さＡ７’Ｃ２０ｍのエーテルで処理した。１５分攪
拌しｆｃ後、その塩を濾過し、エーテルで洗浄しついで
乾燥させて３．３８Ｐ（８９，６１）の結晶性固体を得
た。ｍ、ｐ、５２７６．２７８〜２８０℃（泡立ちを伴
なう）。これをエタノールから再結晶させて２．９８ｊ
ｌ （７５，５’Ｉｔ ）の結晶を得た。
ｍ、ｐ、１１２８１．２８４〜２８６℃（泡立ちを伴な
う）。
う）。
元素分析値（０ｕＨ２ｔＮＯ・ＨＯ）として）０チ
Ｈ優 Ｉ 計算値？ ７２．２５ Ｚ０２ ４．４４実測値：
７２．２８ ７．０４ ４．３５８８− 実施例 ２５ （ａ） シス−３−〇−フルオロフェニルー４−ｍ−
メトキシフェニル−１−メチル−４−ピＲリシノール 窒素下で一６０℃において１２．５ＭＩの乾燥テトラヒ
ドロフラン中における１、４ｏｐのｍ−ブロモアニソー
ルの溶液にヘキサン中におケアｙ ２．２ Ｍ ｎ−ブ
チルリチウム５．４１ｍ１を滴加した。生成する懸濁液
を一５０℃〜−６０℃で２時間攪拌し、その後７．５膚
Ｉの乾燥テトラヒドロフラン中における０、６２２ｐの
５−ｏ−フルオロフェニル−１−メチル−４−ピペリド
／の溶液を攪拌しながら滴加した。温度を１時間−５０
℃〜−６０℃に維持した。ついでドライアイス浴を外し
、放置して温度を室温に昇温させしめた。室温で１１／
２時間攪拌後、その反応混合物を２５−の水中に注ぎそ
してエーテル（２ｘ２５ｙ）で抽出した。有機層を一緒
にし、これを２Ｎ塩酸（２Ｘ １２．５１１１ ）で抽
出した。その有機層はＴＬＯによル非極性の副生成物の
みを含有していることが示され念ので除去した。その水
性酸性抽出物を０℃に冷却し、５０チＮａＯＨ水溶液で
塩基性にしついで１ｔ２０ （２Ｘ２５−）で抽出した
。抽出物を一緒にし、これを無水Ｎ６２ＳＯ４上で乾燥
させついでＸ９！、中で蒸発させて［１８５ｊ１（８９
，８％）の結晶性固体を得九ｍ、ｐ。
Ｈ優 Ｉ 計算値？ ７２．２５ Ｚ０２ ４．４４実測値：
７２．２８ ７．０４ ４．３５８８− 実施例 ２５ （ａ） シス−３−〇−フルオロフェニルー４−ｍ−
メトキシフェニル−１−メチル−４−ピＲリシノール 窒素下で一６０℃において１２．５ＭＩの乾燥テトラヒ
ドロフラン中における１、４ｏｐのｍ−ブロモアニソー
ルの溶液にヘキサン中におケアｙ ２．２ Ｍ ｎ−ブ
チルリチウム５．４１ｍ１を滴加した。生成する懸濁液
を一５０℃〜−６０℃で２時間攪拌し、その後７．５膚
Ｉの乾燥テトラヒドロフラン中における０、６２２ｐの
５−ｏ−フルオロフェニル−１−メチル−４−ピペリド
／の溶液を攪拌しながら滴加した。温度を１時間−５０
℃〜−６０℃に維持した。ついでドライアイス浴を外し
、放置して温度を室温に昇温させしめた。室温で１１／
２時間攪拌後、その反応混合物を２５−の水中に注ぎそ
してエーテル（２ｘ２５ｙ）で抽出した。有機層を一緒
にし、これを２Ｎ塩酸（２Ｘ １２．５１１１ ）で抽
出した。その有機層はＴＬＯによル非極性の副生成物の
みを含有していることが示され念ので除去した。その水
性酸性抽出物を０℃に冷却し、５０チＮａＯＨ水溶液で
塩基性にしついで１ｔ２０ （２Ｘ２５−）で抽出した
。抽出物を一緒にし、これを無水Ｎ６２ＳＯ４上で乾燥
させついでＸ９！、中で蒸発させて［１８５ｊ１（８９
，８％）の結晶性固体を得九ｍ、ｐ。
５１０５．１１９〜１２２℃。これをシクロヘキサンか
ら再結晶させて０゜６２ｐｃ６ｓ、５％＞の結晶性固体
を得た。ｍ、ｐ、 ｓ １２５．１．３１５〜１３２．
５℃。
ら再結晶させて０゜６２ｐｃ６ｓ、５％＞の結晶性固体
を得た。ｍ、ｐ、 ｓ １２５．１．３１５〜１３２．
５℃。
元素分析値（０１９Ｈ２２ＦＮＯ２として）Ｃチ ８
％ Ｎ％ 計算値？ ７２．３６ ７．０５ ４．４４実測値
＋７２．５３ ７．０３ ４．１６（ｂ）トランス−３
−ｏ−フルオロフェニル−４−ｍ−メトキシフェニル−
１−メチル−４−ビベリジノール 窒素下で一６０℃において１２０ｄの乾燥テトラヒドロ
フラン中における１４．０１のｍ−ブロモアニソールの
Ｂ竹にヘキサン中における２、２Ｍ（モル濃度）ｎ−ブ
チルリチウム５４．１ ｔｘｔを１０分かかつて攪拌し
ながら滴加した。生成する懸濁液を一５０℃〜−６０℃
で２時間攪拌し、その後６０Ｍの乾燥ナト２ヒドロフラ
ン中にＰける６、２２１の３−〇−フルオロフェニルー
１−メチル−４−ピベ＋７ドンの溶液を攪拌しながら滴
加した。温度は１時間−５０〜−６０℃に維持された。
％ Ｎ％ 計算値？ ７２．３６ ７．０５ ４．４４実測値
＋７２．５３ ７．０３ ４．１６（ｂ）トランス−３
−ｏ−フルオロフェニル−４−ｍ−メトキシフェニル−
１−メチル−４−ビベリジノール 窒素下で一６０℃において１２０ｄの乾燥テトラヒドロ
フラン中における１４．０１のｍ−ブロモアニソールの
Ｂ竹にヘキサン中における２、２Ｍ（モル濃度）ｎ−ブ
チルリチウム５４．１ ｔｘｔを１０分かかつて攪拌し
ながら滴加した。生成する懸濁液を一５０℃〜−６０℃
で２時間攪拌し、その後６０Ｍの乾燥ナト２ヒドロフラ
ン中にＰける６、２２１の３−〇−フルオロフェニルー
１−メチル−４−ピベ＋７ドンの溶液を攪拌しながら滴
加した。温度は１時間−５０〜−６０℃に維持された。
ドライアイス浴を外しそして放置して温度を室温に昇温
させしめた。室温で２時間攪拌した後その反応混合物を
２５０−の水で希釈しついでエーテル（２Ｘ２５ＤＪ）
で抽出した。有氷Ｊｌｊｊを一緒にし、これを２Ｎ Ｈ
Ｏｊ （２Ｘ １２５ｍ１）で抽出した。
させしめた。室温で２時間攪拌した後その反応混合物を
２５０−の水で希釈しついでエーテル（２Ｘ２５ＤＪ）
で抽出した。有氷Ｊｌｊｊを一緒にし、これを２Ｎ Ｈ
Ｏｊ （２Ｘ １２５ｍ１）で抽出した。
有機層はＴＬＯによシ非極性の副生成物だけを含９１−
有していることがわかったので除去した。
水性酸性抽出物は０℃に冷却し、５０ ｆｉＮａＯＨ水
溶准で塩基性にしついでジクロロメタン（２Ｘ ２５０
ｍ）で抽出した。抽出物を一緒にし、これを無水Ｎａ２
ＳＯ４上で乾燥させついで真空中で蒸発させて９．２５
９ （９７，８％）の結晶性固体を得た。
溶准で塩基性にしついでジクロロメタン（２Ｘ ２５０
ｍ）で抽出した。抽出物を一緒にし、これを無水Ｎａ２
ＳＯ４上で乾燥させついで真空中で蒸発させて９．２５
９ （９７，８％）の結晶性固体を得た。
ｍ、ｐ、 ａ １０５．１２４〜１２８℃。これをシク
ロヘキサンから再結晶させて７．３２１Ｃ７Ｚ４’Ａ）
の純粋なシスアルコールを結晶性固体として得た。ｍ、
ｐ。
ロヘキサンから再結晶させて７．３２１Ｃ７Ｚ４’Ａ）
の純粋なシスアルコールを結晶性固体として得た。ｍ、
ｐ。
５１２５．１３１〜１５２．５℃。
上記再結晶からの母液を前記の別の小実験（（ＬＤ０３
モル規模）からのそれと−緒にして１７４９のガムを得
た。この物質を溶離剤としてアセトンを使用して６５ｊ
１のシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。よル
小さな極性のトランスアルコールに富んだフラクション
を一緒ニしそして真空中で蒸発させて、放置後晶出した
９２− α５２９（５，０’１６）の油状物を得た。これをイソ
プロパツールから再結晶させてり、２Ｄｐ（１，９％）
の結晶を得た。ｍ、ｐ、 ａ １５０．１４０〜１４１
℃。
モル規模）からのそれと−緒にして１７４９のガムを得
た。この物質を溶離剤としてアセトンを使用して６５ｊ
１のシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。よル
小さな極性のトランスアルコールに富んだフラクション
を一緒ニしそして真空中で蒸発させて、放置後晶出した
９２− α５２９（５，０’１６）の油状物を得た。これをイソ
プロパツールから再結晶させてり、２Ｄｐ（１，９％）
の結晶を得た。ｍ、ｐ、 ａ １５０．１４０〜１４１
℃。
元素分析値（０１９Ｈ２２ＦＮＯ２として）Ｏチ Ｎ
％ Ｎ％ 計算値： ７２．３６ ７．０３ ４．４４実測値
？ ７２．２９ ６，６３４．４０実施例 ２６ シスー１，２，３．４，４ａ、９ｂ−へキサヒトａ−４
ａ−（３−１トキシフエニル）−２−メチル−ベンゾフ
ロ（５、２−ａ ）ピリジン塩酸塩４７ｇｊの乾燥ベン
ゼン中における７、 ４１ ｐのシス−５−ｏ −フル
オロフェニル−４−ｍ−メ）キシフェニル−１−メチル
−４−ピペリジツールおよび［Ｌ９０ＪＩの水素化ナト
リウムの＃Ａ濁液を窒素下でほとんど還流するまで加熱
しついで４７ｄの乾燥ジメチルホルムアミドを加えた。
％ Ｎ％ 計算値： ７２．３６ ７．０３ ４．４４実測値
？ ７２．２９ ６，６３４．４０実施例 ２６ シスー１，２，３．４，４ａ、９ｂ−へキサヒトａ−４
ａ−（３−１トキシフエニル）−２−メチル−ベンゾフ
ロ（５、２−ａ ）ピリジン塩酸塩４７ｇｊの乾燥ベン
ゼン中における７、 ４１ ｐのシス−５−ｏ −フル
オロフェニル−４−ｍ−メ）キシフェニル−１−メチル
−４−ピペリジツールおよび［Ｌ９０ＪＩの水素化ナト
リウムの＃Ａ濁液を窒素下でほとんど還流するまで加熱
しついで４７ｄの乾燥ジメチルホルムアミドを加えた。
この反応混合物を１時間還流で加熱し、５００−の水で
希釈しそしてエーテル（２×２００４）で抽出した。抽
出物を一緒にし、これを水（３ｘ２００？！１）で洗浄
し、無水Ｎａ ２ Ｓ Ｏ４上で乾燥させそして真空中
で蒸発させて７．３７ｊｌ （１００”１）の油状物を
得た。
希釈しそしてエーテル（２×２００４）で抽出した。抽
出物を一緒にし、これを水（３ｘ２００？！１）で洗浄
し、無水Ｎａ ２ Ｓ Ｏ４上で乾燥させそして真空中
で蒸発させて７．３７ｊｌ （１００”１）の油状物を
得た。
この物質の２．９５Ｆ１部分を５０ｍ／のエーテルに溶
解し、これを塩化水素で飽和された２０−のエーテルで
処理した。１５分攪拌しｆｃ後沈殿した塩を濾過し、エ
ーテルで洗浄しついで乾燥させて３．ｎａｐ （９０，
４％）の結晶性固体を得７’２： 。ｍ、ｐ。
解し、これを塩化水素で飽和された２０−のエーテルで
処理した。１５分攪拌しｆｃ後沈殿した塩を濾過し、エ
ーテルで洗浄しついで乾燥させて３．ｎａｐ （９０，
４％）の結晶性固体を得７’２： 。ｍ、ｐ。
８２４７．２５０〜２５４℃（泡立ちを伴なう）。これ
をエタノールから再結晶させて２．５４ＰＣ７６，５ｑ
６”）の結晶を得た。ｍ、ｐ、５２４７．２５１〜２５
３℃（泡立ちを伴なう）。
をエタノールから再結晶させて２．５４ＰＣ７６，５ｑ
６”）の結晶を得た。ｍ、ｐ、５２４７．２５１〜２５
３℃（泡立ちを伴なう）。
元素分析値（０１９Ｈ２１ＮＯ２・ＨＣｌとして）０チ
Ｈｑ６ Ｎチ 計算値：６ａ７７ ６．６８ ４．２２実測値：６ａ９
０ ６．７９ ４．１６実施例 ２７ （ＩＬ） シス−５−ｏ−フルオロフェニル−１−メ
チル−４−ｍ−）ジル−４−ピはリリノール 窒素下で一６０℃において１００ｄの乾燥テトラヒドロ
フ２ン中における１０．６９Ｐの溶液にヘキサン中にお
ける２、２Ｍのｎ−ブチルリチウム２ａ４１ｍを１０分
かかつて攪拌しながら滴加した。生成する懸濁液を−５
