KR860000265B1 - 스피로 화합물의 제법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

스피로 화합물의 제법

본원 발명은 의약 또는 그 중간체로서 유용한 신규 골격을 갖는 스피로화합물의 제조방법에 관한 것으로서, 이것을 좀더 상세히 설명하면 본원 발명은 일반식(Ⅰ)

(식중, 환 A는 벤젠환을 표시하며, 이 벤젠환은 저급알킬술피닐기, 저급알킬술포닐기의 최소한 1개 이상으로 치환된다)으로 표시되는 신규 스피로화합물의 제법에 관한 것이다.

상기 일반식(Ⅰ)에 있어서, 저급알킬술피닐기 및 저급알킬술포닐기에 있어서의 저급알킬부분은 예를들어 탄소수가 1-4개의 알킬기(예를들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필기)를 들 수 있다.

환 A의 치환분은 이 환의 치환할 수 있는 임의의 위치에 동일하거나 또는 다르게 1개 이상 4개까지 치환해도 된다. 벤젠환은 알킬술포닐기에 의하여 그 5위 또는 7위가 치환되어 있는 모노치환이 바람직하다.

본원 발명의 스피로화합물(Ⅰ)은 아래 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물의 치환기의 최소한 1개를 변환시킴으로써 제조할 수 있다.

상기식의 벤젠환은 최소한 1개의 저급알킬티오기에 의해서 치환되는 벤젠환을 나타낸다.

상기 일반식(Ⅲ)에 있어서의 할로겐원자는 예를들어, 염소, 브롬 등이며, 다른 치환기는 일반식(Ⅰ)에 있어서와 마찬가지이다. 자체 공지의 반응에 의한 화합물(Ⅰ)의 환 A의 치환기를 다른 치환기로 변환할 수도 있는데, 예를들면 알킬화반응, 산화반응, 할로포름반응, 가수분해 및 에스테르반응 등이다. 상기 반응을 보다 상세히 기술하면 다음과 같다.

환 A의 치환기가 모노 또는 비스(

-히드록시에틸)아미노기인 화합물(Ⅰ)은 치환기가 아미노기의 화합물(Ⅲ)을 예를들어 에틸렌 클로로히드린 또는 산화에틸렌으로서 알킬화함으로써 얻어진다. 환 A의 치환기가 카르복실기인 화합물(Ⅰ)은 치환기가 아세틸기의 화합물(Ⅲ)을 차아할로겐산염(예를들어 차아염소산나트륨, 차아브롬산나트륨)을 사용하여 할로포름 반응시키거나, 요오드 등의 할로겐과 피리딘에서 얻어지는 피리디늄염의 가수분해에 의하여, 또는 치환기가 시아노기의 화합물(Ⅲ)을 가수분해함으로써 얻어진다. 환 A의 치환기가 저급알콕시 카로보닐기인 화합물(Ⅰ)은 치환기가 카르복실기인 화합물을 예를들어 탄산수소나트륨 등의 탄산수소알칼리 금속염의 존재하에 할로겐화알킬 또는 디알킬황산 등을 사용하는 에스테르화 반응시킴으로써 얻어진다. 환 A의 치환기가 카르바모일기 또는 치환 카르바모일기인 화합물(Ⅰ)은 치환기가 시아노기의 화합물(Ⅲ)을 디메틸술폭시드중 알칼리(예를들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨)가수분해하거나 또는 알칼리성 조건하에 과산화수소를 작용시키거나 또는 치환기가 카르복실기의 화합물(Ⅲ) 또는 그 반응성 유도체와 아민류를 축합시켜서 얻는다. 치환기가 카르복실기의 화합물(Ⅲ)의 경우는 디시클로헥실 카르보디이미드 증의 축합제의 존재하에 적당한 용매(예를들어, 염화메틸렌, 피리딘, 테트라히드로푸란)중 아민류와 반응시킴으로써 행해진다. 치환기가 카르복실기의 화합물(Ⅲ)의 반응성 유도체로서는 산할라이드; 알킬에스테르, p-니트로페닐에스테르 등의 활성에스테르, 예를들어 알킬탄산할라이드(예를들면, 메틸탄산틀로리드, 이소부틸탄산클로리드)를 반응시켜 얻어지는 혼합산 무수물 등을 들 수가 있다. 환 A의 치환기가 우레이도기, 치환우레이도기, 티오우레이도기 또는 치환우레이도기인 화합물(Ⅰ)을 예를들어 치환기가 아미노기의 화합물(Ⅲ)에 시안산, 이소시안산 에스테르, 티오시안산 또는 이소티오시안산에스테르를 각각 반응시킴으로써 얻어진다. 환 A의 치환기가 시아노기인 화합물(Ⅰ)은 치환기가 할로겐원자인 화합물(Ⅲ) 또는 치환기가 아미노기인 화합물(Ⅲ)를 디아조늄염으로 하고, 시안화동, 시안화나트륨등의 금속시안화물과 반응시킴으로써 얻어진다.

이렇게 하여 제조된 목적화합물(Ⅰ)은 통상의 분리정제수단(예, 증류, 재결정, 컬럼크로마토그래피)에 의하여 반응 혼합물에서 단리 정제할 수 있다. 또 화합물(Ⅰ)은 환 A의 치환분의 종류에 따라서 적당한 염으로 단리해도 된다. 예를들어 치환분이 아미노기 모노 또는 디알킬아미노기 모노 또는 비스(

-히드록시에틸)아미노기, 아미노알킬카르바모일기 등의 경우, 산부가염(예, 여만염, 브롬화 수소산염 등의 광산염, 구연산염, 주석산염, 말레인산염, 푸말산염, 수산염 드의 유기산염)으로서, 카르복실의 경우, 알칼리금속염(예, 나트륨, 칼륨염)으로 단리시킬 수도 있다. 이러한 염류나 광학이성체 등도 본원 발명의 범위에 포함된다.

본원 발명의 스피로화합물(Ⅰ)은 신규의 화합물로, 예를들면, 포유동물(예, 사람, 쥐, 생쥐, 기니아픽, 개, 돼지)에 대하여 위액 분비 억제작용, 소염작용, 진통작용 등을 나타내며, 예를들면 위, 12지장궤양, 급만성위염, 요통, 관절염 등의 질병에 대한 항궤양제, 소염제, 진통제 등으로서 유용하다. 이러한 의약으로서 사용할 경우, 상기 화합물(Ⅰ)을 그대로 또는 자체공지의 부형제 등과 같이 정제, 산제, 캡슐제, 주사제, 좌제 등의 적당한 형태로서 경구적 또는 비경구적으로 안전하게 부여할 수 있다. 투여량은 투여대상, 증상, 투여경로 등에 따라서 상이하지만, 통상 성인의 위, 12지장궤양이나 급만성위염에 대한 치료제로서 경구 투여할 경우, 화합물(Ⅰ)을 1회량 약 1-20mg/kg체중 정도, 1일 약 1-3회 정도 투여하는 것이 바람직하다.

