HU192538B - Process for producing pyridine-pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing pyridine-pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU192538B HU192538B HU84652A HU65284A HU192538B HU 192538 B HU192538 B HU 192538B HU 84652 A HU84652 A HU 84652A HU 65284 A HU65284 A HU 65284A HU 192538 B HU192538 B HU 192538B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- ring
- formula
- pyridine
- methyl
- mmol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új piridin-pirimidinon-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. Az új vegyületek erős és szelektív hatást gyakorolnak a hisztamin-H2-recep torokra.
Gyomorfekélyek ellen a cimeitidint (Tagamét11) a gyakorlatban már alkalmazzák, bár a hatóanyag felezési ideje viszonylag rövid. Ezért egy napon 200—300 mg dózisú tabletták többszörös adagolása szükséges, tehát igény mutatkozik a cimetidinnél tartósabb és/vagy erősebb hatású, gyomorfekélyek elleni hatóanyag iránt.
A találmány szerint előállítható vegyületek — specifikus H2-antagonista aktivitásuknál fogva — a hisztamin-agonisták kiváltotta gyomorsavképződóst gátolják (Ash és Schild: Brit. J. Pharmacol. Chemother. 27 427 /1966/; Black et al.: Natúré 236, 385 '1971/). A vegyületek farmakológiai hatása a 2 734 070 sz. NSZK-heli közrebocsátásí iratban ismertetett módszer továbbfejlesztett változatával mutatható ki perfundált patkánygyomron. A H2-antagonista hatás nem altatott Heidenhain-Pouch kutyákon bizonyítható Black és mtsai (Natúré 236, 385 /1971/) módszerével. A vegyületek továbbá a hisztamin által a tengeri malac izolált jöbb oldali átriumának öszszehúzódási frekvenciájára gyakorolt hatást an tagonizálják, a gyomor-bél-csatorna sima izomzatú részén hisztaminnal kiváltott öszszehúzódást (amennyiben H2-antagonista idézte elő) azonban nem befolyásolja.
A hisztamiin-H2-reeeptorókat blokkoló anyagok a gyomorsav „üresjárati” képződését, valamint a gasztrin, hisztamin, metakolin vagy étel által kiváltott gyomorsavképződést egyaránt gátolják, így a túlzott savtermelés okozta gyomorfekélyek, Valamint savas gasztritisz terápiájában alkalmazhatók.
A találmány feladata olyan eljárás kidolgozása volt, amellyel erősebb és'vagy tartósabb hatású új hisztamin-H2-receptor blokkoló anyagok állíthatók elő.
A találmány ezt a feladatot az (I), illetve (la) általános képletű piridin-pirimidinon-származékok előállításával oldja meg. Az (I), illetve (la) általános képletben R1 és RJ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy R' és Ra kapcsolódó nitrogénatommal együtt piperidino-csoportot alkot,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és
Q jelentése 1-es és 3-as, vagy 1-es és 4-es helyzetben kapcsolódó fenilénoxicsoport vagy 2-es és 5-ös helyzetben kapcsolódó furanilmetiltio- vagy tienilmetiltiocsoport vagy 2-es és 4-es helyzetben kapcsolódó tiazolilmetiltio- vagy tienilmetiltiocsoport, míg m jelentése 1-től 6-ig terjedő egész szám. Az R:i alkilcsoport a piridingyűrű nitrogén2 atomjához képest orto-, méta- vagy para-helyzetű lehet, és a metilén-csoport az R:| szubsztituenstől függetlenül kapcsolódik orto-, méta- vagy para-helyzetben a piridingyűrű nitrogénatomjához.
A Q helyén furanilmefciltio-csoportot tartalmazó vegyületekben a furángyűrű a 2-es és 5-ös atomjával kapcsolódik a molekulához. A tioféngyűrű esetén a kapcsolódás helye a 2-es és 4-es, illetve a 2-es és 5-ös atom. A 2es és 4-es atomjával kapcsolódó tiofóngyűrűt tartalmazó vegyületeket előnyösebbnek találtuk.
A piridingyűrűt a pirimidinongyűrűvel öszszekötő metiléncsoport a piridingyűrű nitrogénatomjához viszonyítva orto-, méta- vagy para-helyzetű lehet, függetlenül R:f helyzetétől. Előnyösek az olyan vegyületek, amelyekben a piridingyűrű nitrogénatomjához viszonyítva R:! orto- és a metiléncsoport meta-ihelyzetű (ez a piridingyűrű 3-as, illetve 6-os atomjának felel meg).
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű Vegyületet — a (II) általános képletben R1, R’, Alk, Q, X, Y és m jelentése a fenti — egy (III) általános képletű piridin-származélkkal — a (III) általános képletben R3 jelentése a fenti — reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk.