０〜−６０℃で２時間攪拌し、その後５０ｗＪの乾燥ナ
ト２ヒドロフラン中における５、１８Ｆの３−０−フル
オロフェニル−１−メチル−４−ピペリドンの溶液を攪
拌しながら滴加した。温度は１時間−５０〜−６０℃で
維持された。ドライアイス浴を外しそして放置９５− して温度を室温に昇温させた。２時間室温で攪拌した後
、その反応混合物を２００ｍｇの水で希釈しそしてエー
テル（２Ｘ２００ｍＪ）で抽出した。
Ｈｑ６ Ｎチ 計算値：６ａ７７ ６．６８ ４．２２実測値：６ａ９
０ ６．７９ ４．１６実施例 ２７ （ＩＬ） シス−５−ｏ−フルオロフェニル−１−メ
チル−４−ｍ−）ジル−４−ピはリリノール 窒素下で一６０℃において１００ｄの乾燥テトラヒドロ
フ２ン中における１０．６９Ｐの溶液にヘキサン中にお
ける２、２Ｍのｎ−ブチルリチウム２ａ４１ｍを１０分
かかつて攪拌しながら滴加した。生成する懸濁液を−５
０〜−６０℃で２時間攪拌し、その後５０ｗＪの乾燥ナ
ト２ヒドロフラン中における５、１８Ｆの３−０−フル
オロフェニル−１−メチル−４−ピペリドンの溶液を攪
拌しながら滴加した。温度は１時間−５０〜−６０℃で
維持された。ドライアイス浴を外しそして放置９５− して温度を室温に昇温させた。２時間室温で攪拌した後
、その反応混合物を２００ｍｇの水で希釈しそしてエー
テル（２Ｘ２００ｍＪ）で抽出した。
有機層を一緒にし、これを２ＮＨＯＩＣ２Ｘ １００ｄ
）で抽出した。この有機層はＴＬＯによシ非極性の副
生成物だけを含有していることがわかったので除去した
。
）で抽出した。この有機層はＴＬＯによシ非極性の副
生成物だけを含有していることがわかったので除去した
。
水性酸性抽出物は０℃に冷却し、５０４ＮａＯＨ水溶液
で塩基性にしそしてジクロロメタン（２Ｘ ２００ｄ）
で抽出した。抽出物を一緒にし、これを無水Ｎａ２８０
４上で乾燥させついで真空中で蒸発させて７．６２Ｆ（
１００”％）の結晶性固体を得た。
で塩基性にしそしてジクロロメタン（２Ｘ ２００ｄ）
で抽出した。抽出物を一緒にし、これを無水Ｎａ２８０
４上で乾燥させついで真空中で蒸発させて７．６２Ｆ（
１００”％）の結晶性固体を得た。
ｍ、ｐ、ａｌｏｏ、１３０〜１３６℃。これをシクロヘ
キサンから再結晶させて４．ｑ２ｐ Ｃ６ｓ、７％＞の
無色結晶性固体を得た。ｍ、ｐ、α１４２．１４６〜１
４８℃。
キサンから再結晶させて４．ｑ２ｐ Ｃ６ｓ、７％＞の
無色結晶性固体を得た。ｍ、ｐ、α１４２．１４６〜１
４８℃。
元素分析値（ＣＩ？Ｈ２２７ＮＯとして）９６−
Ｃヂ Ｈチ Ｎ慢
計算値： ７６．２２ ７．４２ ４．６８実測値：
７６．２０ ７．５５ ４．５１（ｂ）ト？ンスー３−
〇−フルオロフェニル−１−メチル−４−ｍ−トリル−
４−ピペリジツール 前記操作から得られた母液を溶離剤としてアセトンを使
用して４５ｊ１のシリカゲル上でクロマトグラフィーに
かけた。トランスアルコール（最初に溶離される）に富
んだフラクションを一緒にしついで真空中で蒸発させて
０．４６９（６Ａ％）の油状物を得た。前記物質の［１
，３７Ｐ部分を１０ｍ１のエーテルおよび１ｄの無水エ
タノールに溶解し、これを５ｓｔＪのエーテルおよび２
ｍｌの無水エタノールに溶解した０、１８ｊｌのマレ
イン酸の溶液で処理した。添加の終了後、非常にゆつく
シと晶出が始まった。この混合物を１５分間攪拌しつい
で室温で一夜放置した。０℃に冷却後、沈殿した塩を沖
過し、エーテルで洗浄しついで乾燥させて０．２６ｊｌ
（３，１ｎ）の結晶を得た。ｍ、ｐ。
７６．２０ ７．５５ ４．５１（ｂ）ト？ンスー３−
〇−フルオロフェニル−１−メチル−４−ｍ−トリル−
４−ピペリジツール 前記操作から得られた母液を溶離剤としてアセトンを使
用して４５ｊ１のシリカゲル上でクロマトグラフィーに
かけた。トランスアルコール（最初に溶離される）に富
んだフラクションを一緒にしついで真空中で蒸発させて
０．４６９（６Ａ％）の油状物を得た。前記物質の［１
，３７Ｐ部分を１０ｍ１のエーテルおよび１ｄの無水エ
タノールに溶解し、これを５ｓｔＪのエーテルおよび２
ｍｌの無水エタノールに溶解した０、１８ｊｌのマレ
イン酸の溶液で処理した。添加の終了後、非常にゆつく
シと晶出が始まった。この混合物を１５分間攪拌しつい
で室温で一夜放置した。０℃に冷却後、沈殿した塩を沖
過し、エーテルで洗浄しついで乾燥させて０．２６ｊｌ
（３，１ｎ）の結晶を得た。ｍ、ｐ。
θ１３６，１３８〜１４０℃。
元素分析値（０１９Ｈ２２ＦＮＯ・０４Ｈ４０，として
）０俤 Ｈチ Ｎ俤 計算値： ６６．４９ ６．３１ ３．３７実測値：
６６．１７ ６．２６ ３．３３実施例 ２８ シス−１，２，，５，４，４ａ、９ｂ −ヘキサヒドロ
−２−メチＡ、 −４ａ −（３−） リル）−ベンシ
フａ 〔３，２−ａ〕ピリジン塩酸塩 ３０−の乾燥ベンゼン中における４、４９９のシス−３
−ｏ−フルオロフェニル−１−）’チに−４−ｍ−）ジ
ル−４−ピペリジツールおよびα５７６Ｐの水素化ナト
リウムの懸濁液を窒素下でほとんど還流するまで加熱し
ついで５０ｄの乾燥ジメチルホルムアミドを加えた。こ
の反応混合物を７時間還流で加熱し、１７５ｔＪの水で
希釈しそしてエーテル（２Ｘ１２５＋＋Ｊ）で抽出した
。
）０俤 Ｈチ Ｎ俤 計算値： ６６．４９ ６．３１ ３．３７実測値：
６６．１７ ６．２６ ３．３３実施例 ２８ シス−１，２，，５，４，４ａ、９ｂ −ヘキサヒドロ
−２−メチＡ、 −４ａ −（３−） リル）−ベンシ
フａ 〔３，２−ａ〕ピリジン塩酸塩 ３０−の乾燥ベンゼン中における４、４９９のシス−３
−ｏ−フルオロフェニル−１−）’チに−４−ｍ−）ジ
ル−４−ピペリジツールおよびα５７６Ｐの水素化ナト
リウムの懸濁液を窒素下でほとんど還流するまで加熱し
ついで５０ｄの乾燥ジメチルホルムアミドを加えた。こ
の反応混合物を７時間還流で加熱し、１７５ｔＪの水で
希釈しそしてエーテル（２Ｘ１２５＋＋Ｊ）で抽出した
。
抽出物を一緒にし、こｎを無水Ｎａ ２ Ｓ Ｏ４上で
乾燥させついで真空中でｉＡ発させて４．２５ｊｌ（１
００”ｆｉ）の油状物を得た。
乾燥させついで真空中でｉＡ発させて４．２５ｊｌ（１
００”ｆｉ）の油状物を得た。
この物質を６０−のエーテルに溶解し、これをＨＯＪで
飽和された２５ｍのエーテルで処理した。３０分攪拌し
た後、沈殿した塩をＦ−ＪＡし、エーテルで洗浄しつい
で乾燥させて４．３１ｊｌ（９１０％）の結晶性固体を
得た。ｍ、ｐ、５２５９，２７５〜２７８℃（泡立ちを
伴なう）。これをエタノールから再結晶させて３．２９
９（８２，７優）の無色結晶を得た。 ｍ、ｐ、ａ２６
９．２７９〜２８ｔ５℃（泡立ちを伴なう）。
飽和された２５ｍのエーテルで処理した。３０分攪拌し
た後、沈殿した塩をＦ−ＪＡし、エーテルで洗浄しつい
で乾燥させて４．３１ｊｌ（９１０％）の結晶性固体を
得た。ｍ、ｐ、５２５９，２７５〜２７８℃（泡立ちを
伴なう）。これをエタノールから再結晶させて３．２９
９（８２，７優）の無色結晶を得た。 ｍ、ｐ、ａ２６
９．２７９〜２８ｔ５℃（泡立ちを伴なう）。
元素分析＠ （０，ｐＨ２，Ｎｏ・ｎｏ）として）Ｏｔ
ｓＨチ Ｎチ 計算値： ７２．２５ ７．０２ ４．４４実測値
７７２．０７ ７．２３ ４．３５９９一 実施例 ２９ シス−４−ｏ−クロロフェニル−３−０−フルオロフェ
ニル−１−メチル−４−ピペリジツール 窒素下で一６０℃において１２．５−の乾燥テトラヒド
ロフラン中における１４４Ｆの２−ブロモクロロベンゼ
ンの溶液にヘキサン中におｆｆル２．２Ｍのｎ−ブチル
リチウム３．４１＋＊ｌを５分かかつて攪拌しながら流
加した。生成する溶液を一６０℃で２時間攪拌し、その
後７．５−の乾燥テトラヒドロフ２ン中における［Ｌ６
２２ｊｌの３−ｏ−フルオロフェニル−１−メチル−４
−ピペリドンの溶液を攪拌しながら流加した。温度は１
時間−６０℃に維持した。ドライアイス浴を外しそして
放置して温度を室温に昇温せしめた。蔓温で２時間攪拌
した後、反応混合物を２５ｍの水で希釈しついでエーテ
ル（２ｘ２５＊）で抽出した。有１００− 接層を一緒にし、これを２ＮＨＯ１（２Ｘ １２．５ａ
ｌ ）で抽出した。この有機層はＴＬＯによシ非極性の
副生成物だけを含有していることがわかったので除去し
た。
ｓＨチ Ｎチ 計算値： ７２．２５ ７．０２ ４．４４実測値
７７２．０７ ７．２３ ４．３５９９一 実施例 ２９ シス−４−ｏ−クロロフェニル−３−０−フルオロフェ
ニル−１−メチル−４−ピペリジツール 窒素下で一６０℃において１２．５−の乾燥テトラヒド
ロフラン中における１４４Ｆの２−ブロモクロロベンゼ
ンの溶液にヘキサン中におｆｆル２．２Ｍのｎ−ブチル
リチウム３．４１＋＊ｌを５分かかつて攪拌しながら流
加した。生成する溶液を一６０℃で２時間攪拌し、その
後７．５−の乾燥テトラヒドロフ２ン中における［Ｌ６
２２ｊｌの３−ｏ−フルオロフェニル−１−メチル−４
−ピペリドンの溶液を攪拌しながら流加した。温度は１
時間−６０℃に維持した。ドライアイス浴を外しそして
放置して温度を室温に昇温せしめた。蔓温で２時間攪拌
した後、反応混合物を２５ｍの水で希釈しついでエーテ
ル（２ｘ２５＊）で抽出した。有１００− 接層を一緒にし、これを２ＮＨＯ１（２Ｘ １２．５ａ
ｌ ）で抽出した。この有機層はＴＬＯによシ非極性の
副生成物だけを含有していることがわかったので除去し
た。
水性酸性抽出物け０℃に冷却し、５０１ＮａＯＨ水溶液
で塩基性にしそしてジクロロメタン（２Ｘ２５ｘｊ）で
抽出した。抽出物を一緒にし、これを無水Ｎａ２ＳＯ４
上で乾燥させついで真空中で蒸発させて０．８１ｊｌ（
８４，４俤）の固体を得た。これをシクロヘキサンから
再結晶させて０．２２ｐ （２２，９％）の結晶性固体
を得た。ｍ、ｐ、 ｓ １１５．１２３〜１２５℃。
で塩基性にしそしてジクロロメタン（２Ｘ２５ｘｊ）で
抽出した。抽出物を一緒にし、これを無水Ｎａ２ＳＯ４
上で乾燥させついで真空中で蒸発させて０．８１ｊｌ（
８４，４俤）の固体を得た。これをシクロヘキサンから
再結晶させて０．２２ｐ （２２，９％）の結晶性固体
を得た。ｍ、ｐ、 ｓ １１５．１２３〜１２５℃。
元素分析値（Ｃ１８”１ｐＯ７ＦＮＯとして）０チ
Ｈチ Ｎダ 計算値： ６７．６０ ５．９９ ４．３８実測値
ｊ ６７．６１ ５．９４ ４．３１実施例 ３０ シス−４ａ−（２−りａロフェニル） −１，２，３，
４，４ａ、９ｂ−へキサヒドロ−２−メチル−ベンゾフ
ロ［３，２−ｃ）ピリジン塩酸塩 １２−の乾燥ベンゼン中における１、９２ｊｌのシス−
４−０−クロロフェニル−６−９０−フルオロフェニル
−１−メチル−４−ビＲリシノールおよび０．２５９の
水素化ナトリウムの懸濁液を窒素ｒでほとんど還流する
まで加熱しついで１２−の乾燥ジメチルホルムアミドを
加えた。生成する混合物を１時間還流加熱し、７５−の
水で希釈しそしてエーテル（２Ｘ５０ｄ）で抽出した。
Ｈチ Ｎダ 計算値： ６７．６０ ５．９９ ４．３８実測値
ｊ ６７．６１ ５．９４ ４．３１実施例 ３０ シス−４ａ−（２−りａロフェニル） −１，２，３，
