JPS59163385A - ピリジン−ピリミジノン誘導体、その製法および医薬含有化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、ヒスタミンＲ２受容体強選択性効果を有す
る新しいピリジン−ピリミジノン誘導体、その製法、そ
の含有医薬組成物及び最終的には治療目的のためのこれ
ら化合物の用途に関する。

シメチジン（タガメソト■）は、すでに胃潰１１の治療
に使用されている。　シメチジンは半減期が割合短いの
が不利である。それがゆえに、通常治療には２００〜３
００■の用量含有の錠剤が１日に数回投与される。　従
って、シメチジンよりも、さらに強い活性及び／又は長
期間の存続活性を有する抗胃潰瘍剤が望まれる。

この発明によって得られる化合物は、特殊なＲ２拮抗活
性を有するので、ヒスタミン拮抗質で刺激されたとき胃
酸の分泌を抑制する（Ａｓｈ　　ａｎｄＳｃｈｉｌｄ、
　　”　Ｂｒ１ｔ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｃｈｅｍ
ｏｔｈｅｒ　”　、　２７゜４２７　（１９６６）；　
Ｂｌａｃｋ　ｅｔ　ａ＋、、　　”Ｎａｔｕｒｅ″、副
別。

３８５　（１９７１））　、この発明の化合物の薬理活
性は、後で詳しく説明するが、西独公開特許第２７３４
０７０号明細書による改良法を用い、潅流ラット胃で例
証しうるものである。　加えて、そのＲ２拮抗効果は、
上記のＢｌａｃｋ　らの方法（Ｎａｔｕｒｅ　　２３６
．３８５（１９７１）　）に従い、雌大のハイデンハイ
ン嚢で例証される。　この発明の新規化合物は、またモ
ルモットの摘出右心房の収縮頻度に関するヒスタミン効
果に拮抗する。　しかし、Ｈ２〜拮抗物が産生される摘
出胃腸平滑筋でのヒスタミン誘因収縮には効果を示さな
い。　ヒスタミン−Ｒ２−受容体の阻害剤は、基底の胃
酸分泌およびガストリン、ヒスタミン、メタクロリン又
は食物で誘因される胃酸の分泌の両者に阻害効果を有す
るので、この発明の化合物は胃酸の過剰分泌による消化
性潰瘍の治療および胃酸過多症の治療に用いることがで
きる。

この発明の目的は、新規な改良効果および／又は持続性
効果を有するヒスタミン−Ｒ２−受容体に対する阻害剤
を提供することにある。

この目的は、この発明によって達せられる。

この発明によるピリジン−ピリミジノン誘導体は次の互
変異性形で存在しうる。

（１） 式（１）と（Ｔ　ａ）で、 Ｒ１は直鎖状Ｃ１〜６アルキル又はシクロアルキルを表
わす、Ｒ２は直鎖状Ｃ１〜６アルキルを表わす、又はＲ
１とＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに、５又
は６員環を表わす、 ＡＩＫは１〜６の炭素原子を含有する直鎖状アルキレン
鎖を表わす、Ｑは１と３位又は１と４位の結合２分子の
残部に導入されるベンゼン環を表わす、又は Ｑは２と５位の結合で分子の残部に導入されるフラン又
はチオフェン環を表わす、又は Ｑは２と４位の結合で分子の残部に導入されるチオフェ
ン又はチアゾール環を表わす、 Ｘは酸素を表わし、Ｙは単一結合手、及びｍはＱがベン
ゼン環、Ｘがメチレン基、Ｙが硫黄の場合に、２，３又
は４を表わし、ｍはＱがフラン、チオフェン又はチアゾ
ールの場合２又は３を表わず、Ｒ３は水素原子、又はピ
リジン環の窒素原子のオルト、メタ又はパラ位における
アルキル基；メチレン基は、窒素原子のオルト、メタ又
はパラ位とは独立してピリジン環に結合される。

この発明は、またこれらの誘導体の生理的に受容な塩類
に関する。

この発明は、この発明による誘導体の全ての互変異性体
及び式（Ｉ）及び（Ｉ　ａ）に対応する塩類を含むもの
である。

この発明による化合物の好ましいグループは、Ｒ’がＣ
ＩＱ３アルキル又は０５〜６シクロアルキル、Ｒ２がメ
チル又はエチル、又はＲＩ　Ｒ２Ｌ　Ｎが５員環、こと
にピペリジン環を表わすことによって特徴付けられるも
のである。

この発明の化合物の他の好ましいグループは、Ｑが１，
３位又は１．４位の結合で分子の残部に導入さ−れるベ
ンゼン環で、かつ基χＹ　（ＣＨ２）　ｍが０（ＣＲ２
）２〜４であるもの；又はＱが２，５位の結合で分子の
残部に導入されるフラン又はチオフェン環で、かつ基Ｘ
Ｙ　（Ｃ１ｌ　２）　ｍが、　ＣＨ２−Ｓ　（Ｃ１ｌ　
２）　２−３であるもの；　又はＱが２，４位の結合で
分子の残部に導入されるチオフェン又はチアゾール環で
、基ＸＹ　（ＣＨ２＞　ｍがＣＨ２−Ｓ　（ＣＩ　２＞
　２−３であるものがある。

一般式（１）で、Ｒ１は直鎖状Ｃ１−６アルキル基、好
ましくは０１〜３アルキル基、ことにメチル又はエチル
基、又はシクロアルキル基好ましくはＣ５〜６シクロア
ルキル基を表わず。　Ｒ２は直鎖状Ｃ１〜６アルキル基
好ましくは０１〜３アルキル基、より詳しくはメチル又
はエチル基を表わす。　置換置Ｒ’とＲ２はそれぞれ独
立して示した基から選択できる。　Ｒ１とＲ２は、それ
らが結合する窒素原子とともに、５又は６員環、たとえ
ばピロリジン又はピペリジン環を形成してもよく、ピペ
リジン環が好ましい。

ΔＩＫは１〜６の炭素原子、好ましくは１〜３の炭素原
子を含有する直鎖状アルキレン鎖、より詳しくはメチレ
ン基を表わす。

Ｑは、ベンゼン、フラン、チオフェン又はチアゾール環
を表わす。　ベンゼン環は、その１，３位、又は１．　
４位での結合で分子の残部に導入しうる。ベンゼン環が
その１，３位で導入された化合物が好ましい。

フラン環は、その２．５位でめ結合により分子の残部に
導入される。　チオフェン環は、その２゜５位又は２，
４位での結合によって分子の残部に導入されてもよ（，
２，４位が好ましい。