Az el járás szerint rtehát a (II) általános képletű kiindulási anyagot bázikus katalizátor jelenlétében (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (A. Sitté et al.: Chem. Bér. 102, 615 1969 ).
A reagáltatást oldószerben, szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Alkalmas oldószerek például: alkoholok, így metanol vagy etanol, éterek, így dioxán és tetrahidrofurán. A reakcióelegyet ismert módon dolgozzuk fel, például bepárlással és ezt követő kristályosítással. Alkalmas savakkal az (I) általános képletű vegyületeket fiziológiailag elfogadható sókká alakíthatjuk. A sóképzést ismert módon végezzük. Szervetlen és szerves savakat alkalmazhatunk, alkalmasak az alábbiak: sósav, hidrogénbromidsav, kénsav, szulfamid-, foszfor, salétromsav, a szerves savak közül: malein-, fumár-, borostyánkő-, oxál-, alma-, benzoe-, metánszulfon-, etándiszulfon-, benzolszulfon-, ecet-, propion-, borkő-, citrom- és kámforszulfonsav. A farmakológiában használatos szerves és szervetlen savak bármelyikét alkalmazhatjuk a savaddíciós sók előállításához.
Nyilvánvaló, hogy az I általános képletű vegyületek egy része kettős sókat, hármas sókat stb. is képezhet.
Előnyös (I) általános képletű vegyületek például az alábbiak: 5-(6-metil-3-piridil-meltil)-2-[4-/3-(l-piperidil-metil)-fenoxi-bi’jtil]-pirimidin-4-on, 5-(6-metil-3-piridinil-metil)-2-[4-/3-(N,N-dimetil-amino-metil)-fe-21
192 538 noxi-'-butll]-pirimidin-4-on, 5-(6-metil-3-piridil-metil)-2-[3-/3-(l-piperidil-metil)-fenoxi/-propil]-pirimidin-4-on, valamint fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóik.
Az (I) általános képletű vegyületeket farmakológiai adagolás céljából előnyösen sóik alakjában tetszőleges formában kiszerelhetjük. A találmány ezért a humán és állatgyógyászati felhasználásra szánt gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik. A gyógyászati készítményeket (ismert módon, egy vagy több ismert vivő- és hígítóanyag felhasználásával állíthatjuk elő.
A készítmények orális, bukkális, topikus, parenterális vagy rektális applikálásra alkalmazhatók. Az orális adagolást előnyben részesítjük. Az orális adagolásra szánt készítmények például tabletták, kapszulák, porok, oldatok, szörpök vagy szuszpenziók lehetnek, amelyek közömbös hígítószerek segítségével készíthetők. Bukkális adagolás céljából a hatóanyagokat tabletták vagy levél alakjában szerelhetjük ki.
Parenterális applikálás esetén injekciós oldatot vagy infúziós oldatot készíthetünk a hatóanyagokból. Az injekciós oldatok ampullázotit dózisegységek vagy ítartósítóval ellátott többdózisos edények formájában készíthetők.
A készítmények vizes vagy olajos közeggel készített szuszpenziók, oldatok vagy emulziók is lehetnek, kiszerelési segédanyagokat, így szuszpendáló, stabilizáló és/vagy diszpergálószereket tartalmazhatnak. A hatóanyag por alakjában is lehet jelen, amelyet felhasználás előtt alkalmas hordozóval, például pirogénmentes vízzel hígítani kell.
Rektális alkalmazásra iszánt hatóanvaeokat végbélkúpként vagy beöntésként szerelünk ki. A végbélkúpok például az ilyen célra szokásos alapanyagokat, így kakaóvajat vagy egyéb glicerideket tartalmazhatnak.
Helyi alkalmazásira a hatóanyagokat kenőcs, krém, gél, oldat, por vagy spray alakjában formulázhatjuk.
Orális alkalmazás esetén a napi dózis 5—1000 mg'nap, előnyösen 5—250 mg'nap, 1—4 dózisban. Egyes esetekben szükséges lehet — a beteg állapotától, a hatóanyagra való reagálásától, a kikészítés módjától függően — a fenti mennyiségtől eltérni. Vannak például esetek, amelyekben a fent említett legkisebb mennyiséget sem kell felhasználni, más esetekben viszont az említett felső határt át kell lépni.
Az (I) általános képletű vegyületek hasonló hatású, elismerten jó gyógyszerkészítményekkel összehasonlítva erősebb farmakológiai aktivitást mutatnak. A H2-antagonista hatás kimutatásához elismert módszer a pA2érték in vitro meghatározása a tengeri malac izolált pitvarán (Ariens Molecular Pharmacology, 1 kötet, Academic Press New York, 1964). összehasonlítási anyagként a cimetidint és a 3677 sz. európai szabadalmi leírásból (C. A. 92 76 539 c) ismert, (R) képletű vegyületet alkalmaztuk, az (I) általános képletű vegyületekhez hasonló szerkezete miatt. Hatóanyag pA2-érték
Cimetidin 6,21—6,31 (R) képletű vegyület 7,30—7,61
1. példa szerint 7,66—7,98
8. példa szerinti 7,78—8,01
9. példa szerinti 7,68—7,87
A többi (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatása hasonló.
