JPS59210080A - 安息香酸誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする消炎・鎮痛剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式（Ｉ）： で示される新規な２−（２−テノイルオキシノ−安息香
酸またはその医薬として許容しうる塩、その製造法また
はそれを有効成分とする消炎・鎮痛剤に関する。

本発明の化合物（１）の医薬として許容しうる塩として
は、たとえばアルカリまたはアルカリ土類金属塩、塩基
性アミノ酸塩があげられ、なかでも２−（２−テノイル
珂キンフー安息香酸リジン塩がとくに好ましい。

本発明の化合物（■）（以下、ＭＲ−ｙｉ３４という）
はアセチルサリチル酸を２−チオフェンカルボン酸の反
応性誘導体（ｒθａｃｔｉｖｅ　ｄθｒｉｖａｔｉｖθ
）、たとえば無水物、アシルハライドと反応させて製造
してもよい。アシルハライドを用いたばあいには、酸結
合剤（ａｃｉｄ−ｂｉｎｄｉｎｇ　ａｇｅｎｔＪの存在
下に反応を行なう必要があり、かかる酸結合剤としては
、たとえばピリジン、トリエチルアミンなどのような有
機塩基、゛ｒルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素
塩などのような無機塩基などがあげられる。

かかる反応は反応に不利な影響を与えない溶媒の存在下
に行なうのが好ましく、たとえばピリジン／ハロゲン化
脂肪族炭化水素の混合物中で行なうのが好ましい。

本発明の方法は発熱反応なので、アセチルサリチル酸の
添加は０〜１０尤に冷却しながら行なうのが好ましい。

反応終了後、反応混合物から通常の方法により目的化合
物を回収してもよい。たとえば、反応混合物を減圧下に
蒸発させて濃縮し、しかるのちにえられる残渣を有機溶
媒で抽出し、ついで抽出物より溶媒を留去して目的化合
物をうる。

かくしてえられる目的化合物は、必要ならば通常の方法
、たとえば再結晶、カラムクロマトグラフィーなどによ
りさらに精製してもよい。

つぎに実施例をあげてＭＲ−Ｙ１５４の製造法をさらに
詳しく説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定さ
れるものではない。

実施例１ ２−チオ７エンカルボン酸クロライド７．５９（５，５
ｃｃ　）を塩化メチレン２０　ｃｃに溶解したものに塩
化メチレン１００　ｃｃに溶解したサリチル酸７９およ
びピリジン１２　ｃｃを攪拌下、０〜５°Ｃで加えた。

かかる反応は発熱反応であり、反応混合物の温度は４０
°Ｃまで上かった。ついで反応混合物を４゜０Ｃで６時
間放置したのち、真空下に蒸発乾固し、えられた残渣を
Ｈ２０／炭酸水紮す）　ＩＪウムで処理し、ジエチルエ
ーテルで洗浄したのち、希塩酸で抽出し、３０分間氷水
中で攪拌した。

ついで、ｐ液を水でよく洗浄して目的化合物ノＭＲ−Ｙ
　１３４をえた。収率：　８．５ｇｍｐ　：　１０２〜
１０５°Ｃ工Ｒスペクトル（ヌジョール；　ｃｍ””　
）　：ストレッチミニｏ　　ｅおよびエステル／１７２
０〜１７００　　（ブロードパントノ’Ｈ−ＮＭＲスヘ
ク）　ル（ＤＭＳＯ中、内部標準：　ＴＭＳ　、’ｒ　
ミカルン７ト値：δ）： ５．２　　（ｓ　、ＩＨ、、ｍｏｂｉｌｅ　ＯＨ）、７
．２〜８．１（ｍ、７Ｈ，アロマチック） つぎに各種薬理試験例をあげて本発明の消炎・鎮痛剤に
ついてさらに詳しく説明するが、本発明はかかる試験例
のみに限定されるものではない。

（消炎活性ラ ウィンター、リスリー、ネス（Ｗｉｎｔｅｒ　、　Ｒ１
５ｓｌｙ。

Ｎｅ５ｅ）　（Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｋｘｐ、　Ｂｉ
ｏｌ、Ｍｅｄ、、巴、５４４〜５４７（１９６２Ｊ　）
の方法にしたかつてラット足諺カラゲニン浮腫法を行な
い、本発明のＭＲ−Ｙｌ）４の消炎活性をアセ−チール
−ブー４ノチル酸のそれと比較した。

１．５％カラゲニン溶液０．１ｍｌをラットの足前に注
射して＃腫を作った。ＭＲ−Ｙ１５４およびアセチルサ
リチル酸（ＡＳＡＪをそれぞれ７５ｍ、／ｋｇ経口投学
しくただし１％アラビアゴム中ン、消炎活性を調べた。

足踏の体積はＵ　、　Ｂａ５ｉ１社製の測定器を用いて
定量した。結果を第１表に示す。ＭＲ−Ｙ１３４の消炎
活性をアセチルサリチル酸のそれと比較した。

第１表から明らかなように、ＭＲ−Ｙ１３４は等用量の
ＡＳＡと実質的に同等のすぐれた消炎活性を有する。

（鎮痛活性） ツクレール社（Ｓｏａｒθｌ　Ｌｔｄ、、ミラノ、イタ
リー）製の測定器を用いてティルー７リツク（ｔａｉｌ
　−ｆｌｉｃｋ）テストにより鎮痛活性を測定した。結
果を第２表に示す。

