JPS5913798A - チロシン誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なマクロライド系抗菌剤に関する。

さらに詳細には、本発明は２６−説ミシノシルーチロシ
ン誘導体に関する。

月９）ミシノシルーおよび脱（ミシノシルオキシ）−チ
ロシンおよびこれらのアシル誘導体は当該技術分野にお
℃・て知られている。例えば、英国公開特許出願第２０
７７７３．０号明細書は２６−説（ミシノシルオキシ）
−チロシンおよびそのエステル類を開示しており、また
英国公開特許ｌＪ３願第２０７７７３、１号明細書は２
６−説ミシノシルーチロシンおよびそのエステル類を開
示している８本発明の新却２６−説ミシノシルーチロシ
ン誘導体は強力でしかも広いスはクトルの抗菌活性を特
にダラム陽生菌株に対して所有しており、また当該技術
においてすでに知られている化合物よりも吸収されやす
い性質がある。

本発明の化合物は下記の一般式で示される化合物および
その医薬として適当な塩である。

〔式中、 Ｒ１は水素またはアシルであり； Ｒ２はアシルであり； Ｒ３は水素またはアシルであり：またＲ２とＲ３は−ｇ
になって６“−および４“−ヒビロキシル基を結合する
カルボニル基であり； Ｒ４は水素またはアシルであり： Ｒ６はメチル、ヒトゝロキシメチル、フルオロメチル、
クロロメチル、ブロモメチル、ヨービメチル、ジー（Ｃ
１−Ｃ６）アルキルアミノメチル、アシルオキシメチル
、ＣＨＯまたは式ＣＨ＝Ｒ５（Ｒ５は下記定義通りであ
る）の基であり；そして Ｚはイミノ基Ｒ１，であるがまたは、 Ｒ１が水素またはアシルであり： Ｒ２がアシルであり； Ｒ３が水素またはアシルであり： Ｒ４が水ｉｔたはアシルであり；そしてＲがフルオロメ
チル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨード９メチル、
アシルオキシメチル、ＣＨＯ、ジー（Ｃ１−Ｃ６）アル
キルアミノメチルである時、 Ｚはオキソであることもでき； イミノ基Ｒ５はＮ−ＮＨ−アラルキル（特に（Ｃ７−０
１０）アラルキル）、Ｎ　−Ｎ　ｄ　−Ｇ　−ｉ’Ｊ　
Ｈ２または１ であり、ここで ｎはゼロ、１または２でｋ）す、 ＱはＧＨ２，ＣＩ（Ｆ［７，０Ｒ７ＲＦｌ、　ＮＨ、Ｎ
Ｒ７，０、Ｓ　。

ＳＯ２，ＣＨＯＨ、ＣＨＯＨ７，ＣＲ７０Ｈ、０Ｒ７０
Ｒ８゜１ ＣＩＣＯＮ）（２またはに１（ＧＮＩＩ７Ｒ８でに、す
、ここでＲ７およびＲ８は独Ｓ’ｆシて（ｃ、−Ｃ６）
アルキルｌ　　（Ｃ７−Ｃ１０）アラルキル、ｘ−ｔｉ
換−（Ｃ７−Ｃ５ｏ）アラルニ１′ル。

ＣＣ６−ＧＨ。）−／”）　−ル＋　タハＸ　−Ｗ換’
−（Ｃ６−Ｃ４゜）アリールであり、ここでＸはノ・ロ
ゲン、トリフルオロメチノー　（Ｇ１−０６）アルコ犬
シー！Ｆ、たは（Ｃ，−Ｃ６）アルキルカルボニルでｋ
）る。〕 上記構造式においてはｈ′ｒ体配置を１６１も示してい
ないが、その立体配置はチロシンのそれと同じであるこ
とが叩解されるだろう。

（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は１〜６個の炭素原子を含む
ことを意味しており、例えばメチル、エチル、プロピル
、ブチル、Ｒメチル、ヘキシルおよびその対【６する分
枝鎖異性体である６ （Ｃ□−Ｃ６）アルコキシ基は上と同（子に１〜６個の
炭素原子を含むことを意味しており、例えばメトキシ、
エトキシ、プロポキシなどが含まれる。

本明細古で使用する”（Ｃ６−Ｃ１ｏ）アリール”とい
う用語はフェニルおよび１つＪＲ−ヒの置換基で置換さ
れたフェニルを意味し、ここでその置換基はハロゲン（
フルオロ、クロロオｄよびブロモが含まれる）、トリフ
ルオロメチル、（Ｃ１−０６）アルコキシおよび（Ｃ，
、−０６）アルキルカルボニルれる。そのようなアリー
ル基には例えば２−フルオロフェニル、２．６−シメト
キシフエニル、３．４−シクロロノーニニルおＪＵＬ５
−Ｔ７’ロモフェニルがある。

″（Ｃ７−Ｃ１ｏ）プラノ１信ル”という用語はベンジ
ル、フェネチル、Ｄ−フルオロベンジル、０−トリルエ
チルおよびｍ−クロロフェネチルのようなアリール置換
低級アルキル基を意味する。

（Ｃ１−０６）−ｒルキルカルポニル基１，主アルキル
部分に１〜５晶１の炭素原子を含み、例えばアセチル、
プロピオニル、ノ丁−リルのような基である。

本明細省で使用する”アシル”という用語はモノ−カル
ボンＩｆまたはジ−カルボン酸から誘導されるアシル基
を意味し、これらの酸は各々２〜１８個の炭素原子をも
つものであり、酢酸、クロロ酢酸、プロピオン酸、酪酸
、インパレリアン酸、アルコキシ炭酸、修酸、オレイン
酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、バレリ
アン酸、安息香酸、アダマンタンカルボン酸、シクロプ
ロパンカルボン酸、シクロプロパンカルボン酸、β−シ
クロヘキシルプロピオン酸、フェニル酢酸、フェノキシ
酢酸、マンデル酸、２−チェニル酢酸、およびアルキル
−、アリールおよびアラルキル−スルホン酸（アリール
およびアラルキル酸は芳香環部分がハロゲン、ニトロ、
アルコキシ千ｄよび類似の置換基で置換されていてもよ
い）などが含まれる。適当なエステル類にはコハク酸、
マレイン酸、フマル酸およびフタル酸のようなジカルボ
ン酸から誘導される半エステルが含まれる。特に好まし
いアシル基はアセチル、プロピオニル、ｎ−ノチリルお
よびイソバレリルのような２〜５個の炭素原子をもつア
ルカン酸から誘導されるものである。

本発明化合物は６′位置にジメチルアミノ基が存在する
ために無機酸や有機酸と非毒性の医薬として適当な酸付
加塩を形成することが出来る。

”非毒性の医薬として適当な酸付加塩”は通常の治療投
薬量において毒性が現われないということを意味してい
る。そのような壇の例には塩酸、硫酸、燐酸、クエン酸
、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、マレイン酸、安息香酸
、シクロプロピルカルボン酸、アダマンチルカルボン酸
、ラウリル硫酸、グルコヘプトン１＃，ステアリン酸お
よびラクトビオン酸のような酸により生成されるものが
含まれる。酸付加塩は非反応性有機溶媒中の抗生物質の
溶液に化学堀論針の酸を加え、堪が認め５る程度に溶解
しない溶媒（例えばジエチルエーテル）を用いて堪を沈
殿させて単離するような一般に使用される方法により製
造することが出来る。非反応性の有機溶媒とは抗生物質
、酸または塩と反応しないものである。

Ｒ　がＣＨ２０Ｈである式Ｉの（１合物は２３−説ミジ
ノシルチロシンまたは２３−０−１１φミシノシルチロ
シンまたはＤ　Ｍ　’Ｉ’の誘導体に相当する。Ｒ６が
ＣＨ３である式■の化合物：・ま２ろ一説（ミシノシル
オキシ）チロシンまたはＤＭＯＴの誘導体に相当する。

他の式Ｉの化合物の命名法も全て口様に使用され、例え
ばＲ６が−（：Ｉ（０であるイビ合物は２３−説（ミシ
ノシルオギシ）−２３−デヒドロ−２６−オキソチロシ
ン透導体と命名される。

本発明の節囲内の好ましい領域はＺがイミノ基Ｒ５であ
り、特にＲ，が で七ンろ式Ｉの化合物； ・基Ｒ５においてｑが１でｋ）ろ化合物；・基Ｒ，にお
い・てＱがＯＨ２，　ＧＨＲ７，　Ｎｉｌ　、　ＮＲ”
ｔ　＋ｏ　、　ｓ　、　ＳＯ２　　または ｎが１でありかつＱｆＪ″−ＳＯ２である化合物＝ｌＩ
Ｒ６がメチル、ヒドロキシメチルまたはジー（Ｃ１また
はＣ２）アルキルアミノメチルであり特にメチルまたは
ヒドロキシメチルである化合物；でキンる。

本発明化合物はまたそれらのエステル形１ｆおいてもイ
１用でｋ）ろ。ニスデル類σ）うしで好ましいもσ）＆
ｊ。

・Ｒ，、Ｒ３およびＲ４が水素でな、りかっＲ２がアセ
デル、ソＬ＋ヒ０オニル、　　−ブチリルまｔ−はイン
バレリルである化合物； ・１（１がアヒヂフルであり、Ｒ３お、ＬびＲ４が水素
でありかつＲ２がアヒチル、プロピオニル、ロープチリ
ルまたはインバレリルである化合物：・上（１オ６よび
Ｒ３が水素でありかつＲ２オ・ｉよびＲ４が立に独立し
てアセザル、プロピオール、ロープチリルまたＶ主イソ
バレリルである化仔°拗：・Ｒ１およびＲ４が水素であ
りかつＲ２オｄよびＲ３が互に独立してアセチル、プロ
ピオニル、ｎ−ブチリルまたはインバレリルである化合
物；・Ｒ１が水素でありかつＲ２，Ｒ３オ（τよびＲ４
が互に独＼γしてアセザル、プロピオニル、ｎ−ブチリ
ルまたはインバレリルである化合物； ・ｉ（２およびＲ３が一緒になって橋架はカルボニル基
であるイト合物；である。

本発明イト合物の好ましい例（１ＸＩＵ定的なものでは
ない）Ｋは次のよりなイ［４合物がある、２３−説ミジ
ノシルー２０−デオキソ−２ｏ−〔（４，４−ジオキソ
チオモルホリニル）イミノ１−４″−０−インバレリル
チロシン： ４“−臭−アセチル−２３−脱ミシノシルー２０−デオ
キソ−２０−ｒ（４，４−ジオキンチー１千ルホリニル
）イミノ］チロシン； ２′、４“−ジー９−アセチル−２３−説ミジノシルー
２０−デ材キソ−２０−１：（４，４−：）オギンチオ
モルホリニル）イミノ〕−４“−０−イソメ１／リル千
ロジン； ２′−ｑ−アセチル−２３−説ミジノシルー２０−デオ
キソ−２０−〔（４，４−ジオキソチオモルホリニル）
イミノ〕−４“−〇−インバレリルチロシン：４“二０
−ｐ−ブチリルー２３−脱ミジノシル−２０−デオキソ
−２０−Ｃ（４，４−ジオキソチオモルホリニル）イミ
ノ〕−３“−〇−プロピメニルチロシン；２′　−ｐ−
アセチル−４“−ρ−Ｔ１−ブチｌ坤・−２３−説ミジ
ノシルー２０−デオキソ−７０−［（４，４−ジオキソ
チオモルホリニル）イミノ’］−３″−０−プロピオニ
ルチロシン： ３″−ｏ−アセチル−２６−説ミシノシルー２０−デオ
キソ−２０−［（４，４−ジオキソチオモルホリニル）
イミノ）−４″−０−イソバレリルチロシン；２′、６
“−ジー０−アセチル−２６−説ミシノシルー２０−デ
オキソ−２０−［−（４，４−ジオキソチオモルホリニ
ル）イミノ〕−４“−〇−イソバレリルチロシン； ６″、４“−〇−カルボニルー２′、ろ一ジアセチルー
２３−脱ミジノシル−２０−デオキソ−２０−［（４，
４−ジオキソチオモルホリニル）イミノ〕チロシン；２
′−〇−アセチル−６“、４“−〇−カルボニルー２３
−説ミジノシル−２０−デオキソ−２０−ＣＣ４，４−
ジオキソチオモルホリニル）イミノ〕チロシン；２６−
説ミシノシル−２０−デオキソ−’）０−ＣＣ４，４−
ジオキソチオモルホリニル）イミノ〕チロシン−３ｒ４
“−カーボネート、 本発明化合物は細菌感染をもつ咄乳動物に抗菌的応答を
引き出すものである、その抗菌効果を引き出すために、
本発明化合物は経口、外用、筋肉内注射または静脈内注
射により投与さ第１る。投与は慣用方法、すなわち錠剤
、カプセル剤、懸濁剤、溶液剤、クリーム剤、軟膏剤ま
たは汀射剤を使用して行われる、これらの剤形は各々当
該技術でよ（知られている非毒性の製剤十詐賓できる希
釈剤を利用して処方される。本発明化合物は一回の投与
または分割投与において一日あたり約５〜５００ＬＩＱ
　／　ｋ、９好ましくは・５〜５０ｍ＆／に！１７の範
囲で投与される。

本発明化合物はダラム陽生菌株に差］して広いスはクト
ルの活性を示す抗菌剤であり、ブトつ球菌、レンサ球菌
、稈状菌およびへ連球菌の多数の菌株に対して著しい活
性をイ１している。

本発明化合物の抗菌活性はムエラーーヒントン（Ｍｕｅ
Ｔｌｅｒ−Ｈｊｎｔ、ｏｎ）培地での標準的な抗生物質
希釈検定法を用いて多数の病原体に対して試験すること
により決定され、その活性は最小ＩＳ［４ｄ＝濃度（Ｍ
　工Ｇ、　ｍｃ　８７ｍｇ、２４時間）として表わされ
る。

多くの本発明化合物にとっての幾何平均ＭＩＣは０．１
２５〜２００節囲である。

本発明化合物の血清濃度は試験動物に静脈内注射、皮下
注射または経口投与のいずれかで投与することにより決
定できる。一般に、血清濃度は特定の時間内の曲線下の
領域として表わされる。試験化合物は通常静脈内注射に
おいて１２．５　ｍ９７に９の用量で、皮下注射におい
て１００ｍ１？／ｋＬｊの用量で、また経口投りにおい
て４００ｍり／ｋｇＯ用曖で投与される。本発明化合物
の静脈内急性毒性はノ・ツカネズミを用いて決定され、
ノ・ツノノネズミの５０％致死量として表わさねる。