４，４ａ、９ｂ−へキサヒドロ−２−メチル−ベンゾフ
ロ［３，２−ｃ）ピリジン塩酸塩 １２−の乾燥ベンゼン中における１、９２ｊｌのシス−
４−０−クロロフェニル−６−９０−フルオロフェニル
−１−メチル−４−ビＲリシノールおよび０．２５９の
水素化ナトリウムの懸濁液を窒素ｒでほとんど還流する
まで加熱しついで１２−の乾燥ジメチルホルムアミドを
加えた。生成する混合物を１時間還流加熱し、７５−の
水で希釈しそしてエーテル（２Ｘ５０ｄ）で抽出した。
抽出物を一緒にし、これを水（３ＸＳＯ＊）で洗浄し、
無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させついで真空中で蒸発させ
てｔ５０ｊｌ（８３，４％）のガム状物を得た。
無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させついで真空中で蒸発させ
てｔ５０ｊｌ（８３，４％）のガム状物を得た。
この物質を３０ｍ１のエーテルに溶解しついでＨＯＩＩ
で飽和された１５ｄのエーテルで処理した。
で飽和された１５ｄのエーテルで処理した。
３０分攪拌した後、沈殿した塩を濾過し、エーテルで洗
浄しついで乾燥、させてｔ５１ｊｌ（７４，８％）の結
晶性固体を得た。これをイソプロ・ぞノールから再結晶
させて１．０８ｊｌ（５３，５％）の結晶性固体を得た
。ｍ、ｐ、５２５０．２５８〜２５２５℃。
浄しついで乾燥、させてｔ５１ｊｌ（７４，８％）の結
晶性固体を得た。これをイソプロ・ぞノールから再結晶
させて１．０８ｊｌ（５３，５％）の結晶性固体を得た
。ｍ、ｐ、５２５０．２５８〜２５２５℃。
元素分析値（ａ１ａＮ１６ａｚＮｏ・ＨＯ）として）０
優 Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ６４．２９ ５．７０ ４．１７実測値：
６３，８９ ５．７３３．９７実施例 ５１ シスー！１−０−フルオロフェニル−１−メチル−４−
〇−トリす−４−ピ堅リシノール窃素下で一６０℃にお
いて１２０ｄの乾燥テトラヒドロフラン中における１２
．８１Ｐの２−ブロモトルエンの溶液にヘキサン中にお
ける２、２Ｍのｎ−ブチルリチウム５４．１ ｄを２０
分かかつて流加した。生成するＳ濁液を−５０〜−６０
℃で２時間攪拌し、その後６０ｍ１の乾燥テトラヒドロ
フ１０３− ラン中における６、２２９の３−ｏ−フルオロ７、ｚニ
ル−１−メチル−４−ピ深リドンを攪拌しながら流加し
た。温度は騒時間−５０〜−６０℃に維持しついで放置
して室温に加温せしめそして一夜室温で攪拌した。
優 Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ６４．２９ ５．７０ ４．１７実測値：
６３，８９ ５．７３３．９７実施例 ５１ シスー！１−０−フルオロフェニル−１−メチル−４−
〇−トリす−４−ピ堅リシノール窃素下で一６０℃にお
いて１２０ｄの乾燥テトラヒドロフラン中における１２
．８１Ｐの２−ブロモトルエンの溶液にヘキサン中にお
ける２、２Ｍのｎ−ブチルリチウム５４．１ ｄを２０
分かかつて流加した。生成するＳ濁液を−５０〜−６０
℃で２時間攪拌し、その後６０ｍ１の乾燥テトラヒドロ
フ１０３− ラン中における６、２２９の３−ｏ−フルオロ７、ｚニ
ル−１−メチル−４−ピ深リドンを攪拌しながら流加し
た。温度は騒時間−５０〜−６０℃に維持しついで放置
して室温に加温せしめそして一夜室温で攪拌した。
反応混合物を２５０ｍ１の水中に注ぎついでエーテル（
２Ｘ２５０ｒａｊ）で抽出した。有機層を一緒にし、こ
れを２Ｎ Ｈｏｄ （２Ｘ １２５ａｌ＞で抽出した。
２Ｘ２５０ｒａｊ）で抽出した。有機層を一緒にし、こ
れを２Ｎ Ｈｏｄ （２Ｘ １２５ａｌ＞で抽出した。
有機層はＴＬＯによシ非極性の副生成物だけを含有して
いることがわかったので除去した。
いることがわかったので除去した。
水性酸性抽出物を０℃に冷却し、５０ｃＩ６ＮａＯ’Ｈ
水溶液で塩基性にしついでジクロロメタン（２Ｘ２５０
ｍ）で抽出した。抽出物を一緒にし、これを無水Ｎａ２
８０４上で乾燥させついで真空中で蒸発させて８．５ｉ
Ｐ （９４，８ｍ ）の結晶性固体を得た。
水溶液で塩基性にしついでジクロロメタン（２Ｘ２５０
ｍ）で抽出した。抽出物を一緒にし、これを無水Ｎａ２
８０４上で乾燥させついで真空中で蒸発させて８．５ｉ
Ｐ （９４，８ｍ ）の結晶性固体を得た。
これをシクロヘキサンから再結晶させて５．９８５１Ｃ
６６，６％）の結晶を得た。ｍ、１）、 Ｂ １２１．
１４３〜１０４− １４４．５℃。
６６，６％）の結晶を得た。ｍ、１）、 Ｂ １２１．
１４３〜１０４− １４４．５℃。
元素分析値（ａ１９Ｉ（２２Ｆ’ＮＯとして）Ｏｆ６−
Ｈ％ Ｎ１％− 計算値：７６．２２ ７．４１ ４゜６８実測値：
７６．１３ １４３４．６８実施例 ３２ シス−１，２，５，４，４ａ、９ｂ−ヘキサヒトｏ−４
ａ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−ベンゾ
フロ（３，２−ａ）ピリジン ３０４の乾燥へキサメチルホスホルアミド中における３
、４６ｊｌのシス−１，２，３，４，４ａ、９ｂ −ヘ
キサヒドロ−４ａ−（４−メトキシフェニル）−２−メ
チル−ベンゾフロ〔３，ｚ−ａ）ピリジンおよび３．５
７ｊｌのリチウムチオメトキシドの混合物を４騒時間１
４０℃で乾燥管の下で加熱した。この反応混合物を３５
０−の水で希釈しそして攪拌しながら２Ｎ Ｈｏｔを徐
々に添加することによシそのｐＨを７に調整した。ｐＨ
が中性になると生成物は沈殿した。その混合物を０℃に
冷却しそして３０分間攪拌した。沈殿した物質なｐ過し
、水ついで少蝋のエーテルで洗浄しそして乾燥させて２
．７７ｊｌ （８４，２％ ）の結晶性固体を得た。ｍ
、ｐ。
Ｈ％ Ｎ１％− 計算値：７６．２２ ７．４１ ４゜６８実測値：
７６．１３ １４３４．６８実施例 ３２ シス−１，２，５，４，４ａ、９ｂ−ヘキサヒトｏ−４
ａ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−ベンゾ
フロ（３，２−ａ）ピリジン ３０４の乾燥へキサメチルホスホルアミド中における３
、４６ｊｌのシス−１，２，３，４，４ａ、９ｂ −ヘ
キサヒドロ−４ａ−（４−メトキシフェニル）−２−メ
チル−ベンゾフロ〔３，ｚ−ａ）ピリジンおよび３．５
７ｊｌのリチウムチオメトキシドの混合物を４騒時間１
４０℃で乾燥管の下で加熱した。この反応混合物を３５
０−の水で希釈しそして攪拌しながら２Ｎ Ｈｏｔを徐
々に添加することによシそのｐＨを７に調整した。ｐＨ
が中性になると生成物は沈殿した。その混合物を０℃に
冷却しそして３０分間攪拌した。沈殿した物質なｐ過し
、水ついで少蝋のエーテルで洗浄しそして乾燥させて２
．７７ｊｌ （８４，２％ ）の結晶性固体を得た。ｍ
、ｐ。
５２０９．２１５〜２１７℃。これをエタノールから再
結晶させて２．３３ｊｌ（７０，８％）の結晶を得た。
結晶させて２．３３ｊｌ（７０，８％）の結晶を得た。
ｍ、ｐ、ａ２１５．２２２〜２２４℃。
元素分析値（０１１１Ｈ１９ＮＯ２として）０％
Ｈｆｉ Ｎチ 計算値： ７６．８４ ６．８１ ４．９８実測値：
７６．６７ ６．９０ ４．９５実施例 ３３ （ａ） シス−５−〇−フルオロフェニルー４−ｍ−
フルオロフェニル−１−メチル−４−ピペリジツール 窒素下で一６０℃において１２０ｄの乾燥テトラヒドロ
フラン中における１３．１３ｊｌの３−ブロモフルオロ
ベンゼンの溶液にヘキサン中における２、２Ｍのｎ−ブ
チルリチウム６４．１−を２０分かかつて攪拌しながら
流加した。生成する溶液を−５０〜−６０℃で２時間攪
拌し、その後６０ｄの乾燥テトラヒドロフラン中におけ
る６、２２ｊｌの３−０−フルオロフェニル−１−メチ
ル−４−ピペリドンの溶液を加えた。この反応混合物を
−５０〜−６０℃で４５分間攪拌しついで２５０ｍの水
中に注ｔついでエーテル（２ｘ２５ＯＮｌ）で抽出した
。有機層を一緒にし、これを２ＮＨＯｊ （２Ｘ１２５
ｇｊ）で抽出した。有機層はＴＬＯにより非極性の副生
成物だけを含有していることがわかったので除去した。
Ｈｆｉ Ｎチ 計算値： ７６．８４ ６．８１ ４．９８実測値：
７６．６７ ６．９０ ４．９５実施例 ３３ （ａ） シス−５−〇−フルオロフェニルー４−ｍ−
フルオロフェニル−１−メチル−４−ピペリジツール 窒素下で一６０℃において１２０ｄの乾燥テトラヒドロ
フラン中における１３．１３ｊｌの３−ブロモフルオロ
ベンゼンの溶液にヘキサン中における２、２Ｍのｎ−ブ
チルリチウム６４．１−を２０分かかつて攪拌しながら
流加した。生成する溶液を−５０〜−６０℃で２時間攪
拌し、その後６０ｄの乾燥テトラヒドロフラン中におけ
る６、２２ｊｌの３−０−フルオロフェニル−１−メチ
ル−４−ピペリドンの溶液を加えた。この反応混合物を
−５０〜−６０℃で４５分間攪拌しついで２５０ｍの水
中に注ｔついでエーテル（２ｘ２５ＯＮｌ）で抽出した
。有機層を一緒にし、これを２ＮＨＯｊ （２Ｘ１２５
ｇｊ）で抽出した。有機層はＴＬＯにより非極性の副生
成物だけを含有していることがわかったので除去した。
水性酸性抽出物を０℃に冷却し、５０ ’Ａ ＮａＯＨ
水溶液で塩基性にし、ついでジクロロメタン（２ｘ２ｓ
ｏＩＩ７）で抽出した。抽出物を一緒にし、１０７− これを無水ＮＩＬ２１３０４上で乾燥させそして真空中
で蒸発させてα５５ｊｌ （９４，０１）の結晶性固体
を得た。これをシクロヘキサンから再結晶させて７．６
５９ （８０，８’％ ）の結晶性固体を得た。ｍ、’
ｐ。
水溶液で塩基性にし、ついでジクロロメタン（２ｘ２ｓ
ｏＩＩ７）で抽出した。抽出物を一緒にし、１０７− これを無水ＮＩＬ２１３０４上で乾燥させそして真空中
で蒸発させてα５５ｊｌ （９４，０１）の結晶性固体
を得た。これをシクロヘキサンから再結晶させて７．６
５９ （８０，８’％ ）の結晶性固体を得た。ｍ、’
ｐ。
５１６７．１７４〜１７５．５℃。
元素分析値（０１６Ｈ１ｐ７２ＮＯとして）０％
Ｈ２Ｓ Ｎチ 計算値ニア１．２７ ６，３１ ４．６２実測値：
７ｔ５９ ６．４１ ４．３８（ｂ）トランス−３−
〇−フルオロフェニルー４−ｍ−フルオロフェニル−１
−メチル−４−ビイリシノールマレアート 前記操作から得られた母液を溶離剤としてアセトンを使
用して４０ｊ１のシリカゲル上でクロマトグラフィーに
かけた。トランスアルコールに富んだフラクションを一
緒にしついで真空中で蒸発させてα３４ｊｌ（３，７１
）のガム状物を得た。
Ｈ２Ｓ Ｎチ 計算値ニア１．２７ ６，３１ ４．６２実測値：
７ｔ５９ ６．４１ ４．３８（ｂ）トランス−３−
〇−フルオロフェニルー４−ｍ−フルオロフェニル−１
−メチル−４−ビイリシノールマレアート 前記操作から得られた母液を溶離剤としてアセトンを使
用して４０ｊ１のシリカゲル上でクロマトグラフィーに
かけた。トランスアルコールに富んだフラクションを一
緒にしついで真空中で蒸発させてα３４ｊｌ（３，７１
）のガム状物を得た。
−ユＯ８−