1. példa
5-(6-metti-3-piridil-metil)-2-[4-/3-(l-piperidil-metil)-fenoxi/-butil]-pirimidin-4-on
2,2 g (10 mmól) 2-formil-3-(6-meiil-3-piridil)-propionsav-etilészter 20 ml etanollal készített oldatát 0,67 g (10 mmól) nátrium-etilát 20 ml etanollal készített oldatához adjuk. 3,53 (12,2 mmól) 5-[3-(l-piperidil-mebil)-fenoxi]-valeroamidin 10 ml etanollal készített elegy hozzáadása után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk és az olajos maradékot 30 ml vízben feloldjuk. A vizes oldatot 3X20 ml kloroformmal exitrahaljuk, a szerves fázist nátrium -szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepárc’ljuk. Az olajos miardék dörzsölésre kristályosodik. 2,85 g (64%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok alakjában, amelyek 113 °C-on olvadnak. Rf = 0,3 (diklór-metán: metanol = 90:10)
UI-NMR-színikép (CDCI3, összehasonlítás: TMS) = 1.20—2.44 (m) 14 H,
2.46 (s) (Py-CH·) 3 H,
2.71 (t) (-CH2-CH2-CH2-O) 2H,
3.40 (s) ( N-CHZ-) 2 H,
3.68 (s) (-CH2-Py) 2 H,
3.98 (t) (-O-CH2-) 2 H,
7.82 (s) (Py-H) 1 H,
8.48 (s) (Py-H) 1 H ppm.
a. példa
-[ 3-(l -piperidil-metil )-fenoxi]-valeroamidín-hidroklorid
3,0 g (10 mmól) metil-5-[3-(l-,piperidil)-fenoxil-valeroimidát és 0,54 g (10 mmól) ammónium-klorid 20 ml metanollal készített elegyét szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékhoz 3,3 ml (mintegy 20 mmól) etanolos sósavat adunk, és a képződött dihidrokloridot éterrel kicsapjuk. 3,1 g (az elméleti hozam 85%-a) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok alakjában. Op.: 178—180 °C.
Rf (metanolban) 0,6.
Elemanalízis C17H29C12N3O (M = 362) képlet alapján:
számított, %: C 56,35 H 8,07 N 11,60 talált, % C 56,44 H 8,02 N 11,53
1b. példa
2-formil-3-(6-metil-3-piridil)-propionsav-etilészter
a) 6-metil-3-piridin-aldehid előállítása g (0,37 mól) nátrium-perjódát 200 ml
192 533 vízzel készített oldatát erélyes keverés közben 23 g (0,19 mól) 2-metil-5-vinil-piridin 800 ml etiilénglikol-dimetil-éterrel készített oldatához adjuk. A reakcióelegyhez jég-konyhasó-keverékkel végzett hűtés közben 1,0 g (0,04 mól) ozmium-itetroxidot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten, nitrogén-légkör alatt 8 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, az olajos maradékot kevés vízben feloldjuk, és az oldatot etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. 20 g (az elméleti hozam 87%-a) cím szerinti terméket kapunk világosbarna olaj alakjában. A termékei azonnal feldolgozzuk.
b) 3-(6-metil-3-piridil)-akrilsav-eÍilészÍer előállítása g (0,19 mól) malonsav-monoetilészter 50 ml piridinnel készített oldatához 1,5 ml piperidint adunk, majd 17 g (0,14 mól) 6-metil-3-piridin-aldehideit csepegtetünk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd lehűlés után jégből és sósavból készített elegyre öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 17,8 g (az elméleti hozam 67%-a) cím szerinti terméket kapunk olaj alakjában. A terméket további tisztítás nélkül dolgozzuk fel.
c) 3-(6-m,etil-3-piridil)-propÍonsai:-etilészter
17,8 g (0,092 mól) 3-(6-metil-3-pirídil)-akrilsav-etilészter 100 ml etanollal készített oldatát 1,0 g 10%-os palládium-csontszén jelenlétében 40 °C-on légköri nyomás alatt hidrogénezzük. A reakció befejeztével az oldatot szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 16,2 g (az elméleti hozam 90%-a) cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj alakjában.
d) 2-Formil-3-(6-metil-3-piridil)-propionsav-etilészter
5.2 g nátrium-hidrid (80%-os, paraffinolajjal, = 0,17 mól) 30 ml etilénglikol-dimetiléterrel készített szuszpenziójához jeges hűtés közben lassan 16,0 g (0,083 mól) 3-(6-metil-S-piridil+propionsav-etilészter és 9,6 g (0,13 mól) hangyasav-etilészter elegyét csepegtetjük. Az oldatot szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük, utána 10 ml etil-acetátot és 200 ml jeges vizet adunk hozzá, majd az elegyet dietil-éterrel háromszor extraháljuk. A vizes fázis pH-értékét híg sósav-oldattal 5,4-re állítjuk, és a kivált kristályokat leszívatjuk. 12,8 g (az elméleti hozam 70%-a) cím szerinti terméket kapunk világosbarna kristályok alakjában. Op.: 141—142 °C.