化合物Ａ：２３−説−ミシノシル−２０−デオキソ−２
０−［（４，４−：）オキソチメモルホリニル）イミノ
〕−チロシン　ラクトビオン酸塩 化合物Ｂ：２３−説ミジノシミジノシルデオキソ−２０
−［（４，４−ジオキソチオモルホリニル）イミノ〕−
４“一旦一イソパレリルチロシン ＩＣ 化合物へのＬＤ５ｏ（ＩＩＶ／ｋｇ）：　３７５本発明
化合物はチロシン、アシル化チロシン誘導体または前述
の英国公開特許出願明細書に記載されている脱ミシノシ
ルチロシンを用いて当該技術分野において知られている
種々の多工程合成法により製造することが出来る。下に
述べる方法Ａ〜Ｇは本発明化合物を製造するのに使用さ
れる。

所望生成物を製造するのに考えうるこれらの方法の順序
は後述する図式Ａ−Ｈに記載されている。

さらに、これらの図式Ａ−Ｎから、式Ｉの化合物に含ま
れる種々のヒドロキシル基またはアシルオキシ基が異な
った反応性を有しているということが明らかになる。所
望する最終生成物によっては多工程合成中にある基を保
護またはそれを脱離することが必要であり、かつ／また
反応順序の順を追って必須の合成工程を実施することが
必要である。

Ａ、ＺがＲ５でありかつ／またＲ６がＣＨ＝Ｒ５である
（他の置換基は式Ｉに関１−て定義した通りである）式
■の化合物は、外）がオキソでありかつ／またＲ６がＣ
ＨＯである（他の置換基は式■に関して定義した通りで
ある）式■の１１合物を式Ｈ２Ｆ１５の″１−アミノ反
応１剤”と反応させることにより製造することが出来る
。置換基Ｒ５は上で式Ｉに関して定義した通りである。

出発物質においてＺがオキソでありかつＲ６がＣＨＯで
ある場合に、両方の基は同じ方法工程でその誘導体に転
化されＺがＲ５でありかつＲ６がＣＨ＝Ｒ５である化合
物を生ずる。その同じ方法はチロシンまたはそのエステ
ル類に適用されて２０−イミノ−２０−チオキンーチロ
シンまたはそのエステル類を与え、これはいくつかの以
下の方法の出発物質どなる。

Ｂ、Ｒ６がヒドロキシメチルである（他の置換基は式Ｉ
に関して定義した通りである） 式Ｉの化合物は一般式 （式中、Ｆ（１，Ｆ（２，Ｆ（３，Ｒ４およびＲ３５は
式■に関して定義した通りである。） の化合物から４”−、ｔ＝Ｉ’ソーミシノシル糖を加水
分解除去することにより製造することが出来る。

２６位置の糖基の除去は例えばメタノールにより任意に
ＮａＯＨの存在下に実施される２１反応条件次第で、ろ
、２′、ろ〃および４″　　位置のアシル基もこの反応
で除去される。この方法のための出発化合物は適当な基
Ｒ１１Ｒ２１Ｒ３”　４およびＲ５を有するチロシン誘
導体をフイツツナーーモファット酸化（Ｐｆｉｔｚｎｅ
ｒ−Ｍｏｒｆａｔ、ｔ、　０ｘｉｄａｔｉｏｎ）にかけ
ることにより製造することが出来る、 ２ろ一説ミジノシルチロシン（本明細書で述べるいくつ
かの方法の適当な中間体）を製造するために、チロシン
またはそのエステル類のいずれかはフイツツナーーモフ
ァット酸化１１Ｃ（Ｊｔ；せら（１、続いて上記方法Ｂ
にかけられる、 Ｃ０Ｒ６がフルオロメグル、り「ｌロメチル、ブロモメ
チルまたをよ司−トゝメチルである（仙の置換基は式Ｉ
に関して定義１〜た通りである）式Ｉの化合物をま対応
するヒト゛ロキシメチルｆｌ′台物を１高尚な・・ロゲ
ン化反応にかけること１でより製造することが出来て）
。

ヨウ素化は田つ化アルコキシルスホニウノ・（例エバヨ
ウ化メチルトリフエノ４シホスホニウノ、）を使用する
ことにより実施できる。トリフェニルホスフィンとヨウ
素を使用してもよい。無水の４１機溶媒はどれも使用で
きるが、ジメチルホルムアミドのような極性溶媒が好ま
しい。反応時間は約２〜１０時間であり、反応温度は約
１０〜５０℃であって一般には室温が有利である。

２３−塩素化は慣用の塩素化剤を使用して実施できるが
、トリス（ジメチルアミノ）−燐アミド／ｌＪ［ａ塩化
炭素が有利である。ジメチルホルムアミドのような伴水
の有機溶媒を使用することが好ましい。反応時間は、１
２〜３６時間であり、反応温度は７０〜１０Ｕ３℃であ
る、 ２３−４素化はトリス（ジメチルアミノ）−燐アミビ／
四臭化炭素を使用して行われる、またジメチルホルムア
ミ１、゛のような無水の有機溶媒が使用される。反応温
度は約−６０〜−ろＯ’Ｃであり反応時間は約０．５〜
２時間である。

２３−フッ素化は２当量のフッ化トリフェニルホスフィ
ンを使用して実施できる、一般には無水のアセト二）　
ＩＩルのような溶媒を使用する。反応時間は４〜２０時
間であり、反応温度は１００〜１７０℃である。

２０−アルデヒド基のヨウ素化反応を行う前に当該技術
で知られた慣用方法により例えば２〇−ジメチルアセタ
ールとして任意に保護される。その保護基はその後除去
されて２０−アルデヒド誘導体を生ずる。

Ｄ、Ｒ６がメチルである（他の置換基は式■に関し【定
義した通りである）式１の化合物を製造するために、Ｒ
６がヨードメチルである式■の対応化合物を水素化トリ
ーｎ−ブチル錫のような脱ヨウ素化試薬と反応させる。

好ましくは不活性雰囲気を維持して副反応を液小眼にす
る。適当な溶媒は無水の不活性有機溶媒であるが、ヲト
ラヒドロフランが有利である。反応温度は約５０℃から
溶媒の還流温度までである。反応時間は１２〜２４時間
である。

この方法が２０位置にホルミル基をもつ（ヒ合物に適用
される場合に、本明細書中で述べる方法に有用な中間体
（２３−説（ミシノシルオヤシ）チロシンまたはそのエ
ステル）が得「）れる、Ｅ、Ｒがジー（ＣニーＣ６）ア
ルキルアミノメチルである（他の置換基は式■に関して
定義１〜だ通りである）式Ｉの化合物は、Ｒ６がハロメ
チル、好ましくはヨードメチルである式■の対応化合物
を式〔（Ｃ□−０６）アルキル〕２ＮＨのアルキカーア
ミンと反応させることにより製造することが出来る。反
応は高温においてアセｌ二）　ＩＪルのような溶媒中で
実施するのが有利である。

Ｆ、　Ｒ６がＣＨＯ−′ｃある（他の置換基は式Ｉに関
して定義した通りである）式■の化合物は、Ｒ６がヒド
ロキシメチルでｋ）る式■の対応化合物をフイツツナー
ーモファット酸化に供することにより製造することが出
来る。この反応はジエチルカルボジイミドまたはジシク
ロへキシルカルボジイミドとピリジンのような有機塩基
とトリフルオロ酢酸との組合せを使用する。ジエチルカ
ルボジイミドがその副生物の水溶性のために有利である
。代表的にはジエチルカルボジイミドＳ６当量、有機塩
基１当量およびトリフルオロ酢酸０５当量が使用される
。代表的な溶媒には無水のジメチルスルホキシド、ばン
ゼン、トルエンおよびこれらの混合物が含まれる。反応
温度は１０〜５０°Ｃであり、反応時間は２〜１２時間
である。

Ｇ、Ｚがオキソでありかつ／またＲ６がＧＨＱである（
他の置換基は式Ｉに関して定義した通りである）式Ｉの
化合物は、ＺがＲ５でありかつ／またＲ６がＧＨ，＝Ｒ
５である式■の対応化合物を室温以上の温度で触媒とし
てシリカゲルを使用してアセトンと反応させることによ
り製造すること力１出来る。

一般式Ｉのｆヒ合物の製法は次の反応図式で表わされる
。

図式Ａ 保護−チロジン 上記製法は４″−ヒト９０キシル基を保護するのに適し
た試薬とチロシンとを反応させることにより開始される
（工程Ａｉ）。多くの慣用されているヒドロキシル保涌
基がこの目的に利用されるが（例えば米国特許第４２０
５　’Ｉ　６３号明細書を参照されたい）、本発明で使
用するのに最も好まし〜・４″−ヒドロキシル保護基は
ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−メチルジメチルシリル基であることが
判明した。この保護基は他のこのような保護基と同様に
イミダゾール、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチ
ルアミンまたはピリジンのような酸受容体の存在下にチ
ロシンと塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルとを反応
させることにより、４“′−ヒドロキシル基に最も有利
に付加される。好ましくは反応媒体としてジメチルホル
ムアミド、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランの
ような無水の溶媒を使用する。

反応は約１０〜５０℃の温度でおこるが、大抵σ）場合
に室温で十分である。代表的な反応時間は約１２〜４８
時間の間である。

工程Ａ２では２′−ヒドロキシル基の位置にアシル基力
博入される。３“または４“位置へアシ四基を導入する
前にこのヒドロキシル基をブロックする必要がある。も
ちろん、４″位置に導入されるべきアシル基が２′位置
のアシル基と同一である場合に、本質的に工程Ａ２と工
程Ａ３を合わせて（図式Ａに工程Ａ２’として〆すよう
に）、アシル化剤のモル量を増加しかつ触媒としてピリ
ジンのような塩基を加えるだけで両方のアシル基を同時
に導入してもよい。２′−ヒドロキシル基の選択的アシ
ル化は一般的なマクロライド系抗生物質のアシル化にお
いて知られている慣用方法を用いて実施することができ
る２゜この目的のために使用されるアシル基は、例えば
、アセチル、プロ上０オニルまたはブチリルのような低
級アルカノイル基：モノクロロアセチル、トリクロロア
セチル、モノブロモアセチルまたはトリフルナロアセチ
ルのような低級ハロアルカノイル基；メトギシ力ルボニ
ルまたはエトキシカルボニルのような低級アルコキシカ
ルボニル基：およびフェノギシアセチルのようなアリー
ルオキジアルカノイル基である。

アシル化剤としては前述のアシル基に対応するカルボン
酸、酸ハロゲン什物および酸無水物を使用することが適
当である。有利には無水酢酸が反応の収率およびその特
異性のために利用さＪする。最も１ｒ−１１＜は乾燥ア
セトンのような無水の溶媒を反応媒体として使用さる。

代表的な反応温度は約１０〜５０℃であるが室温が好ま
し℃・ものである。

代表的な反応時間番ま使用される特定の反応剤により約
１０〜４８時間の間で変化す２）。

工程人３は４〃−アシル基の導入に関するものである。

２′ｆ６よび４″′位置でアシル化されて保護されたチ
ロシン誘導体の４“−ヒ）＃ロギシル基は一般に６−ヒ
ドロキシ基よりも容易にアシル化される。本発明方法に
従って４“−ヒドロキシル基をアシル化する場合に、使
用するアシル化剤により時々わずかな量の６．４“−ジ
アシル誘導体が副生物として生成する。対応する酸ハロ
ゲン化物酸無水物または適当なピバリン酸との混合酸無
水物がこの工程でのカルボン酸化合物の反応性誘導体と
して有利に使用される。カルボン酸の酸ハロゲン化物ま
たは混合酸無水物をアシル化剤として使用する場合に、
工程Ａ３の反応は塩基性試薬の存在下に行われる。好ま
しい塩基性試薬はピリジン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、ピコリン、ビはリジン、およびトリエチルアミン、
またはこれらの混合物である。トリエチルアミンと４−
ジメチルアミノピリジンとの混合管が最も好ましいもの
である。一般に、反応はばンゼン、トルエン、クロロホ
ルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはこれ
らの混合物のような不活性有機溶媒中で実施される一塩
基性試薬それ自体を反応の溶媒として使用することもで
きる。温度範囲は代表的には−２００ないし５０℃の間
であり、これより高い温度では副生物の生成が促進され
る。一般に好ましい反応温度は一１０℃ないし室温であ
る。任意に、この工程でろ“−ヒドロキシル基をアシル
化してもよい。この６“−ヒドロキシル基はある条件下
においてのみ反応する第三アルコールである。ろ−ヒド
ロキシル基は６″−アシル基を付加する前に、好ましく
はトリメチルシリルエーテル誘導体を使用してブロック
されねばならない。一般に、条件はより苛酷なもの、す
なわらより高温（６０〜１ｒ〕０℃）であらねばならず
、反応時間もやや長いものとなる。代表的には、酸塩化
物がアシル化剤として使用され、また頃基性試薬として
はトリベンジルアミンが使用される。非極性の有機溶媒
はどれもこの反応に適している。

６−位置が合成過程においてブロックされている場合に
は、もちろん、３“−アシル基を付加した後の段階でそ
のろ一位置を脱ブロックしなければならない。一般には
これは工程Ａ３の完了後になさ・れるか、あるいは合成
過程におけるいずれか他の有利なあとの段階でなされる
。

工程Ａ４においては４“′−ヒドロキシル保護基が除去
される。正確な除去条件はもちろん工程Ａ１で導入され
る保護基の性質に依存している。こσ）ような方法は当
該技術分野におし・て公知のものである。４″′−ヒド
ロキシル基護基とし７て最も好ましい士、Ｃｒ　ｔ−ブ
チルジメチルシリル基が使用される場合に、その除去は
フッ什デトラーη−ブチルアンモニウノ、または同様の
フッ化物イオン源を使用することにより都合よ（実施さ
れる。通常はテトラヒト９０フランやジエチルニーデル
のような無水の溶媒が反応媒体として利用される。アル
ゴンのような非反応性の気体雰囲りは副生物の生成を妨
げる。代表的な反応温度は０〜５０℃の範囲であり、反
応時間は１〜２４時間の間である。

工程Ａ５においては上記化合物の２０−アルデヒド基が
所望の２０−イミノ−２０−デオキソ−４“−アシル−
２′−アシル−チロシン誘導体に誘導される。これは工
８Ａ４の生成物を式Ｈ２−Ｈ５（ここでＲ５は先に定義
した通りである）の″１−アアミノ応剤”と反応させる
こと姥より達成される。ここで利用される″′１−アミ
ノ反応剤”の多くは商業的に入手可能である。合成しな
ければならないものばＢｉｅｌ等によるＪ　、Ｏｒｇ、
Ｃｈｅｍ　。

