JPS5931511B2 - スピロ化合物およびその製造方法 - Google Patents
スピロ化合物およびその製造方法Info
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- JPS5931511B2 JPS5931511B2 JP8055179A JP8055179A JPS5931511B2 JP S5931511 B2 JPS5931511 B2 JP S5931511B2 JP 8055179 A JP8055179 A JP 8055179A JP 8055179 A JP8055179 A JP 8055179A JP S5931511 B2 JPS5931511 B2 JP S5931511B2
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は医薬またはその中間体として有用な新規骨格を
有するスピロ化合物およびその製造方法に関する。
有するスピロ化合物およびその製造方法に関する。
さらに詳しくは、本発明は一般式
〔式中、環Aはベンゼン環またはナフタレン環を示し、
該ベンゼン環またはナフタレン環は低級アルキル基、ニ
トロ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基
、置換されていてもよい水酸基、アシル基、スルフアモ
イル基、カルポキシル基、低級アルコキシカルボニル基
、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されてい
てもよいウレイド基、置換されていてもよいチオウレイ
ド基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフイニル
基、低級アルキルスルホニル基、置換されていてもよい
アミノメチル基、シアノ基およびフエニル基の少くとも
1個以上で置換されていてもよい〕で表わされる新規ス
ビロ化合物およびその製造方法に関するものである。
該ベンゼン環またはナフタレン環は低級アルキル基、ニ
トロ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基
、置換されていてもよい水酸基、アシル基、スルフアモ
イル基、カルポキシル基、低級アルコキシカルボニル基
、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されてい
てもよいウレイド基、置換されていてもよいチオウレイ
ド基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフイニル
基、低級アルキルスルホニル基、置換されていてもよい
アミノメチル基、シアノ基およびフエニル基の少くとも
1個以上で置換されていてもよい〕で表わされる新規ス
ビロ化合物およびその製造方法に関するものである。
上記一般式(1)に関し、環Aとしてのベンゼン環また
はナフタレン環は無置換であつてもよく、また上記の基
によつて置換されていてもよい。
はナフタレン環は無置換であつてもよく、また上記の基
によつて置換されていてもよい。
置換基としての低級アルキル基としては、炭素数1〜6
個のアルキル基(例、メチル、エチル、n−プロピル、
IsO−プロピル、n−ブチル、IsO−ブチル、Se
c−ブチル、Tert−ブチル、nペンチル、IsO−
ベンチル、n−ヘキシル、2メチルペンチル、2−エチ
ルブチル基)が好ましく、ハロゲン原子としてぱ塩素、
臭素、フッ素、ヨウ素があげられる。置換されていても
よいアミノ基としては、たとえばアミノ基、モノもしく
はビス(β−ヒドロキシエチル)アミノ基、モノもしく
はジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、スルホニルア
ミノ基、環状アミノ基などがあげられる。
個のアルキル基(例、メチル、エチル、n−プロピル、
IsO−プロピル、n−ブチル、IsO−ブチル、Se
c−ブチル、Tert−ブチル、nペンチル、IsO−
ベンチル、n−ヘキシル、2メチルペンチル、2−エチ
ルブチル基)が好ましく、ハロゲン原子としてぱ塩素、
臭素、フッ素、ヨウ素があげられる。置換されていても
よいアミノ基としては、たとえばアミノ基、モノもしく
はビス(β−ヒドロキシエチル)アミノ基、モノもしく
はジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、スルホニルア
ミノ基、環状アミノ基などがあげられる。
かかるモノもしくはジアルキルアミノ基としては、炭素
数1〜4個程度のアルキル基でモノもしくはジ置換され
たアミノ基、たとえばメチルアミノ、エチルアミ人n−
プロピルアミノ、IsO−プロピルアミ人 nブチルァ
ミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ一n−フ釘
ピルアミノ、メチルエチルアミノ基などがあげられる。
アシルアミノ基としては、たとえば炭素数2〜4個程度
のアルカノイルアミノ基(例、アセチルアミロプロピオ
ニルアミノ、n−ブチリルアミノ、IsO−ブチリルア
ミノ基)があげられる。スルホニルアミノ基としては、
たとえば炭素数1〜4個程度のアルキルスルホニルアミ
ノ基(例、メチルスルホニルアミ人工チルスルホニルア
ミノ基)があげられる。環状アミノ基としてはNまたは
0を含有していてもよい5または6員の環状アミノ基、
たとえばピロリジニル、ピペリジ人 ピペラジニル、モ
ルホリノ基などがあげられ、ビペラジニル基はさらにそ
の4位のN原子が炭素数1〜4個のアルキル基(例、メ
チル、エチル基)、フエニル一C1〜4アルキル基(例
、ベンジル基)、炭素数2〜4個のアルカノイル基(例
、アセチル、プロピオニル基)などによつて置換されて
いてもよい。置換されていてもよい水酸基としては、た
とえば水酸基、アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ア
シルオキシ基などがあげられる。
数1〜4個程度のアルキル基でモノもしくはジ置換され
たアミノ基、たとえばメチルアミノ、エチルアミ人n−
プロピルアミノ、IsO−プロピルアミ人 nブチルァ
ミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ一n−フ釘
ピルアミノ、メチルエチルアミノ基などがあげられる。
アシルアミノ基としては、たとえば炭素数2〜4個程度
のアルカノイルアミノ基(例、アセチルアミロプロピオ
ニルアミノ、n−ブチリルアミノ、IsO−ブチリルア
ミノ基)があげられる。スルホニルアミノ基としては、
たとえば炭素数1〜4個程度のアルキルスルホニルアミ
ノ基(例、メチルスルホニルアミ人工チルスルホニルア
ミノ基)があげられる。環状アミノ基としてはNまたは
0を含有していてもよい5または6員の環状アミノ基、
たとえばピロリジニル、ピペリジ人 ピペラジニル、モ
ルホリノ基などがあげられ、ビペラジニル基はさらにそ
の4位のN原子が炭素数1〜4個のアルキル基(例、メ
チル、エチル基)、フエニル一C1〜4アルキル基(例
、ベンジル基)、炭素数2〜4個のアルカノイル基(例
、アセチル、プロピオニル基)などによつて置換されて
いてもよい。置換されていてもよい水酸基としては、た
とえば水酸基、アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ア
シルオキシ基などがあげられる。
かかるアルコキシ基としては、炭素数1〜6個のアルコ
キシ基(例、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、I
sO−プロポキシ、n−ブトキシ、IsO−ブトキシ、
Sec−ブトキシ、Tert−ブトキシ基)が好ましく
、さらにこのアルコキシ基は置換分としてモノまたはジ
C1〜4アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基)などを有
していてもよい。アラルキルオキシ基としては、たとえ
ばフエニル一C1〜4アルキルオキシ基(例、ベンジル
オキシ、フエネチルオキシ基)などがあげられる。アシ
ルオキシ基としては、炭素数2〜6個程度のアルカノイ
ルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ
、n−ブチリルオキシ、IsO−ブチリルオキシ基)、
ベンゾイルオキシ基などが好ましい。アシル基としては
、たとえば炭素数2〜6個程度のアルカノイル基(例、
アセチル、プロピオニル、n−ブチリル、IsO−プチ
リル基)、ベンゾイル基などがあげられる。低級アルコ
キシカルボニル基としては、たとえば炭素数2−6個程
度のアルコキシカルボニル基(例、メトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、I
sO−プロポキシカルボニル、プトキシカルボニル基)
があげられる。
キシ基(例、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、I
sO−プロポキシ、n−ブトキシ、IsO−ブトキシ、
Sec−ブトキシ、Tert−ブトキシ基)が好ましく
、さらにこのアルコキシ基は置換分としてモノまたはジ
C1〜4アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基)などを有
していてもよい。アラルキルオキシ基としては、たとえ
ばフエニル一C1〜4アルキルオキシ基(例、ベンジル
オキシ、フエネチルオキシ基)などがあげられる。アシ
ルオキシ基としては、炭素数2〜6個程度のアルカノイ
ルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ
、n−ブチリルオキシ、IsO−ブチリルオキシ基)、
ベンゾイルオキシ基などが好ましい。アシル基としては
、たとえば炭素数2〜6個程度のアルカノイル基(例、
アセチル、プロピオニル、n−ブチリル、IsO−プチ
リル基)、ベンゾイル基などがあげられる。低級アルコ
キシカルボニル基としては、たとえば炭素数2−6個程
度のアルコキシカルボニル基(例、メトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、I
sO−プロポキシカルボニル、プトキシカルボニル基)
があげられる。
置換されていてもよいカルバモイル基としては、たとえ
ばカルバモイル基、Cl,4アルキル置換カルバモイル
基(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、n
−プロピルカルバモイル、IsO−プロピルカルバモイ
ル基)などがあげられ、かかるCl,lアルキルカルバ
モイル基のアルキル部分はさらにジC1〜4アルキルア
ミノ基もしくはNCl,4アルキルピロリジニル基の2
位で置換されていてもよい。置換されていてもよいウレ
イド基としては、たとえばウレイド基、C1〜4アルキ
ル置換ウレイド基(例、メチルウレイド、エチルウレイ
ド、nプロピルウレイド、IsO−プロピルウレイド基
)などがあげられる。
ばカルバモイル基、Cl,4アルキル置換カルバモイル
基(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、n
−プロピルカルバモイル、IsO−プロピルカルバモイ
ル基)などがあげられ、かかるCl,lアルキルカルバ
モイル基のアルキル部分はさらにジC1〜4アルキルア
ミノ基もしくはNCl,4アルキルピロリジニル基の2
位で置換されていてもよい。置換されていてもよいウレ
イド基としては、たとえばウレイド基、C1〜4アルキ
ル置換ウレイド基(例、メチルウレイド、エチルウレイ
ド、nプロピルウレイド、IsO−プロピルウレイド基
)などがあげられる。
置換されていてもよいチオウレイド基としては、たとえ
ばチオウレイド基、C1〜4アルキル置換チオウレイド
基(例、メチルチオウレイド、エチルチオウレイド、n
−プロピルチオウレイド、IsOプロピルチオウレイド
基)などがあげられる。
ばチオウレイド基、C1〜4アルキル置換チオウレイド
基(例、メチルチオウレイド、エチルチオウレイド、n
−プロピルチオウレイド、IsOプロピルチオウレイド
基)などがあげられる。
低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフイニル基およ
び低級アルキルスルホニル基における低級アルキル部分
としては、たとえばC1〜4アルキル基(例、メチル、
エチル、n−プロピル、IsO一プロピル基)があげら
れる。置換されていてもよいアミノメチル基としては、
たとえばアミノメチル基、モノもしくはジC1〜4アル
キル置換アミノメチル基(例、メチルアミノメチル、エ
チルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルア
ミノメチル基)などがあげられる。
び低級アルキルスルホニル基における低級アルキル部分
としては、たとえばC1〜4アルキル基(例、メチル、
エチル、n−プロピル、IsO一プロピル基)があげら
れる。置換されていてもよいアミノメチル基としては、
たとえばアミノメチル基、モノもしくはジC1〜4アル
キル置換アミノメチル基(例、メチルアミノメチル、エ
チルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルア
ミノメチル基)などがあげられる。
上記環Aとしてのベンゼン環およびナフタレン環の置換
分は該環の置換し得る任意の位置に同一または異なつて
1個以上4個まで置換していてもよい。
分は該環の置換し得る任意の位置に同一または異なつて
1個以上4個まで置換していてもよい。
なお環Aは通常置換されていてもよいアミノ基(とりわ
けモノもしくはジC1〜4アルキルアミノ基)またはア
シル基(とりわけC2,4アルカノイル基)などによつ
てその5位、6位または7位(とりわけ5位)を置換さ
れているベンゼン環であることが好ましい。本発明のス
ピロ化合物()は、たとえば一般式〔式中、環Aは前記
と同意義〕で表わされる化合物を脱炭酸反応に付すこと
により製造できる。
けモノもしくはジC1〜4アルキルアミノ基)またはア
シル基(とりわけC2,4アルカノイル基)などによつ
てその5位、6位または7位(とりわけ5位)を置換さ
れているベンゼン環であることが好ましい。本発明のス
ピロ化合物()は、たとえば一般式〔式中、環Aは前記
と同意義〕で表わされる化合物を脱炭酸反応に付すこと
により製造できる。
本反応は通常脱炭酸を促進する触媒の存在下に行われ、
かかる触媒としては、たとえば金属ハロゲン化物(例、
塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、
臭化カリウム、塩化カリウム、ヨウ化カリウム)、第4
級アンモニウム塩(例、テトラメチルアンモニウムブロ
マイド)などが好都合に用いられる。反応温度としては
、通常約100−200℃程度、とりわけ約14016
0℃程度が好都合であるが、反応速度調節の目的でより
高温または低温で反応させてもよい。
かかる触媒としては、たとえば金属ハロゲン化物(例、
塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、
臭化カリウム、塩化カリウム、ヨウ化カリウム)、第4
級アンモニウム塩(例、テトラメチルアンモニウムブロ
マイド)などが好都合に用いられる。反応温度としては
、通常約100−200℃程度、とりわけ約14016
0℃程度が好都合であるが、反応速度調節の目的でより
高温または低温で反応させてもよい。
反応容器内を不活性ガス(例、窒素、アルゴン)で置換
することにより副反応が防止されて収率が向上する場合
もある。本反応は通常適当な溶媒中で行われ、かかる溶
媒としては反応を阻害しない限りどのようなものでもよ
いが、通常反応温度より沸点の高い溶媒(例、ジメチル
スルホキシド、N−N−ジメチルホルムアミド、ヘキサ
メチルホスホルアミド)を用いるのが好都合である。な
お、本発明のスピロ化合物(1)のうち環Aに置換基を
有する化合物は、環Aが無置換の化合物(1)または環
Aに少くとも1個以上の水素原子を有する化合物()を
、目的とする置換基の種類に応じて自体公知のアルキル
化反応,ニトロ化反応、ハロゲン化反応、アシル化反応
などに付すことによつても製造できる。また、環Aの置
換基がアミノ基である化合物(1)は、アミノ基を導入
しようとする位置が水素原子である化合物(1)をニト
ロ化した後に還元反応に付すことなどによつても製造で
きる。さらに、自体公知の反応により化合物(1)の環
Aの置換基を他の置換基に変換することもできる。たと
えば,環Aの置換基がモノまたはジアルキルアミノ基で
ある化合物()は、置換基がアミノ基の化合物(1)を
還元アルキル化、すなわちカルボニル化合物(例、ホル
