JPS5942375A - ４−ヒドロキシ−２−チオフエン酢酸誘導体 - Google Patents
４−ヒドロキシ−２−チオフエン酢酸誘導体Info
- Publication number
- JPS5942375A JPS5942375A JP15359582A JP15359582A JPS5942375A JP S5942375 A JPS5942375 A JP S5942375A JP 15359582 A JP15359582 A JP 15359582A JP 15359582 A JP15359582 A JP 15359582A JP S5942375 A JPS5942375 A JP S5942375A
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- Japan
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- group
- compound
- alkyl
- substituted
- hydroxy
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な４−ヒドロキシ−２−チオフェン酢酸誘
導体に関するものである。更に詳しくは、医薬品、ある
いは、医薬品もしくは農薬の中間体として有用な新規な
４−ヒドロキシ−２−チオフェン酢酸誘導体、並びに、
薬理学的に許容されるその塩、または、そのエステルに
関するものであり、その特徴とするところはチオフェン
環の４位に水酸基もしくはアルコキシ基を有し、かつ２
位に酢酸基を有する構造を持つことである。
導体に関するものである。更に詳しくは、医薬品、ある
いは、医薬品もしくは農薬の中間体として有用な新規な
４−ヒドロキシ−２−チオフェン酢酸誘導体、並びに、
薬理学的に許容されるその塩、または、そのエステルに
関するものであり、その特徴とするところはチオフェン
環の４位に水酸基もしくはアルコキシ基を有し、かつ２
位に酢酸基を有する構造を持つことである。
本発明化合物の特徴とする水酸基もしくはアルコキシ基
と酢酸基とを有するチオフェン化合物及びその類似化合
物としては、発明者が調べた限りでは、次の二つの文献
に記載された化合物が知られている。
と酢酸基とを有するチオフェン化合物及びその類似化合
物としては、発明者が調べた限りでは、次の二つの文献
に記載された化合物が知られている。
（１） ＠公昭４９−２４９１５号明細書記載の化合物
５
〔式中、Ｒ５は水素原子または炭素数１〜４のアルキル
基、Ｒ６は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基、
Ｒは水素原子、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属
、アルミニウム、または、Ｎ−Ｎ、Ｈ（アルキル）２残
基を表わし、Ａｒハ置換フェニル基、シクロヘキシル基
、ヒリジル基、チェニル基、また（ｄフリル基を表わす
。〕 （２）独公開第２，２３８，２０４号明細書９ 〔式中、Ｒ８は水素原子、またはアルキル基を、Ｒ９は
水素原子またはアルキル基を、ＲＩＯは水酸基またはア
ミノ基を、Ｙはハロゲンメチル基、またはメトキシ基を
表わす。〕 （１）の化合物はチオフェン環上に、水酸基もしくはア
ルコキシ基を有していない、また（２）の化合物は酢酸
基が、チオフェン環の３位に存在する。
基、Ｒ６は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基、
Ｒは水素原子、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属
、アルミニウム、または、Ｎ−Ｎ、Ｈ（アルキル）２残
基を表わし、Ａｒハ置換フェニル基、シクロヘキシル基
、ヒリジル基、チェニル基、また（ｄフリル基を表わす
。〕 （２）独公開第２，２３８，２０４号明細書９ 〔式中、Ｒ８は水素原子、またはアルキル基を、Ｒ９は
水素原子またはアルキル基を、ＲＩＯは水酸基またはア
ミノ基を、Ｙはハロゲンメチル基、またはメトキシ基を
表わす。〕 （１）の化合物はチオフェン環上に、水酸基もしくはア
ルコキシ基を有していない、また（２）の化合物は酢酸
基が、チオフェン環の３位に存在する。
本発明者等は、化学的及び薬理学的な活性を期待して、
鋭意研究を進めてきたが、チオフェン頂上に導入が困難
であった水酸基及びアルコキシ基を容易に導入する手法
を見出し、更にチオフェン環の化学的に活性な２位に酢
酸基を導入することに成功し、本発明を完成したもので
ある０ 即ち本発明は次式で示されるチオフェン環の４位に水酸