2. példa
-(6-metil-3-piridil-metil)-2-[ 3-/3-( 1 -piperidil-metil)-fenoxi/-propil]-pirimidin-4-on
2.2 g (10 mmól) 2-formil-3-(6-metil-3-piridil)-propionsav-etilészter 20 ml etanollal ké4 szített oldatát 0,67 g (10 mmól) nátrium-etilát 20 ml etanollal készített oldatához adjuk. 3,38 g (12,2 mmól) 4-[-3-(l-piperidil-metil)-f enoxi]-butiro-amidm és 10 ml etanol elegyének hozzáadása után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük, majd vákuumban oldószermentesítjük. Az olajos maradékot 30 ml vízben feloldjuk, és az oldatot 20—20 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradék olaj dörzsölésre kristályosodik. 3,89 g (az elméleti hozam 90%-a) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok alakjában. Op.: 139 °C. Rf = 0,2 (diklór-metán és metanol 90 : 10) Elemanalízis C2(SH32N4O2 (M = 433) képlet alapján:
számított, %: C 72,19 H 7,46 N 12,95 talált, %: C 72,17 H 7,47 N 13,02 1H-NMR-színkép (CDC13, összehasonlítás: TMS) = 1.15—2.60 (m) 12 H,
2.48 (s) (Py-CH2) 3 H,
2.82 (t) (-Ö-CH2CH2CH2) 2 H,
3.37 (s) N-CH2) 2 H,
3.70 (s) (Py-CH2) 2 H,
4.02 (t) (-Ó-CH2-) 2 H,
6.55—7.63 (m) (aromás-H) 6 H,
7.82 (m) (Py-H) 1 H,
8.47 (s) (Py-H) 1 H,
11.13 (széles) (-NH) 1 H (felcserélhető D2O-val) ppm.
2a. példa
4- [3-(l-piperidil-metil)-fenoxi]-butiro-amidin
Az la. példa szerint állítjuk elő matil-4-[3-(l-piperidil-metil)-f enoxi]-bujt iroimidátból és ammónium-kloridból. Színtelen kristályok, op.: 162 °C.
3. példa
5-(4-piridil-metil)-2-f4-.,3-(l-piperidil-metil)-f enoxi1-butil]-pirimidin-4-on
A cím szerinti vegyületet 2,9 g (10 mmól)
5- (3-(1 -piperidil-metil)-f enoxi]-valeroamidinból és 165 g (8 mmól) 2-formil-3-(4-piridil)-propionsav-etilészterből állítjuk elő. A kapott olaj kevés etil-acetáttal eldörzsölve kristályosodik. Hozam: 1,8 g (az elméleti hozam 52%-a) színtelen kristályok, amelyek KI5,5 °C-on olvadnak.
Rf : 0,4 (diklórmetán és metanol 50 : 50) Elemanalízis C26H32N4 O2 (M = 432) képlet alapján:
számított, %: C 72,19 H 7,46 N 12,95 talált, %: C 72,29 H 7,47 N 13,04 ‘NMR (CDC13. összehasonlítás: TMS) = 1.35—2.48 (m) 14 H,
2.71 (t) (-CH2CH2CH2CH2O-) 2 H,
3.42 (s) ( N-CH2-) 2 H,
3.73 (s) (-CH2Py) 2 H
3.99 (t) (-O-CHj-) 2 H,
6.67—7.30 (m) (aromás H) 6 H, . 7.87 (s)
8.48—8.60 (m) (Py-H) 2 H ppm.