この物質を１０ｍのエーテルおよびＩ Ｍｌの無水エタ
ノールに溶解し、これを５ ｍｌのエーテルおよび１．
５−の無水エタノールに溶解しｆＣ［］、１５ｊｉのマ
レイン酸で処理した。塩は直ちには晶出されなかった。
ノールに溶解し、これを５ ｍｌのエーテルおよび１．
５−の無水エタノールに溶解しｆＣ［］、１５ｊｉのマ
レイン酸で処理した。塩は直ちには晶出されなかった。
１時間攪拌した後、少量のその物質を冷却しそして擦磨
すると晶出が起った。この物質は残）の混合物に種付け
するために使用された。さらに３０分攪拌後、この混合
物を冷却し、濾過し、エーテルで洗浄しついで乾燥さセ
テ０．２７ｊｌ（２，１１の結晶性固体を得ｉｔ。ｍ、
ｐ。
すると晶出が起った。この物質は残）の混合物に種付け
するために使用された。さらに３０分攪拌後、この混合
物を冷却し、濾過し、エーテルで洗浄しついで乾燥さセ
テ０．２７ｊｌ（２，１１の結晶性固体を得ｉｔ。ｍ、
ｐ。
５１６８，１７ｔ５〜１７３℃（泡立ちを伴なう）。
元素分析値（０１６Ｈ１９Ｆ’２Ｎｏ・０４Ｈ４０４と
して）０チ Ｈ係 Ｎ％ 計算値７６３．００ ５．５３ ３．３４実測値： ６
５．０５ ５．６１ ３．２４実施例 ３４ シス−１，２，３，４，４ａ、９ｂ −ヘキサヒドロ−
２−メチル−４ａ−（２−トリル）−ベンゾフロ（３，
２−ｃ）ピリジン塩酸塩 ２４４の乾燥ベンゼン中における３、５９ｊｌのシス−
３−〇−フルオロフェニルー１−メチル−４−ｏ −）
ＩＪシル−−ピペリジツールおよび０．４６１９の水
素化ナトリウムの懸濁液を窒素下でほとんど還流状態ま
で加熱しついで２４ ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド
を加えた。この反応混合物を１時間還流で加熱し、１５
０ｍの水で希釈しそしてエーテル（２Ｘ１００肩ｊ）で
抽出した。
して）０チ Ｈ係 Ｎ％ 計算値７６３．００ ５．５３ ３．３４実測値： ６
５．０５ ５．６１ ３．２４実施例 ３４ シス−１，２，３，４，４ａ、９ｂ −ヘキサヒドロ−
２−メチル−４ａ−（２−トリル）−ベンゾフロ（３，
２−ｃ）ピリジン塩酸塩 ２４４の乾燥ベンゼン中における３、５９ｊｌのシス−
３−〇−フルオロフェニルー１−メチル−４−ｏ −）
ＩＪシル−−ピペリジツールおよび０．４６１９の水
素化ナトリウムの懸濁液を窒素下でほとんど還流状態ま
で加熱しついで２４ ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド
を加えた。この反応混合物を１時間還流で加熱し、１５
０ｍの水で希釈しそしてエーテル（２Ｘ１００肩ｊ）で
抽出した。
抽出物を一緒にし、これを水（５Ｘ１００ｍＪ）で洗浄
し、無水Ｎａ２１３０４上で乾燥させついで真空中で蒸
発させて３．０Ｏｊｌ （８９，５ｍ）のガム状物を得
た。
し、無水Ｎａ２１３０４上で乾燥させついで真空中で蒸
発させて３．０Ｏｊｌ （８９，５ｍ）のガム状物を得
た。
この物質を５０ｄのエーテルに溶解し、これをＨＯｊで
飽和された２０．ｄのエーテルで処理した。３０分撹拌
した後、沈殿し庚塩を濾過し、エーテルで洗浄しついで
乾燥させて！１．０３９ （７９，９％）の結晶性固体
を得た。ｍ、ｐ、θ１７０，２３３〜２４０℃（泡立ち
を伴なう）。これをインプロパツールから再結晶させて
２．１６ｊｌ（５７，Ｏｎの結晶を得た。ｍ、ｐ、 ｔ
ｒ ２５８．２６２．５〜２６４℃（泡立ちを伴なう）
。
飽和された２０．ｄのエーテルで処理した。３０分撹拌
した後、沈殿し庚塩を濾過し、エーテルで洗浄しついで
乾燥させて！１．０３９ （７９，９％）の結晶性固体
を得た。ｍ、ｐ、θ１７０，２３３〜２４０℃（泡立ち
を伴なう）。これをインプロパツールから再結晶させて
２．１６ｊｌ（５７，Ｏｎの結晶を得た。ｍ、ｐ、 ｔ
ｒ ２５８．２６２．５〜２６４℃（泡立ちを伴なう）
。
元素分析値（０１ｐＨ２１ＮＯ−ＨＯ７として）０チ
Ｈ俤 Ｎ％ 計算値： ７２．２５ Ｚｎ２ ４．４４実測値：
７ｔ９４ ４９７ ４．５４実施例 ３５ シス−４ａ−（３−フルオロフェニル）−１，２，５，
４，ｌｅ、、９ｂ−へキサヒドロ−２−メチル−ベンゾ
フロ（３，２−ｃ）ピリジン塩酸塩 ４２肩１の乾燥ベンゼン中における６、３７Ｆのシス−
３−ｏ−フルオロフェニル−４−ｍ−フルオロフェニル
−１−メチル−４−ピペリジノ−１ｌｌ− ルおよびａｓｉｊＩの水素化ナトリウムの混合物を窒素
下でほとんど還流状態まで加熱しついで４２肩ｌの乾燥
ジメチルホルムアミドを加えた。
Ｈ俤 Ｎ％ 計算値： ７２．２５ Ｚｎ２ ４．４４実測値：
７ｔ９４ ４９７ ４．５４実施例 ３５ シス−４ａ−（３−フルオロフェニル）−１，２，５，
４，ｌｅ、、９ｂ−へキサヒドロ−２−メチル−ベンゾ
フロ（３，２−ｃ）ピリジン塩酸塩 ４２肩１の乾燥ベンゼン中における６、３７Ｆのシス−
３−ｏ−フルオロフェニル−４−ｍ−フルオロフェニル
−１−メチル−４−ピペリジノ−１ｌｌ− ルおよびａｓｉｊＩの水素化ナトリウムの混合物を窒素
下でほとんど還流状態まで加熱しついで４２肩ｌの乾燥
ジメチルホルムアミドを加えた。
生成する混合物を１時間還流で加熱し、２７５ｍの水で
希釈しついでエーテル（２Ｘ１７５＊／）で抽出した。
希釈しついでエーテル（２Ｘ１７５＊／）で抽出した。
抽出物を一緒にし、これを水（３×１７５＊／）で洗浄
し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させそして真空中で蒸発
させて６．０２ｊＩ（１００”ｌ）の油状物を得た。
し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させそして真空中で蒸発
させて６．０２ｊＩ（１００”ｌ）の油状物を得た。
この物質を１００−の乾燥エーテルに溶解し、これをＨ
ｏｔで飽和された５５ｍ１のエーテルで処理した。１５
分間攪拌しな後、沈殿した塩を戸遇し、エーテルで洗浄
しついで乾燥させて６．２０９（９２，３％）の結晶性
固体を４走。ｍ、ｐ、１１２５５．２６２〜２６７℃（
泡立ちを伴なう）。これをエタノールから再結晶させて
５．３６Ｐ （７９，８％ ”）の結晶を得九。ｍ、ｐ
、Ｂ２６７．２７４〜２７６℃（泡立ち１１２− を伴なう）。
ｏｔで飽和された５５ｍ１のエーテルで処理した。１５
分間攪拌しな後、沈殿した塩を戸遇し、エーテルで洗浄
しついで乾燥させて６．２０９（９２，３％）の結晶性
固体を４走。ｍ、ｐ、１１２５５．２６２〜２６７℃（
泡立ちを伴なう）。これをエタノールから再結晶させて
５．３６Ｐ （７９，８％ ”）の結晶を得九。ｍ、ｐ
、Ｂ２６７．２７４〜２７６℃（泡立ち１１２− を伴なう）。
元素分析値（０１ＢＨＩＢＦＮＯ・ＨＯＪとして）０％
Ｈ襲 Ｎ襲 １１トｊ両り値 ： ６７．６０ ５．９９
４．３８実測値：６Ｚ５４ ６．１０ ４．２６
実施例 ３６ （ａ） シス−４−ｐ−クロロフェニル−３−〇−フ
ルオロフェニルーメチルー４−ピペリジツール １２０ｄの乾燥テトラヒドロフラン中における１４．３
６ｊｌの４−ブロモクロロベンゼンの溶液ニヘキテン中
における２、２Ｍのｎ−ブチルリチウム３４．１ｄを窒
素下で一６０℃において攪拌しながら滴加した。生成す
る懸濁液を一６０℃で２時間攪拌し、その後温度を一５
０℃〜−６０℃に維持して６０−の乾燥テトラヒドロフ
ラン中における６、 ２２９の３−０−フルオロフェニ
ル−１−メチル−４−ピペリド／の溶液を攪拌しながら
滴加した。添加の終了後、温度を１時間−５０℃〜−６
０℃に維持しついで室温に加温させしめた。
Ｈ襲 Ｎ襲 １１トｊ両り値 ： ６７．６０ ５．９９
４．３８実測値：６Ｚ５４ ６．１０ ４．２６
実施例 ３６ （ａ） シス−４−ｐ−クロロフェニル−３−〇−フ
ルオロフェニルーメチルー４−ピペリジツール １２０ｄの乾燥テトラヒドロフラン中における１４．３
６ｊｌの４−ブロモクロロベンゼンの溶液ニヘキテン中
における２、２Ｍのｎ−ブチルリチウム３４．１ｄを窒
素下で一６０℃において攪拌しながら滴加した。生成す
る懸濁液を一６０℃で２時間攪拌し、その後温度を一５
０℃〜−６０℃に維持して６０−の乾燥テトラヒドロフ
ラン中における６、 ２２９の３−０−フルオロフェニ
ル−１−メチル−４−ピペリド／の溶液を攪拌しながら
滴加した。添加の終了後、温度を１時間−５０℃〜−６
０℃に維持しついで室温に加温させしめた。
この反応混合物を１時間室温で攪拌し、２５０ｍ１の水
で希釈しついでエーテル（２Ｚ２５０ｍＪ）で抽出した
。有機層を一緒にし、これを２ＮＨＯＶ（２Ｚ１２５ｍ
）で抽出した。この有機層はＴＬＯにより非極性の副生
成物だけを含有しておシそして除去された。
で希釈しついでエーテル（２Ｚ２５０ｍＪ）で抽出した
。有機層を一緒にし、これを２ＮＨＯＶ（２Ｚ１２５ｍ
）で抽出した。この有機層はＴＬＯにより非極性の副生
成物だけを含有しておシそして除去された。
水性酸性抽出液は０℃に冷却し、５０％ＮａＯＨ水溶赦
で塩基性にしついでジクロロメタン（２Ｘ ２５０ｄ）
で抽出した。抽出物を一緒にし、これを無水Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥させそして真空中で蒸発させてａ９５ｐ （
９３，３９１ｉ ）の結晶性固体を得た。
で塩基性にしついでジクロロメタン（２Ｘ ２５０ｄ）
で抽出した。抽出物を一緒にし、これを無水Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥させそして真空中で蒸発させてａ９５ｐ （
９３，３９１ｉ ）の結晶性固体を得た。
これをシクロヘキサンから再結晶させて６．６５９（６
６，２俤）の結晶を得た。ｍ、ｐ、ａｉｓｏ、１５８〜
１６０℃。
６，２俤）の結晶を得た。ｍ、ｐ、ａｉｓｏ、１５８〜
１６０℃。
元素分析値（０１１１Ｈ１ｐ（ｌＦＮＯとして）０チ
Ｈ優 Ｎチ 計算値： ６７．６０ ５．９９ ４．３８実測値７６
１５５ ５．９９ ４．２９（ｂ）トランス−４−ｐ−
クロロフェニル−３−〇−フルオロフェニルー１−）ｆ
ルー４−ビイリシノールマレアート 前記操作から得られた母液を溶離剤としてアセトンを使
用して４０ｐのシリカゲル上でクロマトグラフィーにか
けた。トランスアルコール（シスアルコールよシ前に溶
出される）に富んだフラクションを一緒にしついで真空
中で蒸発させて０．２８ｊｌ（２，９％）の油状物を得
た。この物質を１０ｄのエーテルおよび１ ｍｌの無水
エタノールに溶解し、これを５−のエーテルおよび１−
の無水エタノールに溶解したＱ、１２ｊ’のマレイン酸
の溶液で処理した。添加の終了後、この混１１５− 合物を１時間攪拌しついでｖ５遇した。沈殿した塩をエ
ーテルで洗浄しそして乾燥させて０．２６９（２，０チ
）の結晶性固体を得た。ｍ、ｐ、ｅ２００．２０２〜２
０３℃（泡立ちを伴なう）。
Ｈ優 Ｎチ 計算値： ６７．６０ ５．９９ ４．３８実測値７６
１５５ ５．９９ ４．２９（ｂ）トランス−４−ｐ−
クロロフェニル−３−〇−フルオロフェニルー１−）ｆ