또, 본원 발명 방법에 사용되는 원료화합물(Ⅰ)은 예를들면 하기 방법 또는 이에 준하여 제조할 수 있다.

식중, 환 A는 상기와 같음.

제1단계의 반응은 예를들어 수소화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 존재하에

-할로게노--부티로락톤(예,

-브롬-

-부티로락톤)으로 살리실산 유도체를 축합함으로써 행해진다. 제2단계의 반응은 제1단계의 반응에 의하여 얻어진 생성물 또는 에스테르군을 가수분해하고 다음에 제1단계의 반응에 의하여 얻어진 생성물을 락톤화한 것을 유기염기(예, 트리에틸아민, 1, 4-다이아자비시클로[2, 2, 2]옥탄, 1, 8-다이아자비시클로[5, 4, 0]-7-운데센)의 존재하에 디이크만 축합시킴으로써 행해진다.

상기 스피로화합물(Ⅰ)은 상술한 염기의 존재하에 제1단계의 반응에 의해서 얻어진 생성물을 디이크만 축합시킴으로써 그리고 상술한 탈탄산화를 촉진시키는 촉매에 의해 제조할 수 있다.

원료 화합물(Ⅲ)로서 거의 모든 화합물(Ⅰ)이 사용 가능하며, 다른 화합물(Ⅲ)은 상기 공정에 의해서 제조할 수 있다. 예를들어, 아세틸치환화합물 또는 할로치환화합물(Ⅲ)은 화합물(Ⅱ)에 준한 아세틸 또는 할로치환화합물을 탈탄산화에 의하여 상기와 같은 공정에 의해서 제조할 수 있다. 아미노치환화합물(Ⅲ)은 대응 질소치환화합물을 환원함으로써 제조할 수 있다.

하기 일반식(Ⅳ)의 화합물은 일반식(Ⅴ)의 화합물을 환원적 알킬화 반응시킴으로써, 또는 일반식(Ⅵ)의 화합물을 알킬화 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

식중, R¹은 수소 또는 저급알킬이고, R²는 저급알킬이며, 또는 R¹및 R²는 옆의 N원자와 함께 환상 아미노를 형성한다.

상기 저급알킬 R¹및 R²는 예를들어, 탄소수 1-4개의 알킬(예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 제2부틸 또는 테트라부틸)이다. 옆의 N원자와 함께 R¹, R²에 의해서 형성된 환상아미노는 예를들어, 이 원자로서 N또는 O를 포함하는 5 또는 6환상아미노이다. 5 또는 6멘버 환상아미노의 예로서는 피롤리디닐, 피페리디노, 피페라지닐 및 모르폴리노를 들 수 있으며, 상기 피페라지닐은 그 4위치로 C₁-₄알킬(예, 메틸 또는 에틸), 페닐-C₁-₄알킬(예, 벤질) 또는 C₂-₄알카노일(예, 아세틸 또는 프로피오닐)에 의해서 치환될 수 있다.

상기 환원적 알킬화는 R¹또는 R²를 유도하기 위하여 대응 카르보닐화합물(예를들어, 포르말린, 아세트 알데히드 또는 아세톤)의 존재하에 산화플라티늄, 필라듐 또는 라니니켈과 같은 촉매로 화합물(Ⅵ)을 촉매적 환원시킴으로써 행하여진다. 반응온도는 통상적으로 10°-100℃이다.

화합물(Ⅵ)의 알킬화는 알킬할리도(예, 요오드화메틸, 요오드화에틸, 브롬화에틸 또는 브롬화이소프로필)와 같은 알킬화제로서 또는 상기 환원적 알킬화 또는 금속수소화(예, 시아노보로하이드라이드나트륨)에 의한 환원적 알킬화에 의해서 행하여진다.

환상아미노를 가진 화합물(Ⅳ)은 예를들면 ω, ω'-디할로게노알칸(예, 1, 4-디브로모부탄 또는 1, 5-디브로모펜탄), 비스(2-요오드에틸)에에테르,

,

'-디할로게노에틸아민(예, N-메틸,

,

'-디클로로디에틸아민, N-에틸-

,

'-디요오드디에틸아민)의 N-알킬유도체 또는 상기와 동일한(예, N-벤질-

,

'-디요오드디에틸아민) 또는 N-아랄킬유도체를 화합물(Ⅵ)에 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

상기 화합물(Ⅳ) 및 약학적으로 용인되는 산부가염류 후기하는 참고예 32, 33 및 45에서 얻어지는 화합물은 본원 발명에 의한 화합물(Ⅰ)의 효용과 동일한 효용을 가지고 있다. 그리고 비교적 중독성이 없다. 이들 화합물은 화합물(Ⅰ)과 동일한 방법에 따라서 사용할 수 있다.

아래에 본원 발명을 시험예, 참고예, 실시예 등에 걸쳐서 좀더 구체적으로 설명하지만, 본원 발명의 범위가 이것들에 한정되는 것은 아니다.

[약리 시험]

본원 발명 화합물은 약리활성을 쥐의 위액분리 억제시험으로 검정한 결과를 표시하면 다음과 같다.

쉐이(Shay)저, "가스트로엔테롤로지(Gastroenterology)" 5, 43(1945년)의 방법에 따라서 위액분리억제작용을 쥐로 유문 봉합법에 의해서 평가했다. 5마리의 숫놈의 스프라규-도울리(Sprague-Dawley)쥐(체중 110-130g)를 대조군 및 5개 시험군에 대하여 사용했다. 시험전의 18시간은 쥐에 물 이외의 음식물을 주지 않았다. 유문(幽門)을 에에테르 마취하에 봉합하고, 각 시험화합물을 용량 50mg/kg씩 봉합시에 12지장내에 투여하였다. 봉합 3시간 후에 쥐를 죽여, 위액분비물을 모아, 10분간 3500r. p. m으로 원심 분리하여 위액량을 측정하였다. 결과를 다음 표에 표시한다.

또, 이들 화합물을 ICR계 쥐에 500mg/kg을 경구 투여하고 7일간의 관찰에서는 각 5마리의 실험으로 사망에는 볼 수 없었다.