マリン、アセトアルデヒド、アセトン)の存在下でソデ
ウムシアノボロハイドライドなど金属水素化物を用いて
還元するかまたは接触還元する方法や、ハロゲン化アル
キルと反応させる方法等によつてモノもしくはジアルキ
ル化することにより得られる。また、ニトロ基を上記カ
ルボニル化合物の存在下で酸化白金、ラネーニッケルな
どの触媒を用いて接触還元することによつてもモノまた
はジアルキルアミノ基を有する化合物(1)を得ること
ができる。環Aの置換基がモノまたはビス(β−ヒドロ
キシエチル)アミノ基である化合物(1)は置換基がア
ミノ基の化合物(1)をたとえばエチレンクロルヒドリ
ンあるいは酸化エチレンでアルキル化することにより得
られる。
することにより副反応が防止されて収率が向上する場合
もある。本反応は通常適当な溶媒中で行われ、かかる溶
媒としては反応を阻害しない限りどのようなものでもよ
いが、通常反応温度より沸点の高い溶媒(例、ジメチル
スルホキシド、N−N−ジメチルホルムアミド、ヘキサ
メチルホスホルアミド)を用いるのが好都合である。な
お、本発明のスピロ化合物(1)のうち環Aに置換基を
有する化合物は、環Aが無置換の化合物(1)または環
Aに少くとも1個以上の水素原子を有する化合物()を
、目的とする置換基の種類に応じて自体公知のアルキル
化反応,ニトロ化反応、ハロゲン化反応、アシル化反応
などに付すことによつても製造できる。また、環Aの置
換基がアミノ基である化合物(1)は、アミノ基を導入
しようとする位置が水素原子である化合物(1)をニト
ロ化した後に還元反応に付すことなどによつても製造で
きる。さらに、自体公知の反応により化合物(1)の環
Aの置換基を他の置換基に変換することもできる。たと
えば,環Aの置換基がモノまたはジアルキルアミノ基で
ある化合物()は、置換基がアミノ基の化合物(1)を
還元アルキル化、すなわちカルボニル化合物(例、ホル
マリン、アセトアルデヒド、アセトン)の存在下でソデ
ウムシアノボロハイドライドなど金属水素化物を用いて
還元するかまたは接触還元する方法や、ハロゲン化アル
キルと反応させる方法等によつてモノもしくはジアルキ
ル化することにより得られる。また、ニトロ基を上記カ
ルボニル化合物の存在下で酸化白金、ラネーニッケルな
どの触媒を用いて接触還元することによつてもモノまた
はジアルキルアミノ基を有する化合物(1)を得ること
ができる。環Aの置換基がモノまたはビス(β−ヒドロ
キシエチル)アミノ基である化合物(1)は置換基がア
ミノ基の化合物(1)をたとえばエチレンクロルヒドリ
ンあるいは酸化エチレンでアルキル化することにより得
られる。
環Aの置換基がカルボキシル基である化合物(1)は置
換基がアセチル基の化合物(1)を次亜ハロゲン酸塩(
例、次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム)を
用いハロホルム反応に付すか、ヨードなどのハロゲンと
ピリジンとから得られるピリジニウム塩の加水分解によ
り,あるいは置換基がシアノ基の化合物()を加水分解
することにより得られる。環Aの置換基が低級アルコキ
シカルボニル基である化合物(1)は置換基がカルボキ
シル基である化合物(1)を、たとえば炭酸水素ナトリ
ウムなどの炭酸水素アルカリ金属塩の存在下ハロゲン化
アルキルもしくはジアルキル硫酸などを用いるエステル
化反応に付すことにより得られる。環Aの置換基がカル
バモイル基または置換カルバモイル基である化合物(1
)は置換基がシアノ基の化合物(1)をジメチルスルホ
キシド中アルカリ(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム)加水分解するか、あるいはアルカリ性条件下に過
酸化水素を作用させるか、あるいは置換基がカルボキシ
ル基の化合物(1)もしくはその反応性誘導体とアミン
類とを縮合させることにより得られる。置換基がカルボ
キシル基の化合物(1)の場合はシンクロヘキシルカル
ボジイミドなどの縮合剤の存在下適当な溶媒(例、塩化
メチレン、ピリジン、テトラヒドロフラン)中アミン類
と反応させることにより行なわれる。置換基がカルボキ
シル基の化合物()の反応性誘導体としては酸ハライド
、アルキルエステル、p−ニトロフエニルエステルなど
の活性エステル、たとえばアルキル炭酸ハライド(例、
メチル炭酸クロリド、イソブチル炭酸クロリド)を反応
させて得られる混合酸無水物などがあげられる。環Aの
置換基がウレイド基、置換ウレイド基、チオウレイド基
または置換チオウレイド基である化合物(1)はたとえ
ば置換基がアミノ基の化合物(1)にシアン酸、イソシ
アン酸エステル、チオシアン酸、またはイソチオシアン
酸エステルをそれぞれ反応させることにより得られる。
環Aの置換基がシアノ基である化合物(1)は置換基が
ハロゲン原子である化合物(1)あるいは置換基がアミ
ノ基である化合物(1)をジアゾニウム塩となし、シア
ン化第一銅、シアン化ナトリウムなどの金属シアン化物
と反応させることにより得られる。かくして製造された
目的化合物(1)は通常の分離精製手段(例、蒸留、再
結晶、カラムクロマトグラフイ一)により反応混合物か
ら単離精製することができる。
換基がアセチル基の化合物(1)を次亜ハロゲン酸塩(
例、次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム)を
用いハロホルム反応に付すか、ヨードなどのハロゲンと
ピリジンとから得られるピリジニウム塩の加水分解によ
り,あるいは置換基がシアノ基の化合物()を加水分解
することにより得られる。環Aの置換基が低級アルコキ
シカルボニル基である化合物(1)は置換基がカルボキ
シル基である化合物(1)を、たとえば炭酸水素ナトリ
ウムなどの炭酸水素アルカリ金属塩の存在下ハロゲン化
アルキルもしくはジアルキル硫酸などを用いるエステル
化反応に付すことにより得られる。環Aの置換基がカル
バモイル基または置換カルバモイル基である化合物(1
)は置換基がシアノ基の化合物(1)をジメチルスルホ
キシド中アルカリ(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム)加水分解するか、あるいはアルカリ性条件下に過
酸化水素を作用させるか、あるいは置換基がカルボキシ
ル基の化合物(1)もしくはその反応性誘導体とアミン
類とを縮合させることにより得られる。置換基がカルボ
キシル基の化合物(1)の場合はシンクロヘキシルカル
ボジイミドなどの縮合剤の存在下適当な溶媒(例、塩化
メチレン、ピリジン、テトラヒドロフラン)中アミン類
と反応させることにより行なわれる。置換基がカルボキ
シル基の化合物()の反応性誘導体としては酸ハライド
、アルキルエステル、p−ニトロフエニルエステルなど
の活性エステル、たとえばアルキル炭酸ハライド(例、
メチル炭酸クロリド、イソブチル炭酸クロリド)を反応
させて得られる混合酸無水物などがあげられる。環Aの
置換基がウレイド基、置換ウレイド基、チオウレイド基
または置換チオウレイド基である化合物(1)はたとえ
ば置換基がアミノ基の化合物(1)にシアン酸、イソシ
アン酸エステル、チオシアン酸、またはイソチオシアン
酸エステルをそれぞれ反応させることにより得られる。
環Aの置換基がシアノ基である化合物(1)は置換基が
ハロゲン原子である化合物(1)あるいは置換基がアミ
ノ基である化合物(1)をジアゾニウム塩となし、シア
ン化第一銅、シアン化ナトリウムなどの金属シアン化物
と反応させることにより得られる。かくして製造された
目的化合物(1)は通常の分離精製手段(例、蒸留、再
結晶、カラムクロマトグラフイ一)により反応混合物か
ら単離精製することができる。
また、化合物(1)は環Aの置換分の種類に応じて適宜
の塩として単離してもよい。例えば、置換分がアミノ基
、モノまたはジアルキルアミノ基、モノまたはビス(β
−ヒドロキジエチル)アミノ基、アミノアルキルカルバ
モイル基、ピロリジニル基、モルホリノ基、ピペラジニ
ル基などの場合酸付加塩(例、塩酸塩、臭化水素酸塩な
どの鉱酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、蓚酸塩などの有機酸塩)として、カルボキシ
ル基または水酸基の場合アルカリ金属塩(例、ナトリウ
ム塩、カリウム塩)として単離することもできる。かか
る塩類や光学異性体等も本発明の範囲に包含されるもの
である。本発明のスピロ化合物(1)は新規骨格を有す
る化合物であり、たとえば咄乳動物(例、ヒト、ラツト
、マウス、モルモツト、イヌ、ブタ)に対して胃液分泌
抑制作用、消炎作用、鎮痛作用などを示し、たとえば胃
・−[ヮw腸潰瘍、急慢性胃炎、腰痛、関節炎などの疾病
に対する抗潰瘍剤、消炎剤、鎮痛剤などとして有用であ
る。かかる医薬として用いる場合、上記化合物(1)を
そのままもしくは自体公知の賦形剤等と共に錠剤、散剤
、カプセル剤、注射剤、坐剤などの適宜の剤形として経
口的または非経口的に安全に投与することができる。投
与量は投与対象、症状、投与ルート等によつても異なる
が、通常成人の胃・−[ヮw腸潰瘍や急慢性胃炎に対する
治療剤として経口投与する場合、化合物()をl回量約
1〜20ワ/K9体重程度、1日約1〜3回程度投与す
るのが好都合である。なお、本発明方法に使用される原
料化合物()は、たとえば下記の方法またはこれに準じ
て製造することができる。
の塩として単離してもよい。例えば、置換分がアミノ基
、モノまたはジアルキルアミノ基、モノまたはビス(β
−ヒドロキジエチル)アミノ基、アミノアルキルカルバ
モイル基、ピロリジニル基、モルホリノ基、ピペラジニ
ル基などの場合酸付加塩(例、塩酸塩、臭化水素酸塩な
どの鉱酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、蓚酸塩などの有機酸塩)として、カルボキシ
ル基または水酸基の場合アルカリ金属塩(例、ナトリウ
ム塩、カリウム塩)として単離することもできる。かか
る塩類や光学異性体等も本発明の範囲に包含されるもの
である。本発明のスピロ化合物(1)は新規骨格を有す
る化合物であり、たとえば咄乳動物(例、ヒト、ラツト
、マウス、モルモツト、イヌ、ブタ)に対して胃液分泌
抑制作用、消炎作用、鎮痛作用などを示し、たとえば胃
・−[ヮw腸潰瘍、急慢性胃炎、腰痛、関節炎などの疾病
に対する抗潰瘍剤、消炎剤、鎮痛剤などとして有用であ
る。かかる医薬として用いる場合、上記化合物(1)を
そのままもしくは自体公知の賦形剤等と共に錠剤、散剤
、カプセル剤、注射剤、坐剤などの適宜の剤形として経
口的または非経口的に安全に投与することができる。投
与量は投与対象、症状、投与ルート等によつても異なる
が、通常成人の胃・−[ヮw腸潰瘍や急慢性胃炎に対する
治療剤として経口投与する場合、化合物()をl回量約
1〜20ワ/K9体重程度、1日約1〜3回程度投与す
るのが好都合である。なお、本発明方法に使用される原
料化合物()は、たとえば下記の方法またはこれに準じ
て製造することができる。
以下に本発明を試験例、参考例、実施例などによりさら
に具体的に説明するが、本発明の範囲がこれらに限定さ
れるものではない。
に具体的に説明するが、本発明の範囲がこれらに限定さ
れるものではない。
試験例
本発明化合物の薬理活性をラットでの胃液分泌抑制試験
で検定した結果を以下に示す。
で検定した結果を以下に示す。
シエイ(Shay)著、“゜ガストロエンテロロギー(
GastrOenterOlOd)―Σ、43(194
5年)の方法に従つて胃液分泌抑制作用をラツトで幽門
結紮法により評価した。
GastrOenterOlOd)―Σ、43(194
5年)の方法に従つて胃液分泌抑制作用をラツトで幽門
結紮法により評価した。
5匹の雄のスプラギユ一・ドウリ一・ラツト(体重11
0−130f)を対照群および各試験群について使用し
た。
0−130f)を対照群および各試験群について使用し
た。
試験前の18時間はラツトに水以外の食物を与えなかつ
た。幽門をエーテル麻酔下に結紮し、各試験化合物を用
量50即/K9づつ結紮時に−[ヮw腸内に投与した。結
紮3時間後にラットを殺し、胃液分泌物を集め、10分
間3500r.p.m.で遠心分離して胃液量を測定し
た。結果を下表に示す。なお、これらの化合物をICR
系マウスに500m9/K9を経口投与し7日間の観察
では各5匹の実験で死亡例は認められなかつた。
た。幽門をエーテル麻酔下に結紮し、各試験化合物を用
量50即/K9づつ結紮時に−[ヮw腸内に投与した。結
紮3時間後にラットを殺し、胃液分泌物を集め、10分
間3500r.p.m.で遠心分離して胃液量を測定し
た。結果を下表に示す。なお、これらの化合物をICR
系マウスに500m9/K9を経口投与し7日間の観察
では各5匹の実験で死亡例は認められなかつた。
調剤例
本発明化合物(1)をたとえば抗潰瘍剤として使用する
場合、たとえば次のような処方によつて用いることがで
きる。
場合、たとえば次のような処方によつて用いることがで
きる。
1.鎖済1
(1)、(2)および177のトウモロコン澱粉を混和
し、7yのトウモロコ7澱粉から作つたペーストととも
に顆粒化し、この顆粒に5yのトウモロコシ澱粉と(4
を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して錠剤1錠当り(
1)507f1fを含有する直径7muの錠剤1000
個を製造する。
し、7yのトウモロコ7澱粉から作つたペーストととも
に顆粒化し、この顆粒に5yのトウモロコシ澱粉と(4
を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して錠剤1錠当り(
1)507f1fを含有する直径7muの錠剤1000
個を製造する。
2.カプセル剤
全成分を混和し、ゼラチンカプセル3号(第8改訂日本
薬局方)1000個に充填し、カプセル1個当り(1)
50ワを含有するカプセル剤を製造する。
薬局方)1000個に充填し、カプセル1個当り(1)
50ワを含有するカプセル剤を製造する。
参考例 1
サリチル酸メチルエステル15.27、水酸化ナトリウ
ム12y.N−N−ジメチルホルムアミド150m1の
混合物に、氷冷下α−ブロモ−γ−ブチロラクトン25
7を滴下し、室温で28時間かき混ぜる。
ム12y.N−N−ジメチルホルムアミド150m1の
混合物に、氷冷下α−ブロモ−γ−ブチロラクトン25
7を滴下し、室温で28時間かき混ぜる。
反応液に希塩酸を加え酸性とし酢酸エチルで抽出する。
抽出液を水洗、乾燥後減圧下濃縮する。残留物をメタノ
ール30m1に溶解し、20%水酸化ナトリウム水溶液
150m1を滴下し、55℃で30分間かき混ぜる。反
応液に濃塩酸60m1を加え酸性とし、生ずる析出物(
サリチル酸)をろ過して除き、ろ液を酢酸エチルで抽出
する。抽出液を水洗、乾燥後減圧下濃縮する。残留物を
五酸化リン上24時間真空乾燥したのち酢酸エチル−n
−ヘキサン(2:1)から再結晶するとα−〔(2−カ
ルボキシフエニル)オキシ]γ−ブチロラクトンの無色
針状晶8.0yを得る。融点113−115℃(ホツト
プレート法によつて測定、以下同様)。元素分析値 C
llH,OO5として 計算値 Cl59。
抽出液を水洗、乾燥後減圧下濃縮する。残留物をメタノ
ール30m1に溶解し、20%水酸化ナトリウム水溶液
150m1を滴下し、55℃で30分間かき混ぜる。反
応液に濃塩酸60m1を加え酸性とし、生ずる析出物(
サリチル酸)をろ過して除き、ろ液を酢酸エチルで抽出
する。抽出液を水洗、乾燥後減圧下濃縮する。残留物を
五酸化リン上24時間真空乾燥したのち酢酸エチル−n
−ヘキサン(2:1)から再結晶するとα−〔(2−カ
ルボキシフエニル)オキシ]γ−ブチロラクトンの無色
針状晶8.0yを得る。融点113−115℃(ホツト
プレート法によつて測定、以下同様)。元素分析値 C
llH,OO5として 計算値 Cl59。
46;Hl4.54
実御値 Cl59.2l:Hl4.5l
参考例 2
参考例1と同様にして5−クロルサリチル酸メチルエス
テル18.7yからα一〔(2−カルポキシ一4−クロ
ロフエニル)オキシ]−γ−ブチロラクトンの無色針状
晶9.37を得る。
テル18.7yからα一〔(2−カルポキシ一4−クロ
ロフエニル)オキシ]−γ−ブチロラクトンの無色針状
晶9.37を得る。
融点159160.5℃元素分析値 CllH,ClO
5として 計算値 Cl5l.48:H、3.53;Clll3.
82 実測値 C、51.22:H、3450;C1、13.
70 参考例 3 3−メチルサリチル酸メチルエステル16.6yのジメ
チルホルムアミド200mj溶液に水素化ナトリウム(
50%Bayol85けんだく物)5.37を加え、つ
いで氷冷下α−ブロモーγ−ブチロラクトン18.27
のジメチルホルムアミド10ml溶液を滴下する。
5として 計算値 Cl5l.48:H、3.53;Clll3.
82 実測値 C、51.22:H、3450;C1、13.