２６，４０９６ば一ジ（１９’６１年）またはＧｎｑｌ
′ｓＶ、よるＯｒｇ−８ｙｎ−Ｃｏｌｌｅｃｔ、　、　
、　　ｍ　Ｖ巻。

４６は−ジ（１９６６年）に記載されている方法により
製造することができる。一般に、反応はばンゼン、トル
エン、クロロホル１５、ジクロロメタン、テトラヒドロ
フランまたはこれらの混合物のような非極性の無水有機
溶媒中で実施される。反応温度は０〜５０℃の範囲であ
るが室温が有利である。反応時間は使用する反応剤によ
り１２時間ないし１０日の間である。

工ｉＡ６では４“′−ヒドロキシル基が４′′／−オキ
ソ基へ転化される、これはジエチルカルボジイミドまた
はジシクロへキシルカルボジイミドと有機塩基（例えば
ピリジン）およびトリフルオロ酢酸との組合せを使用す
るフィッッナ〜−モファット酸化を経て行われろ。ジエ
チルカルボジイミドはその副生物が水溶性であるために
有利である。

代表的には、ジエチルカルボジイミド９３当量、有機塙
基１当量およびトリフルオロ酢酸０．５当量が使用され
る。代表的な溶媒は無水のジメチルスル、ホキシト９、
インゲン、）・ルエンおよびこれらの混合物である。反
応温度は１０〜５０’Ｃであり、反応時間は２〜１２時
間である。

工程Ａ７においてはミシノシル糖と２１−アシル基の両
方が除去されて所望の２３−説ミジノシルー２０−イミ
ノ−２ｏ−デオキソ−４〃−アシル−チロシンが生成す
る。通常これは仕分物をメタノールとシリカゲルとの混
合物に溶解して、０〜５０℃（好ましくは室温）の温度
で１〜５日間攪拌することにより実施される。

図式Ｂ チロシン ２０−イミノ−２０−チオキン−チロシン２３−説ミジ
ノシル−２０−イミノ−２０−デオキソ−チロシン 図式Ｂは図式Ａと同じ基本反応工程を用いているが、そ
れらの実施順序が配列し直されている。

工程Ｂ１の方法はチロシンを式Ｈ２−Ｒ５（ここでＲ５
は先に定義した通りである）の″１−アミノ反応剤”と
反応させることにより始められ、２゜−アルデヒド基の
２０−イミノ−２０−デオキソ基への誘導を行って２０
−イミノ−２０−デオキソ−チロシンを生成する。工程
Ｂ１の反応条件は前述の工程Ａ５の反応条件と本質的に
同じである。

２０−イミノ−２０−デオキソ−チロシンはその後工程
Ｂ２で４／／／−ヒドロキシル基を保ｉＡｆるのに適し
た試薬と反応して４”−０Ｈ−保■−２０−イミノー２
０−デオキソ−チロシンを生ずる。

工程Ｂ２は図式Ａの工程Ａ１のところで述べた反応条件
のような一般的な条件を用いて行なわれる。

４″−ヒドロキシル保護基はマク側ライドの技術分野で
よく知られた多くの保護基のうちから選択されるが、先
に述べたように本発明で使用するにはｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリル基が最も好ましいものである、 ２０−イミノ−２０−デオキソ誘導体として保護された
２０−アルデヒド基をもつことは、また４′′／−ヒド
ロキシル基の保護反応中に生成されるアルデヒド−誘導
副生物を排除して、所望の４″−ヒドロキシル保護誘導
体をかなりの高収率で得るという利点を有している。

図式Ｂの工程Ｂ６は工程Ｂ２で生成した化合物の２′−
ヒドロキシル基をアシル化するものであり、こうして２
′−アシル−４”−０Ｈ−保ｈ−２０−イミノー２０−
デオキソ−チロシンが生成する。

このアシル化工程のための反応条件は自戒Ａの工程Ａ２
で先に述べたものと本質的に同じである。

また、上に示１．たように２′および４“アシル基が同
一である場合に、工程Ｂ３と工程Ｂ４のそれぞれのアシ
ル化反応を合わせてアシル化剤のモル量を増加しかつピ
リジンのような塩基を触媒として加えるだけで洋−の工
程Ｂ３／としてもよい。

２′−アシル−４”’−０Ｈ−保護−２０−イミノー２
０−デオキソ−チロシンはその後工程Ｂ４において４“
−ヒドロキシル位置（および任意に６“−位置）でアシ
ル化されて、４“−アシル−２′−アシル−４“′−０
Ｈ−保護−２０−イミノー２０−デオキソ−チロシンを
生成する。４“−および６“−アシル什のための反応条
件は図式Ａの工程Ａ３で先に述べたものと実質的に同じ
である。

図式へのところで述べたように、ろ“−アシル基の付加
以前に３−ヒドロキシル基は好ましくはブロックされる
べきである。

図式Ｂの工程Ｂ５は４“′−ヒ１゛ロキシグ・保腔基の
除去な行うものでキ・す、こうし７て所望の４“−アシ
ル−２′−アシル−２０−イミノ−２０−デオキソーチ
ロシンが生成する。、−の反応は図式Ａの工程Ａ４で使
用したものと同じ条件下に実施さｉする。

図式Ｂの工程Ｂ６、これは４〃−アシル−２′−アシル
−２０−イミノ−２０−デオギソー壬ロジンを４″′−
オキソ−２′−アシル−４“−アシル−２０−イミノ−
２０−デオキソ−チロシンに転化するものであり、図式
Ａの工程Ａ６で先に記載した反応条件と本質的に同じ条
件ドのフィッッナーーモファット酸化により実施される
、図式Ｂの最終工程である工ＮＢ７は工程Ａ７で述べた
方法と本質的に同じ方法を用いて２′−アシル基とミシ
ノース糖を除去する。

図式Ｃ チロシン ２０−イミノ−２０−デオキソ−チロシン４“−アシル
−６″−アシル−２０−イミノ−２Ｕ−デオキソー−イ
ミノー２０−デオキソ−チロメン 図式Ｃば、図式Ｂと同様に、式Ｈ２−Ｒ５（ここでＲ５
は先に定義した通りである）の″′１−アミノ反応剤”
と反応させてチロシンを２０−イミノ−２０−デオキソ
−チロシンに転化することにより開始される。この工程
Ｃ１のための反応条件は図式Ｂの工程Ｂ１で先に述べた
ものと本質的に同じである。

図式Ｃの工程２では３．２’、４“および４“′−ヒド
ロキシル基を同時にアシル化する。この反応は図式Ａの
工程Ａ２およびＡ５または図式Ｂの工程Ｂ６およびＲ４
で先に述べたものと同様の反応時間および反応温度を使
って実施されるが、アシル化剤と塩基性試薬のモル量を
通常約５〜２０当量までかなり増加させて行われる、こ
うして、この工程において３．２’、４“、４″−テト
ラアシル−２０−イミノ−２０−デオキンーチロシンが
生成する。

図式Ｃの工程３では４“−アシル基を新しい４″−アシ
ル基で置換して、もとの４″−アシル基を６“−ヒドロ
キシル基にアシル転移する。このアシル転移反に；は４
“−第二ヒドロキシル基と６“−第三シスヒドロ潔−シ
ル基との反応性の差異により可能となるものである。〔
例えば、Ｊａｒｅｔ等にょるＪ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ　＋
ｌ　　（ｅ）、　１６７４　バージ（１９７５年）を参
照されたい。〕新しいアシル化剤は大過剰モル量（一般
には５〜１０当量）を使用し、温度範囲は８０°Ｃから
溶媒の還流温度までである。代表的にはｅ６　リジンが
溶媒として使用され、これはまた塩基性試薬の役割をも
果すのでこの反応は約１１０℃（ピリジンの還流）で進
行する。代表的な反応時間は１２〜２４時間である。

こうして、工程Ｃろでは４７−アシル−ろ、２′。

ｚ、ｌ／、　７４／／／−テトラアシル−２０−イミノ
−２０−デオキソ−チロシン（ここで４７−アシル基は
６゜２′、３“　４／／／−アシル基と異なるものであ
る）が生成されろ。

工程Ｃ４では４”、　３および２′アシル基が有機塩基
（代表的にはトリエチルアミン）の添加により除去され
る。代表的な溶媒はメタノールのようなものであり、代
表的な温度範囲は２５〜６０°Ｃである。この反応は４
“′、３および２′−アシル基の除去が完了しかつ所望
の４″−アシル−６″−アシルー２０−イミノ−２０−
デオキソ−チロシンが生成するのを決定ずけるために監
視される。

工程Ｃ５のフイツツナーーモフ了ットヤ化は図式Ａの工
程Ａ６で先に述べた方法と本質的に同じ方法で行われる
。

工程Ｃ６ではミシノース糖と２′−アシル基が除去され
て所望の２６−脱ミシノシル−４“−アシ／Ｉ／−３“
−アシル−２０−イミノ−２０−デオキソ−チロシンが
生成する。この工程は図式Ａの工程Ａ７で先に述べた方
法に従って実施されろ。

図式Ｄ オギソーチロシン ミノ−２０−デオギソーチロシン 図式りは図式Ｂの工程Ｂ１〜Ｂろで先に述べた方法を使
用して千ロジンを２′　−アシル−４“′−０Ｈ−保縛
−２０−イミノー２０−デオキソ−チロシンに転化する
ことにより開始する。２′−アシル−４”−０Ｈ−保護
−２０−イミノ−２０−デオキソ−チロシンはその後工
程Ｄ１にお℃・て２′−アシルー４”−０Ｈ−保護一ろ
“、４“−カル、（ぜニル−２０−イミノ−２０−デオ
キンーチロシンに転化される。この転化反応は通常蕪水
のジクロロメタンのような不活性溶媒中Ｎ、Ｎ′−カル
ボニルジイミダゾールを使用して実施さハど）。代表的
な反応時間は１２〜３０時間であり、代表的な反応湿度
は約Ｏ−ろ０℃である。

図式りの二［程Ｄ２では４″−ヒドロキシル保護基を除
去して所望の２′−アシル−ろ／／、ＩＪ／／−カルボ
ニル−２０−イミノ−２０−デオキソ−チロシンを得る
。この反応は図式Ａの］−程Ａ４で使用したものと同じ
反応条件下に実施される。

工程Ｄ３のフイツツナーーモファット酸化は図式へのゴ
ー程Ａ６で述べたものと本質的に同じ方法で行われる。

工程Ｄ４では図式Ａの工程Ａ７で先に記載したようにし
てミシノース響と２′−アシル基が除去される。

図式Ｅ チロシン ４”−０Ｈ−保護−チロジン −へミアセタール ２ろ一〇−説、ミシノンルーチロシン（２，’Ｓ−ＤＭ
Ｔ）図式Ｅの２Ｐ一工程（工程Ｅ１）は図式Ａと同様に
チロシンを４“′−０Ｈ−保護−チロシンに転化するこ
とにより開始される。試薬および反応条件は図式Ａの工
程Ａ１で先に述べたものと同じである。

図式Ｅの工程Ｅ２では同時に６，２０−へミアセクール
を生成しかつ２０．２’および４“−ヒドロキシル基を
アシル化することにより、４“’−０Ｈ−保護−チロシ
ンを２０．２’、４“−トリアジル−４ｔｔｔ　−０Ｈ
−保４−チロシン−５，２０−へミアセクールに転化さ
れろ。この反応は塩基の存在下に適当な酸無水物を過剰
モル量使用して実施される。好ましい塩基は無水炭酸カ
リウムのような無機塩基であり、これもまた過剰モル量
で使用される。反応温度は５０〜１００℃であり、反応
時間は５〜１２時間である。

図式Ｅの工程Ｅ３においてば４“′−ヒドロギシル保護
基を除去して２０．２’　、　４″−）　１．１アシル
−チロシン−６，２０−ヘミアセクールを得る。こオｔ
は図式Ａの工程Ａ４で先に述べたもσ）と実質的に同じ
方法で行われる。

図式Ｅの一工程Ｅ４はフイツツナーーモファット酸化で
あり、これにより４″−オキソ−２０，２’。

４“−トリアジル−チロシン−３，２０−へミーアセタ
ールが生ずる。この工程は図式への工程Ａ６で先に述べ
たものと本質的に同じ方法で実施される。

工程Ｅ５において、ミシノース糖と２０．２’　、　４
”−アシル基の全ては同時に４″′−オキソ−２０，’
：）’。

４“−トリアジル−チロシン−３，２０−−、ミアセタ
ールから除去され、こうして次式で示される２５−説ミ
ジノシルーチロシンｌｌ後時々２３−ＤＭＴと略述する
）が生ずる１、 七の除去反応は一般に４′″−オキソ−７０，２’。

４“−トリアジル−チロシン−３，２０−へミアセター
ルを１〜５％メタノール性水酸化すトリウムと室温で１
５〜６０分間処理し、続いて少量の有機塩基を含有する
アルコール系溶媒（代表的にはトリエチルアミン含有メ
タノール）に溶解して還流温度で１２〜２４時間加熱す
ること姥より行われる。

図式Ｅの工程Ｅ６において、２ろ一説ミジノシルーチロ
シンの２０アルデヒｌ−基は図式Ｂの工程Ｂ１で先に述
べた方法に従って″１−アミノ反応剤”と反応して２０
−イミノ−２０−デオキソ−２６−説ミシノシルーチロ
シンを生成する。

ＦＳ？Ｉ式Ｆは２３−　脱ミシノシルーチロシンの２６
−ヒドロキシル基を保誇することにより開始する、この
ヒドロキシル保獲反応はそめ技術分野で１（知られた多
数の方法で実施することが出来るが、代表的には有利な
保護基であるｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を用い
て行われる、他のこのような保障基と同じように、それ
はイミダゾール、４−ジメチルアミノピリジン、トリエ
チルアミンまたはピリジンのような酸受容体の存在下に
２６−脱ミシノシルーチロシンを塩化ｔ、ｅｒ　ｔ、−
ブチルジメチルシリルと反応させることにより最も有利
に２３−ヒドロキシル基に付加さね、ろ。好ましくはジ
メチルホルムアミビ、ジクロロメタン土たはテトラヒド
ロフランのごとき無水の溶媒を反応媒体として使用する
。反応は約１０〜５０℃の温度でおこり、大抵の場合に
室温が満足すべきものである。代表的な反応時間は約１
２〜４８時間で糸、る。

図式Ｆの工程Ｆ２は２′−ヒドロキシル基のアシル化を
包含している。この反応は図式Ａの工程Ａ２で先に述べ
た方法と本質的に同じ方法で実施できる。

図式Ｆの工程Ｆろにおいて、２′−アシル−２５−ＯＨ
−保ｉ−２３−脱ミシノシルー千ロジンは４″−ヒト９
０キシル位置でアシル化さ才１て４“−アシル−２′−
アシル−２３−０Ｈ−保護−２６−脱ミシノシルーチロ
シンを生ずる、このアシル化反応は図式Ａの工程Ａ６で
先に述べたものと同じ方法で進行する。