쥐에 있어서의 위액분비억제작용

[참고예 1]

살리실산메틸 에스테르 15.2g, 수산화나트륨 12g, N, N-디메틸포름 아미드 150ml의 혼합물에 빙냉하 -

-브로모-

-부티로락톤 25g을 적하하고, 실온에서 28시간 휘저어 섞는다. 반응액에 희염산을 가하여 산성으로 하고 초산에틸로 추출한다. 추출액을 수세, 건조후 감압하 농축한다. 잔류물을 메탄올 30ml에 용해하고, 20%수산화나트륨수용액 150ml을 적하하여, 55℃에서 30분간 휘저어 섞는다. 반응액에 농염산 60ml을 가하여 산성으로 하고, 생성되는 석출물(살리실산)을 여과시켜서 제거하여, 여액을 초산에틸로 추출한다. 추출액을 수세, 건조후 감압하 농축시킨다. 잔류물을 5산화인 위에서 24시간 진공 건조시킨 후 초산에틸-n-헥산(2 : 1)으로부터 재결정하면

-[(2-카르복시페닐)옥시]-

-부티로락톤의 무색침상정 8.0g을 얻는다. 융점 113-115℃(핫트 플레이트법에 의해서 측정, 이하 동일).

원소분석치 C₁₁H₁₀O₅로서

계산치 : C, 59.46; H, 4.54

실측치 : C, 59.21; H, 4.51

[참고예 2]

참고예 1과 마찬가지로 하여 5-클로로살리실산 메틸 18.7g에서

-[(2-카르복시-4-클로로페닐)옥시]-

-부티로락톤의 무색침상정 9.3g을 얻는다. 융점 159-160.5℃

원소분석치 C₁₁H₉ClO₅로서

계산치 : C, 51.48; H, 3.53; Cl, 13.82

실측치 : C, 51.22; H, 3.50; Cl, 13.70

[참고예 3]

메틸 3, 5-디클로로살리실산 22g의 디메틸포름아미드 200ml 및 톨루엔 100ml용액에 수소화나트륨(50% Bayol 85현탁물)5.8g을 가하고, 이어서 빙냉하

-브로모-

-부티로락톤 25g의 톨루엔 30ml용액을 적하한다. 실온에서 36시간 휘저어 섞은 다음, 반응액에 소량의 물을 가하여 용매를 감압하 유거한다. 잔류물에 20%수산화나트륨 수용액 60ml을 가하여 50-60℃에서 1시간 휘저어 섞는다. 반응액에 농염산 40ml을 가하여 산성으로 하고 석출하는 결정을 여취하며, 여액을 초산에틸로 추출하고, 수세, 건조후 용매를 감압하 유거하며, 잔류물을 5산화인 위에서 50℃로 12시간 건조한 후, 초산에틸헥산에서 재결정하여

[(2-카르복시-4, 6-디클로로페닐)옥시]-

-부티로락톤의 무색침상정 14g을 얻는다.

융점 : 117-120℃

원소분석치 C₁₁H₈Cl₂O₅로서

계산치 : C, 45.38; H, 2.77

실측치 : C, 45.43; H, 2. 66

[참고예 4]

메틸 5-아세틸살리실산 34g, 무수탄산칼륨 29g, 아세톤 350ml의 혼합물에 빙냉하

-브로모-

-부티로락톤 43g을 가하고, 이어서 15시간 가열 환류시킨다. 냉각후 아세톤을 유거하고, 잔류물에 10%메탄올성 수산화나트륨을 가하여 가수분해한다. 반응액을 염산 산성으로 하고, 초산에틸로 추출한다. 추출액을 수세하고, 무수황산 나트륨으로 건조후, 용매를 유거한다. 잔류물을 디옥산(30ml)-벤젠(200ml)에 용해하고 파라톨루엔술폰산(30g)의 존재하에 생성하는 물을 유거하면서 가열 환류시킨다. 용매를 유거하고 잔류물에 물을 가하여 초산에틸로 추출한다. 수세, 건조후 용매를 유거하고, 잔류물을 초산에틸에서 재결정하고,

-[(2-카르복시-4-아세틸페닐)옥시]-

-부티로락톤을 무색침상정으로 얻는다. 융점은 155-158℃, 수량은 17g.

원소분석치 C₁₃H₁₂O₆으로서

계산치 : C, 56. 09; H, 4.58

실측치 : C, 58. 98; H, 4. 48

[참고예 5]

4-아세틸아미노-5-클로로-2-히드록시안식향산메틸 51g, 무수탄산칼륨 36.8g을 N, N-디메틸포름아미드 350ml에 현탁하고,

-브로모-

-부티로락톤 55g을 가하여 60℃에서 12시간 휘저어 섞는다. 용매를 감압 유거하고, 잔류물에 물을 가하여 초산에틸로 추출한다. 추출액을 수세, 건조후 용매를 유거하고 잔류물을 클로로포름에 용해하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피 반응시킨다. 클로로포름으로 용출하고, 메탄올에서 재결정하여 담황색 프리즘정의

-[(5-아세틸아미노-4-클로로-2-메톡시카르보닐페닐)옥시]-

-부티로락톤 32g을 얻는다. 융점 118-119℃

원소분석치 C₁₄H₁₄O₆NCl로서

계산치 : C, 51. 31; H, 4. 31; N, 4. 27

실측치 : C, 51. 24; H, 4. 26; N, 4. 16

[참고예 6]

4-아세틸아미노-2-히드록시안식향산 메틸에스테르 63g을 참고예 5의 마찬가지로 반응시켜 생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 반응시키고, 2획분으로 분획한다. 획분 1에서 얻어지는 결정을 메탄올에서 재결정하여 무색판상정의 6-아세틸아미노-4', 5'-디히드로스피로[벤조[b]푸란-2(3H), 3'(2'H)-푸란]-2', 3-디온 1.4g을 얻는다. 융점 220-234℃

원소분석치 C₁₃H₁₁O₅N으로서

계산치 : C, 59. 77; H, 4. 24; N, 5. 36

실측치 : C, 59. 71; H, 4. 21; N, 5. 26

획분 2에서 담황색 유상의

-[(5-아세틸아미노-2-메톡시카르보닐페닐)옥시-

-부티로락톤 35g을 얻는다. 본 유상물은 다시 정제함이 없이 다음 공정으로 옮길 수 있다. 핵자기공명스펙트럼

NMR(CDCl₃)δ : 2. 10(3위, s, NCOCH₃), 2. 65(2위, m, CH₂), 3. 83(3위, s, COOCH₃), 4. 45(2위, m, OCH₂), 4. 98(1위, t, OCHCO), 7. 09(1위, d, 방향족환 H), 7. 66(1위 s, 방향족환 H), 7. 73(1위, d, 방향족 환 H)