70 参考例 3 3−メチルサリチル酸メチルエステル16.6yのジメ
チルホルムアミド200mj溶液に水素化ナトリウム(
50%Bayol85けんだく物)5.37を加え、つ
いで氷冷下α−ブロモーγ−ブチロラクトン18.27
のジメチルホルムアミド10ml溶液を滴下する。
室温で10時間かきまぜたのち、反応液に少量の水を加
え溶媒を減圧下留去する。残留物に20%水酸化ナトリ
ウム水溶液60mlを加え50−60℃で1時間かきま
ぜる。反応液に濃塩酸40mlを加え酸性とし析出する
結晶を沢取し未反応の3−メチルサリチル酸を回収する
。P液を酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥後溶媒を減圧
下留去し、残留物を五酸化リン上50℃で12時間乾燥
したのち酢酸エチルーヘキサンから再結晶してα一〔(
2−カルボキシ−6−メチルフエニル)オキシ]−γ−
ブチロラクトンの無色針状晶127を得る。融点129
−131℃元素分析値 C12H1205として 計算値 C161.01:H15.12 実測値 C、61.00:H1 5.12参考例 4 3●5−ジクロロサリチル酸メチルエステル227を参
考例3と同様に反応してα一〔(2カルボキシ−4・6
−ジクロロフエニル)オキシ〕γ−ブチロラクトンの無
色結晶147を得る。
え溶媒を減圧下留去する。残留物に20%水酸化ナトリ
ウム水溶液60mlを加え50−60℃で1時間かきま
ぜる。反応液に濃塩酸40mlを加え酸性とし析出する
結晶を沢取し未反応の3−メチルサリチル酸を回収する
。P液を酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥後溶媒を減圧
下留去し、残留物を五酸化リン上50℃で12時間乾燥
したのち酢酸エチルーヘキサンから再結晶してα一〔(
2−カルボキシ−6−メチルフエニル)オキシ]−γ−
ブチロラクトンの無色針状晶127を得る。融点129
−131℃元素分析値 C12H1205として 計算値 C161.01:H15.12 実測値 C、61.00:H1 5.12参考例 4 3●5−ジクロロサリチル酸メチルエステル227を参
考例3と同様に反応してα一〔(2カルボキシ−4・6
−ジクロロフエニル)オキシ〕γ−ブチロラクトンの無
色結晶147を得る。
融点117−120℃ 斗*
元素分析値 C11H8Cl20,として計算値 C1
45.38;H1 2.77実測値 C、45.43;
H12.66 参考例 5 5−ベンジルオキシサリチル酸メチルエステル327、
無水炭酸カリウム17f1アセトン500mlの混合物
に、氷冷下α−ブロモーγ−ブチロラクトン30.77
を加え、ついで15時間加熱還流する。
元素分析値 C11H8Cl20,として計算値 C1
45.38;H1 2.77実測値 C、45.43;
H12.66 参考例 5 5−ベンジルオキシサリチル酸メチルエステル327、
無水炭酸カリウム17f1アセトン500mlの混合物
に、氷冷下α−ブロモーγ−ブチロラクトン30.77
を加え、ついで15時間加熱還流する。
冷後アセトンを留去し、残留物に10%メタノ一ル性水
酸化ナトリウムを加え加水分解する。反応液を塩酸酸性
とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去する。残留物をジオキ
サン(300ml)、ベンゼン(200ml)に溶かし
パラトルエンスルホン酸(307)の存在下生成する水
を留去しながら加熱還流する。溶媒を留去し残留物に水
を加え酢酸エチルで抽出する。水洗・乾燥後溶媒を留去
し、残留物を酢酸エチルから再結晶しα−〔(2−カル
ボキシ−4−ベンジルオキシフエニル)オキシ]一γ−
ブチロラクトンを無色針状晶で得。融点120−122
℃o収量21.57元素分析 C18H1606として 計算値 C165.85;H14.91 実測値 C165.86;H14.96 参考例 6−12 参考例5と同様にして得られる化合物を下に示す。
酸化ナトリウムを加え加水分解する。反応液を塩酸酸性
とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去する。残留物をジオキ
サン(300ml)、ベンゼン(200ml)に溶かし
パラトルエンスルホン酸(307)の存在下生成する水
を留去しながら加熱還流する。溶媒を留去し残留物に水
を加え酢酸エチルで抽出する。水洗・乾燥後溶媒を留去
し、残留物を酢酸エチルから再結晶しα−〔(2−カル
ボキシ−4−ベンジルオキシフエニル)オキシ]一γ−
ブチロラクトンを無色針状晶で得。融点120−122
℃o収量21.57元素分析 C18H1606として 計算値 C165.85;H14.91 実測値 C165.86;H14.96 参考例 6−12 参考例5と同様にして得られる化合物を下に示す。
参考例 134−アセチルアミノ−5−クロロ−2−ヒ
ドロキシ安息香酸メチルエステル51y1無水炭酸カリ
ウム36.8yをN−N−ジメチルホルムアミド350
m1にけんだくし、α−ブロモ−γ−ブチロラクトン5
57を加え60℃で12時間がきまぜる。
ドロキシ安息香酸メチルエステル51y1無水炭酸カリ
ウム36.8yをN−N−ジメチルホルムアミド350
m1にけんだくし、α−ブロモ−γ−ブチロラクトン5
57を加え60℃で12時間がきまぜる。
溶媒を減圧下留去し、残留物に水を加え酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去し残留物をク
ロロホルムに溶かしてシリカゲルカラムクロマトグラフ
イ一に付す。クロロホルムで溶出しメタノールから再結
晶して淡黄色プリズム晶のα−〔(5−アセチルアミノ
−4−クロロ−2−メトキシカルボニルフエニル)オキ
シ]γ−ブチロラクトン327を得る。融点11811
9℃元素分析 Cl4Hl4O6NClとして計算値
Cl5l.3l:Hl4.3l:Nl4.27実測値
Cl5l.24:Hl4.26;Nl4.l6参考例
144−アセチルアミノ−2−ヒドロキシ安息香酸メチ
ルエステル63yを参考例13と同様に反応し生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイ一に付し2画分に分
画する。
出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去し残留物をク
ロロホルムに溶かしてシリカゲルカラムクロマトグラフ
イ一に付す。クロロホルムで溶出しメタノールから再結
晶して淡黄色プリズム晶のα−〔(5−アセチルアミノ
−4−クロロ−2−メトキシカルボニルフエニル)オキ
シ]γ−ブチロラクトン327を得る。融点11811
9℃元素分析 Cl4Hl4O6NClとして計算値
Cl5l.3l:Hl4.3l:Nl4.27実測値
Cl5l.24:Hl4.26;Nl4.l6参考例
144−アセチルアミノ−2−ヒドロキシ安息香酸メチ
ルエステル63yを参考例13と同様に反応し生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイ一に付し2画分に分
画する。
画分1から得られる結晶をメタノールから再結晶して無
色板状晶の6−アセチルアミノ−4ζ5′−ジヒトロス
ピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)・3′(2′H
)−フラン〕−2!・3−ジオン1.47を得る。融点
220234℃o元素分析 Cl3H,lO5Nとして 計算値 Cl59.77;Hl4.24;Nl5.36
実測値 C、59.71;H、4.21;Nl5.28
画分2から淡黄色油状のα−〔(5−アセチルアミノ−
2−メトキシカルボニルフエニル)オキシ]−γ−ブチ
ロラクトン357を得る。
色板状晶の6−アセチルアミノ−4ζ5′−ジヒトロス
ピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)・3′(2′H
)−フラン〕−2!・3−ジオン1.47を得る。融点
220234℃o元素分析 Cl3H,lO5Nとして 計算値 Cl59.77;Hl4.24;Nl5.36
実測値 C、59.71;H、4.21;Nl5.28
画分2から淡黄色油状のα−〔(5−アセチルアミノ−
2−メトキシカルボニルフエニル)オキシ]−γ−ブチ
ロラクトン357を得る。
本油状物はさらに精製することなく次の工程に付すこと
ができる。核磁気共鳴スペクトル(0n3)δ:2.1
0(3H,.s.NC0CH3)、2.65(2H、M
.CH2)、3.83(3H1s,.C00CH3)、
4.45(2H.m.0CH2)、4.98(1H.t
、0CHC0)、7.09(1H.d1芳香核H)、7
.66(1H,.s、芳香核H)、7.73(1H、d
、芳香核H)。参考例 15 α一〔(2−カルボキシ−6−メチルフエニル)オキシ
〕−r−ブチロラクトン24.47を発煙硝酸120m
1rPに−40℃以下で加える。
ができる。核磁気共鳴スペクトル(0n3)δ:2.1
0(3H,.s.NC0CH3)、2.65(2H、M
.CH2)、3.83(3H1s,.C00CH3)、
4.45(2H.m.0CH2)、4.98(1H.t
、0CHC0)、7.09(1H.d1芳香核H)、7
.66(1H,.s、芳香核H)、7.73(1H、d
、芳香核H)。参考例 15 α一〔(2−カルボキシ−6−メチルフエニル)オキシ
〕−r−ブチロラクトン24.47を発煙硝酸120m
1rPに−40℃以下で加える。
反応液を氷水中に注ぎ、析出する結晶を沢取、水洗、乾
燥後メタノールから再結晶して淡黄色プリズム晶のα−
〔(2−カルボキシ−6−メチル−4−ニトロフエニル
)オキシ]一γ−ブチロラクトン20.3クを得る。融
点210℃(分解)。元素分析 Cl2HllO7Nと
して計算値 C、51,25:Hl3.94:Nl4.
98実湘値 Cl5l.l6;Hl3.93;Nl4.
82参考例 16サリチル酸メチルエステル(3.04
7)とαプロモーr−プチロラクトンを参考例1の該工
程と同様に反応し、メタノールから再結晶して無色針状
晶のα一〔(2−メトキシカルボニルフエニル)オキシ
]−γ−プチロラクトン3.37を得。
燥後メタノールから再結晶して淡黄色プリズム晶のα−
〔(2−カルボキシ−6−メチル−4−ニトロフエニル
)オキシ]一γ−ブチロラクトン20.3クを得る。融
点210℃(分解)。元素分析 Cl2HllO7Nと
して計算値 C、51,25:Hl3.94:Nl4.
98実湘値 Cl5l.l6;Hl3.93;Nl4.
82参考例 16サリチル酸メチルエステル(3.04
7)とαプロモーr−プチロラクトンを参考例1の該工
程と同様に反応し、メタノールから再結晶して無色針状
晶のα一〔(2−メトキシカルボニルフエニル)オキシ
]−γ−プチロラクトン3.37を得。
融点62−87℃o元素分析 Cl2Hl2O5として
計算値 Cl6l.Ol;Hl5.l2
実測値 Cl6O.98;Hl4.99
参考例 17
α−〔(2−カルボキシフエニル)オキシ〕−γ−ブチ
ロラクトン1.3y1無水酢酸15m1およびトリエチ
ルアミン3m1の混合物を窒素気流中 斗*140℃で
3。
ロラクトン1.3y1無水酢酸15m1およびトリエチ
ルアミン3m1の混合物を窒素気流中 斗*140℃で
3。
5時間かき混ぜたのち減圧下溶媒を留去する。
残留物をシリカゲル32.57および四塩化炭素−アセ
トン(10:1)を用いるカラムクロマトグラフィーに
付し目的画分を分取し減圧下濃縮し、n−ヘキサン−酢
酸エチル(3:1)から再結晶すると4′・5′−ジヒ
トロースピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)・3′
(2′H)−フラン〕−i・3−ジオンの無色針状晶6
33ワを得る。融点111−111.5℃元素分析値
CllH8O4として 計算値 C、64.70:H、3.95 実測値 Cl64.74:Hl3.7O 参考例 18−29 参考例17と同様にして得られる化合物を下に示す。
トン(10:1)を用いるカラムクロマトグラフィーに
付し目的画分を分取し減圧下濃縮し、n−ヘキサン−酢
酸エチル(3:1)から再結晶すると4′・5′−ジヒ
トロースピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)・3′
(2′H)−フラン〕−i・3−ジオンの無色針状晶6
33ワを得る。融点111−111.5℃元素分析値
CllH8O4として 計算値 C、64.70:H、3.95 実測値 Cl64.74:Hl3.7O 参考例 18−29 参考例17と同様にして得られる化合物を下に示す。
参考例 30
α−〔(5−アセチルアミノ−4−クロロ−2−メトキ
シカルボニルフエニル)オキシ〕−γ−ブチロラクトン
23y1トリエチルアミン46mlおよび無水酢酸23
0mlの混合物を120℃で5時間加熱する。
シカルボニルフエニル)オキシ〕−γ−ブチロラクトン
23y1トリエチルアミン46mlおよび無水酢酸23
0mlの混合物を120℃で5時間加熱する。
溶媒を減圧下留去し残留物を氷水中に注ぎ析出する結晶
を沢取、水洗、乾燥後酢酸エチルから再結晶して無色柱
状晶の6−ジアセチルアミノ−5−クロロ−l・5′−
ジヒドロスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)・3
′(2′H)−フラン〕−2′・3−ジオン6,87を
得る。融点181〜185℃。元素分析 C15H12
06NClとして計算値 C153.34;H13.5
8:N14.15実測値 C153.08;H1 3.
49;N14.12参考例 31α一〔(5−アセチル
アミノ−2−メトキシカルボニルフエニル)オキシ〕−
γ−ブチロラクトン397を参考例30と同様に反応し
て6−アセチルアミノ−4′・5′−ジヒドロスピロ〔
ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)・3′(2′H)−フ
ラン〕2′・3−ジオン1.87(融点220−234
℃)および6−ジアセチルアミノ−4′・5′−ジヒド
ロスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)・3′(2
′H)−フラン]−2′・3−ジオン2.7y、融点1
78℃を得る。
を沢取、水洗、乾燥後酢酸エチルから再結晶して無色柱
状晶の6−ジアセチルアミノ−5−クロロ−l・5′−
ジヒドロスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)・3
′(2′H)−フラン〕−2′・3−ジオン6,87を
得る。融点181〜185℃。元素分析 C15H12
06NClとして計算値 C153.34;H13.5
8:N14.15実測値 C153.08;H1 3.