ルー４−ビイリシノールマレアート 前記操作から得られた母液を溶離剤としてアセトンを使
用して４０ｐのシリカゲル上でクロマトグラフィーにか
けた。トランスアルコール（シスアルコールよシ前に溶
出される）に富んだフラクションを一緒にしついで真空
中で蒸発させて０．２８ｊｌ（２，９％）の油状物を得
た。この物質を１０ｄのエーテルおよび１ ｍｌの無水
エタノールに溶解し、これを５−のエーテルおよび１−
の無水エタノールに溶解したＱ、１２ｊ’のマレイン酸
の溶液で処理した。添加の終了後、この混１１５− 合物を１時間攪拌しついでｖ５遇した。沈殿した塩をエ
ーテルで洗浄しそして乾燥させて０．２６９（２，０チ
）の結晶性固体を得た。ｍ、ｐ、ｅ２００．２０２〜２
０３℃（泡立ちを伴なう）。
元素分析値（０ｉａＨｉ、０ｊＦＮＯ−０４Ｈ４０，と
して）０チ Ｈチ Ｎチ 計算値：６α（５２５，３２３，２１ 実測値： ６０．４２ ５．５４ ３．０８実施例 ３
７ シスー４ａ−（４−クロロフェニル） −１，２，３，
４，４ａ、９ｂ−へキサヒドロ−２−メチル−ベンゾフ
ロ［３，２−ｏ）−ピリジン塩酸塩 ２５−の乾燥ベンゼン中における４、０ＯＦのシス−４
−ｐ−クロロフェニル−３−ｏ−フルオロフェニル−１
−メチル−４−ピはリシノールおよび（１１４８ｐの水
素化ナトリウムの混合物を窒素下でほとんど還流するま
で加熱しついで２５１１６− −の乾燥ジメチルホルムアミドを加えた。生成する混合
物を１時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、これを
１５０．ｄの水で希釈しついでエーテル（２Ｘ１００ｍ
）で抽出した。抽出物を一緒にし、これを水（３Ｘ１０
（ｌＩ＋Ｊ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ
ついで真空中で蒸発させて３．７８ｊｌの油状物を得た
。
して）０チ Ｈチ Ｎチ 計算値：６α（５２５，３２３，２１ 実測値： ６０．４２ ５．５４ ３．０８実施例 ３
７ シスー４ａ−（４−クロロフェニル） −１，２，３，
４，４ａ、９ｂ−へキサヒドロ−２−メチル−ベンゾフ
ロ［３，２−ｏ）−ピリジン塩酸塩 ２５−の乾燥ベンゼン中における４、０ＯＦのシス−４
−ｐ−クロロフェニル−３−ｏ−フルオロフェニル−１
−メチル−４−ピはリシノールおよび（１１４８ｐの水
素化ナトリウムの混合物を窒素下でほとんど還流するま
で加熱しついで２５１１６− −の乾燥ジメチルホルムアミドを加えた。生成する混合
物を１時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、これを
１５０．ｄの水で希釈しついでエーテル（２Ｘ１００ｍ
）で抽出した。抽出物を一緒にし、これを水（３Ｘ１０
（ｌＩ＋Ｊ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ
ついで真空中で蒸発させて３．７８ｊｌの油状物を得た
。
この物質を５０−のエーテルに溶解し、これをＨｏｄで
飽和された２０−のエーテルで処理した。１５分攪拌稜
、沈殿した塩を濾過し、エーテルで洗浄しついで乾燥さ
せて３．８７ｊｌ（９２，１１）の結晶性固体を得た。
飽和された２０−のエーテルで処理した。１５分攪拌稜
、沈殿した塩を濾過し、エーテルで洗浄しついで乾燥さ
せて３．８７ｊｌ（９２，１１）の結晶性固体を得た。
ｍ、ｐ、 ａ ２７２．２７７．５〜２８１ ’℃（泡
立ちを伴なう）。これをエタノールから再結晶させて３
．４６３ｉ （８２，３１）の結晶を得た。
立ちを伴なう）。これをエタノールから再結晶させて３
．４６３ｉ （８２，３１）の結晶を得た。
ｍ、ｐ、ａ２７５．２８２〜２８４℃（泡立ちを伴なう
）。
）。
元素分析値（０１８Ｈ１０７ＮＯ・Ｈｏｔとして）Ｃチ
ＨＬｓ Ｎチ 計算値： ６４．２９ ５．７０ ４．１７実測値：
６４．３４ ５．７０ ４．１６実施例 ３８ シス−３−ｏ−フルオロフェニル−４−（２−フリル）
−１−メチル−４−ピペリジツール窒素下で一２５°に
おいて１２０４の乾燥テトラヒドロフラン中における５
、１１ｊｌのフランの溶液にヘキサン中における２、２
Ｍのｎ−ブチルリチウム３４．１＋ｄを３０分かかつて
攪拌しながら滴加した。生成する溶液を一１０℃〜−１
５℃で２時間攪拌し、その後６０−の乾燥テトラヒドロ
フラン中における６、２２９の５−ｏ−フルオロフェニ
ル−１−メチル−４−ピにリドンの溶液を一１５℃にお
いて滴加した。浴を外し、その混合物を放置して徐々に
室温に加温せしめた。室温で２時間攪拌した後、反応混
合物を２５０−の水で希釈しついでエーテル（２Ｘ２５
０ｄ）で抽出した。
ＨＬｓ Ｎチ 計算値： ６４．２９ ５．７０ ４．１７実測値：
６４．３４ ５．７０ ４．１６実施例 ３８ シス−３−ｏ−フルオロフェニル−４−（２−フリル）
−１−メチル−４−ピペリジツール窒素下で一２５°に
おいて１２０４の乾燥テトラヒドロフラン中における５
、１１ｊｌのフランの溶液にヘキサン中における２、２
Ｍのｎ−ブチルリチウム３４．１＋ｄを３０分かかつて
攪拌しながら滴加した。生成する溶液を一１０℃〜−１
５℃で２時間攪拌し、その後６０−の乾燥テトラヒドロ
フラン中における６、２２９の５−ｏ−フルオロフェニ
ル−１−メチル−４−ピにリドンの溶液を一１５℃にお
いて滴加した。浴を外し、その混合物を放置して徐々に
室温に加温せしめた。室温で２時間攪拌した後、反応混
合物を２５０−の水で希釈しついでエーテル（２Ｘ２５
０ｄ）で抽出した。
有機層を一緒にし、これを水（２Ｘ２５０ｍ）で洗浄し
、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させそして真空中で蒸発さ
せてａ３７ｐの固体を得た。これをシクロヘキサンから
再結晶させて６．６１５１（８［１０％）の結晶を得た
＠ ｍ、ｐ、ａ１２０．１５４．５〜１３７℃。
、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させそして真空中で蒸発さ
せてａ３７ｐの固体を得た。これをシクロヘキサンから
再結晶させて６．６１５１（８［１０％）の結晶を得た
＠ ｍ、ｐ、ａ１２０．１５４．５〜１３７℃。
元素分析値（ｏ１４ａ１６ｙＮｏ２として）０％
Ｈｆｉ Ｎｆｉ 計算値： ６９，８０ ６，５９ ５．０９実測値：
６９．８５ ６．５９ ４．９７実施例 ３９ シ、；ｃ−４ａ−（３−フルオロン−ｃ 二ｋ ） −
１，２，３，４，４，９ｂ−へキテヒドローベンゾフロ
（３，２−Ｑ）ピリジンマレアート ２５ｄの乾燥ベンゼン中における２、７７９のシス−４
ａ−（３−フルオロフェニル） −１，２゜３．４，４
ａ、９ｂ −ヘキサヒドロ−２−メチル−ベン１１９− シクロ（３，２−０）ピ〆リジ／の攪拌溶液に２．０３
ｊｌ’・の無水に２ａｏ５およびｔ５９Ｐのエチルクロ
ロホルメートを加えた。生成する混合物を２３１，４時
間窒素下で還流加熱した。反応混合物を冷却し、これを
５０−の水中に注ぎそしてエーテル（２×５０４）で抽
出した。エーテル抽出物を一緒にし、これを２ＮＨＯＪ
（２Ｘ １０ｔｄ”）および２５ｍ＃の塩水で洗浄し
、無水Ｎａ２８０４上で乾燥させそして真空中で蒸発さ
せて３．０５Ｐ（９ｐ４％）のエチルカルバメートを油
状物として得た。 − 前記よ如の３．０４９のシス−２−エトキシカルボニル
−４ａ−（３−フルオロフェニル） −１，２，３，４
゜４ａ、９ｂ −ヘキサヒドロ−ベンゾフロ（３，２−
ｏ）ピリジン、３６−の無水エタノールおよび２４−の
２０４ＮａＯＨ水溶液からなる混合物を２９時間窒素下
で還流加熱した。大部分のエタノールは真空中で除去さ
れた。残留物を５０ｄの水で希１２０− 釈しそしてジクロロメタン（２Ｘ６０ｍ／）で抽出した
。抽出物を一緒にし、これを無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
させついで真空中で蒸発させて２．４８ｊｌの油状物を
得た。
Ｈｆｉ Ｎｆｉ 計算値： ６９，８０ ６，５９ ５．０９実測値：
６９．８５ ６．５９ ４．９７実施例 ３９ シ、；ｃ−４ａ−（３−フルオロン−ｃ 二ｋ ） −
１，２，３，４，４，９ｂ−へキテヒドローベンゾフロ
（３，２−Ｑ）ピリジンマレアート ２５ｄの乾燥ベンゼン中における２、７７９のシス−４
ａ−（３−フルオロフェニル） −１，２゜３．４，４
ａ、９ｂ −ヘキサヒドロ−２−メチル−ベン１１９− シクロ（３，２−０）ピ〆リジ／の攪拌溶液に２．０３
ｊｌ’・の無水に２ａｏ５およびｔ５９Ｐのエチルクロ
ロホルメートを加えた。生成する混合物を２３１，４時
間窒素下で還流加熱した。反応混合物を冷却し、これを
５０−の水中に注ぎそしてエーテル（２×５０４）で抽
出した。エーテル抽出物を一緒にし、これを２ＮＨＯＪ
（２Ｘ １０ｔｄ”）および２５ｍ＃の塩水で洗浄し
、無水Ｎａ２８０４上で乾燥させそして真空中で蒸発さ
せて３．０５Ｐ（９ｐ４％）のエチルカルバメートを油
状物として得た。 − 前記よ如の３．０４９のシス−２−エトキシカルボニル
−４ａ−（３−フルオロフェニル） −１，２，３，４
゜４ａ、９ｂ −ヘキサヒドロ−ベンゾフロ（３，２−
ｏ）ピリジン、３６−の無水エタノールおよび２４−の
２０４ＮａＯＨ水溶液からなる混合物を２９時間窒素下
で還流加熱した。大部分のエタノールは真空中で除去さ
れた。残留物を５０ｄの水で希１２０− 釈しそしてジクロロメタン（２Ｘ６０ｍ／）で抽出した
。抽出物を一緒にし、これを無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
させついで真空中で蒸発させて２．４８ｊｌの油状物を
得た。
この物質を５０ｄのエーテルに溶解し、これを１５ａｉ
ｌのエーテルおよび５肩ｌの無水エタノールに溶解し７
’ｔ１．１６ｊｌのマレイン酸の溶成で処理した。添加
終了後、この混合物を２０分間室温で攪拌した。沈殿し
た塩を濾過し、エーテルで洗浄しついで乾燥させて２．
７４ｊｌ （７９，９ｑＩＩ）の結晶性固体を得た。ｍ
、ｐ、 ａ １５７．１５ａ５〜１６０１：（泡立ちを
伴なう）。これをエタノールから再結晶させて２．１９
９（ｌｓ３．９ｑ６）の結晶性固体を得た。ｍ、ｐ、
ｓ １５７．１５ａ５〜１６０℃（泡立ちを伴なう）。
ｌのエーテルおよび５肩ｌの無水エタノールに溶解し７
’ｔ１．１６ｊｌのマレイン酸の溶成で処理した。添加
終了後、この混合物を２０分間室温で攪拌した。沈殿し
た塩を濾過し、エーテルで洗浄しついで乾燥させて２．
７４ｊｌ （７９，９ｑＩＩ）の結晶性固体を得た。ｍ
、ｐ、 ａ １５７．１５ａ５〜１６０１：（泡立ちを
伴なう）。これをエタノールから再結晶させて２．１９
９（ｌｓ３．９ｑ６）の結晶性固体を得た。ｍ、ｐ、
ｓ １５７．１５ａ５〜１６０℃（泡立ちを伴なう）。
元素分析値（０１７Ｈ１６ＰＮＯ・０４Ｈ４０４として
）０俤 ８％ Ｎ％ 計算値： ６５．４４ ５．２３３．６３実測値： ６
５．２２ ５．２３３．５８実施例 ４０ シス−４ａ−（２−フリｋ ） −１，２，３，４，４