[참고예 7]

살리실산 메틸에스테르 3. 04g과

-브로모-

-부티로락톤을 참고예 4의 공정과 마찬가지로 반응시키고, 메탄올에서 재결정하여 무색침상정의

-[(2-메톡시카르보닐페닐)옥시]-

-부티로락톤 3. 3g을 얻는다. 융점은 62-87℃

원소분석치 C₁₂H₁₂O₅로서

계산치 : C, 61. 01; H, 5. 12

실측치 : C, 60. 98; H, 4.99

[참고예 8]

-[(2-카르복시페닐)옥시]-

-부티로락톤 1.3g, 무수초산 15ml 및 트리에틸아민 3ml의 혼합물을 질소기류중 140℃에서 3.5시간 휘저어 섞은 다음 감압하 용매를 유거한다. 잔류물을 실리카겔 32.5g 및 4-염화탄소-아세톤(10 : 1)을 사용하는 컬러크로마토그래피에 반응시키고 목적 획분을 분취하며 감압하에 농축하며, n-헥산-초산에틸(3 : 1)에서 재결정하면 4', 5'-디히드로스피로[벤조[b]-푸란-2(3H), 3'(2'H)-푸란]-2', 3-디온의 무색침상정 633mg을 얻는다. 융점은 111-111.5℃이다.

원소분석치 C₁₁H₈O₄로서

계산치 : C, 64.70; H, 3.95

실측치 : C, 64.74; H, 3.70

[참고예 9-11]

참고예 8과 마찬가지로 하여 얻어지는 화합물은 표시하면 다음과 같다.

[참고예 12]

-[(5-아세틸아미노-4-클로로-2-메톡시카르보닐페닐)옥시]-

-부티로락톤 32g, 트리에틸아민 46ml 및 무수초한 230ml의 혼합물을 120℃에서 5시간 가열한다. 용매를 감압하에 유거하고 잔류물을 빙수중에 주입하여 석출하는 결정을 여취, 수세, 건조후 초산에틸에서 재결정하여 무색주상정의 6-디아세틸아미노-5-클로로-4', 5'-디히드스피로(벤조[b]푸란-2(3H), 3'(2'H)-푸란]-2', 3-디온 6.8g을 얻는다. 융점 181-185℃

원소분석치 C₁₅H₁₂O₆NCl로서

계산치 : C, 53.34; H, 3.58; N. 4.15

실측치 : C, 53.08; H, 3.49; N, 4.12

[참고예 13]

-[(5-아세틸아미노-2-메톡시카르보닐페닐)옥시]-

-부티로락톤 39g을 참고예 12와 마찬가지로 반응하여 6-아세틸아미노-4', 5'-디히드로스피로[벤조[b]푸란-2(3H), 3'(2'H)-푸란]-2', 3-디온1.8g(융점 220-234℃) 및 6-디아세틸아미노-4', 5'-디히드로스피로[벤조[b]푸란-2(3H), 3'(2'H)-푸란]-2', 3-디온 2.7g, 융점 178℃를 얻는다.

원소분석치 C₁₅H₁₃O₆N로서

계산치 : C, 59.40; H, 4.32; N, 4.62

실측치 : C, 59.49; H, 4.21; N, 4.34

[참고예 14]

-[(2-메톡시카르보닐페닐)옥시]-

-부티로락톤 1.1g을 참고예 8과 마찬가지로 처리하고, 생성물을 초산에틸-헥산에서 재결정하여 4', 5'-디히드로스피로[벤조[b]푸란-2(3H), 3'(2'H)-푸란]-2', 3-디온을 무색침상정으로 얻는다. 융점 111-111.5℃, 수량은 330mg

[참고예 15]

4', 5'-디히드로스피로[벤조[b]푸란-2(3H), 3'(2'H)-푸란]-2', 3-디온 0.408g의 농황산 3ml용액에 빙냉하, 초산(d=1.42) 0.35ml과 농황산 0.36ml의 혼합액을 적하하여 2시간 휘저어 섞는다. 반응액을 빙수에 주입하여 석출하는 결정을 여취하고, 수세, 건조후 초산에틸에서 재결정하면, 4', 5'-디히드로-5-니트로스피로[벤조[b]푸란-2(3H), 3'(2'H)-푸란]-2', 3-디온의 무색침상정을 얻는다.

융점은 199-200℃

원소분석 C₁₁H₇NO₆으로서

계산치 : C, 53.02; H, 2.83; N, 5.62

실측치 : C, 52.89; H, 2.65; N, 5.55

[참고예 16-20]

참고예 4와 마찬가지로 하여 얻어지는 화합물은 아래와 같다.

(Ph는 페닐을 표시함)

[참고예 21]

-[(2-메톡시카르보닐페닐-4-메틸티오페닐)옥시]-

-부티로락톤 1.128g을 염화메틸렌 24ml에 용해하여 휘저어 섞으면서 m-클로로-과안식향산 1.72g을 소량씩 가한다. 1시간 휘저어 섞은 다음 물을 가하여 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 탄산수소나트륨 수용액, 하이드로술파이트나트륨수용액, 수세건조한다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔류물을 초산에틸-헥산에서 재결정하여 무색침상정의

-[(2-메톡시카르보닐페닐-4-메틸술포닐페닐)옥시]-

-부티로락톤 1.089g을 얻는다. 융점은 102-105℃

원소분석치 C₁₃H₁₄O₇S로서

계산치 : C, 49.68; H, 4.49

실측치 : C, 49.67; H, 4.42

[참고예 22-26]

참고예 8과 동일하게 해서 얻어지는 화합물은 다음과 같다.

(Ph는 페닐을 표시함)

[참고예 27]

4', 5'-디히드로스피로[벤조[b]푸란-2(3H), 3'(2'H)-푸란]2', 3-디온 1.75g, 염화나트륨 552mg 및 디메틸 술폭시드 9ml의 혼합물을 질소 기류중 155℃에서 2시간 휘저어 섞는다. 반응액을 빙수(약 150ml)속에 투입하고, 생성되는 석출물을 여취하며, 수세후 에탄올수(3 : 2)에서 재결정하여, 스피로[벤조[b]푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온의 무색침상정 1.21g을 얻는다. 융점 89-90.5℃

원소분석치 C₁₀H₈O₂로서

계산치 : C, 74.99; H, 5.03

실측치 : C, 74.71; H, 4.96

[참고예 28-35]

참고예 27과 마찬가지로 하여 얻어지는 화합물은 다음과 같다.