チアゾール環は、２．４位での結合により分子の残部に
導入される。

Ｑがベンゼン環である場合、Ｘは酸素原子でＹは単一結
合である。この場合、ｍは２．３又は４の値を有する。

Ｑがフラン、チオフェン又はチアゾール環を表わす場合
、Ｘはメチレン基、Ｙは硫黄原子を表わす。　この場合
、ｍは２又は３の値を有する。

Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基で、そのアルキル基
は、ピリジン環の窒素原子のオルト、メタ又はパラ位に
結合する。　Ｒ３がメチル基で、ピリジン環の窒素原子
のオルト位に結合している化合物が、好ましい。

この発明による化合物は、次の一般式 ％式％（） （式中、Ｒ１、Ｒ２、ＡＩＫ　、　Ｑ、　Ｘ、　Ｙ及び
■は上記に定義したものと同じ） の化合物に、それ自体公知方法により、次の式（式中、
Ｒ３は上記の定義と同じ） のピリジン誘導体と反応させ、得られた化合物を任意に
、対応する生理的に受容な塩に導くことを特徴とする方
法で作られる。

この方法で、一般式（Ｕ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）
のピリジン誘導体は、塩基−触媒化反応で反応して、所
要の化合物を形成する（Ａ、　５ｉｔｔｅｅｔ　ａｌ、
、　Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　１０２．６１５　（１９６
９））。

反応は、溶媒中、室温から使用溶媒の沸点の範囲の温度
で行われる。　適当な溶媒としては、たとえば、メタノ
ール、エタノールのようなアルコール類、ジオキサン、
テトラヒドロフランのようなエーテル類がある。　反応
生成物は、公知方法、たとえば反応混合物を濃縮次いで
再結晶により精製できる。

この発明による化合物は、適当な酸で生理的に受容な塩
類に導くことができる。　その反応は公知方法で行われ
る。

適切な酸としては、無機及び有機の酸がある。

無機酸の例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、
スルファミン酸、リン酸、硝酸がある。

適切な有機酸の例としては、マレイン酸、フマル酸、コ
ハク酸、オキザル酸、リンゴ酸、安息香酸、メタンスル
ホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢
酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、カンファースル
ホン酸などがある。原則として、何れの医薬的に適切な
無機酸及び有機酸も、生理的に受容な塩への変換に用い
うる。

ここに開示した式（１）の化合物が、ジ塩、トリ塩など
を形成することも明らかであろう。

好ましい化合物としては、たとえば、５−（６−メチル
−ピリド−３−イルメチル）　−２−（４−Ｃ３−（１
−ピペリジルメチル）−フェノキシ〕−ブチル〕−ビ°
リミジンー４−オン、５−（６−メチルビリド−３−イ
ルメチル）　−２−（４−（３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミノメチル）−フェノキシ〕−ブチル〕−ピリミジン−
３−オン、５−（６−メチルピリド−３−イルメチル）
−２−（３−（３−（１−ピペリジルメチル）−フェノ
キシ〕−プロピル〕−ピリミジン−４−オン及びその生
理的に受容な塩類がある。

この発明の化合物は、好ましくは塩の形で、投与用の何
れかの形に製剤化できる。　従って、この発明は、ヒト
又は家畜治療用の医薬として使用するためのこの発明の
化合物の少なくとも一つを含む医薬組成物、ことにヒス
タミンＨ２受容体阻害剤として潰瘍治療に有効な組成物
に関する。

従って、この発明の化合物は、経口、口腔、局所、非経
口又は直腸投与用に製剤化することができ、経口投与用
が好ましい。　経口投与用としては、例えば錠剤、カプ
セル剤、散剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤の型があり、
これらは受容な賦形剤を用いて常法で作ることができる
。　口腔投与用には、常法で製剤化される錠剤又はカプ
セル剤の型が考えられる。

この発明の化合物は、注射又は連続注入による非経口投
与用に製剤化できる。　注射用製剤は、保存剤を添加し
た多投与容器の形のアンプルのように、単位投与型とし
てもよい。

この発明の組成物は、油性ないし水性賦形剤中での懸濁
剤、液剤又は乳化剤のような型であってもよい。　又は
、この発明の活性成分は、使用前に適当な賦形剤、たと
えば滅菌した発熱物質を含まない水で再生される粉末の
型であってもよい。

この発明の化合物は、直腸用製剤、たとえばココアバタ
ーや他のグリセリドのような通常坐剤用基剤を含有する
坐剤や貯留性浣腸（ｒｅｔｅｎｔ’＋ｏｎｅｎｅｍａｓ
）に製剤化することもできる。

局所用としては、この発明の化合物は、軟膏、クリーム
、ローション、粉末又はスプレーのようなものに常法に
より製剤化することもできる。

経口投与用としては、患者の状態によるが、１日当たり
５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１日当たり５〜２５０■の総
量として１〜４回投与される。　個々の場合に、患者の
活性成分又はその製剤に対する反応や投与時やその間隔
によって投与量を変えることが必要であろう。　たとえ
ば、上記に特定した最低投与量より少ない量の投与で十
分な場合もあり、逆に上記の最高限より多く投与しなけ
ればならない場合もあろう。

この発明の化合物は、薬理活性のレベルで、同じ分野で
作用することが認知された医薬と区別される。　これは
後述の薬理の比較研究の結果から明らかである。

Ｈ２−拮ｍを測定する認められた方法は、モルモットの
摘出心房で、生体外で　ｐＡ２値を測定するものである
（　Ａｒ１ｅｎｓ＋著Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏ−１ａＢｙ　１巻、１９６４年、ニューヨーク、
アカデミ・ツクプレス社発行参照）。

ｐへ２　イ直 シメチジン（比較）　　　　６．２１ 実施例１の化合物　　　７．６６ 式（１）の他の化合物は、同様の薬理活性を示ず。

実施例　１ ５−（６−メチルピリジ−３−イルメチル）２２−　［
４−Ｃ３−（１−ピペリジルメチル）−フェノキシ〕−
ブチル〕−ピリミジン−４−オン２．２ｇ（１０ミリモ
ル）の２−ホルミル−３−（６−メチル−３−ピリジル
）プロピオン酸エチルエステルの２０ｍｊ２のエタノー
ル溶液ヲ、０．６７ｇ　（１０ミリモル）のナトリウム
エトキシドの２０ｍ１ｌのエタノール溶ン皮に力■える
。３．５３ｇ　　（１２，２ミリモル）の５−〔３−（
１−ピペリジルメチル）−フェノキシ〕−バレロアミジ
ンを１０ｍｊ！のエタノールに溶解した液を加えた後に
、混合物を室温で４８時間攪拌し、溶媒を真空下で除去
し、残留する油を３０ｍｊ＋の水に入れる。　水性液を
２０ｍ１のクロロホルムで３回抽出し、有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥、濾過し、溶媒を真空下で除去する。　
残留する油は、こすると結晶化する。