192 538
3a. példa
2-formil-3-(4-piridil)-propionsav-etilészter
a) 3-(4-piridil)-akrilsav-etilészter előállítása
Az lb. példában leírtak szerint 36,8 g (0,28 mól) malonsav-monoetilészterből és 21,4 g (0,2 mól) 4-piridin-aldehidből 21,2 g (az elméleti hozam 60%-a) cím szerinti terméket kapunk olaj alakjában.
b) 3-(4-piridil)-propionsav-etilészter g (0,12 mól) 3-(4-piridil)-akrilsav-etilésztert 100 ml etanolban 1,0 g 10%-os palládiumcsonitszén jelenlétében 40 °C-on légköri nyomáson hidrogénezünk. 20,4 g (az elméleti hozam 95%-a) cím szerinti terméket kapunk enyhén barna olaj alakjában.
c) 2-formil-3-(4-piridil)-propionsav-etilészter
Az lb. példában leírtak szerint 20,4 g (0,11 mól) 3-(4-piridil)-propionsav-etilész|tert 12,7 g (0,17 mól) hangyasav-otilcszterrel formilezünlk. 9,5 g (az elméleti hozam 40%-a) cím szerinti vegyületet kapunk világosbarna kristályok alakjában. Op.: 135 °C.
4. példa
2-[2 -/5 -(N ,N- dimetil-aminome til )-furán-2-il-metiltio,'-etil]-5-(6-metil-3-piridil-metil)pirimidin-4-on
1,2 g (5,5 mmól) 2-formil-3-(6-metil-3-piridil)-propionsav-etilészter és 2,1 g (9 mmól)
3-[5-(N,N-dimetilammo-metil)-2-furanil-metiltioj-propionamidin 50 ml etanollal készített oldatához 3 ml trietil-amint adunk, és a reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldószert vákuumban bepároljuk, az olajos maradékot 20 ml vízben feloldjuk, és az oldatot 3X20 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradék olajat éterrel eldörzsölve kristályosítjuk. 1,7 g (az elméleti hozam 79%-a) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok alakjában. Op.: 163 cC. Elemanalízis C21H26N4O2S (M = 398) képlet alapján:
számított, %: C 63,29 H 6,58 N 14,06 talált, %: C 63,05 H 6,59 N 14,44 ’H-NMR^színkép (CDC13, összehasonlítás: TMS):
= 2.26 (s) (CH3-N-) 6 H,
CH3
2.48 (s) (Py-Cíf3) 3 H,
2.57—3.05 (m) (-S-CH2-CH2-) 4 H,
3.42 (s) ( N-CH2-) 2 H,
3.72 (s) (Py-CH2-, -CH2S-) 4 H,
6.12 (s) (furán-H) 2 H,
7.00—7.58 (m) (Py-H) 2 H,
7.76 (s)
8.4—8.47 (s)
10.7 (széles) (-NH) 1 H ppm.
4a. példa
3-[S-(N,N-dimetilamino-metil)-jurán-2-ilmetiltio ]-propionamidin
Az la. példa szerint metil-3-[5-(N,N-dimetilamino-metil)-2-furanil-metiltio-]-ipropionimidátból és ammónium-kloridból. Színtelen kristályok, op.: 135—136 °C.
5. példa
5-(6-metil-3-piridil-metil)-2-[4-[3- (N,N-dimetilaimino-metil)-fenoxi'-butil]-pirimidin-4
-on
2,5 g (10 mmól) 5-[3-(N,N-dimetilamiinometil-fenoxi]-valer oamidinből és 1,65 g (8 mmól) 2-formil-3-(6-metil-3-piridil)-propionsav-etilészterből állítjuk elő a cím szerinti terméket a 2. példában leírtak szerint. A maradék olajat Kieselgélen metilénnklorid és metanol 1 : 1 arányú elegy,ével kromatografáljuk. A főfrakcióból az oldószer ledesztillálásával világossárga olajat nyerünk, amelyet etil-acetáttal eldörzsölve kristályosítunk. 0,8 g (az elméleti hozam 25%-a) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok alakjában. Op.: 109 °C.
Rf — 0,3 (diklór-metán és metanol 1 : 1 arányú elegye)
Elemanalízis C^H^N^ (M = 407) képlet alapján:
számított, %: C 70,91 H 7,44 N 13,78 talált, %: C 70,87 H 7,42 N 13,82
Ή-NMR-színkép (CDC13, összehasonlítás: TMS):
= 1.72—2.12 (m) 4 H, 2'21<S,<S N-)CH,
2.47 (8) (Py-Cfí3) 3 H,
2.72 (t) <-O-CH2CH2CH2CH2-) 2 H, 3.37 (s) ( N-CH2-) 2 H,
3.70 (s) (Py-CHZ) 2 H,
4.00 (t) (-O-CH2-) 2 H,
6.70—7.58 (m) (aromás-H) 6 H,
7.83 (s) 1 H,
8.47 (s) (Py-H) 1 H ppm
6. példa
2-[3-2-(N,N-dimetilamino-metil)-tiazolil-4-metiltio/-propil]-5 -(6-metil-3-piridil-metil )-pirimidin-4-on
A vegyületet a 4. példa szerint 2,7 g (10 mmól) 4- [2-(N,N-di'meftila(mino-metil)-tíazoHl-4-metiltio]-butiroamidinból és 2,0 g (9,5 mmól) 2-formil-3-(6-metil-3-pinidil)-propionsav-etilészterből állítjuk elő. Hozam: 1,8 g (az elméleti hozam 44%-a). Op.: 109 °C.