(Ac는 아세틸을 표시함)

[참고예 36]

스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온 0.94g을 무수초산 30ml에 용해하고 60-70℃에서 초산동 5.6g을 가하여 하룻밤 휘저어 섞는다. 반응액을 빙수에 가하고 초산에틸로 추출한다. 추출액을 수세, 건조후 용매를 유거하고, 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피에 반응시키고 2획분으로 분리한다.

(1) 제1획분을 초산에틸-헥산에서 재결정하고 5-니트로스피로 [벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온의 무색주상정을 얻는다. 융점 107-110℃

원소분석치 C₁₀H₇NO₄로서

계산치 : C, 58.54; H, 3.44; N, 6.83

실측치 : C, 58.85; H, 3.50; N, 6.68

(2) 제2획분을 초산에틸-헥산에서 재결정하여 7-니트로스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온의 무색침상정을 얻는다. 융점 131-134℃

원소분석치 C₁₀H₇NO₄로서

계산치 : C, 58.54; H, 3.44; N. 6.83

실측치 : C, 58.42; H, 3.37; N, 6.65

[참고예 37]

스피로 [벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온 7.0g을 소량씩 -50°~-60℃로 냉각한 발연초산 70ml에 가한다. 20분간 휘저어 섞은 다음, 반응액을 빙수에 주입하여 석출되는 결정을 5-니트로스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온의 무색주상정을 얻는다. 융점 107-110℃, 수량 7.3g, 본 화합물은 참고예 36에서 얻은 결정과 일치하였다. 재결정 모액을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리하고 메탄올에서 재결정하여 5, 7-디니트로스피로 [벤조 [b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온의 담황색침상정을 얻는다. 융점 158-161℃

원소분석치 C₁₀H₆O₆N₂로서

계산치 : C, 48.01; H, 2.42; N, 11.20

실측치 : C, 48.03; H, 2.33; N, 11.01

[참고예 38]

5-니트로스피로 [벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온 7.2g의 에탄올 용액을 2산화백금 존재하에 수소기류중에서 휘저어 섞는다. 수소흡수후 촉매를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 유거하며 잔류물에 소량의 염산-디에틸에에테르를 가하여 에탈올에서 재결정하여 5-아미노스피로 [벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온 염산염을 담갈색 침상정으로 얻는다. 융점 139-142℃

원소분석치 C₁₀H₁₉O₂N·HCl로서

계산치 : C, 56.75; H, 4.76; N, 6.62

실측치 : C, 56.67; H, 4.83; N, 6.67

[참고예 39]

7-니트로스피로 [벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온을 참고예 38과 마찬가지로 반응시켜 에탄올에서 재결정하여 7-아미노스피로 [벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온의 담갈색 정을 얻는다. 융점 135.8℃

원소분석치 C₁₀H₁₉O₂N로서

계산치 : C, 68.56; H, 5.18; N, 8.00

실측치 : C, 68.42; H, 5.11; N, 7.74

[참고예 40]

5, 7-디니트로스피로 [벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온 250mg 산화백금 50mg 및 에탄올 20ml을 수소기류중, 상압에서 1.25시간 휘저어 섞는다. 반응액에 수산을 가하여 촉매를 여과제거 한다. 여액을 감압하에 농축하고, 약 3ml로 한다. 에에테르를 가하여 석출하는 분말을 여취한다. 분말을 에탄올에 용해하고 활성탄으로 탈색후에 에에테르를 가하여 석출하는 분말을 여취하고, 5, 7-디아미노스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온, 1/2-수산염·1수화물의 황갈색분말을 얻는다.

원소분석치 C₁₀H₁₀O₂N₂·1/2(COOH)₂·H₂O 로서

계산치 : C, 52.17; H, 5.17; N, 11.06

실측치 : C, 52.12; H, 4.69; N, 10.87

상기 수산 대신에 염산을 사용하면 5, 7-디아미노스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판[-3-온, 염산염·1수화물이 얻어진다. 융점 300℃ 이상

원소분석치C₁₀H₁₀O₂N₂·HCl·H₂O 로서

계산치 : C, 49.08; H, 5.35; N, 11.45

실측치 : C, 48.80; H, 5.13; N, 11.64

[참고예 41]

6-아세틸아미노스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온 1.09g을 메탄올 50ml에 용해하고 수산화칼륨 0.8g을 가하여 0.5시간 가열 환류시킨다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔류물에 물을 가하여, 석출하는 결정을 여취하고, 수세, 건조후 메탄올에서 재결정하여 무색프리즘정의 6-아미노스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온을 얻는다. 융점 188-189℃

원소분석치 C₁₀H₉O₂N로서

계산치 : C, 68.56; H, 5.18; N, 8.00

실측치 : C, 68.34; H, 5.05; N, 7.88

[참고예 42]

6-아세틸아미노-5-클로로스피로 [벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온 1.8g을 참고예 41과 마찬가지로 반응시키고, 메탄올에서 재결정하여 6-아미노-5-클로로스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3온의 황색판상정 1.5g을 얻는다. 융점 201℃

원소분석치 C₁₀H₈O₂NCl로서

계산치 : C, 57.29; H, 3.58; N, 6.68

실측치 : C, 57.24; H, 3.74; N, 6.67

[참고예 43]

5-아미노스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온 (0.747g), 탄산칼슘(0.47g)의 4염화탄소(20ml), 염화메틸렌(5ml). 현탁액을 -17℃로 냉각하고, 취소(0.22ml)를 적하한다. 적하후 그대로 45분간 휘저어 섞고 반응액을 빙수에 주입한다. 초산에틸로 추출, 수세 건조후 용매를 유거하고, 잔류물을 에탄올 수에서 재결정하여 5-아미노-4-브로모스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온을 황색침상정으로 얻는다. 융점 167-170℃ 수량 0.6g

원소분석치 C₁₀H₈O₂NBr로서

계산치 : C, 47.27; H, 3.19; N, 5.51

실측치 : C, 47.58; H, 3.12; N, 5.65

[참고예 44]

5-아미노스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온(0.181g), 피리딘(0.083mg)의 테트라히드로푸란(5ml) 용액을 -17℃로 냉각하여 조정한 요오드벤젠디클로라이드(0.282g)의 테트라히드로푸란(1.5ml) 용액을 50분간 적하하고 그대로 1시간 휘저어 섞는다. 반응액을 빙수에 주입하고 초산에틸로 추출한다. 추출액을 수세, 건조후 용매를 유거하고 잔류물을 컬럼크로마토그래피반응시킨다. 클로로포름에서 용출하는 제1획분을 감압하에 유거하여 5-아미노-4-클로로스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온의 황색결정(0.038g)을 얻는다. 매스 스펙트럼 :

C₁₂H₁₂O₂NCl, 분자이온피이크(209).