無色結晶：融点１１３℃ Ｒｆ　＝０．３　　（ＣＨ２ＱＩｚ　／　ＣＨ３０Ｈ９
０：１０）収量＝２．８５ｇ（６４％） 元素分析＝Ｃ冨’Ｈ”Ｎ４０２　　（分子量４４７）’
Ｈ−ＮＭＲ−スペクトラム（ＣＤＣｌ２　、内部標品Ｔ
ＭＳ）　：δ＝１．２０　−２．４４　　（ｍ）　　１
４　　Ｈ。

２．４６　（ｓ）　（Ｐｙ−印、１）３Ｈ。

２．７１　（ｔ）　（−Ｃ匝−ＣＨ２−ＣＨ２０）　２
　　ＩＴ　。

３．４０　（ｓ）　（〉Ｎ−胆２−）２Ｈ。

３．６８　（ｓ）　（−ＣＨ２−Ｐｙ）　２　　Ｈ。

３．９８　（ｔ）　　（−０−舅り−−）２Ｈ。

６．６２−７．６０　（ｍ）　　（芳香族−Ｈ）　６　
Ｈ７，８２（ｓ）　　（Ｐｙ−且）Ｉ　Ｈ。

８．４８　（ｓ）　　（Ｐｙ　−Ｈ）　１川　ｐｐｍ。

実施例　１ａ ５−（３−（１−ピペリジルメチル）−フェノキシ〕−
ハレロアミジン・ジ塩酸塩 ３．０ｇ（１０ミリモル）のメチル−５−（３−（１−
ピペリジルメチル）−フェノキシ〕−ノマレロイミデー
トと０．５４ｇ（１０ミリモル）の塩化アンモニウムと
を２０ｍβのメタノール中で、２４時間室温で攪拌する
。　十分に濃縮した後に、３．３ｍｆｆ（〜２０２０モ
ル）のエタノール性塩酸を加え、生成した標記のジ塩酸
塩をエーテルで沈澱する。

無色結晶：融点１７８〜１８０℃ Ｒｆ　＝　０．６　　（Ｃ１−＋３０Ｈ）収量＝３．１
ｇ（８５％） 元素分析＝　Ｃ１０Ｈ２９ＣＡ’２Ｎ３０　　、（分子
量３６２）計算値　Ｃ５６，３５、Ｈ８，０７、Ｎ　１
１．６０実験値　Ｃ５６，４４、Ｈ８，０２、Ｎ　１１
．５３゜実施例　１ｂ ２−ホルミル−３−（６−メチル−３−ピリジル）プロ
ピオン酸エチルエステル ａ）　　６−メチル−３−ピリジンアルデヒド−８０ｇ
（０，３７モル）の過沃素酸ナトリウムと２００ｍ１の
水の溶液を、２３ｇ（０，１９モル）の２−メチル−５
−ビニルピリジンと８００ｍ１のエチレングリコールジ
メチルエーテルの溶液に、激しく攪拌しつつ滴下する。

　次いで、混合物を氷と食塩の混合物で冷却下しつつ、
１．０ｇ（０゜０４モル）の４酸化オスミウムを加え、
その後、混合物を窒素気流中室温で８時間攪拌する。　
溶媒を減圧不蒸発させて除去した後、残留する油を　　
′少量の水で採取し、酢酸エチルで３回抽出する。

有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮すると淡褐
色の油２０　ｇ、（８７％）を得、これは直ちに次の工
程に付した。

ｂ）　　　３−（６−メチル−３−ピリジル）アクリル
酸エチルエステル １．５ｍ４のピペリジンを、２５ｇ（０，１９モル）の
マロン酸モノエチルエステルの５０ｍβのピリジン溶液
に加え、次いで、１７　ｇ　　（０，１４モル）の６−
メチル−３−ピリジンアルデヒドを滴下した。　混合物
を５時間還流し、冷却後、氷と濃塩酸の混合物に注ぐ。

　ジエチルエーテルと振盪して抽出し、有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧濃縮すると、標記の化合物を油
状として１７．８ｇ（６７％）を得、これはさらに精製
せずに次工稈に付す。

ｃ）３−（６−メチル−３−ピリジル）プロピオン酸エ
チルエステル １７．８ｇ（０゜０９２モル）の３−（６−メチル−３
−ピリジル）アクリン酸エチルエステルと１００ｎｌの
エタノールの溶ン皮を１．０ｇのパラジウム／活性炭（
１０％Ｐｄ）の存在下、４０℃大気圧で水素添加する。

　反応完結後、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧濃縮で
除去すると、１６．２　ｇ（９０％）の無色の油が残る
。

ｄ）　　２−ホルミル−３−（６−メチル−３〜ピリジ
ル）−プロピオン酸エチルエステル１６．０ｇ（０，０
８３モル）の３−（６−メチル−３〜ピリジル）プロピ
オン酸エチルエステルと９．６　ｇ　（０，１，３モル
）のギ酸エチルエステルの混合物を、５．２ｇの水素化
ナトリウム（パラフィン油中８０％、０．１７モル）を
２０ｍ＃のエチレングリコールジメチルエーテルに懸濁
した液に、水冷下にゆっくり滴下する。　滴加が終わっ
てから、／８液を室温で８時間攪拌する。　　１０ｍρ
の酢酸エチルと２００ｍ６の氷水を加えた後、混合物を
ジエチルエーテルで３回抽出する。　水層を希塩酸でｐ
Ｈ５，４とし、沈澱する結晶を吸引濾取する。

淡褐色結晶（融点１４１〜１４２°Ｃ）を１２．８　ｇ
（７０％）の収量で得る。

実施例　２ ５〜（６−メチルピリジ−３−イルメチル）−２−（３
−（３−（１−ピペリジルメチル）−フエノキシ〕−プ
ロピル〕−ピリミジン−４−オン０ ２．２ｇ（１０ミリモル）の２−ホルミル−３−（６−
メチル−３−ピリジル）プロピオン酸エチルエステルと
２０ｍ６のエタノールの溶液を、０．６７ｇ（１０ミリ
モル）のナトリウムエトキシドの２０ｍ１！エタノール
溶液に加える。　次いで、３．３８ｇ（１２，２ミリモ
ル）の４−　（１−（１−ピペリジルメチル）−フェノ
キシ〕−ブチロアミジンの１０ｍｊ！エタノール液を加
え、混合物を室温で４８時間攪拌し、溶媒を減圧留去し
、残留油を３０ｍ＃の水に採取する。　水層を２０ｍ／
のクロロボルムで３回抽出し、有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去する。