49;N14.12参考例 31α一〔(5−アセチル
アミノ−2−メトキシカルボニルフエニル)オキシ〕−
γ−ブチロラクトン397を参考例30と同様に反応し
て6−アセチルアミノ−4′・5′−ジヒドロスピロ〔
ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)・3′(2′H)−フ
ラン〕2′・3−ジオン1.87(融点220−234
℃)および6−ジアセチルアミノ−4′・5′−ジヒド
ロスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)・3′(2
′H)−フラン]−2′・3−ジオン2.7y、融点1
78℃を得る。
元素分析 C1,H1306Nとして
計算値 C159.40:H14.32;N14.62
実洞鎮 C159,49:H14.21:N14.34
参考例 32α一〔(2−メトキシカルボニルフエニル
)オキシ〕一γ−ブチロラクトン1.1yを参考例17
と同様に処埋し、生成物を酢酸エチルーヘキサンから再
結晶して4′・5′−ジヒドロスピロ〔ベンゾ〔b〕フ
ラン−2(3H)・3′(2′H)−フラン〕2′・3
−ジオンを無色針状晶で得。
実洞鎮 C159,49:H14.21:N14.34
参考例 32α一〔(2−メトキシカルボニルフエニル
)オキシ〕一γ−ブチロラクトン1.1yを参考例17
と同様に処埋し、生成物を酢酸エチルーヘキサンから再
結晶して4′・5′−ジヒドロスピロ〔ベンゾ〔b〕フ
ラン−2(3H)・3′(2′H)−フラン〕2′・3
−ジオンを無色針状晶で得。
融点111111,5℃。収量330m9o参考例 3
3 4′・5′−ジヒドロ−スピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−
2(3H)・3′(2′H)−フラン〕−2′・3ジオ
ンO.408fの濃硫酸3ml溶液に氷冷下、硝酸(d
−1,42)O.35ml、濃硫酸0.36mlの混液
を滴下し2時間かきまぜる。
3 4′・5′−ジヒドロ−スピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−
2(3H)・3′(2′H)−フラン〕−2′・3ジオ
ンO.408fの濃硫酸3ml溶液に氷冷下、硝酸(d
−1,42)O.35ml、濃硫酸0.36mlの混液
を滴下し2時間かきまぜる。
反応液を氷水に注ぎ析出する結晶を▲取し、水洗、乾燥
後酢酸エチルから再結晶すると4′・5′−ジヒドロ−
5−ニトロースピロ〔ベンゾ〔b]フラン−2(3H)
・3′(2′H)−フラン〕−2′・3−ジオンの無色
針状晶を得る。融点199−200℃元素分析値 C1
1H7NO6として 計算値 C153.O2;H12.83:N15.62
実測値 C152.89;H12.65;N15.55
参考例 344′・5′−ジヒドロスピロ〔ベンゾ〔b
〕フラン2(3H)・3′(2′H)−フラン〕−2′
・3ジオン(37)とクロルスルホン酸を室温下、つい
で40℃で1.5時間かきまぜる。
後酢酸エチルから再結晶すると4′・5′−ジヒドロ−
5−ニトロースピロ〔ベンゾ〔b]フラン−2(3H)
・3′(2′H)−フラン〕−2′・3−ジオンの無色
針状晶を得る。融点199−200℃元素分析値 C1
1H7NO6として 計算値 C153.O2;H12.83:N15.62
実測値 C152.89;H12.65;N15.55
参考例 344′・5′−ジヒドロスピロ〔ベンゾ〔b
〕フラン2(3H)・3′(2′H)−フラン〕−2′
・3ジオン(37)とクロルスルホン酸を室温下、つい
で40℃で1.5時間かきまぜる。
反応液を氷水中にそそぎ白色結晶を得、そのテトラヒド
ロフラン溶液にアンモニア水(2.2m1)を加え氷冷
下5分間かきまぜる。析出粉末を沢去し、▲液を減圧下
濃縮し、残留物をエタノール一水より再結晶して5−ス
ルフアモイル一4′・5′−ジヒトロスピロ〔ベンゾ〔
b〕フラン−2(3H)・3′(2′H)フラン〕−2
′・3−ジオンを無色針状晶で得。融点202−215
℃。収量2.87元素分析 CllH9O6NSとして 計算値 Cl46.64:Hl3.2O;Nl4.95
実測値 Cl46.39:H、3.14;Nl4.87
実施例 14′・5′−ジヒトロースピロ〔ベンゾ〔b
〕フラ〕*ン一2(3H)・3′(2′H)−フラン〕
−2′・3−ジオン1.75y1塩化ナトリウム552
ηおよびジメチルスルホキシド9m1の混合物を窒素気
流中155℃で2時間かき混ぜる。
ロフラン溶液にアンモニア水(2.2m1)を加え氷冷
下5分間かきまぜる。析出粉末を沢去し、▲液を減圧下
濃縮し、残留物をエタノール一水より再結晶して5−ス
ルフアモイル一4′・5′−ジヒトロスピロ〔ベンゾ〔
b〕フラン−2(3H)・3′(2′H)フラン〕−2
′・3−ジオンを無色針状晶で得。融点202−215
℃。収量2.87元素分析 CllH9O6NSとして 計算値 Cl46.64:Hl3.2O;Nl4.95
実測値 Cl46.39:H、3.14;Nl4.87
実施例 14′・5′−ジヒトロースピロ〔ベンゾ〔b
〕フラ〕*ン一2(3H)・3′(2′H)−フラン〕
−2′・3−ジオン1.75y1塩化ナトリウム552
ηおよびジメチルスルホキシド9m1の混合物を窒素気
流中155℃で2時間かき混ぜる。
反応液を氷水(約150m0中に投入し、生ずる析出物
を沢取し、水洗後エタノール一水(3:2)から再結晶
し、スピロ〔ベンゾ〔b]フラン−2(3H)・1′−
シクロプロパン〕−3−オンの無色針状晶1.217を
得る。融点89−90.5℃元素分析値 ClOH8O
2として 計算値 Cl74,99;Hl5.O3 実測値 Cl74.7l:Hl4.96 実施例 2−15 実施例1と同様にして得られる化合物を下に示す。
を沢取し、水洗後エタノール一水(3:2)から再結晶
し、スピロ〔ベンゾ〔b]フラン−2(3H)・1′−
シクロプロパン〕−3−オンの無色針状晶1.217を
得る。融点89−90.5℃元素分析値 ClOH8O
2として 計算値 Cl74,99;Hl5.O3 実測値 Cl74.7l:Hl4.96 実施例 2−15 実施例1と同様にして得られる化合物を下に示す。
実施例 16
4′・5′−ジヒドロスピロ〔ナフト〔2・3−bLフ
ラン−2(3H)・3′(21H)−フラン〕〜2′・
3−ジオン(1.2y)を実施例1と同様に反応し、生
成物をメタノ一ルから再結晶してスピロ〔ナフト〔2・
3−b〕フラン−2(3H)・P−シクロプロパン〕−
3−オンを無色針状晶で得る。
ラン−2(3H)・3′(21H)−フラン〕〜2′・
3−ジオン(1.2y)を実施例1と同様に反応し、生
成物をメタノ一ルから再結晶してスピロ〔ナフト〔2・
3−b〕フラン−2(3H)・P−シクロプロパン〕−
3−オンを無色針状晶で得る。
融点127−129℃o収量0.757o元素分析 C
14H1002として 計算値 C179,98:H14.79 実測値 C1 79.89:H1 4.65実施例 1
75−ヘキシル−4′・5′−ジヒドロスピロ〔ベンゾ
〔b〕フラン−2(3H)・3′(2′H)−フラン]
−2′・3−ジオンを実施例1と同様に脱炭酸反応に付
すことにより5−ヘキシルスピロ〔べンゾ〔b]フラン
−2(3H) ・1′−シクロプロパン〕−3−オンを
淡黄色油状物として得る。
14H1002として 計算値 C179,98:H14.79 実測値 C1 79.89:H1 4.65実施例 1
75−ヘキシル−4′・5′−ジヒドロスピロ〔ベンゾ
〔b〕フラン−2(3H)・3′(2′H)−フラン]
−2′・3−ジオンを実施例1と同様に脱炭酸反応に付
すことにより5−ヘキシルスピロ〔べンゾ〔b]フラン
−2(3H) ・1′−シクロプロパン〕−3−オンを
淡黄色油状物として得る。
IRνf11mC7rL−1:1700(C0)max
NMR(CDCl3)δ:0.87(3H..t1CH
3)、1.36(8H.b.CH2)、1.59(4H
,.m1シクロプロパン)、2.63(2H..t1核
CH2)、7.02(1H1d1核H)、7.40(1
H..d1核H)、7.48(1H.s、核H)。
NMR(CDCl3)δ:0.87(3H..t1CH
3)、1.36(8H.b.CH2)、1.59(4H
,.m1シクロプロパン)、2.63(2H..t1核
CH2)、7.02(1H1d1核H)、7.40(1
H..d1核H)、7.48(1H.s、核H)。
元素分析値 C16H2002として
計算値 C、78.65:H18.25
実測値 C178.37:H18.36
実施例 18
スビロ〔ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)・νシクロプ
ロパン〕−3−オンO.94fを無水酢酸30mlに溶
かし60−70℃で硝酸銅5.67を加え1夜かき混ぜ
る。
ロパン〕−3−オンO.94fを無水酢酸30mlに溶
かし60−70℃で硝酸銅5.67を加え1夜かき混ぜ
る。
反応液を氷水に加え酢酸エチルで抽出する。抽出液を水
洗、乾燥後溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し2画分に分離する。(1)第1
画分を酢酸エチルーヘキサンから再結晶し5−ニトロー
スピロ〔べンゾ〔b]フラン2(3H)・1′−シクロ
プロパン〕−3−オンの無色柱状晶を得る。
洗、乾燥後溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し2画分に分離する。(1)第1
画分を酢酸エチルーヘキサンから再結晶し5−ニトロー
スピロ〔べンゾ〔b]フラン2(3H)・1′−シクロ
プロパン〕−3−オンの無色柱状晶を得る。
融点107−110℃元素分析値 C10H7NO4と
して計算値 C158.54:H13.44;N16.
83実測値C158.85:H13.50:N16.6
8(2)第2画分を酢酸エチルーヘキサンから再結晶し
て7−ニトロースピロ〔べンゾ〔b〕フラン2(3H)
・1′−シクロプロパン〕−3−オンの無色針状晶を得
る。
して計算値 C158.54:H13.44;N16.
83実測値C158.85:H13.50:N16.6
8(2)第2画分を酢酸エチルーヘキサンから再結晶し
て7−ニトロースピロ〔べンゾ〔b〕フラン2(3H)
・1′−シクロプロパン〕−3−オンの無色針状晶を得
る。
融点131−134℃元素分析値 C10H7NO4と
して計算値 C、58.54:H13.44:N16.
83実測値 C158.42;H13.37:N16.
65実施例 19スピロ〔べンゾ〔b〕フラン−2(3
H)・Vシクロプロパン〕−3−オン(7.07)を少
量ずつ−50℃〜−60℃に冷却した発煙硝酸(70m
0に加える。
して計算値 C、58.54:H13.44:N16.
83実測値 C158.42;H13.37:N16.
65実施例 19スピロ〔べンゾ〔b〕フラン−2(3
H)・Vシクロプロパン〕−3−オン(7.07)を少
量ずつ−50℃〜−60℃に冷却した発煙硝酸(70m
0に加える。
20分間かき混ぜたのち、反応液を氷水にあけ析出する
結晶を沢取し水洗する。
結晶を沢取し水洗する。
エタノールから再結晶し5−ニトロスピロ〔ベンゾ〔b
〕フラン−2(3H)・1′−シクロプロパン〕−3−
オンの無色柱状晶を得る。融点107−110℃。収量
7.370本品は実施例18で得た結晶と一致した。再
結晶母液をシリカゲルカラムクロマトグラフイ一で分離
しメタノールから再結晶して5・7ジニトロスピロ〔ベ
ンゾ〔b]フラン−2(3H)1′−シクロプロパン〕
−3−オンの淡黄色針状晶を得る。
〕フラン−2(3H)・1′−シクロプロパン〕−3−
オンの無色柱状晶を得る。融点107−110℃。収量
7.370本品は実施例18で得た結晶と一致した。再
結晶母液をシリカゲルカラムクロマトグラフイ一で分離
しメタノールから再結晶して5・7ジニトロスピロ〔ベ
ンゾ〔b]フラン−2(3H)1′−シクロプロパン〕
−3−オンの淡黄色針状晶を得る。
融点158−16FC0元素分析 ClOH6O6N2
として 計算値 C、48.01:H、2.42:Nlll.2
O 実抑航 Cl48.O3;Hl2.33:Nlll.O
l 実施例 20 6−メトキシスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン2(3H)・
V−シクロプロパン〕−3−オン5.47を無水酢酸2
5m1および氷酢酸7m1との混合液に溶解し、反応温
度を10−15℃に保ちながら発煙硝酸(d−1.52
)3m1を滴下する。
として 計算値 C、48.01:H、2.42:Nlll.2
O 実抑航 Cl48.O3;Hl2.33:Nlll.O
l 実施例 20 6−メトキシスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン2(3H)・
V−シクロプロパン〕−3−オン5.47を無水酢酸2
5m1および氷酢酸7m1との混合液に溶解し、反応温
度を10−15℃に保ちながら発煙硝酸(d−1.52
)3m1を滴下する。
30分間かきまぜた後、氷水中に投入し析出物を沢取、
水洗しエタノールから再結晶すると6−メトキシ−5−
ニトロスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン2(3H)・1′−
シクロプロパン〕−3−オンの淡黄色プリズム晶を4.
5y得るら融点160163℃。
水洗しエタノールから再結晶すると6−メトキシ−5−
ニトロスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン2(3H)・1′−
シクロプロパン〕−3−オンの淡黄色プリズム晶を4.
5y得るら融点160163℃。
元素分析値 CllH9NO5として
計算値 C、56.17:Hl3.86:N、5.96
実測値 Cl56.44;Hl3.76:N、5.80
実施例 216−メトキシスピロ〔ベンゾ〔b]フラン
2(3H)・1′−シクロプロパン〕−3−オン190
ワを発煙硝酸(d−1.52)2m1に−50℃でかき
まぜながら加える。
実測値 Cl56.44;Hl3.76:N、5.80
実施例 216−メトキシスピロ〔ベンゾ〔b]フラン
2(3H)・1′−シクロプロパン〕−3−オン190
ワを発煙硝酸(d−1.52)2m1に−50℃でかき
まぜながら加える。
10分後反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する
。
。
抽出液を重ソウ水ついで飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。溶媒を留去して得られる結晶をメ
タノールから再結晶して6−メトキシ−5・7ジニトロ
スピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)1′−シクロ
プロパン〕−3−オンの淡黄色板状晶20ワを得る。融
点121−124℃o元素分析 CllH8O7N2と
して 計算値 Cl47.l5;Hl2。
トリウムで乾燥する。溶媒を留去して得られる結晶をメ
タノールから再結晶して6−メトキシ−5・7ジニトロ
スピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)1′−シクロ
プロパン〕−3−オンの淡黄色板状晶20ワを得る。融
点121−124℃o元素分析 CllH8O7N2と
して 計算値 Cl47.l5;Hl2。
88:NllO.OO実測値Cl46.86:Hl2.
79;Nl9.83実施例 225−ニトロスピロ〔ベ
ンゾ〔b〕フラン 2(3H)・V−シクロプロパン〕−3−オン(7,2
y)のエタノール溶液を二酸化白金存在下水素気流中で
かきまぜる。
79;Nl9.83実施例 225−ニトロスピロ〔ベ
ンゾ〔b〕フラン 2(3H)・V−シクロプロパン〕−3−オン(7,2
y)のエタノール溶液を二酸化白金存在下水素気流中で
かきまぜる。
水素吸収後触媒を沢去し、沢液を減圧下留去し残留物に
少量の塩酸−エーテルを加えエタノールより再結晶して
5−アミノスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)・
1′−シクロプロパン〕−3−オン塩酸塩を淡褐色針状
晶で得。融点139−142℃元素分析 ClOHl9
O2N−HClとして計算値 Cl56.75:Hl4
.76:Nl6.62実測値 Cl56.67;Hl4
.83:Nl6.67実施例 237−ニトロスピロ〔
ベンゾ〔b〕フラン 2(3H)・1′−シクロプロパン]−3−オンを実施
例22と同様に反応しエタノールから再結晶して7ーア
ミノスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン一2(3H)・1′−
シクロプロパン]−3−オンの淡褐色結晶を得る。
少量の塩酸−エーテルを加えエタノールより再結晶して
5−アミノスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)・
1′−シクロプロパン〕−3−オン塩酸塩を淡褐色針状
晶で得。融点139−142℃元素分析 ClOHl9
O2N−HClとして計算値 Cl56.75:Hl4
.76:Nl6.62実測値 Cl56.67;Hl4
.83:Nl6.67実施例 237−ニトロスピロ〔
ベンゾ〔b〕フラン 2(3H)・1′−シクロプロパン]−3−オンを実施
例22と同様に反応しエタノールから再結晶して7ーア
ミノスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン一2(3H)・1′−
シクロプロパン]−3−オンの淡褐色結晶を得る。
融点135.8゜C元素分析 ClOHl9O2Nとし
て 計算値 Cl68.56;Hl5,l8:Nl8.OO
実測値 Cl68.42:Hl5.ll;Nl7.74
実施例 246−メトキシ−5−ニトロスピロ〔ベンゾ
〔b〕フラン−2(3H)・V−シクロプロパン〕−3
オン1.07を実施例22と同様に反応し、エタノール
から再結晶すると5−アミノ−6−メトキシスピロ〔ベ
ンゾ〔b〕フラン−2(3H)・1′シクロプロパン]
−3−オンの淡かつ色プリズム晶415mクを得る。
て 計算値 Cl68.56;Hl5,l8:Nl8.OO
実測値 Cl68.42:Hl5.ll;Nl7.74
実施例 246−メトキシ−5−ニトロスピロ〔ベンゾ
〔b〕フラン−2(3H)・V−シクロプロパン〕−3
オン1.07を実施例22と同様に反応し、エタノール
から再結晶すると5−アミノ−6−メトキシスピロ〔ベ
ンゾ〔b〕フラン−2(3H)・1′シクロプロパン]
−3−オンの淡かつ色プリズム晶415mクを得る。
融点175−177℃元素分析値 CllHllNO3
として計算値 Cl64.38:H、5.40:Nl6
.83実測値 Cl64.39;Hl5.49;Nl6
.7l実施例 257−メチル−5−ニトロスピロ〔ベ
ンゾ〔b]フラン−2(3H)・ν−シクロプロパン〕
−3一オン219ηを実施例22と同様に接触還元しエ
タノール一水から再結晶して5−アミノーJヨ■メチル
スピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)・1′−シク
ロプロパン〕−3−オンの黄色針状晶74ワを得る。
として計算値 Cl64.38:H、5.40:Nl6
.83実測値 Cl64.39;Hl5.49;Nl6
.7l実施例 257−メチル−5−ニトロスピロ〔ベ
ンゾ〔b]フラン−2(3H)・ν−シクロプロパン〕
−3一オン219ηを実施例22と同様に接触還元しエ
タノール一水から再結晶して5−アミノーJヨ■メチル
スピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)・1′−シク
ロプロパン〕−3−オンの黄色針状晶74ワを得る。
融点138−141℃元素分析 CllH,lO2Nと
して 計算値 Cl69.82:Hl5.86:Nl7.4O
実測値 C、69.66:H、5.71:N、7.43
実施例 265・7ージニトロスピロ〔ベンゾ〔b〕フ
ラン2(3H)・1′−シクロプロパン〕−3−オン2
50ワ、酸化白金50ワおよびエタノール20m1を水
素気流中、常圧で1.25時間かきまぜる。
して 計算値 Cl69.82:Hl5.86:Nl7.4O
実測値 C、69.66:H、5.71:N、7.43
実施例 265・7ージニトロスピロ〔ベンゾ〔b〕フ
ラン2(3H)・1′−シクロプロパン〕−3−オン2
50ワ、酸化白金50ワおよびエタノール20m1を水
素気流中、常圧で1.25時間かきまぜる。
反応液にしゆう酸を加え触媒を沢去する。沢液を減圧下
濃縮し、約3m1とする。エーテルを加え析出する粉末
を沢取する。粉末をエタノールに溶かし活性炭で脱色後
エーテルを加え析出する粉末を沢取し5・7ージアミノ
スピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)・V−シクロ
プロパン〕−3オン・1/2しゆう酸塩・1水和物の黄
褐色粉末を得る。元素分析 ClOHlOO2N,.l
/2(COOH)2・H2Oとして計算値 Cl52.
l7:Hl5.l7;Nlll.O6 実測値 Cl52.l2;Hl4.69;NllO.8
7 上記のしゆう酸の代りに塩酸を用いると5・7ジアミノ
スピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)V−シクロプ
ロパン〕−3−オン・塩酸塩・1水和物が得られる。
濃縮し、約3m1とする。エーテルを加え析出する粉末
を沢取する。粉末をエタノールに溶かし活性炭で脱色後
エーテルを加え析出する粉末を沢取し5・7ージアミノ
スピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)・V−シクロ
プロパン〕−3オン・1/2しゆう酸塩・1水和物の黄
褐色粉末を得る。元素分析 ClOHlOO2N,.l
/2(COOH)2・H2Oとして計算値 Cl52.
l7:Hl5.l7;Nlll.O6 実測値 Cl52.l2;Hl4.69;NllO.8
7 上記のしゆう酸の代りに塩酸を用いると5・7ジアミノ
スピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)V−シクロプ
ロパン〕−3−オン・塩酸塩・1水和物が得られる。
融点300℃以上元素分析 ClOHlOO2N2・H
Cl−H2Oとして計算値 Cl49.O8;Hl5.