また、２′および４“−アシル基が同一である場合に、
工程Ｆ２とＦ６のアシル化反応を合わせて単一の工程と
することがでＮる。こねは単にアシル化剤のモル量を増
し、かつヒごリジンのよ５　す塩基触媒を添加すること
により達成される。

ろ、２′および４′Ｌアシル井が同一である場合に工程
Ｆ２、Ｆ６およびＦ４のアシル化反応を合わせて単一の
工程とすることもできる、これはアシル化剤のモル量を
増し、かつピリジン、トリエチルアミン、４−ジメチル
アミノピリジンまたはこれらの混合物のような塩基を加
えることによりなされる。

図式Ｆの工ｆｉ！Ｆ４ではろ一ヒト９０キシル基ヲアシ
ル化してろ一アシルー４″−アシルー２′−アシル−２
３−○Ｈ−保護−２３−説ミジノシル−チロシンを生成
する。一般には、６〜７当量のアシル化剤（例えば無水
酢酸）がピリジンや４−ジメチルアミノピリジンのよう
プｆ有機塩基の過剰当量と共に用いられる。反応媒体と
してはトリエチルアミンと塩化メチレンのような混合溶
媒をしばしば判知する。反ＶＣ；’ｌＩＡ度は１０〜５
０℃であり、反応時間は約１８〜２４時間であ／）。

図式Ｆの工程Ｆ５において、２６−ヒドロキシル保饅基
は除去されて３−アシル−４″−−γシルー２′−アシ
ルー２３−　脱ミシノシルーチロンンが生成する。除去
反応のための条件は使用する保獲基の性質次第で変化す
る。ｔ、　Ａ　ｒ　＋、−ブチルジメチルシリル基を使
用する場合は８０％酢酸水溶液で処理することにより都
合よく除去でき７−１゜代表的な反応温度は１０〜５０
　”Ｃであるが、室温が有利である。反応時間は約１〜
５時間であるが、通常約２時間で反応の完結のためには
十分である。

図式Ｆの■二程Ｆ６ば２′−アシル基の任意の除去反応
１／（関するものである。代表的には成分をメタ／−ｆ
ｉ／に溶丁ＱｒＩ′Ｉ、Ｙ−０〜５０°（″／〕湛度、
好−？　Ｌ　＜は室温で１〜５日間攪拌することに２Ｌ
り除去さ第１ろ−アシルー４″−アシルー２３−説ミジ
ノシル−チロシン欠相ずるー 図式Ｆの工程Ｆ　７　Ｋ　：ｒ６いて、ろ−アシルー４
″−アシル−２ろ一説、ミシノシルー千ロジンの２　（
）−アルデヒド基は図式Ｂの工程Ｂ１で先に述べたノ５
法に従って′１−アアミノ応剤”と反）、６してその誘
導体に転化され、こうして所望の２０−イミノ−２０−
デメキソー５−アシルー４″、−アシル−２３−０−脱
ミシノシルーチロシンヶ生じ、これは任意に２′−アシ
ル基を含むことが出来る、図式Ｆの工程Ｆ５’、Ｆ６．
’およびＦ７’は工程Ｆ５、Ｆ６およびＦ７のところで
先に記載した方法と本Ｊｍ的に同じ方法で４″−アシル
−２′−アシル−２３−ＯＨ−保護−２６−脱ミシノシ
ルーチロシンを用いて実施され、そねぞれ２′−アシル
−４“−アシル−２３−脱ミシノシルーチロシン、４“
−アシル−２３−脱ミシノシルーチロシン寸、）よび２
［］−］イミノー２１−７’ナキンー４“−アシル−２
３−１１Ｒミシノシルーチロシンが生成する。

別の方７１：と１−１て、工程Ｆ１〜Ｆ６は出発物質と
して２Ｄ−イミノ−２０−デシ−キン−２６−脱ミシノ
シルーチロシンを用いて実施すると同じ所望生成物が得
ら第１ろ。

図式ｃ′！ ２０−イミノ−２０−デオギソー２３−ＤＭＴ［＆１１
００工程Ｇ１において、２ろ一説ミジノシルーチロシン
の２０−アルデヒド基は図式Ｂの工程Ｂ１で先に述べた
方法に従って″１−アミノ反応剤”と反応してその誘導
体に転化され、２０−イミノ−２０−デオキソ−２３−
説εジノシル−チロシンを生じる。

Ｍ弐Ｇの工程Ｇ２はろ、　２３．７’および４“−ヒト
５０キシル基の同時アシルを包含し、３．２３．２’　
。

４“−テトラアシル−２０−イミノ−２０−デオキソ−
２６−脱ミシノシルーチロシン火生成する、こ第１−は
大過剰モル酸（一般には５〜１５当量）のアシル化剤お
よび大過剰モル量（これも５〜１５当量）の塩基を添加
することにより有利に行われろ。適当な塩基はピリジン
、トリエチルアミンおよび４−ジメチルアミノピリジン
のような有機塩基である。済媒は塩化メチレン、クロロ
ホツノ、またはこれらの混合物のようなものである。代
表的な反応時間は１２〜６６時間であり、代表的な反応
温度は１０〜５０℃であって特に室温が好まし℃Ｘ。

図式Ｇの工程Ｇ３においては、新しい４“−アシル基が
付加されてもとの４“−アシル基は６“−アシル浩にア
シル転移される。このアシル転移反応は図式Ｃの工程Ｇ
３で先に述べた方法と本質的に同じ方法で実施され、４
″−アシル−ろ、２６゜２′、３“−テトラアシル−２
０−イミノ−２０−デオキソ−２６−説ミシノシルーチ
ロシンヲ生スる。

図式ｑの工程Ｇ４においては２′および２６−アシル基
を除去して４７−アシル−６，６“−ジアシル−２０−
イミノ−２０−デＡ−キソー２６−脱ミシノシルーチロ
シンケ得ろ。この除去反応は仕合物をメタノールおよび
トリエチルアミン中に溶解して次第に室ン易から約６０
〜７０　’Ｃに加熱することにより実施さ才する。反応
の完了は薄層クロマトグラノィーにより監視され、この
時点で反応混合物から所望生成物な単離する。

工程Ｇ４の別法として、−上記反１．ｊ；を引き続き行
って２′および２３−アシル基と同様にろ−アシル基を
除去する。こり、は図式Ｇに工程Ｇ４’　として示され
る。条件は反応時間の長さを除（・て工程Ｇ４と同じで
あり、こうして４“−アシル−ろ“−アシンー２０−イ
ミノー２０−デオキソ−２３−０−脱ミジノシルーチロ
シンが生成する。

もう一つには図式Ｇの工程Ｇ２．Ｇ３．Ｇ４およびＧ４
′を出発物質として２６−説ミシノシルーチロシンを用
いて実施し、４″−アシル−３，６“−ジアシル−２６
−脱ミシノシルーチロシンまたは４“−アシル−６″−
アシル−２る一説ミジノシルーチロシンのいずれか火製
造し、これはその後図式Ｂの工程Ｂ１に記載したように
２０−アルデヒド位置でその誘導体に転化さ才１．る７
この合成経路は図式Ｇ″′Ｃ′Ｃ製造のと同じ仕合物ｊ
をもたら１゜ 図式Ｈの工程ＨＩにおいて、２３−説ミジノシルーチロ
シンの２０−アルデヒド基は図式Ｂの工程Ｂ１で先に詳
述した方法に従って“１−アミノ反応剤”と反〔ｔ；シ
てその誘導体に転化され、２０−イミノ−２０−デオキ
ソ−２３−脱ミジノシルーチロシンが生成する。

図式Ｈの工程Ｈ２は２６−ヒドロキシル基の保護を包含
する。通常のヒドロキシル保護基はこの目的のためにど
れも使用できるが、図式Ａの工程Ａ１で先に述べたよう
にｕｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基が最も好ましいも
のである、この保護反応のための条件は本質的に図式Ａ
の工程Ａ１で述べた通りである。

図式Ｈの工程Ｈ６では２０−イミノ−２０−デオキソ−
２６−ＯＨ−保護−２６−脱ミシノシルチロシンの２′
−ヒドロキシル基をアシル化して２′−アシル−２０−
イミノ−２０−デオキソ−２３−ＯＨ−保護−２３−脱
ミジノシルチロシン欠得る。これは図式Ａの工程Ａ２で
先に述べた方法と本質的に同じ方法で行われる。

図式Ｈの二［稈Ｈ４において、２′−アシル−２０−イ
ミノ−２０−デオキソ−２３−ＯＨ−保ｔａ　−２３−
脱ミシノシルチロシンは４“−ヒドロキシル基Ｒでアシ
ル化されて４″−アシル−２′−アシル−２０−イミノ
−２０−デオキソ−２７）−ＯＨ−保１−２６−脱ミシ
ノシルチロシン火生ずる。このアシル化反応は図式への
工程Ａろで先に述べた方法と同じ方法で進行する、 ２′および４″−アシル基が同じものである場合に、工
程Ｈ６とＨ４のアシル化ケ組合せてもよい。これは図式
Ｆで先に述べた方法と実質的に同じ方法で達成される。

図式Ｈの工程Ｈ５ではろ一ヒドロキシル基がアシル化す
れてろ一アシルー２′−アシルー４“−アシル−２０−
イミノ−２０−デオキンー２６−ＯＨ−保ｍ−２３−脱
ミジノシルチロシンが生ずる。この工程のための反応条
件は実質的に図式Ｆの工程Ｆ４で先に述べた通りである
。

最終生成物における所望の２′、４“および６−アシル
基が同一である場合に、■稈Ｈろ、Ｈ４およびＨ５を合
わせた単一の工程で所望生成物を得ることが出来ろ。こ
れは図式Ｆで先に述べた通りにして達成される。

別法トしてろ一ヒドロキシル基はアシル化されるよりも
むしろ保護される（工程Ｈ５′　）。これはまた図式Ａ
の工程Ａ１で先に述べたものと同じ方法で有利に行われ
、５−０Ｈ−保護−２′−アシル−４“−アシル−２０
−イミノ−２０−デオキソ−２６−ＯＨ−保ｆ−ｊ−２
３−説ミジノシル千ロジンが生ずる、 工程Ｈ６では６“−ヒドロキシル基欠アシル化する。一
般的にはアシル什剤として酸塩化物が使用され、有機塩
基とｔ７てはトリズンジルアミンが使用される。非極性
の有機溶媒はどれもこの反応にとって適当である。

図式Ｈの工程Ｈ７およびＩ（７’において、２６−ヒド
ロキシル保護基が除去されろ。工程Ｈ７では６−ア′シ
ル基が存在するために、８０％酢酸水溶液のような緩和
な保護基除去用媒体火使用しなければならない、工程Ｈ
７’のように３−ヒドロキシル保護基の除去が望ま１す
る場合Ｃては、その保護基除去反応は図式Ａの工８Ａ４
で先に述べたようなフッ化物イオンを使用して達成する
ことが出来ろ。

工程Ｈ８では２′　−アシル基を任意に除去する。

そのような除去を望む場合に、それは図式Ｂの工程Ｂ６
で先に述べたものと木質的に同じ方法で実施され、所望
の３−７ツルー６′Ｌアシル−４′４アシル−２０−イ
ミノ−２０−デオキソ−２３−説ミジノシル−チロシン
かまたはろ“−アシル−４″−アシル−２０−イミノ−
２０−デオキソ−２３−脱ミジノシルーチロシンが生成
す６゜ 別の方法として、工程Ｈ２〜Ｈ８は出発物質として２ろ
一説ミジノシルーチロシンを用いて実施し、その後に２
０−イミノ−２０−デオギン化合物に誘導され得ろ化合
物火生成してもよい。

図式Ｉは２３−　脱ミシノシルーチロシンヲ２３−ヨー
ド″−２６−脱（ミシノシルオキシ）−チロシンに転化
することにより開始する。一般に、ヨウ素化はヨウ化ア
ルコキシホスホニウム試薬、例エバヨウ化メチルトリフ
エノキシホスホニウムを使用して実施される。トリフェ
ニルホスフィンとヨウ素もまた使用できる。無水の有機
溶媒はどれも利用できるが、ジメチルホルムアミド８の
よ５　す極性溶媒が好ましい。反応時間は約２〜１０時
間であり、反応温度は約１０〜５０℃であって一般には
室温が有利である。

任意に２０−アルデヒド基はヨウ素化反応の前に当該技
術で知られた慣用方法のいずれがで、例えば２０−ジメ
チルアセクールとして保護されてもよい。その保護基は
その後除去されて２０−アルデヒド誘導体を生ずる。

図式■の工程工２において、２３−ヨード置換基は水素
原子で置換されて２３−メチル基を生じその結果状の構
造式を有する２６−説（ミシノシルオキシ）−チロシン
が製造され、これは時々２３−ＤＭＯＴと略述される。

この反応は水素化トリｎ−ブチル錫のような適当な脱ヨ
ウ素化試薬な用いて行われる。好ましくは不活性雰囲気
を維持して副反応を最小限にする。

適当な溶媒は無水の不活性有機溶媒であるがテトラヒド
ロフランが有利である。反応温度は約５０°Ｃから溶媒
の還流温度までであり、反応時間は１２〜２４時間であ
る。

工程■６では２′−ヒドロキシル基がアシル化されて２
′−アシル−２３−説（ミシノシルオキシ）−チロシン
を生じる。これは図式Ａの工程Ａ２で先に述べた方法と
本質的に同じ方法で実施される。

工程工４にオｄいて、４″−ヒト８０キシル基は図式Ａ
の工程Ａろで詳述した方法に従ってアシル化され、４″
−アシル−２′−アシル−２３−説（ミシノシルオキシ
）−チロシンを与エル。

４″−ヒドロキシル基のアシル化に続いて、図式１０工
程１５で６−ヒト８０キシル基ＹＭ式Ａの工程Ａｌの方
法と実質的に同じ方法で任意にアシル化する。（図式Ａ
の工程Ａ６の説明を参照されたい。）ろ−ヒドロキシル
基がアシル化さ才１．る場合にはろ−アシルー４“−ア
シル−２′−アシル−２３−脱（ミシノシルオキシ）−
チロシンが製造される。

ま１こ、６，２１および４“−アシル基が１ｉｊ−であ
る場合に、図式Ｆと同様に、アシル化剤のモル量ヲ増し
かつピリジン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノ
ピリジンまたはこれらの混合物のような塩基な加えるだ
けで、■程■４、工５および■６のそｊｔぞれのアシル
化を合わせて単一の工程とすることが出来る。