残留する油は、こすると結晶化する。

無色結晶：融点１３９℃ Ｒｆ　＝０．２　（ＣＨ２Ｃｌ２　／　ＣＨ３０１＋　
　９０：　１０）収量＝３．８９ｇ（９０％） 元素分析＝　Ｃ２６ｌ３２　Ｎ４０２　　（分−７［４
３３）計算値　Ｃ７２，１９、Ｈ７，４６、Ｎ　１２．
９５実験値　Ｃ７２，１７、Ｈ７，４６、Ｎ　１３．０
’２゜’Ｈ−ＮＭＲ−スペクト７１／　（ＣＤＣ１３’
＋　内部標品ＴＭＳ）δ＝１．１５−２．６０　（ｍ）
　１２　Ｈ。

２．４８　（ｓ）　（Ｐｙ−■Ｌ）　３　Ｈ。

２．８２　（ｔ）　（−０−ＣＨ２−ＣＨ２」服）　　
２　　Ｈ。

３．３７　＜ｓ）＜＞Ｎ−印２）　　２　　Ｈ。

３．７０．（ｓ）　（Ｆ’ｙ−Ｃ，ｌ１２　）　２肥４
．０２　　（ｔ）　　（−０−ＣＨ２−）　　２　　　
Ｈ。

６．５５−７．６３　（ｍ）　　（芳香族−几）６１１
７．８２　（ｍ）　　（Ｐｙ　二Ｈ）　Ｌ　Ｈ。

８．４７　（ｓ）　（Ｐｙ−Ｈ）　Ｌ　Ｈｌｌｌ、１３
　（ブ０−　）’）　（−ＮＨ）’１　”Ｈ（０２０＋
！：交換性）　ｐｐｍ。

実施例　２ａ− ４−（１−（１−ピペリジルメチル）−フェノキシ〕−
ブチロアミジンを、メチル−４−Ｃ１−（１−ピペリジ
ルメチル）−フェノキシ〕−ブチ。

ロイミデートと塩化アンモニウムとから実施例１ａに従
って作られる。　本品は、１６２℃で溶融する無色結晶
である。

実施例　３ ５−（ピリジ−４−イルメチル）−２−Ｃ４−（３−（
１〜ピベリジルメヂル）−フェノキシ〕−ブチル〕−ピ
リミジン−４−オン この化合物は、２．９ｇ（１０ミリモル）の５−（３−
（１−ピペリジルメチル）−フェノキシ〕−ハレロアミ
ジンと１．６５ｇ（８ミリモル）の２−ポルミル−３−
（４−ピリジル）プロピオン酸エチルエステルとから、
実施例２に従って作られる。　得られる油は、少量の酢
酸エチルとこすると結晶化する。

無色結晶：融点１０５．５℃ 収量＝１．８ｇ（５２％） 元素分析＝　Ｃ２６ｌ３２　Ｎ４０２　　（分子量４３
２）計算値　Ｃ７２，１９、Ｈ’７．４６　、Ｎ　１２
．９５実験値　Ｃ７２，２９、Ｈ７，４７、Ｎ　１３．
０４゜’＠−ＮＭＲ−スペクトル（ＣＤＣｌ２　、内部
標品Ｔ台Ｓ）δ＝１．３５−２．４８　（ｍ）　１４　
Ｈ。

２．７１　（ｔ）　（−印２　ＣＨ２Ｃｌ２　Ｃｆ１２
０−）　２　Ｈ。

３．４２　（ｓ）’　（＞Ｎ−Ｃ１１２−）　２　　Ｈ
。

３．７３　（ｓ）　（−印２ＰＹ）２Ｈ。

３．９９　（ｔ）　（−０−印２−）２Ｈ。

６．６７−７．３０　（ｍ）　　（芳香族１−且）６Ｈ
７，８７（ｓ） ８．４８−８．６０　（ｍ）　（Ｐｙ　−Ｈ）　２８　
　ｐｐｍ。

実施例　３ａ ２−ホルミル−３−（４−ピリジル）プロピオン酸エチ
ルエステル ａ）　　　３−（４−ピリジル）アクリル酸エチルエス
テル３６．８ｇ（０，２８モル）のマロン酸モノエチル
エステルと２１．４ｇ（０，２モル）の４−ピリジンア
ルデヒドとから、実施例１ｂに従って、２１．２ｇ（６
０％）の油状の３−（４−ピリジル）アクリル酸エチル
エステルを得る。

ｂ）　　３−（４−ピリジル）プロピオン酸エチルエス
テル２１ｇ（０，１２モル）の３−（４−ピリジル）ア
クリル酸エチルエステルを１’ＯＯｍｊｌ！のエタノー
ル中、４０℃大気圧下で、パラジウム／炭（１，’Ｏｇ
、１０％Ｐｄ）の存在下水添して、標記の化合物を薄幅
色消として２０．４ｇ（９５％）を得る。

Ｃ）　　２−ホルミル−３−（４−ピリジル）プロピオ
ン酸エチルエステル ２０、４　ｇ”（０，１１モル）の３−（４−ピリジル
）プロピオン酸エチルエステルを、１２．７ｇ（０，１
７モル）のギ酸エチルエステルで実施例１ｂに従ってホ
ルミル化し、融点１３５℃の淡褐色結晶として標記の化
合物９．５ｇ（４０％）を得る。

実施例　４ ２−　（２−（５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）
−フラン−２−イルメチルチオ〕エチル〕−５−（６−
メチルピリジ−３−イルメチル）−ピリミジン−４−オ
ン １．２ｇ（５，５ミリモル）の２−ポルミル−３−（６
−メチル−３−ピリジル）プロピオン酸エチルエステル
、２．１ｇ（９ミリモル）の３−　（５−（Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミノエチル）−フラン−２−イルメチルチオ〕
プロビオナミジンを５０ｍ１のエタノールに熔解した液
に、３ｍｌのトリエチルアミンを加える。　混合物を室
温で４８時間攪拌後に、１時間還流する。　溶媒を減圧
留去し残留する油を２０ｍｊ２の水に分取し、水層を２
０ｍｊ！のクロロホルムで３回抽出する。　硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、有機層を濾過し、濃縮する。残留油ば、
エーテルで処理すると結晶化する。

無色結晶：融点１６３℃ Ｒｆ　＝０．２５　（ＣＩ−＋３０Ｈ）収量：１．７ｇ
（７９％） 元素分析＝　Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４０２　Ｓ　　（分子量３
９８）計算値　Ｃ６３，２９、Ｈ６，５８、Ｎ　１４．
０６実験値　Ｃ６３，０５、Ｈ６，５９、Ｎ　１４．４
４゜“Ｈ−ＮＭＲ−スペクトル（ＣＤＣｌ２．内部標品
ＴＭＳ）δ＝２．２６　（ｓ）　（ＣＨ３−Ｎ−）　６
　　Ｈ。