ａ、９ｂ −ヘキサヒドロ−２−メチル−ベンゾフロ（
３，２−ｃ）ピリジン塩酸塩 ３６ｍ１の乾燥ベンゼン中における４、９６ｊ１のシス
−３−〇−フルオロフェニルー４−（２−フリル）−１
−メチル−４−ビはリシノールおよび０．６９９の水素
化ナトリウムの混合物を皆紫下でほとんど還流するまで
加熱しついで５６ｍ１の乾燥ジメチルホルムアミドを加
えた。生成する混合物を２％時間還流加熱した。この反
応混合物を冷却し、これを２２５４の水で希釈しついで
エーテル（２ｘ１ｓｏｙ）で抽出した。抽出物を一緒に
し、これを水（ＳＸ１５０ｍ）で洗浄し、無水Ｎａ２５
Ｑ４上で乾燥させついでＸ空中で蒸発させて４．６５ｊ
ｌの油状物を得たが、このものはＴＬＯによシ生成物／
未反応アルコールの約６０７４０混合物であることが示
された。
）０俤 ８％ Ｎ％ 計算値： ６５．４４ ５．２３３．６３実測値： ６
５．２２ ５．２３３．５８実施例 ４０ シス−４ａ−（２−フリｋ ） −１，２，３，４，４
ａ、９ｂ −ヘキサヒドロ−２−メチル−ベンゾフロ（
３，２−ｃ）ピリジン塩酸塩 ３６ｍ１の乾燥ベンゼン中における４、９６ｊ１のシス
−３−〇−フルオロフェニルー４−（２−フリル）−１
−メチル−４−ビはリシノールおよび０．６９９の水素
化ナトリウムの混合物を皆紫下でほとんど還流するまで
加熱しついで５６ｍ１の乾燥ジメチルホルムアミドを加
えた。生成する混合物を２％時間還流加熱した。この反
応混合物を冷却し、これを２２５４の水で希釈しついで
エーテル（２ｘ１ｓｏｙ）で抽出した。抽出物を一緒に
し、これを水（ＳＸ１５０ｍ）で洗浄し、無水Ｎａ２５
Ｑ４上で乾燥させついでＸ空中で蒸発させて４．６５ｊ
ｌの油状物を得たが、このものはＴＬＯによシ生成物／
未反応アルコールの約６０７４０混合物であることが示
された。
この物質を溶離剤として最初にア七トンをついで２５優
ＭθＯＨ／アセト／を使用して１７５９のシリカゲル上
でクロマトグラフィーにかけた。
ＭθＯＨ／アセト／を使用して１７５９のシリカゲル上
でクロマトグラフィーにかけた。
環化された物質に富んだフラクションを一緒にしついで
真空中で蒸発させて２．６９．ｐ（５＆５％）の油状物
を得た。さらに若干の未反応アルコールが得られ洗。前
記の環化生成物を５０１−のエーテルに溶解し、これを
ＨＯｊｌで飽和された１５Ｍのエーテルで処理した。１
５分攪拌後、沈殿した塩を濾過し、エーテルで洗浄しつ
いで乾燥させて２．９２ｐ（５５，６優）の結晶性固体
を得た。
真空中で蒸発させて２．６９．ｐ（５＆５％）の油状物
を得た。さらに若干の未反応アルコールが得られ洗。前
記の環化生成物を５０１−のエーテルに溶解し、これを
ＨＯｊｌで飽和された１５Ｍのエーテルで処理した。１
５分攪拌後、沈殿した塩を濾過し、エーテルで洗浄しつ
いで乾燥させて２．９２ｐ（５５，６優）の結晶性固体
を得た。
ｍ、ｐ、 ｓ ２０６．２０８〜２０９．５℃。これを
エタノールから・再結晶させて２．４６Ｆ （４６，８
１）の結晶を一］Ｊ３− 得た。ｍ、ｐ、５２ｊ２，２１３．５〜２１４℃。
エタノールから・再結晶させて２．４６Ｆ （４６，８
１）の結晶を一］Ｊ３− 得た。ｍ、ｐ、５２ｊ２，２１３．５〜２１４℃。
元素分析値（０１６Ｈ１７Ｎｏ、２・Ｈｏｔとして）０
４ Ｈ優 Ｎｑ６ 計算値： ６９．８６ ６．２２ ４．８０実測値７６
５．８２ ＜Ｓ、１９ ４．５８実施例 ４１ シｘ −１，２，３ｔ４，４ａ、９ｂ−ヘキサヒトｃｌ
−４ａ−（３−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−ベ
ンゾフロ（３＋ ２− ｃ ）ピリジン５０ｄｆ）乾燥
へキサメチルホスホルアミド中における３、５０ｊｌの
シス−１＊２＋５＊４＊４１Ｌ、９ｂ −ヘキサヒドロ
−４＆−（５−メトキシフェニル）−２−メチル−ベン
ゾフロ（３，２−０）ピリジンおよび３．６２ｊｌのリ
チウムチオメトキシドの混合物を４％時間乾燥管の下に
おいて１４０℃で加熱した。
４ Ｈ優 Ｎｑ６ 計算値： ６９．８６ ６．２２ ４．８０実測値７６
５．８２ ＜Ｓ、１９ ４．５８実施例 ４１ シｘ −１，２，３ｔ４，４ａ、９ｂ−ヘキサヒトｃｌ
−４ａ−（３−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−ベ
ンゾフロ（３＋ ２− ｃ ）ピリジン５０ｄｆ）乾燥
へキサメチルホスホルアミド中における３、５０ｊｌの
シス−１＊２＋５＊４＊４１Ｌ、９ｂ −ヘキサヒドロ
−４＆−（５−メトキシフェニル）−２−メチル−ベン
ゾフロ（３，２−０）ピリジンおよび３．６２ｊｌのリ
チウムチオメトキシドの混合物を４％時間乾燥管の下に
おいて１４０℃で加熱した。
反応混合物を冷却し、これを３５０−の水で希釈し、そ
して２Ｎ Ｈｏｔを攪拌しながら徐々に添加す１２４− ることによｌ） ｐＨを７に調整した。この混合物をエ
ーテル（２×３００ＩＩＩｊ）で抽出し、無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥させついで真空中で蒸発させて５．１６Ｆ
（９４，８％）の固体状フオームを得た。この物質を煮
沸しそして少量のエーテルと磨砕した。０℃に冷却後、
生成する固体を戸去し、冷エーテルで洗浄しついで乾燥
させて２．５８ｊｌ （７７，４１）の結晶性固体を得
た。ｍ、ｐ、 ｓｌ ５７．１５８〜１６０℃。
して２Ｎ Ｈｏｔを攪拌しながら徐々に添加す１２４− ることによｌ） ｐＨを７に調整した。この混合物をエ
ーテル（２×３００ＩＩＩｊ）で抽出し、無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥させついで真空中で蒸発させて５．１６Ｆ
（９４，８％）の固体状フオームを得た。この物質を煮
沸しそして少量のエーテルと磨砕した。０℃に冷却後、
生成する固体を戸去し、冷エーテルで洗浄しついで乾燥
させて２．５８ｊｌ （７７，４１）の結晶性固体を得
た。ｍ、ｐ、 ｓｌ ５７．１５８〜１６０℃。
元素分析値（０１８Ｈ１９Ｎ０２として）０％ Ｈ
ｔｓ Ｎ％ 計算値： ７６．８５ ６．８１ ４．９８実測値ｊ
７６．４２ ６．８３ ４．９０実施例 ４２ （ａ） シス−４−ｍ−クロロフェニル−３−Ｏ−フ
ルオロフェニル−１−メチル−４−ヒ０リシノール 窒素下で一６０℃において１２０１１１の乾燥テトラヒ
ドロフラン中における１４．３６５’の３−ブロモクロ
ロベンゼンの溶准に−＼キサン中におけル２．２Ｍのｎ
−ブチルリチウム３４．１ ｗｌを２０分かかつて攪拌
しながら滴加した。生成する懸濁液を一６０’で２時間
攪拌し、その後６０ｒｘｌの乾燥テトラヒドロフラン中
における６、 ２２９の５−〇−フルオロフェニルーメ
チルー４−ピペリド／の溶液を攪拌しながら滴加した。
ｔｓ Ｎ％ 計算値： ７６．８５ ６．８１ ４．９８実測値ｊ
７６．４２ ６．８３ ４．９０実施例 ４２ （ａ） シス−４−ｍ−クロロフェニル−３−Ｏ−フ
ルオロフェニル−１−メチル−４−ヒ０リシノール 窒素下で一６０℃において１２０１１１の乾燥テトラヒ
ドロフラン中における１４．３６５’の３−ブロモクロ
ロベンゼンの溶准に−＼キサン中におけル２．２Ｍのｎ
−ブチルリチウム３４．１ ｗｌを２０分かかつて攪拌
しながら滴加した。生成する懸濁液を一６０’で２時間
攪拌し、その後６０ｒｘｌの乾燥テトラヒドロフラン中
における６、 ２２９の５−〇−フルオロフェニルーメ
チルー４−ピペリド／の溶液を攪拌しながら滴加した。
この反応混合物を一５０℃〜−６０℃で２時間攪拌しつ
いで一４０℃に加温しそして２５０４の水中に注いだ。
いで一４０℃に加温しそして２５０４の水中に注いだ。
この混合物をエーテル（２Ｘ２５Ｃ１ｗＪ）で抽出しそ
して有機層を一緒にし、これを２ＮＨＯ１（２Ｘ１２５
ｒｘｌ ）で抽出した。残留する有機層はＴＬＯによ如
非極性副生成物だけを含有していることが示されたので
除去した。
して有機層を一緒にし、これを２ＮＨＯ１（２Ｘ１２５
ｒｘｌ ）で抽出した。残留する有機層はＴＬＯによ如
非極性副生成物だけを含有していることが示されたので
除去した。
水性酸性抽出物は００に冷却し、５０％水酸化ナトリウ
ム水溶液で塩基性にしそしてジクロロメタン（２ｘ２５
０ＲＩ）で抽出した。抽出物を一緒にし、これを無水Ｎ
ａ２８０４上で乾燥させそして真空中で蒸発させてＦｌ
、７８９ （９１，５％ ＞の結晶性固体を得た。これ
をシクロヘキサンから再結晶させて（不溶性物質を除去
するために熱Ｐ遇しついで結晶が現れ始めるまで濃縮し
た）５．９６Ｐ（６２，１チ）の結晶性固体を得た。ｍ
、ｐ、 Ｂ １６７．１７１、５〜１７３℃。
ム水溶液で塩基性にしそしてジクロロメタン（２ｘ２５
０ＲＩ）で抽出した。抽出物を一緒にし、これを無水Ｎ
ａ２８０４上で乾燥させそして真空中で蒸発させてＦｌ
、７８９ （９１，５％ ＞の結晶性固体を得た。これ
をシクロヘキサンから再結晶させて（不溶性物質を除去
するために熱Ｐ遇しついで結晶が現れ始めるまで濃縮し
た）５．９６Ｐ（６２，１チ）の結晶性固体を得た。ｍ
、ｐ、 Ｂ １６７．１７１、５〜１７３℃。
元素分析値（０１，Ｈ１９０７ＦＮＯとして）０チ
Ｈチ ■ 計算値： ６７．６０ ５，９９ ４．３８実測値：
６７．４７ ５．７７ ４．３７（ｂ）トランス−４−
ｍ−クロロフェニル−３−〇−フルオロフェニルー１−
メチル−４−ピイリリノールマレアート 前記再結晶から得られた母液を真空中で蒸発１２７− させて１２．６ｊｌのガムを得、これを溶離剤としてア
セトンを使用して４５ｊｌのシリカゲル上でクロマトグ
ラフィーにかけた。トランスアルコールに富んだフラク
ションを一緒にしそして真空中で蒸発させてＣＪ、５８
１１ｏｎ）のガム状物を得た。これは主にトランスアル
コールであったが、いくらかの非極性副生成物も含有し
ていた。このガム状物を１５ｄのエーテルに溶解し、こ
れを５−のエーテルおよび２ｄの無水エタノール中にお
けるα１８Ｐのマレイン酸の溶液で処理した。２時間攪
拌しそして一夜放置後、沈殿した塩をｐ過し、エーテル
で洗浄しついで乾燥させて０２１Ｐ（１６ｍ）の結晶性
固体を得た。ｍ、ｐ、 ５１５９．１６２〜１６３．５
℃（わずかな泡立ちを伴なう）。
Ｈチ ■ 計算値： ６７．６０ ５，９９ ４．３８実測値：
６７．４７ ５．７７ ４．３７（ｂ）トランス−４−
ｍ−クロロフェニル−３−〇−フルオロフェニルー１−
メチル−４−ピイリリノールマレアート 前記再結晶から得られた母液を真空中で蒸発１２７− させて１２．６ｊｌのガムを得、これを溶離剤としてア
セトンを使用して４５ｊｌのシリカゲル上でクロマトグ
ラフィーにかけた。トランスアルコールに富んだフラク
ションを一緒にしそして真空中で蒸発させてＣＪ、５８
１１ｏｎ）のガム状物を得た。これは主にトランスアル
コールであったが、いくらかの非極性副生成物も含有し
ていた。このガム状物を１５ｄのエーテルに溶解し、こ
れを５−のエーテルおよび２ｄの無水エタノール中にお
けるα１８Ｐのマレイン酸の溶液で処理した。２時間攪