第２表に示したように、ＭＲ−Ｙ１３４は顕著な鎮痛活
性を示し、本発明における試験条件下ではＭＲ−Ｙ１３
４の鎮痛活性は等用はのＡＳＡの約６倍である。

（胃障害フ ビサンチおよびボルテルラ（Ｐｉｓａｎｔｊ、　ａｎｄ
　Ｖｏｌｔθｒｒａ）の方法（工Ｉ　Ｆａｎｎａｃｏ　
、　ｖｏｌ　２５　、（２）、１０５）にしたがってＭ
Ｒ−Ｙ１３４の胃潰瘍形成作用を等モル用量のＡＳＡと
比較した。

オスの・スプラーグードウリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａ
ｗｌｅｙＪラットを用いた。被験動物は試験前４８時間
絶食させ（水のみ自由に摂取させた）、被験化合物を経
口投与した。

コントロールグループにはＩ剤１％カルボキンメチルセ
ルロースＪのみを与えた。

えられた結果から、経口投与したＭＲ−Ｙ１５４の胃障
害作用はほとんどなく　、ＡＳＡに比して実質的に低か
った。

（薬物動力学フ ラットにおけるアセチルサリチル酸の血漿動力学（ｐｌ
ａｓｍａｔｉｃｋ４Ｂｓｔｉｃ）を等モル用量のＭＲ−
Ｙ１３４およびサリチル酸ナトリウムと比較した（ＭＲ
−Ｙ１３４：４６６　ｍ９／ｋｇ投与、サリチル酸ナト
リＱム：６００ｍ９／％投与）。

被験化合物はいづれも２％アラビアゴムに懸濁させ、１
２時間絶食させたラットにそれぞれ１ｍｌを投与した。

投与後１．２．４．８および１２時間に被験動物を殺し
、血液サンプルをヘパリン中にとりだした。

アセチルサリチル酸の血中濃度（μ、／ｍｌ）を測定し
た。結果を第６表に示す。

第　　　　６　　　　表 第６表から明らかなように、ＭＲ−Ｙ１３４　の動力学
的プロフィールはサリチル酸ナトリウムよりすぐれてい
る。事実、サリチル酸ナトリウムと等モル用量で投与し
たＭＲ−Ｙ１３４は最初の２時間まではサリチル酸ナト
リウムとほぼ同様な血中レベルに達し、ついでサリチル
酸ナトリウムのピークが出現し、−万ＭＲ−Ｙ１５４の
ピークは６時間あたりで出現し、実質的にサリチル酸ナ
トリウムより高いピークである。

各時間においてえられた血中濃度をみると、ＭＲ−Ｙｌ
　３４　（Ｄ　血中濃度は常にサリチル酸ナトリウムよ
り高く保たれ、臨床薬として用いたばあいに１日の投与
回数を減らせるように血流中においての持続性がより高
くかつ延長されている。

本発明はＭＲ−Ｙ１３４の消炎・鎮痛剤としての用途に
関するあらゆる産業上の利用可能性にも関する。

本発明の消炎・鎮痛剤は予め定めた有効投与量のＭＲ−
ＹＬ５４を有効成分として含有する。なお、医薬として
許容しうるキャリヤーまたは経口、直腸内もしくは非経
口投与しうる希釈剤との混合物であってもよい。

本発明の消炎・鎮痛剤の剤形としては、たとえば錠剤、
カプセル剤、丸剤、粉末剤、顆粒剤、ンロツプ剤、坐剤
、小びん剤（ｐｈｉａｌｓ　）　、アンプル剤などがあ
げられ、また通常用いられる適当な賦形剤とともに組合
せて用いてもよい。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式（１）： で示される２−（２−テノイルオキシ）−安息香酸また
   はその医薬として許容しうる塩。 ２　化合物（Ｉ）のアルカリまたはアルカリ土類金属塩
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６　化合物（Ｉ）の塩基性アミノ酸塩である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ４　アセチルサリチル酸を２−チオ７エンカルボン酸の
   反応性誘導体と反応させることを特徴とする式（Ｉ）： で示される２−（２−テノイルオキシ斤安息香酸の製造
   法。 ５前記２−チオ７エンカルボン酸の反応性誘導体がアン
   ルクロライドである特許請求の範囲第４項記載の方法。 ６　酸結合剤の存在下に反応を行なう特許請求の範囲第
   ４項または第５項記載の方法。 ７　前記酸結合剤がピリジンである特許請求の範囲第６
   項記載の方法。 ８　ピリジン／ハロゲン化脂肪族炭化水素の混合物中で
   反応を行なう特許請求の範囲第４項、第５項、第６項ま
   たは第７項記載のか法。 ９　式（１）： で示さ才する２−（２−テノイルオキ＝７　）−安）；
   １．香酔またはその医薬として計容しうる榎を有効成分
   とする消炎・鎮痛剤。 １０　　化合物（１）のアルカリマたはアルカリ土類金
   属塩を有効成分とする特許請求の範囲第９項記載の消炎
   ・鎮痛剤。 １１　　化合物（１）の塩基性アミノ酸塩を有効成分と
   する特許請求の範囲第９項記載の消炎・鎮痛剤。 １２　　カプセル剤、錠剤、丸剤、シロップ剤、坐剤ま
   たは液剤の投与形態をしてなる特許請求の範囲第９項記
   載の消炎・鎮痛剤。