基もしくはアルコキシ基を有し、かつ２位に酢酸基を有
する化学的及び薬理学的に極めて活性な新規な４−ヒド
ロキシ−２−酢酸誘導体、並びに薬理学的に許容される
その塩、またはそのエステルを提供するものである。
鋭意研究を進めてきたが、チオフェン頂上に導入が困難
であった水酸基及びアルコキシ基を容易に導入する手法
を見出し、更にチオフェン環の化学的に活性な２位に酢
酸基を導入することに成功し、本発明を完成したもので
ある０ 即ち本発明は次式で示されるチオフェン環の４位に水酸
基もしくはアルコキシ基を有し、かつ２位に酢酸基を有
する化学的及び薬理学的に極めて活性な新規な４−ヒド
ロキシ−２−酢酸誘導体、並びに薬理学的に許容される
その塩、またはそのエステルを提供するものである。
〔式中、Ｒ１は水素原子または炭素数１〜４のアルキル
基を表わし、Ｒ２は水素原子、炭素数１〜６のアルキル
基、フェニル基、ｆｆ１ｌフエニル基、ベンゾイル基ま
たは置換ベンゾイル基を表わす。〕武川のＲ１で示され
る炭素数１〜４のアルキル基としでは、メチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピ
ル基、ｎ−ブチル基、５ｅｅ−ブチル基、インブチル基
、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基等が挙げられる
が、メチル基、エチル基、ｉ−プロピル基、イソプロピ
ル基、イソブチル基が好ましい。
基を表わし、Ｒ２は水素原子、炭素数１〜６のアルキル
基、フェニル基、ｆｆ１ｌフエニル基、ベンゾイル基ま
たは置換ベンゾイル基を表わす。〕武川のＲ１で示され
る炭素数１〜４のアルキル基としでは、メチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピ
ル基、ｎ−ブチル基、５ｅｅ−ブチル基、インブチル基
、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基等が挙げられる
が、メチル基、エチル基、ｉ−プロピル基、イソプロピ
ル基、イソブチル基が好ましい。
Ｒ２で示される炭素数１〜６のアルキル基ではメチル基
、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブ
チル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、シクロペンチ
ルＭ、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基が好ましい・ 置換フェニル基および置換ベンゾイル基の置換基とはハ
ロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基もしくはアルコ
キシ基であり、これら置換基が１または２個置換してい
ても良い。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、フッ素原子
、塩素原子が好ましい。炭素数１〜４のアルキル基とは
、前述したＲ１のアルキル基と同様であり、炭素数１〜
４のアルコキシ基としては、メトキ ５− シ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ
基、シクロプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、８ｅｅ−ブ
トキシ基、インブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、シ
クロブトキシ基等が挙げられるが、メトキシ基、エトキ
シ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブト
キシ基、インブトキシ基が好ましい。
、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブ
チル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、シクロペンチ
ルＭ、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基が好ましい・ 置換フェニル基および置換ベンゾイル基の置換基とはハ
ロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基もしくはアルコ
キシ基であり、これら置換基が１または２個置換してい
ても良い。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、フッ素原子