２′および４“−アシル基が同一である場合に工程■４
および工５のアシル化もまた図式Ｂで述べたようにアシ
ル化剤のモル量夕増しかつ触媒としてピリジンのような
塩基を加えるだけで岸、−の工程に合わぜることか出来
ろ。

別法と【７て工程１５′に示すように、３−ヒドロキシ
ル基は図式Ａの工程Ａ１で先に述べた方法に従って適当
な保護基で保護さ第１１、ろ−Ｏｌ−１−保護−２′−
アシル−４“−アシル−２３−説（ミシノシルオキシ）
−チロシンが牛スろ、］二程工６においてろ“−ヒドロ
キシル基は任Ｘに′アシル化される。こ、ｆ′１は図式
Ｃの工程ｃ　３アシル転移反応で先に述ベプこ条件下に
進行する、３″−ヒドロキシル基のアシル化が望キＡす
る場合に、まス３−１１　）ゝロキシル基がアシル化き
チしろか士たは保護されねばなｒ）ない。

工程エフば６−ヒドロキシル保護基の除去を包含する。

、−れは図式Ｈの工程Ｈ７で先に述べたのと同じ反応条
件下に行われる一 工程１８では５−アシル−４“−アシル−６″−アシル
−２′−アシル−２３−脱（ミシノシルオヤシ）チ「１
シンオ・マよびΔ“−アシル−２′−アシル−２３−脱
Ｃミシノシルオキシ）千「１シンまたはその５″−アシ
ル誘導体から２′−アシル基が任意に除去さＪする、こ
れは図式Ｆの工程Ｆ６で詳述（−だ方法に従って行われ
ろ。

ｆ程Ｔ９にｒ６いて、３−アシル−４“−アシル−２３
−脱（ミシノシルオキシ）千ロジンおよび４″−−フル
、ｎ、−２３〜脱（ミシノシルオキシ）チロシンまたは
こハらの３″−アシル誘導体の２０−アルデヒド基は゛
１−アミノ反応剤”との反応によりその誘導体に転化さ
れる。この反応は図式Ｂの工程Ｂ１で先に述べたものと
木質的に同じ方法で実施され、所望の２０−イミノ−２
ｏ−ジオギン−４″−アシルー２３−脱（ミシノシルオ
キシ）チロシンおよび２０−イミノ−２ｏ−デオキソ−
６−アシル−４“−アシル−２３−説（ミシノシルメギ
シ）チロシンまたはこれらの６〃−アシル誘導体が生成
し、これらは任意に２’　−アシル基を含有していても
よい、 別法として２０−イミノ−２０−デオキソ−２３−脱（
ミシノシルオギシ）チロシン（図式Ｂの工程Ｂ１の方法
に従って２３−説（ミシノシルオキシ）チロシンの２０
−アルデヒド基をその誘導体に転化することにより製造
したもの）は工程Ｆ４、Ｆ５、Ｆ６、Ｆ７、Ｆ７’で述
べたようにしてアシル化され、所望の２０−イミノ−２
θ−デオキソ−アシル誘導体を生ずる。

図式Ｊ ２３−ハロ誘導体の製造 ２３−説ミジノシルーチロシン（２３−ＤＭＴ）２０−
イミノ−２０−デオキソ−ハロー２３−ＤＭＯＴロー２
３−ＤＭＯＴ　　　　　　　　　ロー２３−ＩＪＭＯＴ
し１式、■において第１工程（工程Ｊｌ）は２６−ヒド
ロキシル基の２６−・・口置換基への転化を包含し、ハ
ロ置換基はフルオロ、クロロ、ブロモまたはロー１’で
ある、２６−ヨウ素化は図式Ｉの工程工１で先に述べた
ようにして達成さね、ろ。２ろ一クロル化は通常のクロ
ル化剤を用（・て行われるが、トリス（ジメチルアミノ
）−燐アミド９／四塩化炭素が有利である。ジメチルホ
ルムアミド９のような無水の有機溶媒火使用することが
好ましい。

反応時間は１２〜６６時間であり、反応温度は７０〜１
００℃である。２３−ブロム化はトリス（ジメチルアミ
ノ）−燐アミド／四臭化炭素を用いて達成される。、−
１：た、ジメチルホルムアミドゝのような飽水の有機溶
媒が使用される１反応基度は約−６０〜−３０°Ｃでに
、す、反応時間は一般に約０５〜２時間である。２ろ一
フッ素化は２当量のフッ化トリフェニルホスフィンを使
用して実施される。一般１（は無水のアセトニ）　ＩＪ
ルのような溶媒ケ使用する。反応時間は４〜２０時間で
あり、反応温度は１００〜１７０℃である。

図式Ｊの工程Ｊ１で得られた２３−ノ・ロー２６−脱（
ミシノシルオキシ）チロシンはその後図式１で２６−説
（ミシノシルオキシ）チロシンに利用したものと同一の
反応工程に供せられて、所望の２０−イミノ−２０−チ
オキソ−６“−アシル−４″−アシル−２３−ノ・ロー
２６−説（ミシノシルオキシ）チロシンまたは２０−イ
ミノ−２０−チオキソ−６“−アシル−ろ−アシルー４
″−アシルー２６〜ノーロー２３−　脱（ミシノシルオ
ギシ）チロシンを生成し、これらのいずれも任意に２′
−アシル基火含むことができる。

２０−アルデヒド基は図式１の説明中で述べたごどく保
挿されてもよく、ノ・ロゲン化の後にその保護基は脱離
されろ。

別法として、２３−ノ・ロー２６−説（ミシノシルオキ
シ）チロシンの２０−アルデヒド基はまず第一に図式Ｂ
の工程Ｂ１で述べた方法に従ってその誘導体に転化され
、その後工程Ｆ４、Ｆ５、Ｆ６およびＦ７で述べたアシ
ル化反応に供せられて所望の化合ｖＰ火生成することが
出来る。

図式にの工程に１は２３−〇−説ミジノシルチロシンを
２３−ヨーＶ　−２３−脱＜ミシノシルオキシ）チロシ
ンに転化させる。この転化反応は図式■の工程工１で先
に述べた通りである。所望ならば２０−アルデヒド９基
は図式１について述べた通りに保穫されたその後その保
誇基は脱離される。

工程に２において、２３−ヨービー２３−説（ミシノシ
ルオギシ）チロシンはその２０−アルデヒド位置で誘導
体に転化されて２０−イミノ−２０−ｆ７１′ギソ−２
６−ヨード″−２３−脱（ミシノシルオキシ）チロシン
を与える。こオｔは図式Ｂの工程Ｂ１のために先に詳述
した方法に従って行われる。

工程に３に−ｊｄいて、２０−イミノ−２０−デオキソ
−２３−ヨード−２６−脱（ミシノシルオギシ）千ロジ
ンは式〔（Ｃ１−Ｃ６）アルギル’）２ＮＨ（ここでア
ルキル基は同じでも異なっていてもよい）のアルギルア
ミンと反応して次式の２６−ジアルキルアミノ−２０−
イミノ−２０−デオキソ−２３−説（ミシノシルオキシ
）チロシンを生ずるア談ノ アル和 （２０−位Ｒには代表的な基を記−ｔ）図式にの工程に
４では２′　−ヒト９０ギシル基がアシル化されて２′
−アシル−２３−ジアルキルアミノ−２０−イミノ−２
０−デオキソ−２３−ＤＭＯＴ火生ずる。これは図式Ａ
の工程Ａ２で先に述べた方法と実質的に同じ方法で達成
される。

図式にの工程に５において、４“−ヒト９０ギシル基は
アシル化されて４“−アシル−２′−アシル−２３−ジ
アルキルアミノ−２０−イミノ−２０−デオキソ−２３
−０−脱（ミシノシルオギシ）チロシンが生ずる。この
反応は図式Ａの工程Ａ５で先に述べた条件に従って行わ
れる。所望の２７−および４“−アシル基が同一である
場合に工程に４およびに５は図式Ｆの工程Ｆ２およびＦ
３で先に述べたごとく単一の工程に合わせろことが出来
る。

４“−ヒドロキシル基のアシル化後に、工程に６におい
てろ−ヒドロキシル基は任意にアシル化される。（図式
への工程Ａ３における説明を参照されたい。）６−ヒト
９０キシル基がアシル化すｔｔ　ロト３−アシル−４“
−アシル−２′−アシル−２ろ−ジアルキルケミノー２
０−イミ／−２０−テオギソー２３−説（ミシノシルオ
キシ）チロシンが生成する。このアシル化工程に６は／
）／、４／／およびろ一−ｒシル基が同じである場合に
、図式Ｆの工程Ｆ２、ＦろおよびＦ４で先に述べたごと
く工程に４およびに５と組合せることが出来る。

別法として工程に６／に示すように、６−ヒドロキシル
基は図式Ａの工程Ａ１で先に述べた方法に従って適当な
保護基で保護さえし、こうして３−０Ｈ−保護−２′−
アシル−４“−アシル−２３−ジアルキルアミノ−２０
−イミノ−２０−デオキ７−２３−脱（ミシノシルオキ
シ）チロシンが生ずる。

工程に７において１．’ｌ、　／／　−１−：　）、’
ロヤシル基は任意にアシル化されろ。これは図式Ｃのア
シル転移工程Ｃ３で先に述べた条件下に進行する一’！
、／／−ヒト９０キシル基のアシル化が望まれろ場合に
、まず第一に６−ヒト゛ロキシル基がアシル化さね２る
かまたは保護されねばならない。

工ａＫ８はろ一１テトロキシル保護基の除去を包含して
いる。これは図式Ｈの二［程Ｈ７で先に述べたものと同
じ反応条件下に達成されろ。

図式にの工程に９ではろ“−゛アシルー４“−アシル−
２′−アシル−２３−シアシャールアミノ−２０−イミ
ノ−２［）−デフ１−キン−２３−脱（ミシノシルオキ
シ）チロシン、３″−アシル−３−アシル−２′−アシ
ル−４″−アシル−２３−ジアルキルアミノ−２０−イ
ミノ−２０−デオキソ−２３−脱（ミシノシルオキシ）
チロシン、４“−アシル−２′−アシル−２ろ一シアル
ギルアミノー２０−イミノ−２０−デオキソ−２３−説
（ミシノシルオキシ）チロシンまたは６−アシル−４“
−アシル−２′−アシル−２３−ジアルキルアミノ−２
０−イミノ−２０−デオキソ−２３−説（ミシノシルオ
キシ）千【コシンから２′−アシル基が任意に除去され
る。これは図式Ｐ゛σ）工程Ｆ６で詳述した方法に従っ
て行われ、こうして所望の３“−アシル−４“−アシル
−２ろ−ジアルキルアミノー２０−イミノ−２０−デメ
偶・ソー２３−　脱（ミシノシルオギシ）チロシン、４
“−アシル−２３−ジアルヤルアミノー２０−イミノ−
２０−デオキソ−２３−説（ミシノシルオ；Ｖシ）チロ
シン、ろ“−アシル−３−“アシノし−４“−アシル−
２３−ジアルキルアミノ−２０−イミノ−２０−デオキ
ソ−２３−説（ミシノシルメーオーシ）チロシンまたは
６−アシル−４″−アシ／Ｌ・−２３−ジアルキルアミ
ノ−２０−イミノ−２０−デオキソ−２３−脱（ミシノ
シルオキシ）チロシンを得る。

図式にの工程に１１１は２′５−シアルギルアミノ−２
０−イミノ−２０−デオキソ−２３−脱（ミシノシルオ
ギシ）チロシン誘導体を触媒としてシリカゲルな使用し
てアセトンと反応させることにより実施される。この反
応は２５〜６０°Ｃ′で１６〜８０時間行われ、２３−
シアルギルアミノ−２３−脱（ミシノシルオキシ）チロ
シン誘導体な生成する。

べ　　　　　　　　べ　旅 （イ）寸　　　　（イ）寸１ト レ１式■」において、■程Ｌ１は２′　−アシル−４“
−アシル−２３−脱ミシノシルチロシン（図式Ｆの工程
Ｆ５’に従って製造したもの）の５および２６−ヒドロ
ギシル基火アシル化することにより開始され、３，２６
−ジアシル−２′アシル−４″−アシル−２３−説ミジ
ノシルチロシンカ生成する。このジ−アシル化反応は一
般に過剰モル量（代表的には５〜１５当量）のアシル化
剤および過剰量の有機塩＄（例えば、ピリジン、４−ジ
メチルアミノピリジン、トリエチルアミンまたはこれら
の混合物）を使用して達成される。代表的には５〜１５
当量の有機塩基。塩化メチレンのような有機溶媒が反応
媒体として使用される。反応温度は約１０〜５０℃であ
り、室温力鍾了ましい。

反応時間は使用される特定の反応剤の性質にも依るが１
２〜３６時間である。

一方、図式りの工程Ｌｌ’に示されるように、アシル化
剤７１モル当量のみ使用して他の条件は同様に維持する
ことによりこのアシル化反応を２３−位置に限定するこ
とが出来る。アシル化剤を１当量のみ用いると２３−ア
シル−２′−アシル−４″−アシル−２３−説ミジノシ
ルチロシンが製造される。

図式りの工程Ｌ２において、２′−アシル基は任意に除
去されて６，２６−ジアシル−４“−アシル−２ろ一鋭
パジノシル千ロジンかまたは２５−アシル−４“−アシ
ル−２３−脱ミシノシルチロシンが生成する。この除去
反応は図式Ｆの工程Ｆ６で先に述べた方法と実質的に同
じ方法で達成される。

図式りの工程Ｌ３において、３−ヒト８０キシル基は図
式への工程Ａ１で先に述べた方法に従って適当な保護基
で保護されろ。この工程は工程Ｌ１で６−ヒピロギシル
基がアシル化される場合には不必要である。

工程Ｌ４でば６“−ヒト９０ギシル基が任意にアシル化
される。これは図式Ｃのアシル転移工程Ｃろで先に述べ
１０条件下に進行する。

工程Ｌ５では６−ヒト９０キシル保護基が除去される。

これは図式Ｈの工程Ｈ７で先に述べたものと実質的に同
じ反応条件下に達成される。

図式りの工程Ｌ６では２６−アシル−２′−アシル−６
″−アシル−４″−アシル−２３−説ミジノシルチロシ
ンまたは３．２３−ジアシル−２７−アシル−ろ“−ア
シル−４″−アシ八−２６−説ミシノシルチロシンから
２′　−アシル基が任意に除去される。これは図式Ｆの
工程Ｆ６で先に詳述した方法に従って行われ、こうして
所望（７）２３−アシル−ろ“−アシル−４“−アシル
−２３−脱ミシノシルチロシンまたは３．２３−ジアシ
ル−６″−アシル−４″−アシル−２ろ一説ミジノシル
チロシンが生成する。