Rf = 0,6 (diklór-metán és metanol 50 : 50) Elemanalízis C2iH77NsOS2 (M = 430 alapján:
számított, %: C 58,71 H 6,33 N 16,30 talált, %: C 58,63 H 6,30 N 16,23
O-NMR-színkép (CDCI3, összehasonlítás: TMS):
= 1.84—2.23 (m) (-S-CH2CH2-CH2-) 2 H,
2.48 (s) (Py-CH3) 3 H,
2.57—2.88 (m) (-S-CH2-CH2-CH2) 4 H,
3.71 (s) 2 H, ( N-CH2-,Py-CH2-CH2S-)
3.74 (s)
3.82 (s) 2 H,
192 538
7.02—7.61 (m) (aromás-H) 3 H, 7.80 (s) 1 H,
8.45 (s) (Py-H) 1 H ppm.
7. példa
2-[2-/5-(N,N-dimetilamino-metil)-furán-2-il-metiltio/-etil]-5~(3-piridil-metil)-pirimidin-4-on
A 4. példában leírtak 'Szerint 2,4 g (10 mmól) 3-[5-(N,'N-dimetilamino-metil)-furán-2-il-metiltio]-propion-amidinból és 1,65 g (8 mmól) 2-formil-3-(3-piridil)-prapionsav-etilészterből állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. A sárga olajat etil-acetáttal eldörzsölve kristályosodik. 1,9 g (62%-a) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok alakjában. Op.: 105 °C.
R — 0,3 (metanol)
Elemanalizis C20H44O2S (M = 384,5) képlet alapján:
O-NMR-tszínkép (CDCI3, összehasonlítás: TMS) = 2.26 (s) (CH3)2N-) 6 H,
2.61—3.09 (m) (-S-CH2-CH2-) 4 H,
3.42 (s) ( N-CH2-) 2 H,
3.73 (s) 2, K (Py-CH2,-CH2S-)
3.77 (s) 2 H,
6.12 (s) (furán-H) 2 H,
7.14—7.75 (m) (Py-H) 2 H,
7.80 (s) 1 H,
8.45—8.64 (m) (Py-H) 2 H,
11.5 (széles) (-NH) 1 H ppm,
8. példa
5-(3 -piridil-metil )-2-[4-/3-(1 -piperidil-metil)-fenoxi/-butil]-pirimidin-4-on
A 2. példa szerint 2,9 g (10 mmól) 5-(3-(1-piperidil-me>til)-fenoxi] -valeroamidinból és 1,65 g (8 mmól) 2-formil-3-(3-piridil)-propionsav-etilészterből kapott olajat metiilén-klorid és metanol 4 : 1 arányú elegyével Kieselgélen kromatográfiailag itisztítjuk. Az oldószer eltávolítása után főfrakcióként színtelen olaj marad vissza, amelyet n-hexán hozzáadásával kristályosítunk. 2,1 g (az elméleti hozam 60%-a) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok alakjában. Op.: 78—79 °C.
R =0,4 (diklór-metán és metanol 4:1) O-NMR-iSzínkép (CDC13, összehasonlítás: TMS):
= 1.28—2.54 (m) 14 H,
2.73 (t) (-OCH2CH2CH2CH2) 2 H,
3.45 (s) ( N-CH2-) 2 H,
3.73 (s) (Py-CH2-) 2 H,
3.98 (t) (-O-CH2-) 2 H,
6.70—7.70 (m) (aromás -H) 6 H,
7.85 (s) 1 H,
8.41—8.65 (m) (Py-H) 2 H,
12.20 (széles) (-NH) 1 H ppm.
9. példa
2-[3-/-2-(l-piperidU-meti.l)-tienil-4-metilt io l-propil]-5-(pirid-3-il-metil)-pirimidin-4on
A cím szerinti vegyület a 4. példa szerint 3,1 g (10 mmól) 4-[2-(l-piperidil-meitil)-tienil6
-4-metiltio]-butiro-amidinból és 2,1 g (10 mmól) 2-formil-3-(3-piridil)-propionsav-etilészterből állítjuk elő, majd Kieselgél-oszlopon metilén-klorid és metanol 9 : í arányú elegyével kromatografáljuk. A főfrakciót bepárolj uik é.s etil-acetáttal eldörzsöljük 2,0 g az elméleti hozam 44%-a) terméket kapunk színtelen kristályok alakjában. Op.: 88 °C. O-NMR-színkép (CDC13, összehasonlítás: TMS):
= 1.37—2.90 (rn) 16 H,
| 3.62 | (s) | (N-CH2-, Py-CH2, | 2 | H, |
| 3.64 | (s) | -CH2S-) | 2 | H, |
| 3.75 | (s) | 2 | H, | |
| 6.87 | (s) | (tiofén-H) | 1 | H, |
| 6.95 | (s) | (tiofén-H) | 1 | H, |
| 7.12- | -7. | 73 (m) (Py-H) | 2 | H, |
7.84 (s) 1 H,
8.43—8.67 (m) (Py-H) 2 H,
12,6 (széles) (-NH) 1 H ppm.