、塩素原子が好ましい。炭素数１〜４のアルキル基とは
、前述したＲ１のアルキル基と同様であり、炭素数１〜
４のアルコキシ基としては、メトキ ５− シ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ
基、シクロプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、８ｅｅ−ブ
トキシ基、インブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、シ
クロブトキシ基等が挙げられるが、メトキシ基、エトキ
シ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブト
キシ基、インブトキシ基が好ましい。
薬理学的に許容される塩及びエステルとしては、アルカ
リ金属塩およびアルカリ土類金属塩、〔例えば、ナトリ
ウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩もしくはカルシウ
ム塩〕又はアルミニウム塩、アンモニウム塩、低級アル
キルアミン塩〔例えば、トリエチルアミン〕、ヒドロキ
シ低級アルキルアミン塩〔例えば、２−ヒドロキシエチ
ルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミン又
はトリー（２−ヒドロキシエチル）−アミン〕、シクロ
アルキルアミン塩〔例エバ、ジシクロヘキシルアミン〕
、ベンジルアミ：’ 塩（ｆｌｌエバ、 Ｎ、Ｎ’ −
ジベンジル−エチレンジアミン〕およびジベンジルアミ
ン塩のような＝ ６− 無毒性の塩が挙げられる。またエステルとしては炭緊数
１〜４の無毒性のアルキルエステル〔例えば、メチル、
エチル、イソプロピルまたはｎ−ブチルエステル〕が挙
げられる。
リ金属塩およびアルカリ土類金属塩、〔例えば、ナトリ
ウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩もしくはカルシウ
ム塩〕又はアルミニウム塩、アンモニウム塩、低級アル
キルアミン塩〔例えば、トリエチルアミン〕、ヒドロキ
シ低級アルキルアミン塩〔例えば、２−ヒドロキシエチ
ルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミン又
はトリー（２−ヒドロキシエチル）−アミン〕、シクロ
アルキルアミン塩〔例エバ、ジシクロヘキシルアミン〕
、ベンジルアミ：’ 塩（ｆｌｌエバ、 Ｎ、Ｎ’ −
ジベンジル−エチレンジアミン〕およびジベンジルアミ
ン塩のような＝ ６− 無毒性の塩が挙げられる。またエステルとしては炭緊数
１〜４の無毒性のアルキルエステル〔例えば、メチル、
エチル、イソプロピルまたはｎ−ブチルエステル〕が挙
げられる。
本発明化合物の具体例を表−１に示す。
（以下余白）
表１
９ 一
本発明の４−ヒドロキシ−２−チオフェン酢酸誘導体は
例えば次に示す方法により製造することが出来る。
例えば次に示す方法により製造することが出来る。
１０−
Ｒ’ ０ＯＣＣＨ２Ｃ＝ＣＨＣ０ＯＲ’１
（ｒ−ｂ）
またＲ２が（置換）ベンゾイル基の場合は次の方法を採
ることもできる。
ることもできる。
（以下余白）
（１−ｃ） （１−ｄ）上記式
においてＲ１、Ｂ２は前述と同じ意味を表わし、Ｒ４及
びＲ５は炭素数１〜４のアルキル基を、Ｘは水素原子、
ノ・ロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基及びアルコ
キシ基を表わし、ｎは１−！、たは２の整数を表わす・ 以下に前記の製造法について詳しく説明する。
においてＲ１、Ｂ２は前述と同じ意味を表わし、Ｒ４及
びＲ５は炭素数１〜４のアルキル基を、Ｘは水素原子、
ノ・ロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基及びアルコ
キシ基を表わし、ｎは１−！、たは２の整数を表わす・ 以下に前記の製造法について詳しく説明する。
出発物質の（Ｉｔ）は、アセトンジカルボン酸エステル
より公知の方法（Ｃｈｅｍ、 Ｂｅｒ、 １００． Ｌ
ｌ）、 ９３〜１００（１９６７））によやチオールと
し、これをアルキル化する事により容易に得られる。
より公知の方法（Ｃｈｅｍ、 Ｂｅｒ、 １００． Ｌ
ｌ）、 ９３〜１００（１９６７））によやチオールと
し、これをアルキル化する事により容易に得られる。
（１）縮合反応
化合物（ＩＴ）から化合物（１−ａ）への縮合反応は、
Ｒ２が水素、アルキル基または（置換）フェニル基の場
合は、例えば金属アミド等のような塩基の存在下、また
Ｒ２が（置換）ベンゾイル基の場合はアルカリ金属アル
コキシド等の塩基の存在下に行われる。