／ 印し ２．４８　（ｓ）　（Ｐｙ−印Ｌ）　３　Ｈ。

２．５７−３．０５　　（ｍ）　（−３−印り一飢２−
）　４１１゜３．４２　（ｓ）　Ｃ：Ｎ−Ｃｌ＋２−）
　２　ＩＩ。

３．７２　（ｓ）　（Ｐｙ−’Ｃ！！２−、−ｕＬＳ−
）　４．ＩＩ６．１２　（ｓ）　（フラン　−Ｈ）　　
２Ｈ。

７．００−７．５８　　（ｍ）　（Ｐｙ−且）２＋１゜
７．７６　（ｓ） ８．４−８．４７　（ｓ） １０．７　（ブロード）　　（−Ｎｉｌ）　Ｉ　Ｈｐｐ
ｍ。

実施例　４ａ メチル−３−（５−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）−
フラン−２−イルメチルチオ〕プロピオイミデートと塩
化アンモニウムとから実施例１ａに従って、３−　（５
−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）−フラン−２−イ
ルメチルチオ〕プロピオアミジンを得る。　無色結晶で
融点１３５〜１３６℃ 実施例　５ ５−（６−メチルビリド−３−イルメチル）−２−［４
−Ｃ３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェノキシ
〕−ブチル〕−ピリミジン−４−オン ２．５ｇ（１０ミリモル）の５−　（３−（Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミノメチル）−フェノキシ〕−バレロアミジン
と１．６５ｇ（８ミリモル）、の２−ポルミル−３−＜
６−メチル−３−ピリジル）プロピオン酸エチルエステ
ルから、実施例２に従って、題記の化合物を得る。　残
留油を、シリカゲル上、メチレンクロリド：メタノール
＝１＝１を用いるクロマトグラノで精製する。　溶離液
を蒸発除去し、主画分から淡黄色消を得、これは酢酸エ
チルと処理すると結晶化する。

無色結晶：融点１０９℃ Ｒｆ　＝０．３　　（ＣＨ２Ｃｌ２　／　Ｃｌ−１３０
１１１：　１）収量：０．８ｇ（２５％） 元素分析＝　Ｃ２４Ｈ２ＯＮ４０２　　（分子量４ｏ７
）計算値　Ｃ７０，９１、Ｈ７，４４、Ｎ　１３．７８
実験値　Ｃ７０，８７−Ｈ７，４２、Ｎ　１３．８２’
Ｈ−ＮＭＲ−スペクトル（ＣＤＣｌ２　、　内部４３７
品ＴＭＳ）δ＝１．７２−２．１２　（ｍ）　　４　Ｈ
。

２．２１　（Ｓ）　（ＣＩ＋３−Ｎ−）　６　　Ｈ。

／ 飢Ｌ ２．４７　（ｓ）　（Ｐｙ−Ｃｊ５　）　３　Ｈ。

２．７２　（ｔ）Ｊ　（−０−ＣＨ２Ｃｌ２　ＣＨ２郊
２−）　２１１゜３．３７　（ｓ）　　（〉Ｎ−ＣＨｚ
　−）　２　Ｈ。

３．７０　　（ｓ）　　（Ｐｙ−ＣＨ２）　　２　Ｉｔ
。

４．００　（ｔ）　　（−０−印２−）　２　ＩＩ。

６．７０−７．５８．　（ｎ＋）　（芳香族−）Ｉ）　
６１（。

７．８３　　（ｓ）　　　　Ｌ　　Ｈ。

８．４７　　（ｓ）　　（Ｐｙ　−Ｈ）　　Ｉ　Ｈｐｐ
ｍ。

実施例　６ ２−（３−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）−
チアゾリル−４−メチルチオ〕−プロピル）−５−（６
−メチルピリジ−３−イルメチル）−ピリミジン−４−
オン ２．７ｇ（１０ミリモル）の４−　（１−（Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミノメチル）−チアゾリル−４−メチル千オ〕
−ブチロアミジンと２．０　ｇ　（９，５ミリモル）の
２−ホルミル−３−（６−メチル−３−ピリジル）プロ
ピオン酸エチルエステルとから、実施例４に従って、題
記の化合物を得る。

無色結晶：融点１０９℃ Ｒｆ　＝０．６　　（ＣＨ２Ｃｌ２　／　ＣＨ３０１１
５０：５０）収量：１．８ｇ（４４％） 元素分析＝　Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５Ｏ５２（分子量４３０）
計算値　Ｃ５Ｂ、７１　、Ｈ６，３３、Ｎ　１６．３０
実験値　Ｃ５Ｂ、６３　、Ｈ６，３０、Ｎ　１６．２３
゜明−ＮＭＲ−スペクトル（ＣＤＣ，１３、内部標品Ｔ
ＭＳ）δ＝１．８４−２．２３　（ｍ）（−３−ＣＨ２
−印２−Ｃ■２−）　２１１゜２．４８　（ｓ）　（Ｐ
ｙ−印３−）　３　Ｈ。

２．５７−２．８８　（ｍ）　（−５−印Ｌ−ＣＨ２−
ＣＸＬ）　４　■。

３．８２　　（ｓ）　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　２　ｔ１７．０２−７．６１　　（ｍ）　（芳
香族−Ｈ）３＋１゜７．８０　　（ｓ）　　　　Ｉ　　
Ｈ。

８．４５　　（ｓ）　　（Ｐｙ　−ＩＩ）　　Ｉ　Ｈｐ
ｐｍ。

実施例　７ ２−　（２−（５−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）−
フラン−２−イルメチルチオ〕−エチル〕−５−（ピリ
ジ−３−イルメチル）−ピリミジン−４−オン ＨＨＮ ２．４ｇ（１０ミリモル）の３−　［５−（Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミノメチル）−フラン−２−イルーメチルチオ
〕−プロビオナミジンと１．６５ｇ（８ミリモル）の２
−ホルミル−３−（３−ピリジル）プロピオン酸エチル
エステルとから、実施例４に（ｊｆＪ−って、上記の化
合物を黄色の浦として得、酢酸エチルと処理して結晶化
させる。

無色結晶：融点１０５℃ Ｒｆ　＝　０．３　　（ＣＨ３０１１）収量：１．９ｇ
（６２％） 元素分析”　Ｃ２（ｌ　Ｈ２４Ｎ４０２　Ｓ　（３８４
，５）明−ＮＭＲ−スペクトル（ＣＤＣｌ２　、内部標
品Ｔｌ’ｌＳ）δ＝２．２６　（ｓ）　（印シ）　２　
Ｎ−）　　６　１Ｌ２．６１−３．０９　（ｍ）　（−
５−■２−　Ｃ１１２−）　４　　Ｈ。