10. példa
5-(3-piridil-metil)-2-[4-/4-(l-piperidil-metil)-f enoxi!-butilJ-pirimidin-4-on
A cím szerinti vegyületet a 2. példa szerint 2,2 g (7,5 mmól) 5-[4-(l-piperidil-metil)-fenoxij-valeroamidinból és 1,55 g (7,5 mmól)
2-formil-3-(3-piridil)-propionsav-etilészterből állítjuk elő. A kapott sárga olajat Kieselgél kromatográfiai oszlopon metilén-klorid és metanol 2 : 1 arányú elegyével tisztítjuk.
1,6 g (az elméleti hozam 50%-a) a terméket kapunk színtelen olaj alakjában.
R — 0,2 (metilén-klorid és metanol 2 : 1) O-NMR-színkép (CDC13, összehasonlítás: TMS):
= 1.40—2.60 (m) 14 H,
2.73 (t) (-O-CH2CH2CH2CH2-) 2 H,
3,52 (s) ( N-CH2-) 2 H,
3.75 (s) (Py-CH2-) 2 H,
3.98 (t) (-O-CH2) 2 H,
6.75—7.70 (m) (aromás -H) 6 H,
7.85 (s) 1 H,
8.41—8.64 (m) (Py-H) 2 H,
11,5 (széles) (-NH) 1 H ppm.
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) illetve (la) általány képletű piridin-pirimidinon-származékck előállítására — az (I) illetve (la) általános képletben R1 és Rz jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy R1 és R2 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt piperidiinoosoportot alkot,R:: jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport ésQ jelentése 1-es és 3-as, vagy 1-es és 4-es helyzetben kapcsolódó fenilénoxiosoport vagy 2-es és 5-ös helyzetben kapcsolódó furanilmetiltio- vagy tienilmetiltioosoport vagy 2-es és 4-es helyzetben kapcsolódó tiazolilmetiltio- vagy tienilmetiltiocsoport, míg m jelentése 1—6-ig terjedő egész szám —192 538 azzal jellemezve, hogy egy (II) általánois képletű vegyület — a (II) általános képletben R’, R2, Q és m jelentése a fenti — egy (III) általános képletű piridin-származékkal — a (III) általános képletben R3 jelentése a fenti — reagáltatunk.
- 2. Eljárás főleg gyomorsavtúltengés okozta gyomorfekély és gasztritisz kezeléséhez alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) illetve (la) általános képletű piridin-pirimidinon-származékok valamelyikét — az (I) általános kép5 létben R1, R2, R3, Q és m jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszeriparban szokásos hordozó és egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.1 db rajz
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3306102A DE3306102C1 (de) | 1983-02-22 | 1983-02-22 | Pyridin-Pyrimidinon-Derivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU192538B true HU192538B (en) | 1987-06-29 |
Family
ID=6191499
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU84652A HU192538B (en) | 1983-02-22 | 1984-02-20 | Process for producing pyridine-pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4559344A (hu) |
| EP (1) | EP0119510B1 (hu) |
| JP (1) | JPS59163385A (hu) |
| KR (1) | KR840007595A (hu) |
| AT (1) | ATE26713T1 (hu) |
| AU (1) | AU562495B2 (hu) |
| DE (2) | DE3306102C1 (hu) |
| DK (1) | DK42784A (hu) |
| ES (1) | ES8407293A1 (hu) |
| GR (1) | GR79815B (hu) |
| HU (1) | HU192538B (hu) |
| IE (1) | IE840386L (hu) |
| IL (1) | IL70594A (hu) |
| NZ (1) | NZ206853A (hu) |
| PT (1) | PT78004B (hu) |
| YU (1) | YU254283A (hu) |
| ZA (1) | ZA839589B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8411954D0 (en) * | 1984-05-10 | 1984-06-13 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin antibiotics |
| EP4196793A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-06-21 | Université de Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1565966A (en) * | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
| US4521418A (en) * | 1979-02-21 | 1985-06-04 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Guanidinothiazolyl derivatives |
| CA1211111A (en) * | 1982-02-15 | 1986-09-09 | Isao Yanagisawa | Process for preparing novel pyrimidone compounds |
| US4808589A (en) * | 1982-02-20 | 1989-02-28 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pyrimidone derivatives |
-
1983
- 1983-02-22 DE DE3306102A patent/DE3306102C1/de not_active Expired