[참고예 45]

5-아미노스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온 2g과 아세톤 5ml의 아세토니트릴 100ml 용액에 시아노보로 비드라이드 3g을 가하여 38시간 실온에서 휘저어 섞는다. 생성물을을에에테르-헥산에서 재결정하여 황색프리즘정의 5-이소프로필아미노 [벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온 1.3g을 얻었다. 융점 69-71℃

원소분석치 C₁₈H₁₅O₂N로서

계산치 : C, 71.86; H, 6.96; N, 6.45

실측치 : C, 71.94; H, 7.03; N, 6.51

[참고예 46]

7-니트로스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시트로프로판]-3-온 10g, 37% 포름알데히드 10ml, 트리메틸아민 염산염 2g, 라네니켈 10g을 에탄올 500ml 중 수소압 50kg/cm², 49-56℃에서 3시간 환원한다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 감압 농축한다. 잔류물을 2염화메틸렌 용해하고 5% 탄산수소나트륨수용액 물로세척하여 건조시킨다. 용매를 유거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 반응시키고, 헥산-초산에틸(9 : 1)에서 용출되는 제1획분을 에탄올에서 재결정하여 7-디메틸 아미노스피로 [벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온 5.87g을 황색침상정을 얻는다. 융점은 63.3℃

원소분석치 C₁₂H₁₃O₂N 로서

계산치 : C, 70.92; H, 6.45; N, 6.89

실측치 : C, 70.89; H, 6.41; N, 6.71

제2획분을 에탄올에서 재결정하여 7-메틸아미노스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온 2.08g을 황색침상정으로 얻는다. 융점 98.2℃

원소분석치 C₁₁H₁₁O₂N 로서

계산치 : C, 69.83; H, 5.86; N, 7.40

실측치 : C, 70.10; H, 5.86; N, 7.36

[참고예 47]

7-아미노스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온 3.5g, 1, 4-디브로모부탄 4.3g, 소듐 수소 카아보네이트 1.68g 및 N, N-디메틸포름아미드 50ml의 혼합물을 4시간동안 100℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물은 물로 희석되고, 에틸아세테이트에 의하여 추출되었다. 상기 추출물은 수세, 건조 및 농축되어 용제로부터 제거되었다. 잔사는 실리카겔 위에서 크로마토그래피되었다. 헥산-에틸아세테이트에 의하여 용리된 제1획분은 황색결정체를 제거하기 위하여 감압하에서 증류되고, 그리고 생성물은 에탄올에서 재결정하여 7-(1-피롤리디닐)스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온 0.87g을 황색침상정으로 얻는다. 융점 101.5℃

원소분석치 C₁₄H₁₅O₂N 로서

계산치 : C, 73.74; H, 6.59; N, 6.11

실측치 : C, 73.10; H, 6.52; N, 6.02

[참고예 48]

7-아미노스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온 1.75g, 브롬화에틸 5.45g, 탄산수소나트륨 1.68g을 N, N-디메틸포름아미드 50ml중 100℃에서 4시간 가열한다. 반응액을 물로 희석하고 초산에틸로 추출한다. 추출액을 수세, 건조시킨 후 용매를 유거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 반응시킨다. 헥산-초산에틸(97 : 3)로 용출된는 제1획분을 에탄올에서 재결정하여 7-디에틸아미노스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온 0.801g을 황색침상정으로 얻는다. 융점 39.3℃

원소분석치 C₁₄H₁₇O₂N 로서

계산치 : C, 72.70; H, 7.41; N. 6.06

실측치 : C, 72.83; H, 7.42; N, 6.11

헥산-초산에틸(95 : 5)로 용출되는 제2획분을 에탄올에서 재결정하여 7-에틸아미노스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판-3-온 0.204g을 담황색침상정으로 얻는다. 융점 80.6℃

원소분석치 C₁₂H₁₃O₂N 으로서

계산치 : C, 70.92; H, 6.45; N, 6.89

실측치 : C, 70.71; H, 6.49; N, 6.81

[참고예 49]

-[(4-아세틸-2-메톡시카르보닐페닐)옥시]-

-부티로락톤(2.8g), 1, 8-디아자비시클로[5, 4, 0]-7-운데센(0.056g), 염화나트륨(0.6g) 및 N, N-디메틸포름아미드(28ml)의 혼합액을 4시간 150-155℃에서 가열하였다. 용매는 진공 유거되었으며 얻어진 잔류물은 초산에틸속에 침전되었다. 초산에틸용액은 수세 및 건조시켰다. 용매진공제거에 의하여 얻어진 잔류물은 실리카겔 위에서 크로마토그래피 반응시켰다. 디클로로메탄으로 용리된 부분은 에탄올에서 재결정되어 5-아세틸스피로벤조[푸란[b] 시클-2(3H), 1'-로프로판]-3-온 (1.15g)의 무색결정을 얻었다.

: 1700, 1680(CO, COCH₃),

NMR(CDCl₃)δ : 1.70(4위, q. J=7Hz, CH₂), 2.62(3위, s, COCH₃), 7.20(1위, d, J=9Hz, 방향족 H), 8.27, 8.30(1위, dd. J=9Hz, 방향족 H), 8.29(1위, d, J=2Hz, 방향족 H).

이 생성물은 융점 및 스펙트럼 자료에 있어서 참고예 31의 생성물과 동일하였다.

[실시예 1]

5-아미노스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온 10g과 산화에틸렌 5g 및 메탄올 150ml을 밀봉관(sealed tude) 중에서 70℃에서 16시간 반응하고, 냉각후 용매를 감압하에 유거한다. 잔류물을 초산에틸-헥산에서 재결정하여 황색침상정의 5-비스(

-히드록시에틸) 아미노스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온 12.9g을 얻는다. 융점 96-97℃

원소분석치 C₁₄H₁₇O₄N 으로서

계산치 : C, 63.86; H, 6.51,; N, 5.32

실측치 : C, 63.75; H, 6.54; N, 5.23

재결정 모액에서 얻어지는 결정을 실리카겔 컬럼크로마토그래피반응시키고 2% 에탄올 염화메틸렌으로 용출하는 획분을 초산에틸-헥산에서 재결정하여 황색침상정의 5-(

-히드록시에틸) 아미노스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온 1.6g을 얻는다. 융점 74-75℃

원소분석치 C₁₂H₁₃O₃N 으로서

계산치 : C, 65.74; H, 5.98; N, 6.39

실측치 : C, 65.71; H, 6.02; N, 6.23

[실시예 2]

7-아미노스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온 350mg을 실시예 1과 마찬가지로 반응시켜, 생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 반응시킨다. 클로로포름으로 용출하는 제 1획분을 초산에틸-헥산에서 재결정하여 황색침상정의 7-(

-히드록시에틸) 아미노스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온을 얻는다. 융점은 74-77℃

원소분석치 C₁₂H₁₃O₃N 으로서

계산치 : C, 65.74; H, 5.98; N, 6.39

실측치 : C, 65.96; H, 5.98; N, 6.19

2% 에탄올-클로로포름으로 용출하는 제2획분을 초산에틸-헥산에서 재결정하여 황색침상정의 7-비스(

히드록시에틸) 아미노스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온을 얻었다.