35;Nlll.45 実測値 Cl48.8O:Hl5.l3;Nlll.6
4 実施例 27 5−アミノスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン一2(3H)・
ν−シクロプロパン〕−3−オン(1.35r)のピリ
ジン(13.5m1)溶液に氷冷下カルボペンジルオキ
シクロリド(30%トルエン溶液、77)を加え1時間
かき混ぜる。
Cl−H2Oとして計算値 Cl49.O8;Hl5.
35;Nlll.45 実測値 Cl48.8O:Hl5.l3;Nlll.6
4 実施例 27 5−アミノスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン一2(3H)・
ν−シクロプロパン〕−3−オン(1.35r)のピリ
ジン(13.5m1)溶液に氷冷下カルボペンジルオキ
シクロリド(30%トルエン溶液、77)を加え1時間
かき混ぜる。
反応液を氷、塩酸(147!Ll!)土にあけ酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去し残留
物をエタノールより再結晶して5−ベンジルオキシカル
ボニルアミノスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン一2(3H)
・1′−シクロプロパン〕−3−オンを淡黄色針状晶で
得。融点118−119℃。収量1.57y0本品のア
セトン(30m0溶液に粉末水酸化カリウム(0.57
y)、ヨードメチル(1m0を加え氷冷下30分間かき
まぜさらに室温で4時間かきまぜる。反応液に希塩酸を
加え酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、溶
媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイ一に付す。クロロホルム溶出画分をエタノール
より再結晶して5−(N−ベンジルオキシカルボニル−
N−メチルアミノ)スピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−2(
3H)・1′−シクロプロパン〕−3−オンを無色針状
晶で得。融点7981℃。収量1.4470本品をメタ
ノール(129m0にとかし5%パラジウム一炭素存在
下水素気流中30分間かき混ぜる。触媒を沢去し沢液を
減圧下濃縮、残留物をエタノールにとかし塩酸一エーテ
ルを加え、5−メチルアミノスピロ〔ベンゾ〔b〕フラ
ン−2(3H)・V−シクロプロパン〕3−オン・塩酸
塩を黄色針状晶で得。融点141−144℃o 元素分析 CllHllO2N−HCl・1/2H20
として計算値 Cl56.29;Hl5.58;Nl5
.97実測値 C、56.38;H、5.15:N、6
.07実施例 285−アミノスピロ〔ベンゾ〔b〕フ
ラン一2(3H)・1′−シクロプロパン〕−3−オン
(1.757)と37%ホルマリン(14m1)をアセ
トニトリルに溶かし氷冷下水素化シアノホウ素リチウム
(1.527)を少量ずつ加える。
ルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去し残留
物をエタノールより再結晶して5−ベンジルオキシカル
ボニルアミノスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン一2(3H)
・1′−シクロプロパン〕−3−オンを淡黄色針状晶で
得。融点118−119℃。収量1.57y0本品のア
セトン(30m0溶液に粉末水酸化カリウム(0.57
y)、ヨードメチル(1m0を加え氷冷下30分間かき
まぜさらに室温で4時間かきまぜる。反応液に希塩酸を
加え酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、溶
媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイ一に付す。クロロホルム溶出画分をエタノール
より再結晶して5−(N−ベンジルオキシカルボニル−
N−メチルアミノ)スピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−2(
3H)・1′−シクロプロパン〕−3−オンを無色針状
晶で得。融点7981℃。収量1.4470本品をメタ
ノール(129m0にとかし5%パラジウム一炭素存在
下水素気流中30分間かき混ぜる。触媒を沢去し沢液を
減圧下濃縮、残留物をエタノールにとかし塩酸一エーテ
ルを加え、5−メチルアミノスピロ〔ベンゾ〔b〕フラ
ン−2(3H)・V−シクロプロパン〕3−オン・塩酸
塩を黄色針状晶で得。融点141−144℃o 元素分析 CllHllO2N−HCl・1/2H20
として計算値 Cl56.29;Hl5.58;Nl5
.97実測値 C、56.38;H、5.15:N、6
.07実施例 285−アミノスピロ〔ベンゾ〔b〕フ
ラン一2(3H)・1′−シクロプロパン〕−3−オン
(1.757)と37%ホルマリン(14m1)をアセ
トニトリルに溶かし氷冷下水素化シアノホウ素リチウム
(1.527)を少量ずつ加える。
室温で40分かきまぜたのち酢酸を加え中性としさらに
25時間かき混ぜる。溶媒を減圧下留去し残留物に水酸
化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出する。抽
出液を水洗、乾燥後溶媒を留去し残留物をシリカゲルク
ロマトグラフイ一に付しクカロホルムで溶出した画分に
塩酸−エーテルを加えエタノールから再結晶して5−ジ
メチルアミノスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)
・1′−シクロプロパン〕−3−オン塩酸塩を淡褐色針
状晶で得。融点136−140℃。収量0.546f7
。核磁気共鳴スペクトル(D2O)δ:1、67(2H
、M.CH2)、1.93(2H.m.CH2)、3.
37(6H..s,.CH3)、7.43(1H,.d
1芳香核H)、7.93(2H.m、芳香核H)。元素
分析 Cl2Hl3O2N−HClとして計算値 Cl
6O.l3:Hl5.89:Nl5.85実測値 C、
60.19:H、5.72:N、6,00実施例 29
5−ニトロスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン 2(3H)・15−シクロプロパン〕−3−オン35y
137%ホルマリン60m11酢酸30m11酸化白金
37およびエタノール500m1を水素圧20kg/C
dで室温下還元する。
25時間かき混ぜる。溶媒を減圧下留去し残留物に水酸
化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出する。抽
出液を水洗、乾燥後溶媒を留去し残留物をシリカゲルク
ロマトグラフイ一に付しクカロホルムで溶出した画分に
塩酸−エーテルを加えエタノールから再結晶して5−ジ
メチルアミノスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)
・1′−シクロプロパン〕−3−オン塩酸塩を淡褐色針
状晶で得。融点136−140℃。収量0.546f7
。核磁気共鳴スペクトル(D2O)δ:1、67(2H
、M.CH2)、1.93(2H.m.CH2)、3.
37(6H..s,.CH3)、7.43(1H,.d
1芳香核H)、7.93(2H.m、芳香核H)。元素
分析 Cl2Hl3O2N−HClとして計算値 Cl
6O.l3:Hl5.89:Nl5.85実測値 C、
60.19:H、5.72:N、6,00実施例 29
5−ニトロスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン 2(3H)・15−シクロプロパン〕−3−オン35y
137%ホルマリン60m11酢酸30m11酸化白金
37およびエタノール500m1を水素圧20kg/C
dで室温下還元する。
水素吸収停止後触媒を沢去し、沢液を減圧下濃縮する。
残留物をクカロホルムに溶かし、2NNa0H、ついで
水で洗い乾燥する。クロロホルムを減圧下留去して得ら
れる油状物をエタノールから結晶化して黄色立方体晶の
5−ジメチルアミノスピロ〔ベンゾ〔b]フラン−2(
3H)・1′−シクロプロパン〕−3オン26yを得る
。融点96.5−97.5℃o元素分析 Cl2Hl3
O2Nとして計算値 Cl7O.9l;Hl6.45:
Nl6.89実測値 Cl7l.O6;Hl6.39:
N)6・71実施例 305−アミノスピロ〔ベンゾ〔
b]フラン 2(3H)・V−シクロプロパン〕−3−オン(1.7
5V)、アセトアルデヒド(3m0のメタノール(10
5m0溶液を酸化白金存在下水素気流中22時間かき混
ぜる。
残留物をクカロホルムに溶かし、2NNa0H、ついで
水で洗い乾燥する。クロロホルムを減圧下留去して得ら
れる油状物をエタノールから結晶化して黄色立方体晶の
5−ジメチルアミノスピロ〔ベンゾ〔b]フラン−2(
3H)・1′−シクロプロパン〕−3オン26yを得る
。融点96.5−97.5℃o元素分析 Cl2Hl3
O2Nとして計算値 Cl7O.9l;Hl6.45:
Nl6.89実測値 Cl7l.O6;Hl6.39:
N)6・71実施例 305−アミノスピロ〔ベンゾ〔
b]フラン 2(3H)・V−シクロプロパン〕−3−オン(1.7
5V)、アセトアルデヒド(3m0のメタノール(10
5m0溶液を酸化白金存在下水素気流中22時間かき混
ぜる。
触媒を沢去後溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイ一に付し四塩化炭素一酢酸エチ
ル(10:1)で溶出する。第一画分を塩化水素飽和エ
ーテルで塩酸塩となしエタノールエーテルから再結晶し
て5−ジエチルアミノスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−2
(3H)・ν−シクロプロパン〕−3オン塩酸塩を淡黄
色針状晶で得。融点172176℃o収量0.86y0
元素分析 Cl4Hl7O2N−HClとして計算値
C、62.80:Hl6.78:Nl5.23実測値
Cl62.79:Hl6.85:Nl5.lO第二画分
を塩化水素飽和エーテルで塩酸塩となしエタノール−エ
ーテルから再結晶して5−エチルアミノスピロ〔ベンゾ
〔b〕フラン−2(3H)1′−シクロプロパン〕−3
−オン塩酸塩1/4水和物を淡黄色針状晶で得。
カラムクロマトグラフイ一に付し四塩化炭素一酢酸エチ
ル(10:1)で溶出する。第一画分を塩化水素飽和エ
ーテルで塩酸塩となしエタノールエーテルから再結晶し
て5−ジエチルアミノスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−2
(3H)・ν−シクロプロパン〕−3オン塩酸塩を淡黄
色針状晶で得。融点172176℃o収量0.86y0
元素分析 Cl4Hl7O2N−HClとして計算値
C、62.80:Hl6.78:Nl5.23実測値
Cl62.79:Hl6.85:Nl5.lO第二画分
を塩化水素飽和エーテルで塩酸塩となしエタノール−エ
ーテルから再結晶して5−エチルアミノスピロ〔ベンゾ
〔b〕フラン−2(3H)1′−シクロプロパン〕−3
−オン塩酸塩1/4水和物を淡黄色針状晶で得。
融点155−160℃o収量0.12970元素分析
Cl2Hl3O2N−HCl・1/4H20として計算
値 Cl59.O2;Hl5.98:Nl5.73実測
値 C、58.94;Hl5.86:Nl5473実施
例 315−アミノスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン一2(
3H)・1′−シクロプロパン〕−3−オン(3.0y
)、1・4−ジブロモブタン(3.7y)、炭酸水素ナ
トリウム(2.897)およびN−N−ジメチルホルム
アミド(150m1)の混合液を1時間加熱還流する。
Cl2Hl3O2N−HCl・1/4H20として計算
値 Cl59.O2;Hl5.98:Nl5.73実測
値 C、58.94;Hl5.86:Nl5473実施
例 315−アミノスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン一2(
3H)・1′−シクロプロパン〕−3−オン(3.0y
)、1・4−ジブロモブタン(3.7y)、炭酸水素ナ
トリウム(2.897)およびN−N−ジメチルホルム
アミド(150m1)の混合液を1時間加熱還流する。
反応液を水で希釈し酢酸エチルで抽出する。抽出液を水
洗、乾燥後溶媒を留去し残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフイ一に付す。クロロホルムで溶出する第一画分を減
圧下留去して黄色結晶(1.747)を得る。塩酸−エ
ーテルを加えエタノールより再結晶して5−(1−ピロ
リジニル)スピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)・
V−シクロプロパン]−3−オン・塩酸塩を黄色針状晶
で得。融点136℃。元素分析 Cl4Hl5O2N−
HClとして計算値 Cl63.27;Hl6.O7;
Nl5.27実測値 Cl63,26:Hl6.lO:
N、5.26実施例 325−アミノスピロ〔ベンゾ〔
b]フラン 2(3H)・V−シクロプロパン]−3−オン(2.6
2y)、ビス(2−ヨードエチル)エーテル(5.47
)、炭酸水素ナトリウム(3.75f)のN−N−ジメ
チルホルムアミド(150m1)の懸濁液を1200−
140℃で2時間半かき混ぜる。
洗、乾燥後溶媒を留去し残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフイ一に付す。クロロホルムで溶出する第一画分を減
圧下留去して黄色結晶(1.747)を得る。塩酸−エ
ーテルを加えエタノールより再結晶して5−(1−ピロ
リジニル)スピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)・
V−シクロプロパン]−3−オン・塩酸塩を黄色針状晶
で得。融点136℃。元素分析 Cl4Hl5O2N−
HClとして計算値 Cl63.27;Hl6.O7;
Nl5.27実測値 Cl63,26:Hl6.lO:
N、5.26実施例 325−アミノスピロ〔ベンゾ〔
b]フラン 2(3H)・V−シクロプロパン]−3−オン(2.6
2y)、ビス(2−ヨードエチル)エーテル(5.47
)、炭酸水素ナトリウム(3.75f)のN−N−ジメ
チルホルムアミド(150m1)の懸濁液を1200−
140℃で2時間半かき混ぜる。
反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗
、乾燥後溶媒を留去し残留物をシリカゲルクロマトグラ
フイ一に付す。クロロホルムエタノール(99:1)で
溶出する画分を減圧下留去して黄色結晶(1.12y)
を得る。塩酸一エーテルを加えエタノール−エーテルよ
り再結晶して5−モノホリノスピロ〔ベンゾ〔b〕フラ
ン一2(3H)・1′−シクロプロパン〕−3−オン・
塩酸塩を淡褐色針状晶で得。融点128−131℃o収
量0.927y0元素分析 Cl4Hl5O3N−HC
lとして計算値 Cl59.68;Hl5.73;Nl
4.97実測値 Cl59.59;Hl5.6O:Nl
4.95実施例 335−アミノスピロ〔ベンゾ〔b〕
フラン 2(3H)・1′−シクロプロパン]−3−オン(1.
757)、N−ベンジル−β・β2−ジヨードジエチル
アミン(6.8y)、炭酸水素ナトリウム(4y)を実
施例32の方法に従つて反応し、5−(4−ベンジル−
1−ピペラジニル)スピロ〔ベンゾ〔b]フラン−2(
3H)・1′−シクロプロパン〕−3−オンを黄色針状
晶で得。
、乾燥後溶媒を留去し残留物をシリカゲルクロマトグラ
フイ一に付す。クロロホルムエタノール(99:1)で
溶出する画分を減圧下留去して黄色結晶(1.12y)
を得る。塩酸一エーテルを加えエタノール−エーテルよ
り再結晶して5−モノホリノスピロ〔ベンゾ〔b〕フラ
ン一2(3H)・1′−シクロプロパン〕−3−オン・
塩酸塩を淡褐色針状晶で得。融点128−131℃o収
量0.927y0元素分析 Cl4Hl5O3N−HC
lとして計算値 Cl59.68;Hl5.73;Nl
4.97実測値 Cl59.59;Hl5.6O:Nl
4.95実施例 335−アミノスピロ〔ベンゾ〔b〕
フラン 2(3H)・1′−シクロプロパン]−3−オン(1.