拌しそして一夜放置後、沈殿した塩をｐ過し、エーテル
で洗浄しついで乾燥させて０２１Ｐ（１６ｍ）の結晶性
固体を得た。ｍ、ｐ、 ５１５９．１６２〜１６３．５
℃（わずかな泡立ちを伴なう）。
実測値： ６（１８９５，４２３，３０１２８−
実施例 ４３
シス−４ａ−（３−りｏｏ）：ｒ−＝ｋ ） −１，２
，３，４，４ａ、９ｂ−ヘ−＋？ヒドロー２−メチルー
ベンゾフロ（３，２−ｃ〕ピリジン塩酸塩 ２２ｍの乾燥ベンゼン中における３、５２３’のシス−
４−ｍ−クロロフェニル−３−ｏ−フルオロフェニル−
１−メチル−４−ヒＡ リ’）ノールおよび［１４２ｊ
ｌの水素化ナトリウムの懸濁液を窒素下でほとんど還流
するまで加熱しついで２２−の乾燥ジメチルホルムアミ
ドを加えた。生成する混合物を１時間還流で加熱した。
，３，４，４ａ、９ｂ−ヘ−＋？ヒドロー２−メチルー
ベンゾフロ（３，２−ｃ〕ピリジン塩酸塩 ２２ｍの乾燥ベンゼン中における３、５２３’のシス−
４−ｍ−クロロフェニル−３−ｏ−フルオロフェニル−
１−メチル−４−ヒＡ リ’）ノールおよび［１４２ｊ
ｌの水素化ナトリウムの懸濁液を窒素下でほとんど還流
するまで加熱しついで２２−の乾燥ジメチルホルムアミ
ドを加えた。生成する混合物を１時間還流で加熱した。
反応混合物を冷却し、これを１５ｏＩＬｌの水で希釈し
そしてエーテル（２Ｘ１００ｍｊ）で抽出した。抽出物
を一緒にし、これを水（３ｘ’１００１Ｌｌ）で洗浄し
、無水Ｎａ２８０４上で乾燥させついで真空中で蒸発さ
せて３．４０ｊｌの油状物を得た。
そしてエーテル（２Ｘ１００ｍｊ）で抽出した。抽出物
を一緒にし、これを水（３ｘ’１００１Ｌｌ）で洗浄し
、無水Ｎａ２８０４上で乾燥させついで真空中で蒸発さ
せて３．４０ｊｌの油状物を得た。
この物質を５０ｄのエーテルに溶解し、これをＨＯＪで
飽和された１５−のエーテルで処理した。１５分攪拌し
た後、沈殿した塩を沖過し、エーテルで洗浄しついで乾
燥させて３．４９９ （９４，４優）の結晶性固体を得
た。ｍ、ｐ、５２５０．２６４〜２６８℃（僅かな泡立
ちを伴なう）。これをエタノールから再結晶させて３．
ｏ８ｐ （８３，３％ ＞ ｃｒ）結晶を得た。ｍ、ｐ
、５２６２．２７３〜２７５℃（わずかな泡立ちを伴な
う）。
飽和された１５−のエーテルで処理した。１５分攪拌し
た後、沈殿した塩を沖過し、エーテルで洗浄しついで乾
燥させて３．４９９ （９４，４優）の結晶性固体を得
た。ｍ、ｐ、５２５０．２６４〜２６８℃（僅かな泡立
ちを伴なう）。これをエタノールから再結晶させて３．
ｏ８ｐ （８３，３％ ＞ ｃｒ）結晶を得た。ｍ、ｐ
、５２６２．２７３〜２７５℃（わずかな泡立ちを伴な
う）。
元素分析値（０１６Ｈ１６０７ＮＯ−ＨＯＡＩとして）
０チ Ｈチ Ｎ優 計算値： ６４．２９ ５．７０ ４．１７実測値：
６４．４２ ５．６３４．１４実施例 ４４ シス−３，４−ヒス（ｏ−フルオロフェニル）−１−メ
チル−４−ピ深リシノール 窒素下で一６０℃において１２０ｍの乾燥ナト２ヒドロ
フラン中における１３．１３９の。−ブロモフルオロベ
ンゼンの溶液にヘキサン中における２、２Ｍのｎ−ブチ
ルリチウム３４．１ ｍｌを３０分かかつて攪拌しなが
ら滴加した。生成する溶液を２時間−６５℃〜−６０℃
で攪拌し、その後温度を一６０℃以下に維持して６０ｓ
＋ｌの乾燥テトラヒドロフラン中における６、２２９の
３−ｏ−フルオロフェニル−１−メチル−４−ピペリド
ンの溶液を攪拌しながら滴加した。反応混合物を一６５
℃〜−６０℃で２時間攪拌し、ついで２５０コの水中に
注ぎそしてエーテル（２Ｘ２５０ｍｌ）で抽出し友。有
機層を一緒にし、これを２Ｎ Ｈｏｔ （２刈２５４）
で抽出した。残留する有機層はＴＬＯによル非極性の副
生成物だけを含有していることが示されたので除去した
。
０チ Ｈチ Ｎ優 計算値： ６４．２９ ５．７０ ４．１７実測値：
６４．４２ ５．６３４．１４実施例 ４４ シス−３，４−ヒス（ｏ−フルオロフェニル）−１−メ
チル−４−ピ深リシノール 窒素下で一６０℃において１２０ｍの乾燥ナト２ヒドロ
フラン中における１３．１３９の。−ブロモフルオロベ
ンゼンの溶液にヘキサン中における２、２Ｍのｎ−ブチ
ルリチウム３４．１ ｍｌを３０分かかつて攪拌しなが
ら滴加した。生成する溶液を２時間−６５℃〜−６０℃
で攪拌し、その後温度を一６０℃以下に維持して６０ｓ
＋ｌの乾燥テトラヒドロフラン中における６、２２９の
３−ｏ−フルオロフェニル−１−メチル−４−ピペリド
ンの溶液を攪拌しながら滴加した。反応混合物を一６５
℃〜−６０℃で２時間攪拌し、ついで２５０コの水中に
注ぎそしてエーテル（２Ｘ２５０ｍｌ）で抽出し友。有
機層を一緒にし、これを２Ｎ Ｈｏｔ （２刈２５４）
で抽出した。残留する有機層はＴＬＯによル非極性の副
生成物だけを含有していることが示されたので除去した
。
水性酸性抽出物は００に冷却し、５０％ＮａＯＨ水溶液
で塩基性にしそしてジクロロメタン（２×２５０ｔｄ＞
で抽出した。抽出物を一緒にし、これ１３１− を無水Ｎａ２８０４上で乾燥させついで真空中で蒸発さ
せて９．０６９Ｃ９９，６％＞の結晶性固体を得た。
で塩基性にしそしてジクロロメタン（２×２５０ｔｄ＞
で抽出した。抽出物を一緒にし、これ１３１− を無水Ｎａ２８０４上で乾燥させついで真空中で蒸発さ
せて９．０６９Ｃ９９，６％＞の結晶性固体を得た。
これをシクロヘキサンから再結晶させて６．ａｓ＊Ｃ７
５，６チ）の結晶性固体を得た。ｍ、ｐ、θ１５３．１
５５〜１５７℃。
５，６チ）の結晶性固体を得た。ｍ、ｐ、θ１５３．１
５５〜１５７℃。
元素分析値（０１８Ｈ１９Ｆ２ＮＯとして）０９１１
Ｈ％ Ｎ％ 計算値ニアｔ２７ ６．５１ ４．６２実測値： ７
１．０３ ６．３１ ４．５６実施例 ４５ シス−１，２，３，４，４ａ、９ｂ −ヘキサヒトｏ−
４ａ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−ベン
ゾフロＩｊ、２−ｃ）ピリジン １３ｍの乾燥へキサメチルホスホルナミド中におけるｔ
ｓｉｐのシス−１，２，３，４，４＆、９’ｂ −ヘキ
サヒドロ−４ａ−（２−メトキシフェニル）−２−メチ
ル−ベンゾフロ（５，２−ｏ）ピリジンおよ１３２− び１．５６９のリチウムチオメトキシドの混合物を４時
間乾燥管の下で１４０℃において加熱した。
Ｈ％ Ｎ％ 計算値ニアｔ２７ ６．５１ ４．６２実測値： ７
１．０３ ６．３１ ４．５６実施例 ４５ シス−１，２，３，４，４ａ、９ｂ −ヘキサヒトｏ−
４ａ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−ベン
ゾフロＩｊ、２−ｃ）ピリジン １３ｍの乾燥へキサメチルホスホルナミド中におけるｔ
ｓｉｐのシス−１，２，３，４，４＆、９’ｂ −ヘキ
サヒドロ−４ａ−（２−メトキシフェニル）−２−メチ
ル−ベンゾフロ（５，２−ｏ）ピリジンおよ１３２− び１．５６９のリチウムチオメトキシドの混合物を４時
間乾燥管の下で１４０℃において加熱した。
この反応混合物を冷却し、これを１５０−の水で希釈し
そして攪拌しながら２Ｎ ＨＯＩを徐々に添加すること
によｈ ｐＨを７に調整した。そのｐＥ（が中性になる
につれて生成物が沈殿し始めた。この混合物を００に冷
却しついで６０分間攪拌した。
そして攪拌しながら２Ｎ ＨＯＩを徐々に添加すること
によｈ ｐＨを７に調整した。そのｐＥ（が中性になる
につれて生成物が沈殿し始めた。この混合物を００に冷
却しついで６０分間攪拌した。
沈殿した物質を集め、水ついで少量のエーテルで洗浄し
そして乾燥させて１．１４Ｆ（７９，５％）の結晶性固
体を得た。ｍ、ｐ、＃ １７８．１８８〜１９１℃。
そして乾燥させて１．１４Ｆ（７９，５％）の結晶性固
体を得た。ｍ、ｐ、＃ １７８．１８８〜１９１℃。
これをエタノールから再結晶させて１１９０９ （６２
，７チ）の無色結晶を得た。ｍ、ｐ、 ｓ １９７．１
９７．５〜１９９℃。
，７チ）の無色結晶を得た。ｍ、ｐ、 ｓ １９７．１
９７．５〜１９９℃。
元素分析値（０１１１Ｈ１９ＮＯ２として）ＯｔｓＨチ
Ｎチ 計算値： ７６．８４ ６．８１ ４．９８実測値：
７６．７８ ＋１ｓ、７１ ４．９６実施例 ４
６ シスー４ａ−（２−フルオロフェニル） −１，２，３
，４，４ａ、９ｂ−へキサヒドロ−２−メチル−ベンゾ
フロ（３，２−ｃ）ピリジン塩酸塩 ２９１Ｌｌの乾燥ベンゼン中における４、４０９のシス
−３，４−ビス（０−フルオロフェニル）−１−メチル
−４−ピペリジツールおよびり、５．６ Ｐの水素化ナ
トリウムの懸濁液を窒素下でほとんど還流するまで加熱
しついで２９ｄの乾燥ジメチルホルムアミドを加えた。
Ｎチ 計算値： ７６．８４ ６．８１ ４．９８実測値：
７６．７８ ＋１ｓ、７１ ４．９６実施例 ４
６ シスー４ａ−（２−フルオロフェニル） −１，２，３
，４，４ａ、９ｂ−へキサヒドロ−２−メチル−ベンゾ
フロ（３，２−ｃ）ピリジン塩酸塩 ２９１Ｌｌの乾燥ベンゼン中における４、４０９のシス
−３，４−ビス（０−フルオロフェニル）−１−メチル
−４−ピペリジツールおよびり、５．６ Ｐの水素化ナ
トリウムの懸濁液を窒素下でほとんど還流するまで加熱
しついで２９ｄの乾燥ジメチルホルムアミドを加えた。
生成する混合物を１時間還流において加熱した。反応混
合物を冷却し、これを１７５４の水で希釈しそしてエー
テル（２Ｘ１２５ｄ）で抽出した。抽出物を一緒にし、
これを水（３Ｘ１２５ｍＪ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥させついで真空中で蒸発させて４．１２ｊｌ
（１００チ）の油状物を得た。
合物を冷却し、これを１７５４の水で希釈しそしてエー
テル（２Ｘ１２５ｄ）で抽出した。抽出物を一緒にし、
これを水（３Ｘ１２５ｍＪ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥させついで真空中で蒸発させて４．１２ｊｌ
（１００チ）の油状物を得た。
この物質を６０ｍ１のエーテルに溶解し、これをＨｏｔ
で飽和された２０ｍ１のエーテルで処理シた。３０分攪
拌後、沈殿した塩を濾過し、エーテルで洗浄しついで乾
燥させて４．２７５’（９２，１％）の結晶性固体を得
た。ｍ、ｐ、５２５５．２４２〜２４４℃（わずかな泡
立ちを伴なう）。これをイソプロパツールから再結Ａサ
セテ３．８８ｊｌ（８３，７ｍ）ノ結晶性固体を得た。
で飽和された２０ｍ１のエーテルで処理シた。３０分攪
拌後、沈殿した塩を濾過し、エーテルで洗浄しついで乾
燥させて４．２７５’（９２，１％）の結晶性固体を得
た。ｍ、ｐ、５２５５．２４２〜２４４℃（わずかな泡
立ちを伴なう）。これをイソプロパツールから再結Ａサ
セテ３．８８ｊｌ（８３，７ｍ）ノ結晶性固体を得た。
ｍ、ｐ、５２４２，２４５〜２４７’（わずかな泡立ち
を伴なう）。
を伴なう）。
元素分析値（０１８Ｈ１６ＦＮＯ・ＨＯｌとして）０チ
Ｈ優 Ｎチ 計算値： ６７．６０ ５．９９ ４．３８実測値：
６７．４５ ５．９４ ４．２、特許出願人 へ
キストールセル・ファーマシュウテイカルズ・インコー