Ｒ２が水素、アルキル基または（置換）フェニル基の場
合は、例えば金属アミド等のような塩基の存在下、また
Ｒ２が（置換）ベンゾイル基の場合はアルカリ金属アル
コキシド等の塩基の存在下に行われる。
金属アミドとしては、アルカリ金属アミド、アルカリ金
属のＮ、Ｎ−ジアルキルアミドが好ましく、例えばリチ
ウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド；リチ
ウムのジエチルアミド、ジイソプロピルアミド、ジシク
ロへキシルアミドまたはシクロヘキシルイソプロピルア
ミド；ナトリウムのジエチルアミド、ジイソプロピルア
ミド、ジシクロへキシルアミド、シクロヘキシルインプ
ロピルアミドまたはへキサメチルジシラザン；カリウム
のジエチルアミド、ジイソプロピルアミド、ジシクロへ
キシルアミド、シクロヘキシルイソプロピルアミドまた
はヘキサメチルジシラザン等が好ましい。
属のＮ、Ｎ−ジアルキルアミドが好ましく、例えばリチ
ウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド；リチ
ウムのジエチルアミド、ジイソプロピルアミド、ジシク
ロへキシルアミドまたはシクロヘキシルイソプロピルア
ミド；ナトリウムのジエチルアミド、ジイソプロピルア
ミド、ジシクロへキシルアミド、シクロヘキシルインプ
ロピルアミドまたはへキサメチルジシラザン；カリウム
のジエチルアミド、ジイソプロピルアミド、ジシクロへ
キシルアミド、シクロヘキシルイソプロピルアミドまた
はヘキサメチルジシラザン等が好ましい。
１３−
アルカリ金属アルコキシドとしては、原料として用いる
化合物（ＩＩ）のＲ４と同じアルキル鎖を持つアルコー
ルの、リチウム、ナトリウムもしくはカリウムアルコキ
シドが好ましい。また塩基の使用量は化合物（Ｉｆ）に
対してモル比で０．９〜ｉｏ、好ましくは１．０〜３．
０である。
化合物（ＩＩ）のＲ４と同じアルキル鎖を持つアルコー
ルの、リチウム、ナトリウムもしくはカリウムアルコキ
シドが好ましい。また塩基の使用量は化合物（Ｉｆ）に
対してモル比で０．９〜ｉｏ、好ましくは１．０〜３．
０である。
との縮合反応は無溶媒でも溶媒中でも進行するが、溶媒
を用いる方が好ましく、金属アミドを用いる縮合反応で
は溶媒としては、反応に直接関与しない溶媒であれば何
を用いてもよいが、ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の
エーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香、ｌ化水素が用いられる。
を用いる方が好ましく、金属アミドを用いる縮合反応で
は溶媒としては、反応に直接関与しない溶媒であれば何
を用いてもよいが、ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の
エーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香、ｌ化水素が用いられる。
またアルカリ金属アルコキシドを用いる縮合反応では化
合物（ＩＩ）のＲ４と同じアルキル鎖を持つアルコ ′
−ルが好ましい。
合物（ＩＩ）のＲ４と同じアルキル鎖を持つアルコ ′
−ルが好ましい。
反応温度は一２０°〜１５０℃、特に０℃から８０℃が
好ましく、反応時間は特に限定されないが、０．５〜１
０時間が好適である。
好ましく、反応時間は特に限定されないが、０．５〜１
０時間が好適である。
１４−
（２）アルキル化反応
化合物（Ｉ−ａ）から化合物（１−ｂ）へのアルキル化
反応は、塩基の存在下に、例えば硫酸ジアルキルエステ
ルのようなアルキル化剤を用いて行われる。
反応は、塩基の存在下に、例えば硫酸ジアルキルエステ
ルのようなアルキル化剤を用いて行われる。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムなどのアルカリ金属水酸化物が好ましく、使用量は
化合物（１−ａ）に対して、モル比で、０．９〜１０、
特に１．０〜３．０が好ましい。
ウムなどのアルカリ金属水酸化物が好ましく、使用量は
化合物（１−ａ）に対して、モル比で、０．９〜１０、
特に１．０〜３．０が好ましい。
硫酸ジアルキルエステルとしては、Ｒ５に相当する炭素
数１〜４のアルキル基を有するものであり、例えば硫酸
ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジプロピル、硫酸ジイソ
プロピル、硫酸ジブチル、硫酸ジイソブチル、が好まし
く、使用量は化合物（■−ａ）に対して、モル比で、０
．５〜１０、竹に１．０〜２．０が好ましい。