757)、N−ベンジル−β・β2−ジヨードジエチル
アミン(6.8y)、炭酸水素ナトリウム(4y)を実
施例32の方法に従つて反応し、5−(4−ベンジル−
1−ピペラジニル)スピロ〔ベンゾ〔b]フラン−2(
3H)・1′−シクロプロパン〕−3−オンを黄色針状
晶で得。
融点125−125.5℃o収量0.8317。元素分
析 C2lH22O2N2として計算値 Cl75.4
2;H、6.63:N、8.38実測値 Cl75.2
6;Hl6.78:Nl8.4l実施例 345−アミ
ノスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン 2(3H)、1′−シクロプロパン]−3−オン(1,
75y)、N−エチル−β―メージヨードジエチルアミ
ン(5.847)、炭酸水素ナトリウム(47)を実施
例32の方法に従つて反応し5(4−エチル−1−ピペ
ラジニル)スピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)・
1′−シクロプロパン]−3−オン・シユウ酸塩・1/
2水和物を黄色針状晶で得。
析 C2lH22O2N2として計算値 Cl75.4
2;H、6.63:N、8.38実測値 Cl75.2
6;Hl6.78:Nl8.4l実施例 345−アミ
ノスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン 2(3H)、1′−シクロプロパン]−3−オン(1,
75y)、N−エチル−β―メージヨードジエチルアミ
ン(5.847)、炭酸水素ナトリウム(47)を実施
例32の方法に従つて反応し5(4−エチル−1−ピペ
ラジニル)スピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)・
1′−シクロプロパン]−3−オン・シユウ酸塩・1/
2水和物を黄色針状晶で得。
融点175−179℃元素分析 Cl6H2OO2N2
・C2H2O4・1/2H20として計算値 Cl58
.2O:Hl6.24;Nl7.54実測値 Cl58
.OO;Hl6.56:Nl7,24実施例 355−
アミノスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン 2(3H)・1/−シクロプロパン〕−3−オン(0.
875y)を無水酢酸(7TI10、酢酸(7m1)で
アセチル化しエタノールから再結晶して5−アセチルア
ミノスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン一2(3H)・1′−
シクロプロパン〕−3−オンを黄色プリズム晶で得。
・C2H2O4・1/2H20として計算値 Cl58
.2O:Hl6.24;Nl7.54実測値 Cl58
.OO;Hl6.56:Nl7,24実施例 355−
アミノスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン 2(3H)・1/−シクロプロパン〕−3−オン(0.
875y)を無水酢酸(7TI10、酢酸(7m1)で
アセチル化しエタノールから再結晶して5−アセチルア
ミノスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン一2(3H)・1′−
シクロプロパン〕−3−オンを黄色プリズム晶で得。
融点211−212℃。収量0.426V0元素分析
Cl2HllO3Nとして 計算値 Cl66.35;Hl5.lO;Nl6.45
実測値 Cl66.37:Hl5.l2;Nl6.38
実施例 365−アミノスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン一
2(3H)・V−シクロプロパン〕−3−オン(0.5
197)をピリジン(5m1)を溶かし氷冷下メタンス
ルホニルクロリド(0.28m1)を加えかきまぜる。
Cl2HllO3Nとして 計算値 Cl66.35;Hl5.lO;Nl6.45
実測値 Cl66.37:Hl5.l2;Nl6.38
実施例 365−アミノスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン一
2(3H)・V−シクロプロパン〕−3−オン(0.5
197)をピリジン(5m1)を溶かし氷冷下メタンス
ルホニルクロリド(0.28m1)を加えかきまぜる。
反応液を冷希塩酸中に注ぎ酢酸エチルで抽出する。抽出
液を水洗、乾燥後溶媒を留去し残留物をエタノールより
再結晶して5−メテルスルホニルアミノスピロ〔ベンゾ
〔b〕フラン2(3H)・V−シクロプロパン〕−3−
オンを無色針状晶で得。融点152−15『CO収量0
.387。元素分析 CllHllO4NSとして 計算値 Cl52.l6:Hl4.38:Nl5.53
;Sll2.66実測値 Cl52.2O:Hl4.3
7;Nl5.32;Sll2.56実施例 37 4−アセトキシスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン2(3H)
・V−シクロプロパン]−3−オンに10%水酸化ナト
リウム溶液を加え室温でかきまぜる。
液を水洗、乾燥後溶媒を留去し残留物をエタノールより
再結晶して5−メテルスルホニルアミノスピロ〔ベンゾ
〔b〕フラン2(3H)・V−シクロプロパン〕−3−
オンを無色針状晶で得。融点152−15『CO収量0
.387。元素分析 CllHllO4NSとして 計算値 Cl52.l6:Hl4.38:Nl5.53
;Sll2.66実測値 Cl52.2O:Hl4.3
7;Nl5.32;Sll2.56実施例 37 4−アセトキシスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン2(3H)
・V−シクロプロパン]−3−オンに10%水酸化ナト
リウム溶液を加え室温でかきまぜる。
反応液を塩酸酸性とし酢酸エチルで抽出する。抽出液を
水洗、乾燥後溶媒を留去し、残留物を石油エーテルから
再結晶して4−ヒドロキシスピロ〔ベンゾ〔b]フラン
−2(3H)・1′−シクロプロパン〕−3−オンを黄
色針状晶で得。融点100−109℃。元素分析 Cl
OH8O3として 計算値 Cl68l8;Hl4.58 実測値 C、68.38:H、4.42 実施例 38 6−アセチルアミノスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−2(
3H)・V−シクロプロパン]−3−オン1.097を
メタノール50m1に溶かし水酸化カリウム0.87を
加え0.5時間加熱還流する。
水洗、乾燥後溶媒を留去し、残留物を石油エーテルから
再結晶して4−ヒドロキシスピロ〔ベンゾ〔b]フラン
−2(3H)・1′−シクロプロパン〕−3−オンを黄
色針状晶で得。融点100−109℃。元素分析 Cl
OH8O3として 計算値 Cl68l8;Hl4.58 実測値 C、68.38:H、4.42 実施例 38 6−アセチルアミノスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−2(
3H)・V−シクロプロパン]−3−オン1.097を
メタノール50m1に溶かし水酸化カリウム0.87を
加え0.5時間加熱還流する。
溶媒を減圧下留去し、残留物に水を加え、析出する結晶
を▲取し、水洗、乾燥後メタノールから再結晶して無色
プリズム晶の6−アミノスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−
2(3H)・V−シクロプロパン〕3−オンを得る。融
点188−189℃o元素分析 ClOH9O2Nとし
て 計算値 Cl68.56;Hl5.l8:Nl8.OO
実測値 C、68.34:Hl5.O5;Nl7.88
実施例 396−アセチルアミノ−5−クロロスピロ〔
ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)・V−シクロプロパン
〕−3−オン1.87を実施例38と同様に反応し、メ
タノールから再結晶して6−アミノ−5一クロロスピロ
〔ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)・V−シクロプロパ
ン]−3−オンの黄色板状晶1.5yを得る。
を▲取し、水洗、乾燥後メタノールから再結晶して無色
プリズム晶の6−アミノスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−
2(3H)・V−シクロプロパン〕3−オンを得る。融
点188−189℃o元素分析 ClOH9O2Nとし
て 計算値 Cl68.56;Hl5.l8:Nl8.OO
実測値 C、68.34:Hl5.O5;Nl7.88
実施例 396−アセチルアミノ−5−クロロスピロ〔
ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)・V−シクロプロパン
〕−3−オン1.87を実施例38と同様に反応し、メ
タノールから再結晶して6−アミノ−5一クロロスピロ
〔ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)・V−シクロプロパ
ン]−3−オンの黄色板状晶1.5yを得る。
融点201℃o元素分析 ClOH8O2NClとして
計算値 Cl57.29:Hl3,85:Nl6.68
実測値 C、57.24;Hl3.74;Nl6.67
実施例 405−ベンジルオキシスピロ〔ベンゾ〔b〕
フラン−2(3H)・V−シクロプロパン〕−3−オン
(3.3y)をメタノール中接触還元して脱ベンジル化
し5−ヒドロキシスピロ〔ベンゾ〔b]フラン−2(3
H)・P−シクロプロパン〕−3オンを淡黄色針状晶で
得。
実測値 C、57.24;Hl3.74;Nl6.67
実施例 405−ベンジルオキシスピロ〔ベンゾ〔b〕
フラン−2(3H)・V−シクロプロパン〕−3−オン
(3.3y)をメタノール中接触還元して脱ベンジル化
し5−ヒドロキシスピロ〔ベンゾ〔b]フラン−2(3
H)・P−シクロプロパン〕−3オンを淡黄色針状晶で
得。
融点180−185゜c0収量1。870
元素分析 ClOH8O3として
計算値 Cl68.l8;Hl4.58
実測値 Cl68.l2;H、4.44
実施例 41
4−ヒドロキシスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン2(3H)
・V−シクロプロパン〕−3−オン(0.1767)、
炭酸カリウム(0.2767)、β−ジエチルアミノエ
チルクロリド(0.2157)およびN−N−ジメチル
ホルムアミド(5m1)の混合物を室温で3時間かきま
ぜる。
・V−シクロプロパン〕−3−オン(0.1767)、
炭酸カリウム(0.2767)、β−ジエチルアミノエ
チルクロリド(0.2157)およびN−N−ジメチル
ホルムアミド(5m1)の混合物を室温で3時間かきま
ぜる。
反応液に水を加え酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗
、乾燥後溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイ一に付しクロロホルムで溶出する。塩化水
素飽和エーテルで塩酸塩となしエタノールエーテルから
再結晶して4−(2−ジエチルアミノエチルオキシ)ス
ピロ〔ベンゾ〔b〕フラン2(3H)・V−シクロプロ
パン〕−3−オン塩酸塩を無色針状晶で得。融点160
−168℃o収量0.22170元素分析 Cl6H2
lO3N−HClとして計算値 C、61.63;Hl
7.ll;N、4.49実測値 Cl6l.38;Hl
7.23;Nl438実施例 425−ヒドロキシスピ
ロ〔ベンゾ〔b〕フラン2(3H)・1′−シクロプ畦
くン〕−3−オン(1.067)を実施例41と同様に
反応し5−(2〜ジエチルアミノエチルオキシ)スピロ
〔ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)・1′−シクロプロ
パン〕−3−オンを無色油状物で得。
、乾燥後溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイ一に付しクロロホルムで溶出する。塩化水
素飽和エーテルで塩酸塩となしエタノールエーテルから
再結晶して4−(2−ジエチルアミノエチルオキシ)ス
ピロ〔ベンゾ〔b〕フラン2(3H)・V−シクロプロ
パン〕−3−オン塩酸塩を無色針状晶で得。融点160
−168℃o収量0.22170元素分析 Cl6H2
lO3N−HClとして計算値 C、61.63;Hl
7.ll;N、4.49実測値 Cl6l.38;Hl
7.23;Nl438実施例 425−ヒドロキシスピ
ロ〔ベンゾ〔b〕フラン2(3H)・1′−シクロプ畦
くン〕−3−オン(1.067)を実施例41と同様に
反応し5−(2〜ジエチルアミノエチルオキシ)スピロ
〔ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)・1′−シクロプロ
パン〕−3−オンを無色油状物で得。
核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム中のδ値)1.
07(6H..t,.CH3)、1.63(4H,.m
127・3′−CH2)、2.64(4H,.q1NC
H2CH3)、2.88(2H.t、NCH2CH2O
)、4.04(2H..t,.CH20)6.95〜7
.40(3H,.m1芳香環H)。
07(6H..t,.CH3)、1.63(4H,.m
127・3′−CH2)、2.64(4H,.q1NC
H2CH3)、2.88(2H.t、NCH2CH2O
)、4.04(2H..t,.CH20)6.95〜7
.40(3H,.m1芳香環H)。
実施例 435−アミノスビロ〔ベンゾ〔b]フラン
2(3H)・1′−シクロプロパン]−3−オン(0.
7477)、炭酸カルシウム(0.47f)の四塩化炭
素(20m1)、塩化メチレン(5m1)懸濁液を−1
7℃に冷却し、臭素(0.22m1)を滴下する。
7477)、炭酸カルシウム(0.47f)の四塩化炭
素(20m1)、塩化メチレン(5m1)懸濁液を−1
7℃に冷却し、臭素(0.22m1)を滴下する。
滴下後そのまま45分間かき混ぜ、反応液を氷水にあけ
る。酢酸エチルで抽出、水洗乾燥後溶媒を留去し、残留
物をエタノール一水より再結晶して5−アミノ−4−プ
ロモスピロ〔ベンゾ〔b]フラン−2(3H)・V−シ
クロプロパン〕3−オンを黄色針状晶で得。融点167
170℃。
る。酢酸エチルで抽出、水洗乾燥後溶媒を留去し、残留
物をエタノール一水より再結晶して5−アミノ−4−プ
ロモスピロ〔ベンゾ〔b]フラン−2(3H)・V−シ
クロプロパン〕3−オンを黄色針状晶で得。融点167
170℃。
収量0.6y′o元素分析 ClOH8O2NBrとし
て 計算値 Cl47.27;Hl3.l9;Nl5.5l
実測値 Cl47.58;Hl3.l2;Nl5.64
実施例 445−ジメチルアミノスピロ〔ベンゾ〔b]
フラン−2(3H)・1′−シクロプロパン〕−3−オ
ン(0.4557)、炭酸カルシウム(0.2467)
の四塩化炭素(10m1)懸濁液を実施例43の方法に
準じて反応し、4−ブロモ−5−ジメチルアミノスピロ
〔ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)・1/−シクロプロ
パン〕−3−オンを褐色針状晶で得。
て 計算値 Cl47.27;Hl3.l9;Nl5.5l
実測値 Cl47.58;Hl3.l2;Nl5.64
実施例 445−ジメチルアミノスピロ〔ベンゾ〔b]
フラン−2(3H)・1′−シクロプロパン〕−3−オ
ン(0.4557)、炭酸カルシウム(0.2467)
の四塩化炭素(10m1)懸濁液を実施例43の方法に
準じて反応し、4−ブロモ−5−ジメチルアミノスピロ
〔ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)・1/−シクロプロ
パン〕−3−オンを褐色針状晶で得。
融点79−81℃。収量0.213y0元素分析 Cl
2Hl2O2NBrとして計算値 Cl5l.O8;H
l4.29:N、4.97実測値 Cl5O.87;H
l4.l3;Nl5.O3実施例 455−アミノスピ
ロ〔ベンゾ〔b]フラン 2(3H)・V−シクロプロパン〕−3−オン(0.1
817)、ピリジン(0.083〜)のテトラヒドロフ
ラン(5m0溶液を−17゜Cに冷却し調整したヨード
ベンゼンジクロライド(0.282y)のテトラヒドロ
フラン(1.5m1)溶液を50分間で滴下しそのまま
1時間かき混ぜる。
2Hl2O2NBrとして計算値 Cl5l.O8;H
l4.29:N、4.97実測値 Cl5O.87;H
l4.l3;Nl5.O3実施例 455−アミノスピ
ロ〔ベンゾ〔b]フラン 2(3H)・V−シクロプロパン〕−3−オン(0.1
817)、ピリジン(0.083〜)のテトラヒドロフ
ラン(5m0溶液を−17゜Cに冷却し調整したヨード
ベンゼンジクロライド(0.282y)のテトラヒドロ
フラン(1.5m1)溶液を50分間で滴下しそのまま
1時間かき混ぜる。
反応液を氷水にあけ酢酸エチル抽出する。抽出液を水洗
、乾燥後溶媒を留去し残留物をカラムクロマトグラフイ
一に付す。クロロホルムより溶出する第一画分を減圧下
留去して5−アミノ−4−クロロスピロ〔ベンゾ〔b〕
フラン−2(3H)・1′−シクロプロパン〕−3−オ
ンの黄色結晶(0.0387)を得。マススペクトル:
Cl2Hl2O2NCll分子イオンビーク(209)
参考例 35〜38 参考例5の該工程と同様にして得られる化合物を下に示
す。
、乾燥後溶媒を留去し残留物をカラムクロマトグラフイ
一に付す。クロロホルムより溶出する第一画分を減圧下
留去して5−アミノ−4−クロロスピロ〔ベンゾ〔b〕
フラン−2(3H)・1′−シクロプロパン〕−3−オ
ンの黄色結晶(0.0387)を得。マススペクトル:
Cl2Hl2O2NCll分子イオンビーク(209)
参考例 35〜38 参考例5の該工程と同様にして得られる化合物を下に示
す。
参考例 39
参考例38で得たα−〔(2−メトキシカルボニル−4
−メチルチオフエニル)オキシ〕−γ−ブチロラクトン
1.128yを塩化メチレン24mlに溶かしかきまぜ
ながらm−クロロ過安息香酸1.72yを少量ずつ加え
る。
−メチルチオフエニル)オキシ〕−γ−ブチロラクトン
1.128yを塩化メチレン24mlに溶かしかきまぜ
ながらm−クロロ過安息香酸1.72yを少量ずつ加え
る。
1時間かきまぜたのち水を加えクロロホルムで抽出する
。
。
抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、ハイドロサルフア
イトナトリウム水溶液、水で洗い乾燥する。溶媒を減圧
下留去し、残留物を酢酸エチルーヘキサンから再結晶し
て無色針状晶のα−〔(2−メトキシカルボニル−4−
メチルスルホニルフエニル)オキシ〕一γ−ブチロラク
トン1.0897を得。融点102−105℃o元素分
析 C,3H1407Sとして 計算値 C149.68;H14.49 実測値 C、49.67:H、4.42 参考例 40−44 参考例17と同様にして得られる化合物を下に示す。
イトナトリウム水溶液、水で洗い乾燥する。溶媒を減圧
下留去し、残留物を酢酸エチルーヘキサンから再結晶し
て無色針状晶のα−〔(2−メトキシカルボニル−4−
メチルスルホニルフエニル)オキシ〕一γ−ブチロラク
トン1.0897を得。融点102−105℃o元素分
析 C,3H1407Sとして 計算値 C149.68;H14.49 実測値 C、49.67:H、4.42 参考例 40−44 参考例17と同様にして得られる化合物を下に示す。
実施例 46
5−アミノスビロ〔ベンゾ〔b〕フラン
2(3H)・1′−シクロプロパン〕〜3−オン2 ニ
7とアセトン5mlを実施例28と同様に反応し、生成
物をエーテルーヘキサンから再結晶して黄色プリズム晶
の5−イソプロピルアミノ〔ベンゾ〔b〕フラン−2(
3H)・P−シクロプロパン〕3−オン1,3fを得。
7とアセトン5mlを実施例28と同様に反応し、生成
物をエーテルーヘキサンから再結晶して黄色プリズム晶
の5−イソプロピルアミノ〔ベンゾ〔b〕フラン−2(
3H)・P−シクロプロパン〕3−オン1,3fを得。
融点69−71℃。元素分析 C13H1502Nとし
て計算値 C171.86;H16,96;N16.4
5実測値 C171,94;H17.O3;N、6.5
1実施例 477−ニトロスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン 2(3H)・1′−シクロプロパン〕−3−オン107
、37%ホルマリン10ml1トリメチルアミン塩酸塩
2y′、ラネ−ニッケル10yをエタノ一ル500Tf
Ll中水素圧501<g/Crll149−56℃で3
時間還元する。
て計算値 C171.86;H16,96;N16.4
5実測値 C171,94;H17.O3;N、6.5
1実施例 477−ニトロスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン 2(3H)・1′−シクロプロパン〕−3−オン107
、37%ホルマリン10ml1トリメチルアミン塩酸塩
2y′、ラネ−ニッケル10yをエタノ一ル500Tf
Ll中水素圧501<g/Crll149−56℃で3
時間還元する。
触媒を▲去し、沢液を減圧濃縮する。残留物を二塩化メ
チレンに溶かし5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗
い乾燥する。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマ
トグラフイーに付し、ヘキサンー酢酸エチル(9:1)
で溶出される第一画分をエタノ一ルから再結晶して7−
ジメチルアミノスピロ〔ベンゾ〔b]フラン−2(3H
)・V−シクロプロパン]−3オン5.877を黄色針
状晶で得る。融点68,3℃0元素分析 C12H13
02Nとして 計算値 C170.92;H16.45;N16.89
実測値 C、70.89:H、6、41:N、6.71
第二画分をエタノ一ルから再結晶して7−メチルアミノ
スピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)・1′−シク
ロプロパン〕−3−オン2.08yを黄色針状晶で得る
。
チレンに溶かし5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗
い乾燥する。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマ
トグラフイーに付し、ヘキサンー酢酸エチル(9:1)
で溶出される第一画分をエタノ一ルから再結晶して7−
ジメチルアミノスピロ〔ベンゾ〔b]フラン−2(3H
)・V−シクロプロパン]−3オン5.877を黄色針
状晶で得る。融点68,3℃0元素分析 C12H13
02Nとして 計算値 C170.92;H16.45;N16.89
実測値 C、70.89:H、6、41:N、6.71
第二画分をエタノ一ルから再結晶して7−メチルアミノ
スピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)・1′−シク
ロプロパン〕−3−オン2.08yを黄色針状晶で得る
。
融点98.2℃o元素分析 C11H1102Nとして
計算値 C1 69.83;H1 5.86;N17.