工程Ｌ７において、２０−アルデヒド９基は図式Ａの工
程Ａ５で先に述べた方法に従って”１−アミン反応５剤
”と反応してその誘導体に転化される。

この反応は２６−アシル−ろ“−アシル−４“−アシル
−２０−イミノ−２０−デオキソ−２６−説ミシノシル
チロシンまたは３．２３−ジアシル−６“−アシル−４
″−アシル−２０−イミノ−２０−デオキソ−２３−脱
ミジノシル千ロジンを生じ、このうちのどちらも任意に
２′−アシル基を有しＣいてもよい。

別法として、２３−アシル−４〃−アシル−２３＝−脱
ミシノシルチロシンまたは３，２３−シフ　シ／ｌ／　
−４“−’７−フルー２３−脱ミジノシルチロシンの２
０−アルデヒ）−”丼を図式Ａの工程Ａ５で先に開示１
７た方法に従って″１−アミン反応剤”と反応させろこ
とが出来ろ。この反応は所望の６．２６−ジアシル−４
“−アシル−２ｏ−イミノ−２０−オキソ−２３−脱ミ
シノシルチロシンまたｉ２ろ一アゾルー４“−アシル−
２ｏ−イミノ−２０−ｙ’＃キソ−２６−脱ミシノシル
チロシンを生じ、このうちのどちらも任意に２７−アシ
ル基火有していてもよい、こえしらのイと合物はその後
二丁稈Ｆ４．Ｆ５．Ｆ６．Ｆノ封よびＦ７’の方法に従
って一γシル化さ１１所望の本発明化合物火生成する。

図式Ｍ ） （式は明瞭にするため代表的な基な記す）アシル−４“
−アシル−２６−説（ミシノシルオキシＪ７−ロシン２
０．２３−ジイミノ−２０−デオキソ−２６−デとドロ
ーろ一アシルー　４“−アシル−２３−脱（ミシノシル
オキシ）千ロジン図式Ｍの工程Ｍ１は２ｏ−イミノ−２
ｏ−デオキソ−６−アシル−４〃−アシル−２′−アシ
ル−２３−ρ−説ミジノシルチロシン（２’−脱ｙシル
化工程ケ除く図式Ｆの工程Ｆ１〜Ｆ７で製造したもの）
のフィッッナーーモファットｍ化を包含する。この酸化
反応は本質的に図式Ａの工程Ａ６で先に述べたようにし
て実だＵさね１．２ろ一オキソー２０−イミノー２０−
デオキソ−２ろ−デヒトゝロー６−アシル−４“−アシ
ル−２′−アシル−２３−ｄｉｇ（ミシノシルオギシ）
チロシンケ生成する。

図式Ｍの工程Ｍ２において、２′−アシル基は図式Ｂの
工程Ｂ７で先に述べた方法に従って任意に除去される。

図式Ｍの工程Ｍ３１ｍおいて、１４−アルデヒド基は図
式Ａの工程Ａ５で２０−アルデヒド誘導体生成反応につ
いて先に述べたものと同じ方法で１１−アミノ反応剤”
と反応してその誘導体に転化される。これは任意に２′
−アシル化された２０．２３−ジイミノ−２０−デオキ
ソ−２３−１ヒビロー６−アシル−４“−アシル−２３
−説（ミシノシルオキシ）チロシン図式たらす。

また別に、８７１式Ｍに概略（また方法は出発物質とし
て２０−イミノ−２０−デオキソ−２′−アンルー４“
−アシル−２ろ−ＤＭＴ（２’　−説アシル化工程Ｆ６
乞除く工程Ｆ１〜Ｆ７で製造したもの）、または２０−
イミノ−２０−デ六キソー２′−アシル−ろ“−アシル
−４“−アシル−２３−ＤＭＴ（図式Ｉ（の工程Ｈ１〜
）（７／で製造したもの）、または２０−イミノ−２０
−デオキシ−６−アシル−２′−アシル−６″−アシル
−４″−アジルーフ３−ＤＭＴ（図式Ｈの工程Ｈ１〜Ｈ
７で製造したもの）を使用して実施してもよい。

図式Ｎ ２３−、！・千ソ誘導体の製造 ３−７シルー２’　−７’／ルー４″−−アシル−７３
−ＤＭＴ（図式１の工程工１〜工５で製造したもの）（
１）　ｌ　　フイツツナーーモファット酸化２ろ−オキ
ソ−６−アシル−２′−アシル−４〃−アシル−２３−
デヒドロ−７３−１１Ｒ（ミシノゾルオギシ）２６−オ
キソ−ろ−アシル−４“−アシル−２６−デヒｌ−’ロ
ー２６−−脱（ミシノシルオギシ）チロシン ２０．２３−ジイミノ−２ｏ−デオキソ−３−アシル−
４“−アシル−２ろ−デヒドロー２３−脱（ミシノシへ
オキシ）チロシン図式Ｎの工程Ｎ１ば３−アシル−２′
−アシル−４“−アシル−２３−脱ミゾ、′シル千ロジ
ン１（、図式１の工程丁１〜Ｔ５で豐造（，７たもの）
のフイツツナーーモファット酸化ケ包含−イろ、この酸
化反応は木質的に図式Ａの工８Ａ６で先もて述べたよう
に実施され、２５−：７キソ−２’　−−アシル−６−
アシル−４″−アシル−２６−ジヒドロ−２３−脱（ミ
シノシルオギシ）千ロジンの製造をもたらす。

図式Ｎの工程Ｎ２にオ６いて、２′−アシル基は図式Ｂ
の工程Ｂ７で先に述べた方法に従って任意に除去され、
２６−オキソ−６−アシル−４“−アシル−２ｓ−デヒ
ドロ−２６−説（ミシノシルオキシ）チロシンｗ生ずる
。

図式Ｎの工程Ｎ３において、２０および２６−アルデヒ
ド基は図式Ａの工程Ａ５て２０−丁ルデヒド誘導体生成
反応について先に述べた方法と同じ方法で″１−アミノ
反応剤”と反応してその誘導体に伝化さね２る。これは
２０，２ろ−ジイミノー２０−チオキソ−６−アシル−
４″−アシル−２３−デヒドロ−２６−説（ミシノシル
オキシ）チロシン火もたらす。

また別Ｗ、図式Ｎに概、略した方法は出発物質として２
′−アシル−４″−アシＡ・−２３−ＤＭＴ（図式Ｆの
工程Ｆ１〜Ｆ５／で製造（７たもの）、または６−アシ
ル−２′−アシル−ろ“−アシル−４″−アシル−２３
−ＤＭＴ（図式Ｈの工程Ｈ２〜Ｈ７で製造され、この場
合２０−アルデヒド基はその誘導体に転化されていブｆ
い）ケ使用して実施例 上記図式の全てにわたって、Ｍ式Ｃの１稈Ｃ６および図
式Ｇの工程Ｇ３で先に述べたアシル転移反応ケ含むよう
にその方法な改変することにより６″−アシル化合物が
製造可能であるという点を理解すべきである。

以下の実施例は本発明を説明するものとして化合物の製
造を詳細に述べている。当業者においては利料および方
法の両面での多くの変法が本発明の目的および意向から
はずれることなしに可能であるとり・５ことが明らかで
あるだろう。これらの実施例において、”ＵＶ”は紫外
線スペクトルを意味し、”ＩＲ”は赤外線スはクトル火
意味し、そしてＮＭＲ”は核磁気共鳴スはクトルを意味
する。

−２乙 チロシン（２５ｇ）およびイミダゾール（１８６１１）
ｙ；ｘ乾燥ジメチルホルムアミ）’（２５０ｍｌ）に溶
解し、環化ｔ、Ｃｒｔ−ブチルジメチルシリル（１９，
７ｇ’）ｙ、−添加した。その溶液を２５℃に１９時間
維持した。その後溶液は蒸発乾固させて残漬をクロロホ
ルムに取り上げ、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）シて
ｆ５過した。Ｐ液は蒸発乾固させて残漬な熱ヘキサン（
３ｘＩＩ）でつき砕いた。

不溶性の残漬はその後溶離剤として１．５％メタノール
−クロロホルム溶液を使用してシリカゲルカラム（１６
０×５ｃＲ）のクロマトグラフにかけ、無色の非晶質、
固体として４″′−〇　−（−ｔ、ｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリル）−チロシン火得た。これは次のような物性
火もっていた。旋光度、〔α〕１゜−４１，８°（ＧＨ
Ｃ７！３’）　； Ｕｖ：λｍ、Ｘ（ＧＦ　３　ＧＨｚＯＨ）２８４　ｎ　
ｍ’　（ε２２．６１６）。

ＩＲ：２／、、、　（ＧＨＧＩＩ３’）　３５００．２
９８０．２９５０゜２９１０．１７２２，１６８２，１
６００，１３２０，１６６２゜１２．２０．１０５０側
　、ＮＭＲ：δＩ□（ＣＩ）ＣＩ３）０．１４（３Ｈ，
ｓ、　４“’　−６ｉＣＨ３）、　０．１７　（３Ｈ，
ｓ、　４”−３ｉＣＨ３）０−９７　（９Ｈｓ　ｓ、４
”−３］、Ｇ　（ＧＨ３）３）ｖ　１．８０　（３Ｈ＋
　ｄ。

Ｊｌ３，２２１．５Ｈｚ　、　２２−ＣＩ５）＋　２．
５０（６Ｈ，ｓ、　３’　−Ｎ（ＯＨ３）２）　３．５
１（３Ｈ，ｓ、　２’“−〇ＣＨ３）−３，６２（３Ｈ
。

ｓ、　３”’−０ＣＨ３”＋　４．２４　（１Ｈ−ｄ＋
　Ｊ　１ｔ　、　２／　　７．５　ＨｚＩＨｌｌ）、４
６２（１Ｈ９ｄ、Ｊ１″′・２７′１５Ｈ１・Ｈ１′〃
　ゝ・５．９５（ＩＨ，ｄｇ、Ｊ　　　　　１．５Ｈ７
，、Ｊ　　　　　１０Ｈｚ１３．２２　　　　　　　　
　　１３．１４Ｈ１３）＋　６．２５’　ＩＨ１ｄ＋　
Ｊｌｏ、１１　１５Ｈｚ、　Ｈ１６）７．３５’　ＩＨ
ｔ　ｄ＋　Ｊｌｏ、１１　１５Ｈｚ、　Ｈ，１）および
９．７７（１Ｈ，ｓ、　Ｈ２ｏ） ４／／／−０−（ｔ、ｅｒ　ｔ−ブチルメチルシリル）
−チロシン（１５ｇ）を乾燥アセトン（５［）Ｑｍｌ）
に溶解し、無水酢酸（７，４ｇ）を添加した。その混合
物を２５℃で１７時間維難した。その溶液はその後蒸発
乾固させて残漬をトルエンと共沸させて無色の非晶質固
体として２′一旦−アセチル−４″−仄−（ｔ、ｅｒｔ
−ブチルジメチルシリル）−チロシンを得た。　分析用
試料は溶離斉１として２０％アセトンーヘキザン溶・液
ヲ使用してシリカゲルカラム（７０ｘ２．５ｃｍ）のク
ロマトグラフにかｋｉ″′Ｃ精製した。生成物は次のよ
うな特性ケもっていた。

旋光度：〔ｆχ：）　　　−４５，４０（ＧＨＯ）（、
）；［ＪＶ：λ、、８Ｘ３ （ＣＦ３ＧＦ（ｚＯＨ）２８５ｎｍ　（ε２２．７８４
）、口（ニジｒｌａｘＣＣＤＧＩＩ３）５５５０．２９
８０，２９６０，２９２０，１７４３゜１７２０．１６
８０，１５９０．１２３０，１１６０．１０４５ｃｍ−
’　、　ＮＭＲ：δ、（ＣＧＤＧ１３）ｒｌ、１０（３
１（、ｓ、　４″ｌ−８１０８３）、０．１３　（ろＨ
，ｓ、４”−８ｊＣＨ３）、０．９４（９Ｈ。

ｓ、　４”−３ｔＧ（Ｃ）（３）、）、１．７ｆ３（３
Ｈ，６，Ｊ、、２□１．５）１ｚ。

２２−ａＨ３）、　２．０６（ろＨ，ｓ−２’　−ｏｃ
ｏｃＨ３）、　２．３８（６Ｈ＋　　Ｓ＋　　３’　−
Ｎ（ＣＨ３）２）、　　ろ４８（３Ｈ，ｓ、　　２’　
−０ＣＲ３）、３．５９　（３）′Ｉ、ｓ、５／″−〇
〇Ｈ３’ｌ、　４．２７　（Ｉ　Ｈ，ｄ。

Ｊ、’　、２’　７．５Ｈ７，、Ｈ，’　）、　４．６
０（１Ｈ，ｄ、　Ｊｌ”、２”８Ｈｚ、　Ｈ，”）、　
５．９２（ＩＨｔ　ｄｇ、　Ｊ、３．１４１０．５Ｈｚ
。

Ｊｌ３，２２１．５Ｈ７，Ｉ　Ｈ，３）、　６．２５（
ＩＩ（、＋Ｉ、　Ｊ、ｏ、１１１５Ｈ７，ＨＩ　Ｏ）ｌ
　’７．３１　（ＩＨ，ｃｌ−、Ｊ　＋ｏ、　＋　＋　
１５）（ｚ。

Ｈ）および９．／）５（ＩＨ，Ｓ、　Ｈ２ｏ）１ ７／−−０−アセ千ルー４ｔｔｔ−Ｑ、　（ｔｅｌ’　
ｔ−ブチルシメーｆ−ルシリル）−チロシン（この実Ｍ
Ｏ例ｆ７）　ハートＢ′で製へし７たもの）（１５，＜
１　’）、　　４−ジメチルーγミノヒ０リジン（１，
Ｆ！　５９　Ｌｉｃ；よびトリエチルアミン（ろＱｍ／
ｌ’４乾燥ジクロロメタン（１／）に溶解した。乾燥：
ンクロロメタン（２００ｄ　’）　中の無水・イソバレ
リアン酸（２，８２，！７）７１時１１Ｂにわたって２
５℃で贋拌し１．Ｃがら滴下して加えた。