- 1983-12-20 YU YU02542/83A patent/YU254283A/xx unknown
- 1983-12-21 AU AU22723/83A patent/AU562495B2/en not_active Ceased
- 1983-12-27 ZA ZA839589A patent/ZA839589B/xx unknown
-
1984
- 1984-01-01 IL IL70594A patent/IL70594A/xx unknown
- 1984-01-10 GR GR73465A patent/GR79815B/el unknown
- 1984-01-17 NZ NZ206853A patent/NZ206853A/en unknown
- 1984-01-21 KR KR1019840000268A patent/KR840007595A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-01-25 PT PT78004A patent/PT78004B/pt unknown
- 1984-01-26 US US06/574,077 patent/US4559344A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-01-31 DK DK42784A patent/DK42784A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-02-02 ES ES529415A patent/ES8407293A1/es not_active Expired
- 1984-02-20 JP JP59031340A patent/JPS59163385A/ja active Pending
- 1984-02-20 HU HU84652A patent/HU192538B/hu unknown
- 1984-02-20 IE IE840386A patent/IE840386L/xx unknown
- 1984-02-22 AT AT84101863T patent/ATE26713T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-22 EP EP84101863A patent/EP0119510B1/de not_active Expired
- 1984-02-22 DE DE8484101863T patent/DE3463270D1/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR840007595A (ko) | 1984-12-08 |
| JPS59163385A (ja) | 1984-09-14 |
| IL70594A (en) | 1988-06-30 |
| AU562495B2 (en) | 1987-06-11 |
| IE840386L (en) | 1984-08-22 |
| GR79815B (hu) | 1984-10-31 |
| PT78004B (de) | 1986-04-10 |
| ATE26713T1 (de) | 1987-05-15 |
| YU254283A (en) | 1986-06-30 |
| US4559344A (en) | 1985-12-17 |
| IL70594A0 (en) | 1984-04-30 |
| DK42784D0 (da) | 1984-01-31 |
| EP0119510B1 (de) | 1987-04-22 |
| AU2272383A (en) | 1984-08-30 |
| NZ206853A (en) | 1986-03-14 |
| DK42784A (da) | 1984-08-23 |
| DE3463270D1 (en) | 1987-05-27 |
| EP0119510A1 (de) | 1984-09-26 |
| ES529415A0 (es) | 1984-10-01 |
| DE3306102C1 (de) | 1984-08-02 |
| PT78004A (de) | 1984-02-01 |
| ES8407293A1 (es) | 1984-10-01 |
| ZA839589B (en) | 1984-09-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100303737B1 (ko) | 피페라진유도체 | |
| KR910002583B1 (ko) | 피페라진 유도체 또는 이의 염, 이의 제조방법 및 활성 성분으로서 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| US4720493A (en) | Thienylthiazole compounds | |
| US4680296A (en) | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| SK14562001A3 (sk) | Substituované azoly, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie | |
| US4735956A (en) | Certain 1,4-dihydro-2,6-di-lower hydrocarbyl-4-heterocyclic-3,5-pyridine dicarboxylates which are useful as calcium channel blockers | |
| JPS6056143B2 (ja) | アミジン誘導体ならびにその製造法 | |
| KR960010346B1 (ko) | 4(3h)-퀴나졸리논 유도체, 이의 제조방법 및 약제학적 조성물 | |
| KR100632188B1 (ko) | 신규한피페라진및피페리딘화합물 | |
| HU196786B (en) | Process for production of new indol-derivatives and medical compositions containing them | |
| WO2002022588A1 (fr) | Nouveau derive de pyrimidine et nouveau derive de pyridine | |
| JP2707936B2 (ja) | β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体 | |
| KR960010345B1 (ko) | 4－티오퀴나졸린 유도체, 이의 제조방법 및 약제학적 조성물 | |
| KR880002010B1 (ko) | 1-치환 2-피리딜 인돌, 그의 n-옥사이드 및 그의 염의 제조방법 | |
| US5847123A (en) | Imide derivatives for inhibiting the production of interleukin-1β and the production of tumor necrosis factor α | |
| GB2063874A (en) | Triazole derivatives processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR100248643B1 (ko) | 아릴 및 헤테로아릴 알콕시나프탈렌 유도체 | |
| HU192538B (en) | Process for producing pyridine-pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0129051B1 (de) | Substituierte Indole | |
| EP0257616A2 (en) | Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof | |
| US5045550A (en) | Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents | |
| US4886819A (en) | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| JPH0377191B2 (hu) | ||
| EP0378358B1 (en) | Anti-inflammmatory 1-heteroaryl-3-acyl-2-oxindoles | |
| DE69005833T2 (de) | Entzündungshemmende 1-Heteroaryloxindole-3-Carboxamide. |