３．４２　（ｓ）　（〉Ｎ−飢ｚ−）２ｔｌ。

６．１２　（ｓ）　（フラン−且）　　２．Ｈ。

７．１４−７．７５　　（ｍ）　（ｒ’ｙ　　Ｉ（）　
　２　ＩＩ。

７．８０　（ｓ）　　　１’　ＩＩ。

８．４５−８．６４　（ｍ）　（Ｐｙ−Ｈ）　　２　　
Ｈ。

１１．５　（ブロード）　（−ＮＨ）　Ｉ　Ｈｐｐｍ’
。

実施例　８ ３−（ビリジ−３−イルメチル）−２−（４−Ｃ３−（
１−ピペリジルメチル）−フェノキシ〕−ブチル〕−ピ
リミジン−４−オン ２．９ｇ（１０ミリモル）の５−〔３−（１−ピペリジ
ルメチル）−フェノキシ〕−バレロアミジンと１．６５
ｇ（８ミリモル）の２−ポルミル、−３−＜３−ピリジ
ル）プロピオン酸エチルエステルとから、実施例２のよ
うにして、油状物を得、シリカゲル上、メチレンクロリ
ド／メタノール４：１を用いてクロマトグラフィーで精
製する。溶離・液を蒸発除去し、主留分から無色の油を
得、ｎ−ヘキサンから結晶化させる。

無色結晶：融点７８〜７９℃ Ｒｆ　＝０．４　　（ＣＨ２Ｃｌ２　／　ＣＨ３０１１
４：　１）収量：２．１ｇ（６０％） 元素分析”　０２６　Ｈ”　Ｎ４１］２　　（４３２，
６ン’Ｈ−ＮＭＲ−スヘ’）　トル（ＣＤ’Ｃ］３　、
内部標品ＴＭＳ）δ＝１．２８−２．５４　　（ｍ）　
　　　　　１４　Ｈ。

２．７３　（ｔ）　　（−０ＣＨ２Ｃ１１２Ｃ１１２Ｃ
ＨＬ−）　　２　　ＩＩ。

３．４５　（ｓ）　　（〉Ｎ−Ｃ１１ｚ　−）　　２　
　Ｈ。

３．７３　（ｓ）　　（Ｐｙ−飢２−）　　２　Ｈ。

３．９８　（ｔ）　　（−０−ＣＨ２）　　　２　　Ｈ
。

６．７０−７．７０　　（ｎ＋）　（芳香族−Ｈ）　　
６　　Ｈ。

７．８５　　（ｓ）　　　　Ｉ　　Ｉｆ。

８．４１−８．６５　（ｍ）　　（Ｐｙ　−Ｈ）　　　
２　　ＩＩ。

１２．２０（ブロード）　　（−ＮＨ）　Ｉ　　ＩＩ　
　ｐｐｍ。

実施例　９ ２−（１−（１−（１−ピペリジルメチル）−チェニル
−４−メチルチオ〕−プロピ／ｌ／：１−５（ピリジ−
３〜イルメチル）−ピリミジン−４−オン〕 ３．１ｇ（１０ミリモル）の４−　Ｃ２−（１−ピペリ
ジルメチル）〜チェニルー４−メチルチオ〕−ブチロア
ミジンと２．１ｇ（１０ミリモル）の２−ホルミル−３
−（３−ピリジル）プロピオン酸エチルエステルとから
、実施例４のごとく処理して、題記の化合物を作る。　
シリカゲル上、メチレンクロリド／メタノール９：１を
用いるクロマトグラフで精製し、主留分を蒸発濃縮し、
酢酸エチルで処理する。

無色結晶：融点８８°Ｃ Ｒｆ　＝０．３　　（ＣＨ２Ｃｌ２　／　ＣＨ３０Ｉ（
４：　１）収量：２．Ｏｇ（４４％） 一元素分析＝　Ｃ２４Ｈ２ＯＮ４０５２　　　（４５４
）田−ＮＭＲ−スペクトル（ＣＤＣｌ２　、内部標品Ｔ
ＭＳ）δ＝１．３７−　２．９０　　（ｍ）　　１６　
　ｔｌ。

６．８７　（Ｓ）　（チオフェン−且）ｉｌｌ。

６．９５　（ｓ）　（チオフェン−且）ＩＨ９７．１２
−７．７３　　翰）　　（Ｐｙ　−１＋−）　２　　Ｉ
Ｉ７．８４　　（Ｓ）　　　　　　　　　　　　　Ｉ　
　ＩＩ。

８．４３　−８．６７　　（ｍ）　　（Ｐｙ　　−Ｈ）
　　２　　Ｉｔ。

１２．６　（ブ１ｍ　−ト’）　　（−Ｎ　Ｈ）　Ｉ　
ＩＩ　　ｐｐｍ。

実施例　１０ ５−（ビリジ−３−イルメチル）−２−Ｃ，４−（４−
（１−ピペリジルメチル）−フェノキシ〕−エチル〕−
ピリミジン−４−オン ２．２ｇ（７，５ミリモル）の５−Ｃ４−（１−ピペリ
ジルメチル）−フェノキシ〕−ハレロアミジンと１．５
５ｇ（７，５ミリモル）の２−ポルミル−３−（３−ピ
リジル）プロピオン酸エチルエステルとから、実施例２
のようにして黄色の油を得、シリカゲル上、メチレンク
ロリド／メタノール２：１を用いてクロマトグラブーを
行って精製する。

無色の油 Ｒｆ　＝０．２　　（ＣＨ２Ｃｌ２　／　Ｃｌ−１３０
１＋　　２　：　１）収量：１．６ｇ（５０％） 元素分析＝　Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４０２　　（４３２）’＠
−ＮＭＲ−スヘ’）　トル（ＣＤＣ１３、内部標品ＴＭ
Ｓ）δ＝１．４０−２．６０　　（ｍ）　　　　１４　
　Ｈ。