その後その溶液ヲ２５°゛Ｃでさ１；）に１６時間攪拌
した。溶液χ水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ○イ）し、濾過
し−〔蒸発乾固させた。、Ｖ９肩はその後溶離剤として
３０％酢酸エチル−ジクロロメタン溶液を使用してシリ
カゲルカラム（１６０Ｘ　５濯）のクロマト２ラフにか
け、溶離の１晒に無色の非晶質固体として２′一旦−ア
セチル−４“′−≦）　−（ｔ、ｅｒｔ、−ブチルジメ
チルシリル）−４“−食一インバレリルチロシンおよび
未反応の２’−０−アセチル−４“’−０−（ｔａｒｔ
−ブチルジメチルシリル）−チロシンを得た。画調は次
のような特性をもっていムコ。

旋光度：〔α）　　−５１７０（ＣＩ−１（Ｊ３）、（
ＪＶ：λいア（ＧＦ３Ｃ１（ｚＯＨ’）　　２８５ｎｍ
　　（ε２３．ろ２ろ）、工Ｒニジ　　（ＣＤＣ／３）
３５２０，２９８０，２９５０，２９００゜ａＸ １７４０．１７２０，１６７５，１５９０，１２ろ５，
１１６０゜１０５０ＣｒＩＬ−’：　ＮＭＲ：δ、（Ｃ
ＤＣ１３）　０．１０（ろＨｌ　Ｓ＋４１〃−８］、Ｃ
Ｈ３）、０゜１３（３Ｈ，ｓ、　４”−３ｔＧＨ３）、
　０．９４（９Ｈ，Ｂ、　４〃１−ｓｉｃ（ＣＨ３）３
）＋　０．９８　（６Ｈｄ、　Ｊ６Ｈ７１４〃−０ＧＯ
ＣＨ２ＧＨ（則３）２）？　１．７８（３Ｈ，ｄ、　Ｊ
、、２２１．５　Ｈｑ、２２−　Ｇ　Ｈ３）　、２．０
６　（５Ｈ２ｓ−２’　　ｏｃｏｃＨ３）。

２．４０（６Ｈ，ｓ、　　６′　−ＮＣＧＨ３）２）ｔ
　　ろ、４８（ろＨｔ　　Ｒ＋２”−ＯＣＨ３）＋　　
ろ５８（３Ｈ，Ｓ、　　ろ“’−０ＣＨ３）、４．．２
５　（１Ｈ。

ｄ＋　Ｊ］’　＋　２’　　７５Ｈｚｙ　Ｈｌ”　）＋
　４．５９　（Ｉ　Ｈｌ　ｄ、　Ｊ　ｌ”、　２”’８
Ｈｚ、　）１１”）、　５．９１　（１）１．　ｄｇ、
　Ｊｌ、２゜１．５）（７，。

’ｔ３．１３’　０．５Ｈ１，Ｈｌ３）＋　６．２４（
Ｈ（、ｄ、　Ｊ、。、１１１５．５Ｈｚ＋　Ｈ，ｏ）、
　７．３１（１Ｈ，ｄ、　Ｊ、ｏ１１１５．５Ｈ７゜Ｈ
３１）および　９．６５（１Ｈ，Ｓ、　）（２ｏ）Ｄ、
　　２’、Ｏ−アセチル−４″−ｏ−イソバレリルチロ
シン２′　一旦一アセチルー４／／／一旦一（ｔｅｒｔ
−ノチルジメチルシリル）−４″−ｏ−イソバレリルチ
ロシン（この実施例のパー）Ｃで製造したもの）（８，
２５ｇ）　ｘｏよび無水のフッ化テトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウム（５水和Ｔｈ　（２，２、’／　）　ヲ）　
ルｘンと共沸することにより得らハ、た）火乾燥テトラ
ヒドロフラン 乾燥アルゴンガス下に２５’Ｃで１６時間そのままに維
持した。その溶液は蒸発乾固させて残漬火ジクロロメタ
ンに取り上げ、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４　）　Ｌ
，、δコ議して蒸発乾固させた。その残漬は溶離剤とし
て４０％アセトン−ヘキサン溶液ケ使用してシリカゲル
カラム（１６（］ｘ２．５ｃｍ）のクロマトグラフにか
ｋＪ、無色の非晶質固体として２’−０−　アセチル−
４“−〇−　イソバレリルチロシンケ得た。これは次の
ような特性をもっていた。

旋光度：〔ｔγ〕−６６、６０（ＣＨＣ４）；ＵＶ：２
ｍ，、Ｙ３ （ＣＨ３０Ｈ）　２８　２Ｈｍ　（ε　２２，　６４１
）、ＩＲニジ］ＴｌａＸ（ＣＤＣ１３）　　３５５０，
　２９８０，　２９５０，　２９００，　１７４０。

１７３５、１７３０，１６８０，１６（ｊｏ，１２４８
，１１７５。

１０６５Ｃｒｎ　、ＮＭＲ：δＨ＜（ＥＤｃｉｇａ＞、
　ｏ９ｓ（６Ｈ，　ｄ。

Ｊ　　６Ｈ　Ｚ，　４′ｌ−ＯＣＯｃＨ　２　ＧＨ　（
皿３）２）＋　１．７８（３Ｈ，　ｄ。

Ｊｌ３　２２　１．５ＨｚＦ　２２−ＣＨ３）＋　２．
０７　（　３）１？　Ｓ，　２’　−ｏｃｏｃＨ，）、
　　２．４　１　（　６Ｈ，　　Ｓ，　　ろ／　　−Ｎ
（Ｇ［（３）２，　　ろ５０（３Ｈ，　Ｓ，　２“’−
０（Ｊ３）、　３．６３（ろＨｌ　Ｓ，　３”’　−　
ＯＣＨ　３）。

５’９　５　（　１Ｈｔ　ｄＦ　＋　Ｊｌ　３，　２２
　１．５Ｈｚ”　１　３．　１　４　’　０５Ｈ７，ｌ
　Ｈｌ　３’）ｔ　６”）　１　（１Ｈ＋　’Ｌ　Ｊｌ
　０，　］、］１５．５Ｈｚ＋　Ｈｌｏ）＋７、’！＞
６ＮＨ，ｈ，Ｊ，、、１　１５，５８７，、）（、１）
ｔｃ＜よび９、７０（１Ｈ，　Ｓ，　Ｈ□。） ２’−ｏ−　アセチル−４″−婁一イソノミレリＡ・チ
ロシン（この実施例の，”−トＤで製造したもの）（１
．８ｇ）および１−Ｎ−アミノ−＜、４−＞オギソチオ
モルホリン（４５８ｍ！２）を乾燥ジクロロメタン（５
０ｍｌ）に溶解し、その混合物を２　５　”にで２１２
時間攪拌した。その溶液は蒸発乾固させて残漬は溶離剤
としてろＯ％ブセトンーヘヤー→クン溶液欠使用して最
大流量でシリカゲルカラム、（１１０Ｘ２．５ｍ）のク
ロマトグラフＩＣかけ、無色の非晶質固体として２’−
ｏ−アセチル−２０−デオヤ・ソー２０−Ｃ（４．４−
ジオヤンチオモルホリニ月・）イミ／’］ー４″ー〇ー
インノξレリルイーロ・ン：／ｖ　１％だ。これは次の
ような特性火もつ゛（いた。

旋光度：〔α）”−７１．３°（Ｅ（Ｇ／　３）　；　
ＩＪ　Ｖ　：λｍｆｌＸ（Ｃ）（　ＯＨ）　２４０ｍｎ
　（ε　８，０３３）、２８３ｎ．ｍ（ε　　２ろ，　
　１０２）；工Ｒ：　νい、　（にＤＣ７！３）　　３
５０３。

２９８０、２９５０，２９００．１７／１０，１７２０
，１６８０。

１６００、１２２３，１１９２，１１７２，１１ろ０，
１０６０ｍ−１；　ＮＭＲ：δ）ｌ（ＣＤＣ／３）　　
０．９８（６Ｈ，　（１，　Ｊ６Ｆ（ｙ。

４″−　Ｏｃ，ＯＣＨ２ＣｋＩ（Ｇｔ（３）　２）、　
１．７　８　（ろ）Ｌ　６　、　Ｊ　］　３　、　２　
２１、５Ｈｚ，　２２−ＯＨ３）、　２．＋１６（３Ｈ
，　、電，　２’　−（Ｘ：Ｏｆ］（３）。

２、４０（　６Ｈ，　　Ｓ．　　３’　　−Ｎ（（じＨ
３）２）、　６４　８（　３＋（　　Ｒ。

２”／−ＯＣＨ３）、　３．６２（３）１，　Ｓ，　３
”−０’：Ｈ３）ｌに９０（１Ｈ，　ｄｇ，　Ｊ，３．
２□１．５１（７．、　Ｊ，３，、４ｉ（３ｔ（ｚ，　
Ｈ１３１Ｌ６、２５（　　１Ｈ，　　ｄ，　　Ｊｌｏ，
１１　　１５Ｈ７．、　　ト’ｔｏ）、　　７．９７（
　　１８。

ｍ，　）（２０）−ｆｎよび７．３４（　ＩＨ，　ｔｌ
，　Ｊ，、、、　　１５Ｈ７．。

Ｈｌｌ） ２′−隻一丁セチルー２０ープオキン−２０−Ｃ（４，
、！−ジオへ１ソチオモルン１−１ｊニル・）−イミノ
〕、−４″−ｏ−インバレリルチロシン（１，４，１？
）す６よびジシクロへギシル力ルポジイミ＋−’Ｃノ３
７■）を乾燥ジメチルスルホキシド″（ろｍｅ）と乾ト
！コヘンゼｙ（２０＋ｎ／りとの混合溶媒中に溶解しｊ
＝、　ｎ　”ノジン（９３ｍ９）とトリフルオロ酢酸（
６５１１１にｌ）？！、−加えて、この混合物ケ２５℃
で５時間攪拌した。

ベンゼンケ真空中で蒸発させ、残漬はジクロロメタンに
取り上げて水で洗浄した。ジクロロメタン層夕乾燥（、
Ｍｇ５Ｏ４）ｔ、、ｒ過し、蒸発乾固させて粗衣２．α
生成物ン得た、 ４″′−ケトン体（パートＦで製造したもσ））ｖメタ
ノール（２５０ｍｇ）に溶解してシリカゲル（１４ｇ）
を添加した。その混合物’ｒ’　２５　’Ｇで１６８時
間攪拌した。シリカゲル欠１１過してメタノールで洗浄
した。メタノールのＨ＝ｉ液火合わせて蒸発乾固させ、
残漬は溶離剤としてろ５％アーヒトンーへキサン溶液を
使用してシリカゲルカラム（１６０Ｘ　２．５（７ｒＬ
）のクロマトグラフにかけた。

適当な分画ン合わせて、溶離剤として５０％了セトンー
ヘキザン溶液ケ使用してシリカゲルプレート（２０Ｘ２
０ｃＩｎ、）のクロマトグラフに町びかけた。最も極性
の大きい帯から２３−〇−説ミジノシルー２０−デオキ
ソ−２０４（４，，４−ジオキソチオモルホリニル）イ
ミノ］−４“−見一インバレリルチロシンケ無色の非晶
質固体として得、これは次の特性ケ有していた・ ＆［［：　Ｃα］Ｄ−６ｔ　５Ｏ（ＣＩ（Ｃ１３）　；
ＵＶ：λｍａｘ（ＯＨ３ＧＨ２０Ｈ）　　２３６ｎ　ｍ
　（８７，１４５）、２８４ｎｍ（８２１，１７２）；
ＩＲニジいＸ（ＣＤＣ１３）　　、！＋６１０゜２９８
０．２９５０，２９００，１７２５，１６８３，１５９
８゜１３１５．１１９２，１１７２，１１３［１，１０
６０，［＋６０゜１ ｔ：ｘｔ　　；　ＮＭＲ：（５Ｈ（ＣＤＣ４３）　　１
．００（６Ｈ，ｄ、　Ｊ６Ｈ７，、４〃−０ＣＯＣＨ２
ＣＩ（（ＯＨ，）２．１．８４　（３Ｈ−ｄ、Ｊ１３．
２□１．５Ｈｚ、２２−　ＣＨ３）−２，５４（６Ｈ，
ｓ、　３’　−Ｎ（ＣＨ３）２）、４．３１　（１Ｂ、
　ｃｌ、　Ｊ、’、　２’、　７．５Ｈ７，、’）Ｈ１
’　）５．９５（ＩＨ，ｄｇ　＋　Ｊ１３．２２１．５
Ｈ７，、Ｊ１３，１４１０Ｈ４Ｈ１３）、６．３３（Ｉ
Ｈｌｄ−Ｊｌｏ、１１　１５．５Ｈ”ｌ　Ｈｌｏ）、７
０６（ＩＦ（、ｔ、、Ｊ１９，２０５Ｈｚｔ　Ｈ２Ｏ）
および７．４０（１■（、ｄ、Ｊ　　　　１５．５Ｈｚ
、Ｈｌ、）１０．１１ チロシン（３０，９）および１−Ｎ−アミノ−４，４−
５２オキソチオモルホリン（４９２ｇ）火無水エタノー
ル（３１０＋ｎｌ）に溶解し、この混合物を２５°Ｃで
４２時間攪拌した。その溶液乞蒸発乾固させた。その後
残漬は溶離剤として２％メタノール−クロロホルム溶液
を使用してシリカゲルカラム（１２０Ｘ　５ｃｍ、）の
クロマトグラフにかけ、次に重なり合った分画は溶離剤
として土５％メタノールークロロホルム溶液を使用して
シリカゲルカラム（１２０ｘ５ｃＴＬ）のクロマトグラ
フに再びかけて無色の非晶出固体として２０−デメーギ
ソー２０−［（４，４−ジオキソチオモルホリニル）イ
ミノ〕−チロシンを得た、この化合物は次の特性をって
いた。

旋光度：〔α’１２６−５６．８０（ＧＨＣ；／！３）
　：　ＵＶ　：λｍａｙ（ＣＦ３ＣＨ２０Ｈ）２ろ５ｏ
ｍ　　（ε　６．６２６）、２８６ｎｍ（ε２１．７６
５）：ＩＲニジｍ３ｘ（ＣＤＣ／３）３５８０゜２９８
０．２９５０，２９（１０，１７１０，１６７５，１５
８５゜１３０５．１１６０，１１７０．１［１ｄＯＣＴ
Ｌ　；ＮＭＲ：δ１、（ＣＤＣ／３）０．９４（ろＨ−
ｔ、、　Ｊ　１６．１７　７　Ｈｚ、１７−ＯＨ５）、
１．０２（３ｔ−１’＋　　Ｊ４　、　Ｉ　Ｂ　　６　
Ｈ７，１８−ＯＨ３）＋１．８０（ろＨ，ｄ、　Ｊ１３
，２２１．５Ｈ７，＋　２２−ＯＨ５）＋　２５０（６
Ｈ，ｓ、５’　Ｎ（ＣＨ３）　２　）、３．５０　（３
Ｈ，Ｓ、２″−〇ＣＨ３）、６．６ろ（３Ｈ，ｓ、　３
”−ｏｃＨ３）、４．２９（ＩＨ，ｄ、Ｊ１’　、　２
’７　Ｈ７，、Ｈ１’　）、４．５８（ＩＨ，ｒｌ、Ｊ
　、／Ｉｆ、　２／／／　７５　）（７１、馬〃ｌ）＋
　５．９４　（Ｉ　Ｈｔ　ｄｇ　＋　Ｊ１３　、２２１
−５ＨＺ＋　Ｊｔ　３　、＋　４１０Ｈｚ、　Ｈｌ３）
＋　６．５ｏ（ＩＥ（、ｄ、　Ｊ、、０．１５．５Ｈ７
，。