数１〜４のアルキル基を有するものであり、例えば硫酸
ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジプロピル、硫酸ジイソ
プロピル、硫酸ジブチル、硫酸ジイソブチル、が好まし
く、使用量は化合物（■−ａ）に対して、モル比で、０
．５〜１０、竹に１．０〜２．０が好ましい。
溶媒は、用いても用いなくてもよいが水、メタノール、
エタノールなどの炭素数１〜４のアルカノールを用いる
のが好ましく、反応温度は、０〜１５０℃、特に室温か
ら溶媒の沸点（８０℃）が好ましい。反応時間は３０分
〜５時間、好ましくは、１〜２時間である。
エタノールなどの炭素数１〜４のアルカノールを用いる
のが好ましく、反応温度は、０〜１５０℃、特に室温か
ら溶媒の沸点（８０℃）が好ましい。反応時間は３０分
〜５時間、好ましくは、１〜２時間である。
化合物（助から化合物（１−ｃ）へのアシル化反応は、
フリーゾルタラフッ反応であり、ルイス酸の存在下に、
アシル化剤を用いて行われる。
フリーゾルタラフッ反応であり、ルイス酸の存在下に、
アシル化剤を用いて行われる。
アシル化剤としては、目的とする置換基を有する安息香
酸の酸塩化物、酸臭化物、または酸無水物が化合物（４
）に対して、モル比で、０．９〜５．Ｑ、好ましくは１
．０〜２．０の割合で使用される。
酸の酸塩化物、酸臭化物、または酸無水物が化合物（４
）に対して、モル比で、０．９〜５．Ｑ、好ましくは１
．０〜２．０の割合で使用される。
ルイス酸としては塩化アルミニウム、四塩化スズ、四塩
化チタン、塩化唾鉛などが、化合物（２）に対して、モ
ル比で１．０〜１０、好ましくは１．０〜５．０の割合
で使用される。
化チタン、塩化唾鉛などが、化合物（２）に対して、モ
ル比で１．０〜１０、好ましくは１．０〜５．０の割合
で使用される。
溶媒は、用いても、用いなくてもよいが二硫化炭素、ジ
クロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ニトロベン
ゼンなどの非プロトン性溶媒が好ましく用いられる。
クロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ニトロベン
ゼンなどの非プロトン性溶媒が好ましく用いられる。
反応時間は約１〜１０時間であり、反応温度は一２００
〜２００°、好ましくは０〜１００℃である。
〜２００°、好ましくは０〜１００℃である。
（４）加水分解反応
上記のようにして得られた化合物（１−ａ）、（１−ｂ
）、及び（Ｉ−ｃ）は、カラムクロマトグラフィー、再
結晶等の方法で精製した後、次の加水分解反応に付し、
化合物（１）、及び、化合物（１−ｄ）となす。
）、及び（Ｉ−ｃ）は、カラムクロマトグラフィー、再
結晶等の方法で精製した後、次の加水分解反応に付し、
化合物（１）、及び、化合物（１−ｄ）となす。
加水分解反応は、溶媒中、水酸化す） ＩＪウム、水酸
化カリウム等のアルカリ金属酸化物の存在下に行われる
。即ち、化合物（１−ａ）、（Ｉ−ｂ）または（１−ｃ
）に対して、モル比でｉ、ｏ〜１０゜好ましくは１．０
〜２．０のアルカリ金属水酸化物の水溶液にメタノール
、エタノール等の水と容易に混合するアルカノールを加
えたものを化合物（■−ａ）、（１−ｂ）まだは（１−
ｃ）に添加することにより行われる。反応温度は特に限
定されないが、θ°〜２ｏｏ０、好ましくは室温から１
００℃が有利であり、反応時間は０．５〜１０時間が好
適である。
化カリウム等のアルカリ金属酸化物の存在下に行われる
。即ち、化合物（１−ａ）、（Ｉ−ｂ）または（１−ｃ
）に対して、モル比でｉ、ｏ〜１０゜好ましくは１．０
〜２．０のアルカリ金属水酸化物の水溶液にメタノール
、エタノール等の水と容易に混合するアルカノールを加
えたものを化合物（■−ａ）、（１−ｂ）まだは（１−
ｃ）に添加することにより行われる。反応温度は特に限
定されないが、θ°〜２ｏｏ０、好ましくは室温から１
００℃が有利であり、反応時間は０．５〜１０時間が好
適である。
１７−
このようにして得られた化合物（１）、及び化合物（１
−ｄ）は再結晶又はカラムクロマトグラフィー等の通常
の分離手段により精製することができるＯ 本発明化合物について、カラゲニン浮腫抑制試験を行っ
たところ、例えば化合物番号２０の化合物は、２５１１
ｖ／Ｋｇのラットの経口投与により、４２．８％の抑制
効果が認められた。従って、本発明の化合物は、抗炎症
剤として、用いることができる。
−ｄ）は再結晶又はカラムクロマトグラフィー等の通常
の分離手段により精製することができるＯ 本発明化合物について、カラゲニン浮腫抑制試験を行っ
たところ、例えば化合物番号２０の化合物は、２５１１