２．７３　（ｔ）　（−０−Ｃ）ｌ　２　ＣＨ２Ｃ，Ｈ
２ＣＨ２−）　２　ＩＩ３．５２　（ｓ）　（〉Ｎ−Ｃ
）ｈ　−）　　２　　Ｈ。

３．７５　（ｓ）　（Ｐｙ　−ＣＨ２−）　　２　　Ｉ
ｔ。

３．９８　（ｔ）　’（−０−健２−）２１＋。

６．７５−７．７０　　（ｍ）　（芳香族−Ｈ）６　　
Ｈ。

７．８５　　（ｓ）　　　　　　　　　　Ｉ　　ＩＩ。

８．４１−８．６４　（ｍ）　（Ｐｙ　　Ｈ）　２　　
ＩＩ。

１１．５　（ブロード）　　（−ＮＨ）　Ｉ　ＩＩ　　
ｐｐｍ。

第１頁の続き （Ｃ０７Ｄ　４０１１０６ １３１００ ２３９１００　） （Ｃ０７Ｄ　４０５／１４ １３１００ ３９１００ ３０７１００　） （Ｃ０７Ｄ　４０９／１４ １３１００ ３９１００ ３３３１００　） （Ｃ０７Ｄ　４１７／１４ １３１００ ３９１００ ２７７１００　） ０発　明　者　ピータ−・マースドーフ西ドイツ・ディ
ー８５０１カードル ズバーグ・ウンタ・バーンホフ ストラツセ１６ ■発　明　者　シュテファーン・ボスティウス西ドイツ
・ディー８５００ニユルン ベルグ・ウンシュリットプラッ ０発　明　者　イーシュドバーン・ゼーレニー西ドイツ
・ディー８５０１シユバイ グ・ブラームズストラッセ１６ ０発　明　者　ロルフ・バーター 西ドイツ・ディー８５４０シユバー バークス・パイエンストラッセ ２ ０発　明　者　ヘーベト・ハンセン 西ドイツ・ディー８５４０シユバー バークス・ポルカースト−ファ ー・バータ１１ １＝　　明　者　クルト・ヘニング・アーレンズ西ドイ
ツ・ディー８５００ニユルン ベルグ・プレイタスＩ〜ラッセ９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（Ｉ）： ３ （式中　Ｒ１は、直鎖状Ｃ１〜６アルキル基又はシクロ
   アルキル基、Ｒ２は直鎖状Ｃ１〜６アルキル基、又はＲ
   ’とＲ２はそれらが結合する窒素原子と共に形成した５
   又は６Ｄ環、　ＡＩＫは１〜６の炭素原子を含有する直
   鎖状アルキレン基；Ｑは１と３位又は１と４位での結合
   で分子の残基に導入されたベンゼン環、２と５位での結
   合で分子の残基に導入されたフラン環、２と５位又は２
   と４位での結合で分子の残基に導入されたチオフェン環
   、又は２位と４位での結合で分子の残基に導入されたチ
   アゾール環；Ｑがベンゼン環の場合、Ｘは酸素原子、Ｙ
   は単結合、ｍは２．３又は４；Ｑがフラン環、チオフェ
   ン環又はチアゾール環の場合、Ｘはメチレン基、Ｙは硫
   黄原子、ｍは２又は３；Ｒ３は水素原子又は低級アルキ
   ル基） に対応するピリジン−ピリミジノン誘導体およびその生
   理的に受容な塩。 ２、Ｒ１が０１〜３アルキル基又は０５〜６シクロアル
   キル基、Ｒ２がメチル基又はエチル基、又はＲＩ　Ｒ２
   Ｎ−が５又は６員環基を表わす化合物である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ３、　　ＡｌＫがメチレン基を表わす化合物である特許
   請求の範囲第１又は２項記載の化合物。 ４、　　Ｑが１と３位又は１と４位での結合で分子の残
   基に導入されたベンゼン環で、基ｘｙ（ｃＨ２）ｍが−
   ０（ＣＨ２）ｉ〜４を表わす化合物である特許請求の範
   囲第１〜３項の何れか１つに記載の化合物。 ５．　　Ｑが２と５位の結合で分子の残基に導入された
   フラン又はチオフェン環で、基ＸＹ（ＣＨ２）ｍが　−
   ＣＨ２−３−（Ｃ）１２）　２〜３を表わす化合物であ
   る特許請求の範囲第１〜３項の何れか１つに記載の化合
   物。 ６、　　Ｑが２と４位の結合で分子の残基に導入された
   チオフェン又はチアゾール環で、基ｘＹ（ＣＨ２）ｍが
   　−ＣＨ２−５−（ＣＨ２）　２〜３を表わす化合物で
   ある特許請求の範囲第１〜３項の何れか１つに記載の化
   合物。 ７、　メチレン基がピリジン環の窒素原子に対してオル
   ト、メタ又はパラ位で、好ましくはメタ位で結合したも
   のである特許請求の範囲第１〜６項の何れか１つに記載
   の化合物。 ８、Ｒ８は水素原子又はアルキル基であり、アルキル基
   である場合、Ｒ３がピリジン環の窒素原子に対してオル
   ト、メタ又はパラ位で、好ましくはオルト位で結合した
   ものである特許請求の範囲第１〜７項の何れか１つに記
   載の化合物。 ９’、５−（６−メチルピリジ−３−イルメチル）−２
   −（４−（−３−（１−ピペリジルメチル）−フェノキ
   シ〕−ブチＪＬ／Ｉ−ピリミジン−４−オン及びその生
   理的に受容な塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 １０．５−（６−メチルピリジ−３−イルメチル）、−
   ２−（４−（３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）−
   フェノキシ〕−ブチル〕−ピリミジン−４−オン及びそ
   の生理的に受容な塩である特許請求の範囲第１ｉ項記載
   の化合物。 １１．５−（ピリジ−３−イルメチル）−２−（４−（
   ３−（１−ピペリジルメチル）−フェノキシ〕−ブチル
   〕−ピリミジン−４−オン及びその生理的に受容な塩で
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２．５−（ピリジ−４−イルメチル）−２−Ｃ４−［
   ３−（１−ピペリジルメチル）−フェノキシ〕−ブチル
   〕−ピリミジン−４−オン及びその生理的に受容な塩で
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３．５−（ピリジ−２−イルメチル）−２−（４−（
   ３−（１−ピペリジルメチル）−フェノキシ〕−ブチル
   〕−ピリミジン−４−オン及びその生理的に受容な塩で
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １４．５−（６−メチルピリジ−３−イルメチル）−２
   −（３−（３−（１−ピペリジルメチル）−フェノキシ
   〕−プロピル〕−ピリミジン−４−オン及びその生理的
   に受容な塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １５．５−（６−メチルピリジ−３−イルメチル）−２
   −（４−（４−（１−ピペリジルメチル）−フェノキシ
   〕−ブチル〕−ピリミジン−４−オン及びその生理的に
   受容な塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １６．５−（６−メチルピリジ−３−イルメチル）　　
   −２−（１−（１（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）−
   フェノキシ〕−ブチル〕−ピリミジン−４−オン及びそ
   の生理的に受容な塩である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 １７．５−（ピリジ−３−イルメチル）　−１−（４−
   （４−（１−ピペリジルメチル）−フェノキシ〕−ブチ
   ル〕−ピリミジン−４−オン及びその生理的に受容な塩
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １８、　５−（６−メチルピリジ−３−イノＶメチル）
   −２−（３−（４−（１−ピペリジルメチル）−フェノ
   キシ〕−プロピル〕−ピリミジン−４−オン及びその生
   理的に受容な塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 １９．２−　（２−（５，−、（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ
   ノメチル）−フラン−２−イルメチルチオ〕−エチル〕
   −５−（６−メチルピリジ−３−イ）ジメチル）−ピリ
   ミジン−４−オン及びその生理的に受容な塩である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ２０．２−　（３−（５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメ
   チル）−フラン−２−イルメチルチオツープロピル）−
   ５−（６−メチルピリジ−３−イルメチル）−ピリミジ
   ン−４−オン及びその生理的に受容な塩である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ２１．２−　（２−（５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミンメ
   チル）−フラン−２−イルメチルチオ〕−エチル）−，
   ５−（ピリジ−３−イルメチル）−ピリミジンー４−オ
   ン及びその生理的に受容な塩である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ２２．２−　（３−（５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメ
   チル）−フラン−２−イルメチルチオ〕−プロピル）−
   ５−（ピリジ−３−イルメチル）−ピリミジン−４−オ
   ン及びその生理的に受容な塩である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ２３．２．−　（２−ｃ２−　（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ
   ノメチル）−チ壬ニルー４−メチルチオ〕−エチル）−
   ５−（６−メチルピリジ−３−イルメチル）−ピリミジ
   ン−４−オン及びその生理的に受容な塩である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ２４．５−（６−メチルピリジ−３−イルメチル）−２
   −（３−（１−（１−ピペリジルメチル）−チェニル−
   ４−メチルチオ〕−プロピル〕−ピリ・ミジン−４−オ
   ン及びその生理的に受容な塩である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ２５．２−　（３−（２−（１−ピペリジルメチル）−
   チェニル−４−メチルチオ〕−プロピル〕−５−ビリジ
   −３−イルメチル）−ピリミジン−４−オン及びその生
   理的に受容な塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ２６．５−（６−メチルピリジ−３−イルメチル）−１
   −Ｃ２−（２−（１−ピペリジルメチル）−チェニル−
   ４−メチルチオ〕−エチル〕−ピリミジン−４−オン及
   びその生理的に受容な塩である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ２７．２−　（２−（２−（１−ピペリジルメチル）−
   チェニル−４−メチルチオ〕−エチルー５−ピリジ−３
   −イルメチル）−ピリミジン−４−オン及びその生理的
   に受容な塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２８．５−（６−メチルピリジ−３−イルメチル’）−
   ２−（２−［２−＜１−ピペリジルメチル）−チェニル
   −５−メチルチオ〕−エチル〕−ピリミジンー４−オン
   及びその生理的に受容な塩である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ２９、　５−　（６−メチルピリジ−３−イルメチル）
   −２−（３−（２−（１−ピペリジルメチル）−チェニ
   ル−５−メチルチオ〕−プロピル〕−ピリミジン−４−
   オン及びその生理的に受容な塩である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ３０．２−　（ｌ　Ｃ２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメ
   チル）−チアゾリル−４−メチルチオ〕−エチル）−５
   −（６−メチルピリジ−３−イルメチル）−ピリミジン
   −４−オン及びその生理的に受容な塩である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ３１．２−　（３−［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメ
   チル）−チアゾリル−４−メチルチオ〕−プロピル）−
   ５’−（６−メチルピリジ−３−イルメチル）−ピリミ
   ジン−４−オン及びその生理的に受容な塩である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ３２、次式（■）： Ｎｉ１ ／ Ｒ’Ｒ２ＮＡｌｋ−Ｑ−ＸＹ（ＣＨ２）ｍ　　−Ｃ（Ｉ
   Ｉ　）＼ Ｎｉ＋弓 （式中Ｒ１、Ｒ２、八ＩＫ　＋　Ｑ、Ｘ、Ｙ及びｍば式
   （１）中の定義と同じ） の化合物と、次式（■）： （式中　Ｒ３及び置換基Ｃ２Ｈ５００Ｃ−ＣＨ−（ＣＨ
   Ｏ）　−ＣＨ２−は、窒素原子に対してオルト、メタ又
   はパラ位でお互い独立してピリジン環に結合している。 ここでＲ３は式（Ｉ）中の定義と同じ）のビリヅン誘導
   体を塩基性触媒中、公知の方法で反応させて、式（■）
   ； （式中　Ｒ１は、直鎖状Ｃ１〜６アルキル基又はシクロ
   アルキル基、Ｒ２は直鎖状Ｃ１−６アルキル基、又はＲ
   １とＲ２Ｌまそれらが結合する窒素原子と共に形成した
   ５又は６員環；ＡＩＫは１〜６の炭素原子を含有する直
   鎖状アルキレン基；Ｑは１と３位又は１と４位での結合
   で分子の残基に導入されたベンゼン環、２と５位での結
   合で分子の残基に導入されたフラン環、２と５位又は２
   と４位での結合で分子の残基に導入されたチオフェン環
   、又は２位と４位での結合で分子の残基に導入されたチ
   アゾール環；Ｑがベンゼン環の場合、Ｘは酸素原子、Ｙ
   は単結合、ｍは２．３又は４；Ｑがフラン環、チオフェ
   ン環又はチアゾール環の場合、Ｘはメチレン基、Ｙは硫
   黄原子、ｍは２又は３；Ｒ３は水素原子又は低級アルキ
   ル基） に対応するピリジン−ピリミジノン誘導体を得、これを
   任意にその生理的に受容な塩に導くことを特徴とするピ
   リジン−ピリミジノン誘導体の製法。 ３３、次式（Ｉ）に対応する化合物、 ３ （式中　Ｒ１は、直鎖状Ｃ１〜６アルキル基又はシクロ
   アルキル基、Ｒ２は直鎖状Ｃ１〜６アルキル基、又はＲ
   ’とＲ２はそれらが結合する窒素原子と共に形成した５
   又は６員環、　ＡＩＫは１〜６の炭素原子を含有する直
   鎮状アルキレン基；Ｑは１と３位又は１と４位での結合
   で分子の残基に導入されたベンゼン環、２と５位での結
   合で分子の残基に導入されたフラン環、２と５位又は２
   と４位での結合で分子の残基に導入されたチオフェン環
   、又は２位と４位での結合で分子の残基に導入されたチ
   アゾール環；Ｑがベンゼン環の場合、Ｘは酸素原子、Ｙ
   は単結合、ｍは２．３又は４ｉＱがフラン環、チオフェ
   ン環又はチアゾール環の場合、Ｘはメチレン基、Ｙは硫
   黄原子、−２又は３；１ｔ８は水素原子又は低級アルキ
   ル基）又はその生理的に受容な塩の少なくとも１種と、
   生理的に受容な賦形剤、担体もしくは希釈剤の少なくと
   も一つと、さらに任意に他の活性剤とからなるヒスタミ
   ンＨ２受容体阻害剤。