융점 : 74-76℃

원소분석치 C₁₄H₁₇O₄N 으로서

계산치 : C, 63.86; H, 6.51; N, 5.32

실측치 : C, 63.67; H, 6.51; N, 5.35

[실시예 3]

5-아미노스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온 1.75g의 메탄올 10ml, 초산 5ml 용액에 시안산나트륨 130mg의 수용액 2ml을 적하하고, 실온에서 2시간 휘저어 섞는다. 반응액에 빙수를 가하여 석출하는 결정을 여취하고, 에탄올애서 재결정하여 무색침상정의 5-우레이도스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온 0.74g을 얻었다. 융점 250-252℃

원소분석치 C₁₁H₁₀O₃N₂로서

계산치 : C, 60.54; H, 4.62; N, 12.84

실측치 : C, 60.42; H, 4.42; N, 12.94

[실시예 4]

5-아미노스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온 1.75g, 이소시안산메틸 1ml을 테트라히드로푸란중 실온에서 5시간 휘저어 섞는다. 용매를 감압하에 유거하고 잔류물을 에탄올에서 재결정하여 황색프리즘정의 5-메틸우레이도스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온 1.06g을 얻는다. 융점 196-204℃

원소분석치 C₁₂H₁₂O₃N₂로서

계산치 : C, 62.06; H, 5.21; N, 12.06

실측치 : C, 61.87; H, 5.11; N, 11.67

[실시예 5]

5-아미노스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온 1.75g, 이소티오시안산메틸 1.1g을 아세토니트릴 60ml중 실온에서 15시간 휘저어 섞고, 이어서 3시간 가열 환류한다. 용매를 감압하 유거하고 잔류물을 메탄올에서 재결정하여 황색프리즘정의 5-메틸티오우레이도스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온 1.62g을 얻는다. 융점 191-194℃

원소분석치 C₁₂H₁₂O₂N₂S 로서

계산치 : C, 58.04; H, 4.87; N, 11.28

실측치 : C, 58.07; H, 4.87; N, 11.00

[실시예 6]

5-아미노스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온 1.75g을 농염산 2.5ml, 빙수 20ml에 용해하고, 빙냉하에 질산나트륨 0.7g의 수용액 2ml를 적하한다. 1시간 휘저어 섞은 다음 톨루엔을 5ml 가하고 -20℃에서 탄산수소나트륨을 가하여 중화한다. 한편, 다른 용기에 염화 제1 동 2.4g, 시안화칼륨 4.4g에서 조제한 시안화 제1동 수용액 18ml 및 초산에틸 20ml을 가하고, 빙냉하에서 휘저어 섞으면서 중화한 디아조늄염을 가한다. 실온에서 30분간 휘저어 섞은 후 70℃에서 30분간 휘저어 섞는다. 불용물을 여취하고 여액을 초산에틸로 추출한다. 추출액을 탄산나트륨수용액, 희염산에 수세하고 건조한다. 용매를 감압하에 유거하여 얻어지는 잔류물을 메탄올에서 재결정하여 무색침상정의 5-시아노스피로[벤조[b] 푸란-2(3H),1'-시클로프로판]-3-온 1.4g을 얻는다. 융점 148-149℃

원소분석치 C₁₁H₇O₂N 으로서

계산치 : C, 71.35; H, 3.81; N, 7.56

실측치 : C, 71.13; H, 3.70; N, 7.39

[실시예 7]

5-아세틸스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온 13.5g을 차아염소산나트륨용액 300ml에 가하여 소량의 계면활성제(폴리옥시에틸렌 옥틸페닐 에에테르)를 가하여 60℃에서 3시간 휘저어 섞는다. 냉각후 반응액을 물로 희석하여 40% 아황산수소나트륨용액을 가한 후 반응액을 염산산성으로 하여 석출하는 결정을 여취한다. 수세, 건조 후 에탄올에서 재결정하여 무색침상정의 5-카르복시스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온 12.68g을 얻는다. 융점은 215-228℃

원소분석치 C₁₁H₈O₄로서

계산치 : C, 64.70; H, 3.95

실측치 : C, 64.75; H, 3.84

[실시예 8]

5-카르복시스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온 2g, 탄산수소나트륨 1.25g을 아세톤 50ml 및 N, N-디메틸포름아미드 5ml에 현탁하여 휘저어 섞으면서 디메틸황산 2ml을 적하한다. 반응액을 24시간 가열 환류하고, 냉각후 용매를 감압하에 유거한다. 잔류물을 물로 희석하고, 초산에틸로 추출한다. 추출액을 탄산수소나트륨 수용액으로 세척후 건조한다. 용매를 감압하에 유거하여 얻어지는 잔류물을 메탄올에서 재결정하여 무색침상정의 5-메톡시카르보닐스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온 1.25g을 얻는다. 융점 89-91℃

원소분석치 C₁₂H₁₀O₄로서

계산치 : C, 66.05; H, 4.62

실측치 : C, 66.19; H, 4.62

[실시예 9]

5-카로복시피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온 1.02g의 테트라히드로푸란 30ml 용액에 트리에틸아민 0.5g을 가하고 -18℃에서 휘저어 섞으면서 클로로탄산이소부틸 0.75g을 적하한다. 30분간 휘저어 섞은 다음 2-(디에틸아미노) 에틸아민 0.58g을 가하고 이어서 실온에서 3시간 휘저어 섞는다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔류물을 에탄올에 용해하고 수산을 가하여 수산염으로 하며, 냉각후 석출하는 결정을 여취하여 무색침상정의 5-(2-디에틸아미노에틸) 카르바모일스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온 수산염 1.18g을 얻는다. 융점 174-179℃

원소분석치 C₁₇H₂₂O₃N₂·C₂H₂O₄로서

계산치 : C, 58.15; H, 6.17; N, 7.14

실측치 : C, 57.92; H, 6.27; N, 7.15

[실시예 10]

5-카로복시스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온 2.04g, 트리에틸아민 1.4ml 및 클로로탄산이소부틸 1.5g, N-에틸-2-아미노메틸피롤리딘 1.4g을 실시예 9와 마찬가지로 반응시켜 생성물을 상법에 의하여 수산염으로 하고 에탄올에서 재결정하여 무색프리즘정의 5-(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸카르바모일스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온 1.567g을 얻는다.