ｖ／Ｋｇのラットの経口投与により、４２．８％の抑制
効果が認められた。従って、本発明の化合物は、抗炎症
剤として、用いることができる。
以下に本発明を実施例に基づいて更に詳細に説明する。
（以下余白）
１８−
実施例１゜
ン酢酸エチル（化合物点５）
２−ベンジルチオ−１，３−フロペンジカルボン酸エチ
ル２．ＯＳ’ （６，５ｍ ｍａｔ ）のテトラヒドロ
フラン（以下ＴＨＦと略す）５ｒｎｌ溶液を、あらかじ
め、ＴＨＥ’ＩＯ＋＋Ｊに、０℃でジイソプロピルアミ
：ｙ ２．２ ｍｌ （１５，６ｍｍｏＡ ）とｎ−ブ
チルリチウム８．５２ ｍｌ （１５，６ｍｍｏｊ ）
とを加えて調製したリチウムジイソプロピルアミド溶液
中に滴下する。
ル２．ＯＳ’ （６，５ｍ ｍａｔ ）のテトラヒドロ
フラン（以下ＴＨＦと略す）５ｒｎｌ溶液を、あらかじ
め、ＴＨＥ’ＩＯ＋＋Ｊに、０℃でジイソプロピルアミ
：ｙ ２．２ ｍｌ （１５，６ｍｍｏＡ ）とｎ−ブ
チルリチウム８．５２ ｍｌ （１５，６ｍｍｏｊ ）
とを加えて調製したリチウムジイソプロピルアミド溶液
中に滴下する。
徐々に室温まで昇温してから２．５時間攪拌した後、反
応液を水にあけ、エーテルで抽出し、油層を濃縮する。
応液を水にあけ、エーテルで抽出し、油層を濃縮する。
濃縮残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して目的化
合物６５１ｍ１ｌ（収率３８％）を得たＯ Ｎ Ｍ Ｒ： （ＣＤＣ／、ａ ）δｐｐｍ、 １．２
ｓ（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ） 。
合物６５１ｍ１ｌ（収率３８％）を得たＯ Ｎ Ｍ Ｒ： （ＣＤＣ／、ａ ）δｐｐｍ、 １．２
ｓ（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ） 。
３．６７（Ｓ、２Ｈ）、 ４．１６（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７
Ｈｚ）。
Ｈｚ）。
５．６５（ｂｒｏａｄ、ＩＨ）、 ６．５５（Ｓ、ｌ［
（）、 ７．１〜７．７（ｍ、５Ｈ） 実施例２゜ ン酢酸（化合物ｙ＝４） ４− ヒ）”フキシー５−フェニル−２−チオフェン酢
酸エチル１６０■（０，６１ｍ ｍｏｌ、 ）をエタノ
ール７ｍｌに溶かした後、室温で３０％水酸化カリウム
水溶液１１な加え、１時間攪拌する。得られた反応液を
１０％塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出し、油層を一
縮する。濃縮残渣を薄層クロマドグシフイーで精製して
目的化合物１４１η（収率９９％）を得たＯ ｍ、ｐ、 １０８．６〜１１０．０℃Ｉ Ｒ： （Ｋ
Ｂｒ）ｃｍ−”、 ３４６０．１７１０．１２０５゜Ｍ
Ｓ ： ｍｌｅ、 ２３４（Ｍ”）、 １９０．１
２１゜実施例３゜ 酢酸（化合物魔２０） ４−ヒ）”フキシー５−フェニル−２−チオフェン酢酸
エチル２００■（０，７６ｍｒｎｏｔ）と、水酸化ナト
リウム８０ ｖｑ （２，０ｍｍｏＬ）を水２ＷＬｌ溶
媒中で攪拌し、ここに硫酸ジメチル０．１ ＋ｎｌ（１
，０ｍｍｏｔ）を滴下する０２時間加熱還流した後、冷
却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加え室温
で１時間攪拌する。得られた反応液を１０％塩酸で酸性
にし、酢酸エチルで抽出し、濃縮する。
（）、 ７．１〜７．７（ｍ、５Ｈ） 実施例２゜ ン酢酸（化合物ｙ＝４） ４− ヒ）”フキシー５−フェニル−２−チオフェン酢
酸エチル１６０■（０，６１ｍ ｍｏｌ、 ）をエタノ
ール７ｍｌに溶かした後、室温で３０％水酸化カリウム
水溶液１１な加え、１時間攪拌する。得られた反応液を
１０％塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出し、油層を一
縮する。濃縮残渣を薄層クロマドグシフイーで精製して
目的化合物１４１η（収率９９％）を得たＯ ｍ、ｐ、 １０８．６〜１１０．０℃Ｉ Ｒ： （Ｋ
Ｂｒ）ｃｍ−”、 ３４６０．１７１０．１２０５゜Ｍ
Ｓ ： ｍｌｅ、 ２３４（Ｍ”）、 １９０．１
２１゜実施例３゜ 酢酸（化合物魔２０） ４−ヒ）”フキシー５−フェニル−２−チオフェン酢酸
エチル２００■（０，７６ｍｒｎｏｔ）と、水酸化ナト
リウム８０ ｖｑ （２，０ｍｍｏＬ）を水２ＷＬｌ溶
媒中で攪拌し、ここに硫酸ジメチル０．１ ＋ｎｌ（１
，０ｍｍｏｔ）を滴下する０２時間加熱還流した後、冷
却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加え室温