40実測値 C1 70.10:H1 5.86:N1
7.36実施例 487−アミノスピロ〔ベンゾ〔b〕
フラン 2(3H)・1′−シクロプロパン〕−3−オン3.5
7、1・4−ジブロモブタン4.3Vを実施例31と同
様に反応し、エタノ一ルから再結晶して7−(1−ピロ
リジニル)スピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)
・1′−シクロプロパン]−3オンO.877を黄色針
状晶で得る。
40実測値 C1 70.10:H1 5.86:N1
7.36実施例 487−アミノスピロ〔ベンゾ〔b〕
フラン 2(3H)・1′−シクロプロパン〕−3−オン3.5
7、1・4−ジブロモブタン4.3Vを実施例31と同
様に反応し、エタノ一ルから再結晶して7−(1−ピロ
リジニル)スピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)
・1′−シクロプロパン]−3オンO.877を黄色針
状晶で得る。
融点101,5℃。元素分析 C14H1502Nとし
て 計算値 C1 73.34;H16.59:N16.1
1実測値 C173.10;H、6.52;N16.0
2実施例 497−アミノスピロ〔ベンゾ〔b]フラン 2(3H)・P−シクロプロパン〕−3−オン1.75
y1臭化エチル5.457、炭酸水素ナトリウム1.6
87をN−N−ジメチルホルムアミド50ml中100
℃で4時間加熱する。
て 計算値 C1 73.34;H16.59:N16.1
1実測値 C173.10;H、6.52;N16.0
2実施例 497−アミノスピロ〔ベンゾ〔b]フラン 2(3H)・P−シクロプロパン〕−3−オン1.75
y1臭化エチル5.457、炭酸水素ナトリウム1.6
87をN−N−ジメチルホルムアミド50ml中100
℃で4時間加熱する。
反応液を水で希釈し酢酸エチルで抽出する。抽出液を水
洗、乾燥したのち溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付す。ヘキサンー酢酸エチル
(97:3)で溶出される第一画分をエタノ一ルから再
結晶して7−ジエチルアミノスピ口〔ベンゾ〔b〕フラ
ン−2(3H)・P−シクロプロパン]−3−オンO.
8017を黄色針状晶で得る。融点39.3℃。元素分
析 C14H1702Nとして 計算値 C172.70;H1 7441:N16.O
6実測値 C1 72.83:H17.42;N16.
11ヘキサンー酢酸エチル(95:5)で溶出される第
二画分をエタノ一ルから再結晶して7−エチルアミノス
ピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)V−シクロプロ
パン〕−3−オンO.2047を淡黄色針状晶で得る。
洗、乾燥したのち溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付す。ヘキサンー酢酸エチル
(97:3)で溶出される第一画分をエタノ一ルから再
結晶して7−ジエチルアミノスピ口〔ベンゾ〔b〕フラ
ン−2(3H)・P−シクロプロパン]−3−オンO.
8017を黄色針状晶で得る。融点39.3℃。元素分
析 C14H1702Nとして 計算値 C172.70;H1 7441:N16.O
6実測値 C1 72.83:H17.42;N16.
11ヘキサンー酢酸エチル(95:5)で溶出される第
二画分をエタノ一ルから再結晶して7−エチルアミノス
ピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)V−シクロプロ
パン〕−3−オンO.2047を淡黄色針状晶で得る。
融点80.6℃。元素分析 C12H1302Nとして
計算値 C、70.92:H、6.45:N16.89
実測値 C170.71;H16.49;N16.81
実施例 505−アミノスピロ〔ベンゾ〔b]フランー
2(3H)・V−シクロプロパン〕−3〜オン107と
酸化エチレン57およびメタノ一ル150meを封管中
70℃で16hr反応し、冷後溶媒を減圧下留去する。
実測値 C170.71;H16.49;N16.81
実施例 505−アミノスピロ〔ベンゾ〔b]フランー
2(3H)・V−シクロプロパン〕−3〜オン107と
酸化エチレン57およびメタノ一ル150meを封管中
70℃で16hr反応し、冷後溶媒を減圧下留去する。
残留物を酢酸エチルーヘキサンから再結晶して黄色針状
晶の5−ビス(βヒドロキシエチル)アミノスピロ〔ベ
ンゾ〔b]フラン−2(3H)・1′−シクロプロパン
]−3−オン12.9yを得。融点96−97℃o元素
分析C14H1704Nとして計算値 C163.86
;H16.51;N15.32実測値 C、63.75
:H16.54:N15.23再結晶母液より得られる
結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し2%
エタノ一ルー塩化メチレンで溶出する画分を酢酸エチル
ーヘキサンから再結晶して黄色針状晶の5−(β−ヒド
ロキシエチル)アミノスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン2(
3H)・1′−シクロプロパン〕−3−オン1.67を
得。
晶の5−ビス(βヒドロキシエチル)アミノスピロ〔ベ
ンゾ〔b]フラン−2(3H)・1′−シクロプロパン
]−3−オン12.9yを得。融点96−97℃o元素
分析C14H1704Nとして計算値 C163.86
;H16.51;N15.32実測値 C、63.75
:H16.54:N15.23再結晶母液より得られる
結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し2%
エタノ一ルー塩化メチレンで溶出する画分を酢酸エチル
ーヘキサンから再結晶して黄色針状晶の5−(β−ヒド
ロキシエチル)アミノスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン2(
3H)・1′−シクロプロパン〕−3−オン1.67を
得。
融点74−75℃o元素分析 C12H1303Nとし
て 計算値 C、65.74;H、5.98:N、6.39
実測値 C165.71:H、6.O2;N16.23
実施例 517−アミノスピロ〔ベンゾ〔b]フラン 2(3H)・12−シクロプロパン]−3−オン350
即を実施例50と同様に反応し、生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付す。
て 計算値 C、65.74;H、5.98:N、6.39
実測値 C165.71:H、6.O2;N16.23
実施例 517−アミノスピロ〔ベンゾ〔b]フラン 2(3H)・12−シクロプロパン]−3−オン350
即を実施例50と同様に反応し、生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付す。
クロロホルムで溶出する第1画分を酢酸エチルーヘキサ
ンから再結晶して黄色針状晶の7−(β−ヒドロキシエ
チル)アミノスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)
・V−シクロプロパン]−3オンを得。融点74−77
℃o元素分析 C12H1303Nとして 計算値 C1 65.74;H1 5.98;N16,
39実測値 C1 65.96;H1 5.98:N1
6.192%エタノ一ル−クロロホルムで溶出する第2
画分を酢酸エチルーヘキサンから再結晶して黄色針状晶
の7−ビス(β−ヒドロキシエチル)アミノスピロ〔べ
ンゾ〔b〕フラン−2(3H)・V一シクロプロパン〕
−3−オンを得。
ンから再結晶して黄色針状晶の7−(β−ヒドロキシエ
チル)アミノスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)
・V−シクロプロパン]−3オンを得。融点74−77
℃o元素分析 C12H1303Nとして 計算値 C1 65.74;H1 5.98;N16,
39実測値 C1 65.96;H1 5.98:N1
6.192%エタノ一ル−クロロホルムで溶出する第2
画分を酢酸エチルーヘキサンから再結晶して黄色針状晶
の7−ビス(β−ヒドロキシエチル)アミノスピロ〔べ
ンゾ〔b〕フラン−2(3H)・V一シクロプロパン〕
−3−オンを得。
融点7476℃。元素分析 C14H1704Nとして
計算値 C、63.86;H、6.51;N、5.32
実測値 C163.67;H16.51:N15.35
実施例 525−アミノスピロ〔ベンゾ〔b〕フランー
2(3H)・11−シクロプロパン〕−3−オン1.7
5yのメタノ一ル10,ml、酢酸5ml溶液にシアン
酸ナトリウム130ηの水溶液2mjを滴下し、室温で
2時間かきまぜる。
実測値 C163.67;H16.51:N15.35
実施例 525−アミノスピロ〔ベンゾ〔b〕フランー
2(3H)・11−シクロプロパン〕−3−オン1.7
5yのメタノ一ル10,ml、酢酸5ml溶液にシアン
酸ナトリウム130ηの水溶液2mjを滴下し、室温で
2時間かきまぜる。
反応液に氷水を加え析出する結晶をろ取し、エタノ一ル
から再結晶して無色針状晶の5−ウレイドスピロ〔ベン
ゾ〔b〕フラン−2(3H)・1′−シクロプロパン〕
−3ォンO.747を得。融点250−252℃o元素
分析 C11H1003N2として計算値 C、60.
54;H14.62;N1 12.84 実測値 C、60.42;Hl4.42;Nll2.9
4 実施例 53 5−アミノスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン 2(3H)・『−シクロプロパン〕−3−オン1.75
7、イソシアン酸メチル1m1をテトラヒドロフラン中
室温で2時間かきまぜる。
から再結晶して無色針状晶の5−ウレイドスピロ〔ベン
ゾ〔b〕フラン−2(3H)・1′−シクロプロパン〕
−3ォンO.747を得。融点250−252℃o元素
分析 C11H1003N2として計算値 C、60.