ポレイテッド ４３５−
Ｈ優 Ｎチ 計算値： ６７．６０ ５．９９ ４．３８実測値：
６７．４５ ５．９４ ４．２、特許出願人 へ
キストールセル・ファーマシュウテイカルズ・インコー
ポレイテッド ４３５−
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ハロゲン（但しここでハロゲンはＦ、 Ｃ４Ｂｒまたは
工である）、メチル、メトキシまたはヒドロキシルであ
りそしてＲは水素、エトキシカルボニル、低級アルキル
、シアン低級アルキル、低級アルケニル、フェニル低級
アルキル、フェニルカルボニル低級アルキル、フェノキ
シ低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、フェニ
ルアセチルまたはシクロアルキルカルボ゛ニル（ここで
フェニルカルボニル低級アルキルのカルボニル基はエチ
レンケタール形態であることができ、そして前記７工二
ル低級アルキル、フェニルカルボニル低級アルキルまた
はフェノキシ低級アルキル基中のフェニルまたはフェノ
キシ基はそれらに結合したハロゲン原子を有することが
できる）である〕を有する化合物およびその薬学的に受
容し５る酸付加塩。 ２） Ａが、９（ここでＸは水素、弗素、塩素、メチ
ル、メトキシまたはヒドロキシルである）である前記特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）Ｒが水素、低級アルキル、シクロアルキル低級アル
キル、フェニル低級プルキルまたは低級アルケニルであ
る前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４）Ａカモノハロゲン置換されたフェニルでありそして
Ｒがメチルである前記特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ５） Ａ カ２−，３− ’１ タは４−フルオロフ
ェニルテある前記特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６）シス−１，２，”＋、４，４ａ、、９ｂ −ヘキサ
ヒドロ−２−メチル−４ａ−フェニル−ベンゾフロ［３
，２−ｃ］ピリジンまたはその薬学的に受容しうる塩で
ある前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７）シス−１，２，３，４，４ａ、９ｂ −ヘキサヒト
Ｃｌ−４ａ−フェニル−ベンゾフロ〔３，２−ｃ〕ヒリ
ジンまたはその薬学的に受容しうる塩である前記特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 ８）シス−２−シクロプロピルガ１ルポニル−１，２゜
３．４．４ａ、９ｂ −ヘキサヒト０−４ａ−ベンゾフ
ロ［３，２−ｃ］ピリジンまたはその薬学的に受容しう
る塩である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９）シス−２−シクロプロピルメチル−１，２，３゜４
．４ａ、９ｂ −ヘキサヒトｏ −４６−−７ｘ ＝
ルーベンゾフロ（３，２−ｃ）ピリジンまたはその薬学
的に受容しうる塩である前記特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 １０）シス−Ｌ２＋３＋４．４ａ、９ｂ −ヘキサヒド
ロ−２−７エネチルー４ａ−フェニル−ベンゾフロ〔ｓ
、２−ｃＩ］ピリジンまたはその薬学的に受容しうる塩
である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１）シス−４ａ−（５−フルオロフェニル）−１，２
，３，４，４ａ、９ｂ −ヘキサヒドーーベンゾフロ［
３，２−ｃ］ピリジンまたはその薬学的に受容しうる塩
である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２）シス−２−［３−（４−フルオロベンゾイル）−
プロピル） −１，２，３，４，４ａ、９ｂ ＝ヘキサ
ヒドロー４ａ−フェニルーベンゾフロ［３，２−ｃ］ピ
リジンまたはその薬学的に受容しうる塩である前記特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 １３）シス−２−アリル−１，２，３，４，４ａ、９ｂ
−ヘキサヒドロ−４ａ−７エニルーベンゾフロＩｊ、
２−ｃ〕ピリジンまたはその薬学的に受容しうる塩であ
る前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １４）シス−４ａ−（４−フルオロフェニル）−１，２
，３，４，４ａ、９ｂ −ヘキサヒドロ−２−メチル−
ベンゾフロ（３，２−ｃ）ピリジンまたはその薬学的に
受容しうる塩である前記特許請求の範囲第５項記載の化
合物。 １５）薬学的に受容しうる担体と共に前記特許請求の範
囲第１項記載の式■を有する化合物またはその薬学的に
受容し７うる酸付加物を活性 ５ − 成分として包含する薬学的組成物。 １６）医薬として使用するための前記特許請求の範囲第
１項記載の弐■を有する化合物またはその薬学的に受容
しうる酸付加塩。 １７）式■ ハロ噛鍵ケ′ノン／（イ且シここでハロゲンはＦ、 Ｃ
４Ｂｒまたは工である）、メチル、メトキシまたはヒド
ロキシルでありそしてＲは水素、エトキシカルボニル、
低級アルキル、シアン低級アルキル、低級アルケニル、
フェニル低級アルキル、フェニルカルボニル低級アルキ
ル、フェノキシ低級アルキル、シクロアルキル低級アル
キル、フェニルアセチルまたはシクロアルキルカ′ルボ
ニル（ここでフェニルヵルポニ ６− ル低級アルキルのカルボニル基はエチレンケタール形態
であることができ、そして前記フェニル低級アルキル、
フェニルカルボニル低級アルキルまたはフェニル低級ア
ルキル基中のフェニルまたはフェノキシ基はそれらに結
合したハロゲン原子を有することができる）である〕を
有する化合物およびその薬学的に受容しうる酸付加塩を
製造するにあたり、（式中人は前記定義のとおりである
）を有する化合物を強塩基の存在下に環化させてＲがメ
チルである式■の化合物を形成させ、そして ｂ）得られた化合物を場合によりクロロ蟻酸エチルと反
応させそして得られるカルバメートを加水分解してＲが
水素である化合物となし、 ｃ） Ｒが水素である式Ｉの化合物を場合によりシク
ロアルカンカルボニルクロライドと反応させてＲがシク
ロアルキルカルボニルである式Ｉの化合物となし、そし
て ｄ）場合により前記シクロアルキルカルボニル誘導体を
還元してＲがシクロアルキルメチルである式■の化合物
となすか、またはｅ） Ｒが水素である式■の化合物
を場合によりフェニルアセチルクロライドと反応させて
Ｒがフェニルアセチルである弐■の化合物となし、そし
て ｆ）場合により前記フェニルアセチル誘導体を還元して
Ｒが７エネチルである式■の化合物となし、 ｇ） Ｒが水素である式■の化合物を場合にょリアク
リロニトリルと反応させてＲが２−シアノエチルである
式１の化合物となし、ｈ） Ｒが水素である式■の化
合物を場合により低級アルキル−１低級アルケニルー、
シ ゛アノ低級アルキルー、フェノキシ低級アルキル−
またはフェニル低級アルキル−ハライドと反応させてそ
れぞれＲが低級アルキル、低級アルケニル、シアノ低級
アルキル、フェノキシ低級アルキルまたはフェニル低級
アルキルである相当する式Ｉの化合物となすか、または ｉ） Ｒが水素である式Ｉの化合物を場合によりγ−
クロロー４−フルオロブチロフェノンエチレンケタール
と反応させてＲが３−（４−フルオロベンゾイル）プロ
ピルエチレンケタールである式■の化合物となし、そし
て ９− Ｊ）得られる化合物を場合により加水分解し−ＣＲ２＞
Ｅ３−（４−フルオロベンゾイル）フロビルである式■
の化合物とな［７、そしてｋ） Ａかメトキシフェニ
ルである式■の化合物を場合により既知方法で相当する
ヒドロキシフェニル誘導体に変換する ことからなる方法。 （式中人はヒドロキシフェニルである場合を除いて前記
特許請求の範囲第１．４ＪｔＫ定義されたとおりである
）を有する化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/400,576 US4507306A (en) | 1982-07-22 | 1982-07-22 | cis-4a-Aryl-1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-benzofuro[3,2-c]pyridines and their anti-convulsant and analgesic activity |
| US400576 | 1982-07-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5942386A true JPS5942386A (ja) | 1984-03-08 |
Family
ID=23584152
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58132042A Pending JPS5942386A (ja) | 1982-07-22 | 1983-07-21 | シス−４ａ−アリ−ル−１，２，３，４，４ａ，９ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾフロ〔３，２−ｃ〕ピリジンおよびそれらの中間体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4507306A (ja) |
| EP (1) | EP0100046B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5942386A (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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-
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-
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- 1983-07-18 DE DE8383107018T patent/DE3375576D1/de not_active Expired
- 1983-07-21 JP JP58132042A patent/JPS5942386A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0100046A1 (en) | 1984-02-08 |
| EP0100046B1 (en) | 1988-02-03 |
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