で１時間攪拌する。得られた反応液を１０％塩酸で酸性
にし、酢酸エチルで抽出し、濃縮する。
濃ｍ残査をシクロヘキサン−トルエン（１：１）から再
結晶して目的化合物１０６ｑ（収率５６％）を得た。
結晶して目的化合物１０６ｑ（収率５６％）を得た。
ｍ、ｐ、 １２６．５〜１２７．５℃２１−
ＮＭＲ： （アセトンｄａ） δｐｐｍ、 ３．
８１（Ｓ、２Ｈ）、３．９０（Ｓ、３Ｔ（）、 ６−９
７（Ｓ、１１（）、 ７．１〜７．９（ｍ、５［）Ｍ
Ｓ ： ｍｌｅ ２４Ｂ （Ｍ＋）、２０３＋ ＩＦ
１７実施例４゜ エン酢酸（化合物Ａ１４） 金属ナトリウム２５．８ ｓｙ （１１，０ｍｍｏｔ）
とエタノール２０Ｉ！１１より調製したナトリウムエト
キシドのエタノール溶液中に、５０℃で２−７エナシル
チオー１．３−ｙ’ロベンジカルボン酸エチル３．３６
ｔ （１０，ｏ ｍｍｏｔ）のエタノール５ ｍｌ溶液
を滴下し、４時間攪拌する。この後、水１８０■（１０
，０ｍ ｍｏｂ ）を加え室温で３０分間攪拌してから
、１０％塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出するＯ油層
を濃縮し、濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー２２− で精製し、さらにトルエン−シクロヘキサン（１；１）
より再結晶して目的化合物４１０■（収率１６％）を得
た。
８１（Ｓ、２Ｈ）、３．９０（Ｓ、３Ｔ（）、 ６−９
７（Ｓ、１１（）、 ７．１〜７．９（ｍ、５［）Ｍ
Ｓ ： ｍｌｅ ２４Ｂ （Ｍ＋）、２０３＋ ＩＦ
１７実施例４゜ エン酢酸（化合物Ａ１４） 金属ナトリウム２５．８ ｓｙ （１１，０ｍｍｏｔ）
とエタノール２０Ｉ！１１より調製したナトリウムエト
キシドのエタノール溶液中に、５０℃で２−７エナシル
チオー１．３−ｙ’ロベンジカルボン酸エチル３．３６
ｔ （１０，ｏ ｍｍｏｔ）のエタノール５ ｍｌ溶液
を滴下し、４時間攪拌する。この後、水１８０■（１０
，０ｍ ｍｏｂ ）を加え室温で３０分間攪拌してから
、１０％塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出するＯ油層
を濃縮し、濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー２２− で精製し、さらにトルエン−シクロヘキサン（１；１）
より再結晶して目的化合物４１０■（収率１６％）を得
た。
ｍ、ｐ、 ８７．０〜８８．２℃
ＮＭＲ：（アセトンｄ６） δｐｐｍ、 ３．９２
（Ｓ、２Ｈ）、６．８０（Ｓ、ＩＩＦ（）、 ７．４〜
８．０（ｍ、５Ｈ）実施例５゜ メチル（化合物＆１７．１６） ４−ヒドロキシ−２−チオフェン酢酸エチル７．７０
？ （４１，４ｍ ｍｏｔ）と水酸化ナトリウム１．９
９ ｆ （４９，７ｍ ｍｏＬ ）とをメタノール１０
０ｍｔに溶かした溶液に、室温で硫酸ジメチル５．７４
９ （４５，５ｍｍｏｔ）を滴下する。この後２．５時
間４０℃で加熱攪拌し、後処理をしてカラムクロマトグ
ラフィーで精製して目的化合物であるエチルエステル３
．１２ ｙ （収率３８％）及びメチルエステル０．９
０ Ｓ’ （収率１２％）を得だ。
（Ｓ、２Ｈ）、６．８０（Ｓ、ＩＩＦ（）、 ７．４〜
８．０（ｍ、５Ｈ）実施例５゜ メチル（化合物＆１７．１６） ４−ヒドロキシ−２−チオフェン酢酸エチル７．７０
？ （４１，４ｍ ｍｏｔ）と水酸化ナトリウム１．９
９ ｆ （４９，７ｍ ｍｏＬ ）とをメタノール１０
０ｍｔに溶かした溶液に、室温で硫酸ジメチル５．７４
９ （４５，５ｍｍｏｔ）を滴下する。この後２．５時
間４０℃で加熱攪拌し、後処理をしてカラムクロマトグ
ラフィーで精製して目的化合物であるエチルエステル３
．１２ ｙ （収率３８％）及びメチルエステル０．９
０ Ｓ’ （収率１２％）を得だ。
エチルエステル
ＮＭＲ，： （ＣＤＣ４） δｐｐｍ、 １．２６
（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
３．７２（Ｓ、２Ｈ）、 ３．７６（Ｓ、３Ｈ）、 ４
．１９（ｑ、２Ｈ。
．１９（ｑ、２Ｈ。
Ｊ＝７Ｈｚ）、 ６．１３（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝ＩＨｚ）、
６．６６（ｍ。
６．６６（ｍ。
ＩＨ）
メチルエステル
ＮＭＲ： （ＣＤＣｔａ） δｐｐｍ、 ３．６７
（Ｓ、５１（）、３．７０（Ｓ、３Ｉ（）、 ６．
０５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１土■Ｚ）、 ６６−５７（