융점 161-166℃

원소분석치 C₁₈H₂₂O₃N₂·C₂H₂O₄로서

계산치 : C, 59.40; H, 5.98; N, 6.93

실측치 : C, 59.13; H, 6.02; N, 6.75

[실시예 11-13]

참고예 27과 마찬가지로 하여 얻어지는 화합물은 다음과 같다.

(Ph는 페닐기를 표시함)

[실시에 14]

5-메틸티오스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온 103.1mg의 디클로로메탄 2.1ml 용액에 휘저어 섞으면서 m-클로로 과안식향산 215.7mg을 서서히 가한다. 1시간 휘저어 섞은 다음반응액을 물로 희석하고 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 탄산수소나트륨수용액, 하이드로술파이트나트륨 수용액수세하고 건조후 용매를 감압하에 유거한다. 잔류물을 에탄올수에서 재결정하여 무색침상정의 5-메틸술포닐스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온 85mg을 얻는다. 본 생성물을 실시예 13에서 얻은 화합물과 융점, 스펙트럼 자료가 모두 일치하였다.

[실시에 15]

5-메틸티오스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-은 600mg, m-클로로과안식향산 627mg을 실시예 14와 마찬가지로 하여 반응시키고, 생성물을 초산에틸-헥산에서 재결정하여 무색주상정의 5-메틸술피닐스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온 493mg을 얻는다.

융점 87-90℃

원소분석치 C₁₁H₁₀O₃S로서

계산치 : C, 59.44; H, 4.54

실측치 : C, 59.31; H, 4.57

[실시에 16]

5-시아노스피로[벤조[b] 푸란-2(3H)1'-시클로프로판]-3-온 0.2g을 에탄올 10ml 및 2N 수산화나트륨 수용액 10ml 중 라네티켈 존재하에 수소기류증상은 상압으로 접촉 환원시킨다. 수소 흡수정지후 접촉을 여과 제거하고, 여액을 물로 희석하여 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 수세하고, 건조후 용매를 감압하에 유거한다. 잔류물의 메탄올 용액에 수산을 가하여, 수산염으로 하며, 메탄올-초산에틸에서 재결정하여 담갈색 결정의 5-아미노메틸스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온 수산온을 얻는다. 융점 192 : -195℃

원소분석치 C₁₁H₁₁O₂N·C₂H₂O₄로서

계산치 : C, 55.91; H, 4.69; N, 6.02

실측치 : C, 55.74; H, 4.60; N, 4.93

[실시에 17]

5-시아노스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온 185mg의 에탄올 10ml 용액에 7% 과산화수소 5.5ml 및 에탄올 3.7ml를 적하한다. 이어서 2N 수산화나트륨 수용액을 가하고 pH10으로하여 60℃에서 3시간 휘저어 섞는다. 냉각후 반응액을 희염산으로 중화하고, 다시 빙수로 희석한다. 석출하는 결정을 여취하고, 수세후 에탄올에서 재결정하여서 무색침상정의 5-카르바모일스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온 106mg을 얻는다. 융점 243-244℃

원소분석치 C₁₁H₉O₃N으로서

계산치 : C, 65.02; H, 4.46; N, 6.89

실측치 : C, 65.19; H, 4.39; N, 6.78

[실시에 18]

7-아세틸스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온(86mg)을 실시예 7과 마찬가지로 반응시켰다. 이 생성물을 에탄올에서 재결정하여 7-카르복시스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온의 무색침상정을 얻었다. 융점 259-262℃, 승화온도 183℃

: 1730(COOH), 1680(CO)

NMR(CD₃OD)δ : 1.67(2위, t, J=3Hz, CH₂), 1.93(2위, t, J=3Hz, CH₂), 7.37(1위, t, J=8Hz, 5-방향족 H), 8.02(1위, dd, J=2Hz, 8Hz, 4-또는 6-방향족 H), 8.40(1위, dd, J=2Hz, 4-또는 6-방향족 H).

원소분석치 C₁₁H₈O₄로서

계산치 : C, 64.70; H, 3.95

실측치 : C, 64.53; H, 4.00

[실시에 19]

5-카르복시스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온(5.1g)와 탄산칼륨(4.32g) 및 N, N-디메틸포름아미드(25ml)의 혼합액중에 황산디에틸(5ml)을 적하하였다. 반응액은 0.5시간 60℃에서 가열되었다. 용매를 진공 유거시킨 후, 잔류물은 빙수중에 주입되었다. 분리된 결정은 여취되고, 수세 및 에탄올에서 재결정하여 무색침상정의 5-에톡시카르보닐스피로[벤조[b] 푸란-2(3H), 1'-시클로프로판]-3-온(5.3g)을 얻었다. 융점 97-98℃

원소분석치 C₁₃H₁₂O₄로서

계산치 : C, 67.23; H, 5.21

실측치 : C, 67.40; H, 5.24

[조제예]

본원 발명의 화합물을 항궤양제로 사용할 때, 그 조제예는 다음과 같다.

1. 정제

(1), (2) 및 17g의 옥수수 전분을 혼합하고, 7g의 옥수수전분에서 만든 페이스트와 함께 과립화하여 이 과립에 5g의 옥수수전분과(4)를 가하여 혼합물을 압축정제기로 압축해서 정제 1정당(1) 50mg을 함유하는 직경 7mm의 정제 1000개를 제조한다.

2. 캡슐

모든 성분을 혼합하고, 젤라틴 캡슐 3호(제8개정 일본 약국방) 1000개에 충전하여, 캡슐 1개당(1) 50mg을 함유하는 캡슐제를 제조한다.

Claims (1)

1. 치환기 1개 또는 2개로 치환된 하기 일반식[나]의 화합물을 m-클로로과안식향산으로 처리함을 특징으로 하는 일반식[가]의 스피로화합물의 제법.

   

   식중, 환 A는 C₁-C₄저급알킬술피닐기, C₁-C₄저급알킬술포닐기중 1개 또는 2개로 치환된 벤젠환을 나타낸다.

   

   식중, 환 B는 C₁-C₄저급알킬티오기 1개 또는 2개로 치환된 벤젠환을 나타낸다.