54;H14.62;N1 12.84 実測値 C、60.42;Hl4.42;Nll2.9
4 実施例 53 5−アミノスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン 2(3H)・『−シクロプロパン〕−3−オン1.75
7、イソシアン酸メチル1m1をテトラヒドロフラン中
室温で2時間かきまぜる。
溶媒を減圧下留去し、残留物をエタノールから再結晶し
て黄色プリズム晶の5−メチルウレイドスピロ〔ベンゾ
〔b〕フラン−2(3H)・『−シクロプロパン〕−3
−オン1.067を得。融点1962043C0元素分
析 Cl2Hl2O3N2として 計算値 C、62.06:Hl5.2l;Nll2.O
6 実測値 C、61.87;Hl5.ll;Nlll.6
7 実施例 54 5−アミノスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン 2(3H)・11−シクロプロパン〕−3−オン1.7
5y1イソチオシアン酸メチル1.17をアセトニトリ
ル60m1中室温で15時間かきまぜ、ついで3時間加
熱還流する。
て黄色プリズム晶の5−メチルウレイドスピロ〔ベンゾ
〔b〕フラン−2(3H)・『−シクロプロパン〕−3
−オン1.067を得。融点1962043C0元素分
析 Cl2Hl2O3N2として 計算値 C、62.06:Hl5.2l;Nll2.O
6 実測値 C、61.87;Hl5.ll;Nlll.6
7 実施例 54 5−アミノスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン 2(3H)・11−シクロプロパン〕−3−オン1.7
5y1イソチオシアン酸メチル1.17をアセトニトリ
ル60m1中室温で15時間かきまぜ、ついで3時間加
熱還流する。
溶媒を減圧下留去し、残留物をメタノールから再結晶し
て黄色プリズム晶の5−メチルチオウレイドスピロ〔ベ
ンゾ〔b〕フラン−2(3H)・1′−シクロプロパン
〕3−オン1.627を得た。融点191−194℃o
元素分析 Cl2Hl2O2N2Sとして計算値 C、
58.04;H、4..87;N、11.28実測値
C、58.07;H、4.87;Nlll.OO 実施例 55 5−アミノスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン 2(3H)・1′−シクロプロパン〕−3−オン1.7
5yを濃塩酸2.5m11氷水20m1に溶かし、氷冷
下亜硝酸ナトリウム0.77の水溶液2m1を滴下する
。
て黄色プリズム晶の5−メチルチオウレイドスピロ〔ベ
ンゾ〔b〕フラン−2(3H)・1′−シクロプロパン
〕3−オン1.627を得た。融点191−194℃o
元素分析 Cl2Hl2O2N2Sとして計算値 C、
58.04;H、4..87;N、11.28実測値
C、58.07;H、4.87;Nlll.OO 実施例 55 5−アミノスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン 2(3H)・1′−シクロプロパン〕−3−オン1.7
5yを濃塩酸2.5m11氷水20m1に溶かし、氷冷
下亜硝酸ナトリウム0.77の水溶液2m1を滴下する
。
1時間かきまぜたのち、トルエン5m1を加え−20℃
で炭酸水素ナトリウムを加え中和する。
で炭酸水素ナトリウムを加え中和する。
一方別の容器に塩化第一銅2.47、シアン化カリウム
4.47より調製したシアン化第一銅水溶液18m1お
よび酢酸エチル20m1を加え、氷冷下かきまぜながら
中和したジアゾニウム塩溶液を加える。室温で30分間
かきまぜたのち70℃で30分間かきまぜる。不溶物を
ろ去し、ろ液を酢酸エチルで抽出する。抽出液を炭酸ナ
トリウム水溶液、希塩酸、水で洗い、乾燥する。溶媒を
減圧下留去して得られる残留物をメタノールから再結晶
して無色針状晶の5−シアノスピロ〔ベンゾ〔b〕フラ
ン−2(3H)・1′−シクロプロパン〕一3−オン1
,47を得。融点148−149℃。元素分析 Cll
H7O2Nとして計算値 C、71.35;H、3.8
1;Nl7.56実測値 Cl7l.l3:Hl3.7
O;Nl7.39実施例 565−アセチルスピロ〔ベ
ンゾ〔b〕フラン2(3H)・17〜シクロプロパン〕
−3−オン13.57を次亜塩素酸ナトリウム溶液30
0TLIに加え少量の界面活性剤(ポリオキシエチレン
オクチルフエニルエーテル)を加え60℃で3時間かき
まぜる。
4.47より調製したシアン化第一銅水溶液18m1お
よび酢酸エチル20m1を加え、氷冷下かきまぜながら
中和したジアゾニウム塩溶液を加える。室温で30分間
かきまぜたのち70℃で30分間かきまぜる。不溶物を
ろ去し、ろ液を酢酸エチルで抽出する。抽出液を炭酸ナ
トリウム水溶液、希塩酸、水で洗い、乾燥する。溶媒を
減圧下留去して得られる残留物をメタノールから再結晶
して無色針状晶の5−シアノスピロ〔ベンゾ〔b〕フラ
ン−2(3H)・1′−シクロプロパン〕一3−オン1
,47を得。融点148−149℃。元素分析 Cll
H7O2Nとして計算値 C、71.35;H、3.8
1;Nl7.56実測値 Cl7l.l3:Hl3.7
O;Nl7.39実施例 565−アセチルスピロ〔ベ
ンゾ〔b〕フラン2(3H)・17〜シクロプロパン〕
−3−オン13.57を次亜塩素酸ナトリウム溶液30
0TLIに加え少量の界面活性剤(ポリオキシエチレン
オクチルフエニルエーテル)を加え60℃で3時間かき
まぜる。
冷後反応液を水で希釈し40%亜硫酸水素ナトリウム溶
液を加えたのち反応液を塩酸酸性とし析出する結晶をろ
取する。水洗、乾燥後エタノールから再結晶して無色針
状晶の5−カルボキシスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−2
(3H)・1/−シクロプロパン〕−3−オン12.6
8yを得。融点215−228℃。元素分析 CllH
8O4として 計算値 Cl64.7O:Hl3.95 実測値 Cl64.75;Hl3.84 実施例 57 5−カルボキシスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン2(3H)
・1!−シクロプロパン〕−3−オン27、炭酸水素ナ
トリウム1.257をアセトン50m1およびN−N−
ジメチルホルムアミド5m1にけんだくしかきまぜなが
らジメチル硫酸2m1を滴下する。
液を加えたのち反応液を塩酸酸性とし析出する結晶をろ
取する。水洗、乾燥後エタノールから再結晶して無色針
状晶の5−カルボキシスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−2
(3H)・1/−シクロプロパン〕−3−オン12.6
8yを得。融点215−228℃。元素分析 CllH
8O4として 計算値 Cl64.7O:Hl3.95 実測値 Cl64.75;Hl3.84 実施例 57 5−カルボキシスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン2(3H)
・1!−シクロプロパン〕−3−オン27、炭酸水素ナ
トリウム1.257をアセトン50m1およびN−N−
ジメチルホルムアミド5m1にけんだくしかきまぜなが
らジメチル硫酸2m1を滴下する。
反応液を24時間加熱還流し、冷後溶媒を減圧下留去す
る。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い乾燥する。溶媒を
減圧下留去して得られる残留物をメタノールから再結晶
して無色針状晶の5−メトキシカルボニルスピロ〔ベン
ゾ〔b〕フラン−2(3H)・丁一シクロプロパン〕−
3オン1.257を得。融点89−9PC0元素分析
Cl2HlOO4として 計算値 Cl66.O5;Hl4.62 実測値 C、66.19:H、4.62 実施例 58 5−カルボキシスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン2(3H)
・『−シクロプロパン]−3−オン1.02yのテトラ
ヒドロフラン30m1溶液にトリエチルアミン0,57
を加え−18℃でかきまぜながらクロル炭酸イソブチル
0.757を滴下する。
る。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い乾燥する。溶媒を
減圧下留去して得られる残留物をメタノールから再結晶
して無色針状晶の5−メトキシカルボニルスピロ〔ベン
ゾ〔b〕フラン−2(3H)・丁一シクロプロパン〕−
3オン1.257を得。融点89−9PC0元素分析
Cl2HlOO4として 計算値 Cl66.O5;Hl4.62 実測値 C、66.19:H、4.62 実施例 58 5−カルボキシスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン2(3H)
・『−シクロプロパン]−3−オン1.02yのテトラ
ヒドロフラン30m1溶液にトリエチルアミン0,57
を加え−18℃でかきまぜながらクロル炭酸イソブチル
0.757を滴下する。
30分間かきまぜたのち2−(ジエチルアミノ)エチル
アミン0.58yを加えついで室温で3時間かきまぜる
。
アミン0.58yを加えついで室温で3時間かきまぜる
。
溶媒を減圧下留去し、残留物をエタノールに溶かし蓚酸
を加え蓚酸塩とし冷後析出する結晶をろ取し無色針状晶
の5−(2−ジエチルアミノエチル)カルバモイルスピ
ロ〔ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)・『−シクロプロ
パン〕−3オン蓚酸塩1.08yを得。融点174−1
79℃o元素分析 Cl7H22O3N2・C2H2O
4として計算値 Cl58.l5;Hl6.l7;Nl
7.l4実測値 Cl57.92;H,6。27;Nl
7.l5実施例 59 5−カルボキシスピロ〔ベンゾ〔b]フラン一2(3H
)・1′−シクロプロパン〕−3−オン2.04y、ト
リエチルアミン1.4m1およびクロル炭酸イソブチル
1.57、N−エチル−2−アミノメチルピロリジン1
.47を実施例58と同様に反応し、生成物を常法によ
り蓚酸塩としエタノールから再結晶して無色プリズム晶
の5−(1−エチル−2−ピロリジニル)メチルカルバ
モイルスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)・1′
−シクロプロパン〕−3−オン1.5677を得た。
を加え蓚酸塩とし冷後析出する結晶をろ取し無色針状晶
の5−(2−ジエチルアミノエチル)カルバモイルスピ
ロ〔ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)・『−シクロプロ
パン〕−3オン蓚酸塩1.08yを得。融点174−1
79℃o元素分析 Cl7H22O3N2・C2H2O
4として計算値 Cl58.l5;Hl6.l7;Nl
7.l4実測値 Cl57.92;H,6。27;Nl
7.l5実施例 59 5−カルボキシスピロ〔ベンゾ〔b]フラン一2(3H
)・1′−シクロプロパン〕−3−オン2.04y、ト
リエチルアミン1.4m1およびクロル炭酸イソブチル
1.57、N−エチル−2−アミノメチルピロリジン1
.47を実施例58と同様に反応し、生成物を常法によ
り蓚酸塩としエタノールから再結晶して無色プリズム晶
の5−(1−エチル−2−ピロリジニル)メチルカルバ
モイルスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン−2(3H)・1′
−シクロプロパン〕−3−オン1.5677を得た。
融点161−166゜C0元素分析 Cl8H22O3
N2・C2H2O4として計算値 C、59.40;H
、5.98;N、6.93実測値 Cl59,l3;H
l6.O2;Nl6.75実施例 60−64実施例1
と同様にして得られる化合物を下に示す。
N2・C2H2O4として計算値 C、59.40;H
、5.98;N、6.93実測値 Cl59,l3;H
l6.O2;Nl6.75実施例 60−64実施例1
と同様にして得られる化合物を下に示す。
実施例 65
5−メチルチオスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン一2(3H
)・1′−シクロプロパン〕−3−オン103.1ワの
塩化メチレン2.1m1溶液にかきまぜながらm−クロ
ロ過安息香酸215.7ηを徐々に加える。
)・1′−シクロプロパン〕−3−オン103.1ワの
塩化メチレン2.1m1溶液にかきまぜながらm−クロ
ロ過安息香酸215.7ηを徐々に加える。
1時間かきまぜたのち反応液を水で希釈しクロロホルム
で抽出する。
で抽出する。
抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、ハイドロサルフア
イトナトリウム水溶液、水で洗い乾燥後溶媒を減圧下留
去する。残留物をエタノールー水から再結晶して無色針
状晶の5−メチルスルホニルスピロ〔ベンゾ〔b〕フラ
ン− 2( 3H)・ 1’−シクロプロパン〕−3−
オン857n9を得。
イトナトリウム水溶液、水で洗い乾燥後溶媒を減圧下留
去する。残留物をエタノールー水から再結晶して無色針
状晶の5−メチルスルホニルスピロ〔ベンゾ〔b〕フラ
ン− 2( 3H)・ 1’−シクロプロパン〕−3−
オン857n9を得。
本品は実施例64で得た化合物と融点、スベクトルデー
タがすべて一致した。実施例 66 5−メチルチオスピロ〔ベンゾ〔b〕フランー2( 3
H)・ 1’−シクロプロパン〕−3−オン600m9
、m−クロロ過安息香酸627〜を実施例65と同様に
反応し、生成物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して
無色柱状晶の5−メチルスルフイニルスピロ〔ベンゾ〔
b〕フラン−2(3H)・1’−シクロプロパン〕−3
−オン493W!9を得。
タがすべて一致した。実施例 66 5−メチルチオスピロ〔ベンゾ〔b〕フランー2( 3
H)・ 1’−シクロプロパン〕−3−オン600m9
、m−クロロ過安息香酸627〜を実施例65と同様に
反応し、生成物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して
無色柱状晶の5−メチルスルフイニルスピロ〔ベンゾ〔
b〕フラン−2(3H)・1’−シクロプロパン〕−3
−オン493W!9を得。
融点87−90℃o
元素分析 CllHlOO3Sとして
計算値 C,59.44:H) 454
実測値 C) 59.31;H) 4.57実施例 6
7 5−シアノスピロ〔ベンゾ〔b〕フランー2(3H)・
1’−シクロプロパン〕−3−オン0.2yをエタノ
ール10m1および2N水酸化ナトリウム水溶液10m
1中ラネーニツケル存在下水素気流中常温、常圧で接触
還元に付す。
7 5−シアノスピロ〔ベンゾ〔b〕フランー2(3H)・
1’−シクロプロパン〕−3−オン0.2yをエタノ
ール10m1および2N水酸化ナトリウム水溶液10m
1中ラネーニツケル存在下水素気流中常温、常圧で接触
還元に付す。
水素吸収停止後触媒をろ去し、ろ液を水で希釈しクロロ
ホルムで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥後溶媒を減圧
下留去する。残留物のメタノール溶液に蓚酸を加え、蓚
酸塩とし、メタノール=酢酸エチルから再結晶して淡褐
色結晶の5−アミノメチルスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン
− 2( 3H)・ 1’−シクロプロパン〕−3−オ
ン蓚酸塩を得。融点192一195℃o元素分析 Cl
lHllO2N− C2H2O4として計算値 C,5
5.9l;H、4.69;N)5.02実測値 C)5
5.74;H) 4.60:N)4.93実施例 68 5−シアノスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン一2(3H)・
1’−シクロプロパン〕−3−オン185〜のエタノ
ール10m1溶液に7%過酸化水素水5.5m1および
エタノール3.7m1を滴下する。
ホルムで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥後溶媒を減圧
下留去する。残留物のメタノール溶液に蓚酸を加え、蓚
酸塩とし、メタノール=酢酸エチルから再結晶して淡褐
色結晶の5−アミノメチルスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン
− 2( 3H)・ 1’−シクロプロパン〕−3−オ
ン蓚酸塩を得。融点192一195℃o元素分析 Cl
lHllO2N− C2H2O4として計算値 C,5
5.9l;H、4.69;N)5.02実測値 C)5
5.74;H) 4.60:N)4.93実施例 68 5−シアノスピロ〔ベンゾ〔b〕フラン一2(3H)・
1’−シクロプロパン〕−3−オン185〜のエタノ
ール10m1溶液に7%過酸化水素水5.5m1および
エタノール3.7m1を滴下する。
ついで2N水酸化ナトリウム水溶液を加えPHlOとし
60℃で2時間かきまぜる。
60℃で2時間かきまぜる。
冷後反応液を希塩酸で中和し、さらに氷水で希釈する。
析出する結晶をろ取し、水洗後エタノールから再結晶し
て無色針状晶の5−カルバモイルスピロ〔ベンゾ〔b〕
フラン−2(3H)・ 1’−シクロプロパン〕− 3
−オン106T119を得。融点243一244℃。
析出する結晶をろ取し、水洗後エタノールから再結晶し
て無色針状晶の5−カルバモイルスピロ〔ベンゾ〔b〕
フラン−2(3H)・ 1’−シクロプロパン〕− 3
−オン106T119を得。融点243一244℃。
元素分析 CllH9O3Nとして
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、環Aはベンゼン環またはナフタレン環を示し、
該ベンゼン環またはナフタレン環は低級アルキル基、ニ
トロ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基
、置換されていてもよい水酸基、アシル基、スルファモ
イル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基
、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されてい
てもよいウレイド基、置換されていてもよいチオウレイ
ド基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル
基、低級アルキルスルホニル基、置換されていてもよい
アミノメチル基、シアノ基およびフェニル基の少くとも
1個以上で置換されていてもよい〕で表わされるスピロ
化合物。 2 環Aがカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されて
いてもよいウレイド基、置換されていてもよいチオウレ
イド基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニ
ル基、低級アルキルスルホニル基、モノもしくはビス(
β−ヒドロキシエチル)アミノ基、置換されていてもよ
いアミノメチル基、シアノ基またはフェニル基で置換さ
れたベンゼン環である特許請求の範囲第1項記載の化合
物。 3 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、環Aはベンゼン環またはナフタレン環を示し、
該ベンゼン環またはナフタレン環は低級アルキル基、ニ
トロ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基
、置換されていてもよい水酸基、アシル基、スルファモ
イル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基
、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されてい
てもよいウレイド基、置換されていてもよいチオウレイ
ド基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル
基、低級アルキルスルホニル基、置換されていてもよい
アミノメチル基、シアノ基およびフェニル基の少くとも
1個以上で置換されていてもよい〕で表わされる化合物
を脱炭酸反応に付すことを特徴とする一般式▲数式、化
学式、表等があります▼ 〔式中、環Aは上記と同意義〕で表わされるスピロ化合
物の製造方法。 4 環Aがカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されて
いてもよいウレイド基、置換されていてもよいチオウレ
イド基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニ
ル基、低級アルキルスルホニル基、モノもしくはビス(
β−ヒドロキシエチル)アミノ基、置換されていてもよ
いアミノメチル基、シアノ基またはフェニル基で置換さ
れたベンゼン環である特許請求の範囲第3項記載の方法
。
Priority Applications (29)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP8055179A JPS5931511B2 (ja) | 1979-06-25 | 1979-06-25 | スピロ化合物およびその製造方法 |
US06/115,548 US4284644A (en) | 1977-01-12 | 1980-01-25 | Spirobenzofuranone compounds |
GR61757A GR66729B (ja) | 1979-05-04 | 1980-04-23 | |
DK184680A DK153551C (da) | 1979-05-04 | 1980-04-29 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af spirobenzofuranonforbindelser eller salte deraf med uorganiske eller organiske syrer eller alkalimetaller |
HU107480A HU184914B (en) | 1979-06-25 | 1980-04-30 | Process for preparing spirobenzofuranones and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances |
AU57903/80A AU534940B2 (en) | 1979-05-04 | 1980-04-30 | Spirobenzofuranones |
CA000351051A CA1150287A (en) | 1979-05-04 | 1980-05-01 | Spirobenzofuranones, their production and use |
EP80301431A EP0018830B1 (en) | 1979-05-04 | 1980-05-01 | Spirobenzofuranones, their production and pharmaceutical compositions containing them |
DE8181104398T DE3067491D1 (de) | 1979-05-04 | 1980-05-01 | 7-acetylspirobenzofuranone compound |
DE8080301431T DE3063660D1 (en) | 1979-05-04 | 1980-05-01 | Spirobenzofuranones, their production and pharmaceutical compositions containing them |
EP81104399A EP0039091B1 (en) | 1979-05-04 | 1980-05-01 | Spirobenzofuranone compounds |
EP81104398A EP0038576B1 (en) | 1979-05-04 | 1980-05-01 | 7-acetylspirobenzofuranone compound |
DE8181104399T DE3068085D1 (de) | 1979-05-04 | 1980-05-01 | Spirobenzofuranone compounds |
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