＋ＩＨ） 実施例６゜ ン酢酸エチル（化合物Ａ３３） ベンゾイルクロリド４２．２ ｒｎｇ （３，０ｍ ｍ
ｏｔ＞と四塩化スズ１．５６９ （６，０ｍｍｏＬ ）
を二硫化炭素１ｏｍｌに溶かし、０℃に冷却する。これ
に４−メトキシ−２−チオフェン酢酸エチルｓ ｏ ｏ
ｑ（２−５ｍ ｍｏｔ）の二硫化炭素５Ｔｎｌ！溶液
を滴下する。滴下終了後室温で１時間、更に加熱還流下
１時間攪拌し、後処理してカラムクロマトグラフィーで
精製し、目的化合物５１２η（収率６７％）を得た。
（Ｓ、５１（）、３．７０（Ｓ、３Ｉ（）、 ６．
０５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１土■Ｚ）、 ６６−５７（
＋ＩＨ） 実施例６゜ ン酢酸エチル（化合物Ａ３３） ベンゾイルクロリド４２．２ ｒｎｇ （３，０ｍ ｍ
ｏｔ＞と四塩化スズ１．５６９ （６，０ｍｍｏＬ ）
を二硫化炭素１ｏｍｌに溶かし、０℃に冷却する。これ
に４−メトキシ−２−チオフェン酢酸エチルｓ ｏ ｏ
ｑ（２−５ｍ ｍｏｔ）の二硫化炭素５Ｔｎｌ！溶液
を滴下する。滴下終了後室温で１時間、更に加熱還流下
１時間攪拌し、後処理してカラムクロマトグラフィーで
精製し、目的化合物５１２η（収率６７％）を得た。
ＮＭＲ： （ＣＤＣ１３） δｐｐｍ、 １．２６
（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
３．７７（Ｓ、５Ｈ）、 ４．２０（ｑ、２Ｉ（、Ｊ’
＝７七）、 ６．８４（Ｓ。
＝７七）、 ６．８４（Ｓ。
ＩＨ）、 ７．３〜７．９（ｍ、５Ｈ）（以下余白）
２５−
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 次式 〔式中、Ｒ１は水素原子または炭素数１〜４のアルキル
基を表わし、Ｒ２は水素原子、炭素数１〜６のアルキル
基、フェニル基、置換フェニル基、ベンゾイル基または
置換ベンゾイル基を表わす。〕で表わされる４−ヒドロ
キシ−２−チオフェン酢酸誘導体、並びに薬理学的に許
容されるその塩、またはそのエステル。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15359582A JPS5942375A (ja) | 1982-09-03 | 1982-09-03 | ４−ヒドロキシ−２−チオフエン酢酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15359582A JPS5942375A (ja) | 1982-09-03 | 1982-09-03 | ４−ヒドロキシ−２−チオフエン酢酸誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5942375A true JPS5942375A (ja) | 1984-03-08 |
Family
ID=15565920
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15359582A Pending JPS5942375A (ja) | 1982-09-03 | 1982-09-03 | ４−ヒドロキシ−２−チオフエン酢酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5942375A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998046588A3 (en) * | 1997-04-11 | 1999-01-07 | Neorx Corp | Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies |
-
1982
- 1982-09-03 JP JP15359582A patent/JPS5942375A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998046588A3 (en) * | 1997-04-11 | 1999-01-07 | Neorx Corp | Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies |
| US6734208B2 (en) | 1997-04-11 | 2004-05-11 | Neorx Corporation | Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies |
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