Ｈ，ｏ）、　７．０１　（Ｉ　Ｈ５１１、Ｊ１９，２０
５Ｈ１，’２０）およびＺろ７（ＩＨ，ｃｌ、Ｊｌｏ、
１．１５．５Ｈ７，、）１．、）２０−ジオキソ−２０
−［（４，４−ジオキソチオモルホリニル）イミノ］−
チロシン（この実施例の・ξ−トＡで製造したもの）　
（３，９）およびイミダゾール（９７５ｍ９）火乾燥ジ
、メチルホルムアミドＣ４５ｍ１）に溶解し、塩化ｔ、
ｅｒｔ−ブヂルジメチルシリル（２，１６ｇ）９添加し
た。この混合物を乾燥アルゴンガス下に２５℃で１８時
間攪拌した。その溶液火蒸発乾固され、残渣はジクロロ
メタンに取り上げて水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）ｌ
。

：Ｉ″過して蒸発させた。その残７１まその後溶離剤と
してろＯ％アセトンーヘキザン溶液火使用してシリカゲ
ルカラム（３０Ｘ５ＣｒｆＬ）のクロマトグラフにかけ
、無色の非晶質固体として４ｔｔｔ−Ｑ　−（ｊ、Ａｒ
ｔ−ブチルジメチルシリル）−２０−デオキソ−２０−
［（４，４−ジオキソチオモルホリニル）イミノ〕−チ
ロシン欠得た。これは次の特性ケもっていた。

旋光度：〔α）　　−４７，１°（Ｃ；ＨＣ／３）、　
ＵＶ：λｍａＸ■〕 （ＣＦ３０Ｈ２０Ｈ）　　２３５ｎｍ　　（ε　６，７
１０）、２８６ｎｍ（ε　２３．０８２）　；　工Ｒニ
ジｍａｘ　＜　ｃＤＣ１３）　　３５００ｖ２９７０．
２９４０．２９（）０．　１７４０．１６８０．１５９
５゜１３１５．１２６０．１１３０．１０５２−、　　
　：ＮＭＲ：δ４（ＣＤＣ１３）（’１．（］９（３）
１．Ｓ、４“’　−Ｓ　ＩＧＨ３Ｃ１Ｉ’ｌ、１２（３
Ｈ１Ｓ、４”−８］、ＧＨ３）、０．９４（９Ｉ（、ｉ
χ、４　”−Ｌ）　ＩＣ（ｕＴ　３）　３）、１゜７９
（３８、Ｓ　　Ｊ　　　　　　　１．５Ｈ７，，２２−
ＯＨ５）、２，５０）　　１３，２２ （６■（、ｓ　、　３’　−ｔ（（Ｃ１（３）２　）、
３５０（ろＨ，ｓ、２″−０ＧＨい、　３．６１（３Ｈ
，Ｓ、　３／／／−Ｑ　Ｇｌ（３）、　４．２８（１８
、（３、Ｊ１’　、２’　　８！’Ｌｚ、　Ｈ１’　）
、４．６２　（Ｉ　Ｈｌ、　、　Ｊ　１／／／　、２／
／／８Ｈｚ、　トＩ、／／／）　、　５．９５　（Ｉ　
Ｆ（、’−Ｒ、Ｊｌ　３　、２２　　１．５ＨＺ。

Ｊｌ３．１４　１０Ｆ（Ｚ、　Ｈｌ３）　　６．２８（
ＩＨ−６、”１．０．１１１５．５Ｈｚ−Ｈｌｏ　）、
７．００（ＩＨ１ｔＪ１９，２０５１”Ｔｚ−Ｈ２Ｏ）
、および７．３６　＜　ｉＨ，ｄ、　Ｊｌ　ｏ、　１１
１５．５Ｈｚ、　Ｈｌ　１）チロシン ４”−０−（ｔｅｒ　ｔ−ブチルジメチルシリル）−２
０−デオキソ−２０−４（４，４−ジオキソチオモルホ
リニル）イミノ〕−チロシン（この実施例の）ξ−１−
ＡおよびＢで製造したもの’）（１，１６１ｙ！ｌ−乾
燥ピリジン（５＋＋＋／りに溶解してηに氷酢酸（１ｒ
ｒｔｌ）ｑ添加した。この混合物を２５℃で２Ｄ時間攪
拌した。その溶液乞蒸発乾固させ残渣はトルエンと共沸
させた。その残に’ｌｔ：）クロロメタンに取り上げ、
水および飽和ブラインで順次洗浄し、その後乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）　ｔ、、沢過し、蒸発乾固させて無色の非晶質
固体として２／、４／／−ジーｑ−アセチル−Ａ”−０
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−２０−デオキソ
−２０−［（４，４−ジオキソチオモルホリニル）イミ
ノ〕−チロシンを得た。これは次の特性をもっていた。

旋光度：〔α：］１．−５６．３°（ＣＨ（Ｊ３）　：
　ＵＶ　：　２ｍ、。

（ＣＦ３０Ｈ２０Ｈ）　　２３４ｎｍ　　（ε　６，４
３ろ）、２８６ｎｍ（８２０，７６０）；工Ｒニジ　　
ＣＧＤＧｉ３）３５１０゜ａＸ ２９７５．２９５０，２９００，１７４０，１６８５，
１５９５゜１３１７、１２４０．１１７５．１１３０．
１０５０　Ｃｒｎ−’ＮＭＲ：δＨ（ＣＤ　Ｃ１３）　
ｏ、　１２　（３Ｈ，ｓ、４″’−８ｉＣＨい、０．１
５（ろＨ，Ｂ、Ａ”−８ＩＧＨい、０，９ろ（９Ｈ，ｓ
、４″−８ｉｎ（ＣＨ）　）、１．８０　（３Ｈ，６，
、Ｊ　　　　１．５Ｈｚ、３　３　　　　　　　　　　
　　　　　　　１３．２２２２−ＯＨ３）、２．１０（
３Ｈ，ｓ、２’　−ＯＣＯＣＨ３’）、２１８（３）（
、Ｓ、　４″−０ＣＯＣＨ３）、２．ＡＡ　（６Ｈ，ｓ
、　３’　−Ｎ（ＣＨ３）２）、５．５２　（３Ｈ，８
，２”−ｃ）ＣＨ３）、５．６５（５）（、Ｓ、６“’
−０ＣＨ３）、６．００　（ＩＨ＋　ｄｇ　、　Ｊｌ３
．２２１．５Ｈｚ、Ｊ　　　　１０Ｈｚ、Ｈ）、６．３
２（ＩＨ，ｄ、　Ｊｌ、１□１３．１４　　　　　　　
　　１３ １ｓＨｚ、　Ｈｌ　ｏ）、７．００（ＩＨ，ｔ、　Ｊ、
、２ｏ５Ｈ７，、”２０　）および７．４０（ＩＨ，（
］、、　Ｊ　　　　１５Ｈｚ、　Ｈ，、）１０．１１ 一チロシン ２′、４“−シーク２−　アセチル−４″′−≦２−（
士、ｅｒｔ−プチブチメヂメチリル）−２０−ジオキソ
−２０−〔Ｃ４，４−）オギソチオモルホリニル）イミ
ノ〕−チロシン（この実施例のパートＣで製造したもの
）（２，３ｇ）および無水のフッ化テトラ−ｎ−ブチル
アンモニウム（３水和物（５８３■）をトルエンと共沸
させることにより得られたもの）ケ乾燥テトラヒドロフ
ラン（１００７Ｍｇ）に溶解した。生じた溶液火乾燥ア
ルインガス下に２５℃で２時間そのままに維持した。そ
の溶液ヶ蒸発乾固させて残渣はジクロロメタンに取り上
げた。そのジクロロメタン溶液７重炭酸ナトリウム飽和
水溶液および水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、ｒ過
して蒸発乾固さ°せた。その残漬は溶離剤として４０％
アセトン−ヘキサン溶液ケ使用してシリカゲルカラム（
６０Ｘ　２ｃｍ、）のクロマトグラフにかけ、無色の非
晶質固体と［７て２′、４“−゛）−０−アセチル−２
０−デオキソ−２０−４（４，、ｉ−ジオキソチオモル
ホリニル）イミノ〕−チロシン々′得た。これは以下の
特性ケ有していた。

旋光度：〔α〕、、　−７１，６０（Ｃ８（１；１３）
　；ＵＶ：λｍＥｉ−Ｘ（ＣＦ３ＧＪ’２０Ｈ）　　２
３２ｎｍ　（８７，３５５）、２８６ｎｍ（ε　　２２
．９５８）　；　工Ｒ：　νｍＦ、、、ｘ　（Ｃ丁〕Ｃ
／３）　３５２０゜２９８０、２９５０．２９００．１
７．！１１０．１７２０，１６８０．。

１５９５．１３１５．１：ｌ？４０，１１７０，１１２
８．１０５０１ ｃｍ　　　　；ＮＭＲ：　δ、　　（ＣＤ（Ｊ３）　　
　１．７９（３）Ｔ、　ｔ−１、Ｊ、３，２゜１、５　
Ｈｚ、２２−Ｇ）（３）、２．０８　（ろＨ，Ｓ、２’
　　−０ＧＯＣＨい、２．１７　（３Ｈ，Ｓ、４〃／−
０ＣＯｑＨ３）、２．４３　（６Ｈ，ｓ、６′−Ｎ（Ｃ
Ｈ３）２）、３．５０　（３Ｈ，ｓ、２”−ＱＣ；Ｈ３
）、３．６３（３Ｈ１Ｓ、　３“’−０ＣＨ３）、５．
９６（ＩＨ，６ｇ　、　Ｊｌ３．２２１５Ｈ１、Ｊｌ　
３　、　ｓ　４１０ＨＺ−Ｈｌ　３　）、６．１２（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊｌ、、１１５．５Ｈｚ、Ｂ　　）、７．０
０（ＩＨ，ｔ、　Ｊ　　　　５Ｈｚ、１０　　　　　　
　　　　　　　　　１９．２０Ｈ２ｏ）およびＺａｏ　
＜　ＩＨ，ａ、　ＪＩＯ、＋　１１５．５Ｈ７，Ｈｌｌ
　）Ｅ、２′、４″−ジー０−アセチル−２０−チオキ
ソ−２′、４“−ジー痣−・アセチル−２（］−］デメ
キソー２０−１ｍ４．４−ジオキソチオモルホリニル）
イミノ〕−チロシン父２’−ｏ−アセチル−２〇−チオ
＾・ソー’）Ｑ−〔（４，Ａ−：）ゼーヤソチオモルホ
リニル）イミノ１−４″−ｏ−イソバレリルチロシンの
代りに使用し、前述の実施例１の、”−トＦで述べた方
法７行うことにより表題生成物の２′、４″−ジーｑ−
アセチル−２０−デオキソ−２０−４（４，４−ジオキ
ソチオモルホリニル）イミノ１−　、！ｉ”−オキソー
チロシンケ得た。

前述の実施例１のノξ−トＧで使用した４“′−オキソ
ー２０−デオギソー２０−　〔、（４，４−ジオキソチ
オモルポリニル）イミ°ノ１−４′！−ｏ−イソバレリ
ルチロシンの代りＶＣ２’、４“−ジー０−アセチル−
２０−デオキソ−２０−１丁（４，４−ジオキソチオモ
ルホリニル）イミノ〕−４“′−オキソーチロシンχ使
用してここに記載の方法ケ行うことにより、表題化合物
の４“−Ω−アセチル−２ろ一−Ｑ−脱ミシノシルー２
０−デオキソ−２０−ＣＣ４，１１−ジオキソチオモル
ホリニル）イミノ〕−チロシンケ得た。

４″′づと−（ｔｅｒｔＬブチルジメチルシリル）−チ
ロシン（実施例１のパートＡ″′Ｃ−製造したもの）（
５，８２，９）および無水炭酸カリウム（５，８２ｇ）
ン無水酢酸（６ろ１Ｊｎ、ｉ　）と処理し、その混合物
乞乾燥窒素ガス下に６０〜６５℃で５時間加熱した。

その混合＊Ｗ真空中で蒸発乾固させ、残流はトルエンと
共沸させた。その後その残渣ンジクロロメタンー水に取
り上げた。ジクロロメタン層は水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）　Ｌ、濾過して蒸発乾固させた。ｉその残漬は
シリカゲルカートリッジＺ使用しかつ溶離剤として１５
％アセトン−ヘキサン溶液ケ使用するＷａｔｅｒ　Ｐｒ
ｅｐ　５００　ＨＰＬＧ装置、でのクロマトグラフにか
け、無色非晶質固体の２０゜２′、４“−トリーｐ−ア
セチル−４”−〇　−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−チロシン−３，２０−ヘミアセクールケ得た。こ
れは次の特性ケもっていた。旋光度：〔α几６−７９．
０Ｏ（ＧＨＧ４３）　：ＵＶ：λ　　（ＯＦ　ＯＨＯＨ
）　　２８２ｎｍ　（ε　２４．７０７）；ａＸ３２ ＩＲニジｍａｘ　　（ＣＤＣ１３）　　ろ５００，２９
７０，２９３０゜２９００．１７３５，１６５０，１６
ろ０，１３６５，１２４Ｑ。

１０５０ｃｒｒｔ　　　：　ＮＭＲ：　ａ　ｎ　（ＣＤ
ＧＩＩ　３）　ｏ、１０　（３ＨｌＳ、４”−３１ＧＨ
３）、０．１２　（３Ｈ，ａ、４”’　−Ｓ　１０Ｈ３
）、０．９３（９Ｈ，ｓ、４″ｌ−８ＩＣ（ＣＨ３）３
）、１．９２　（３Ｈ，ｓ、２Ｏ−ＯＣＯＣＨ３）、１
．９２（ろＨ，ｄ、Ｊｌ３．２□　１．５Ｈｚ、２２−
ＯＨ５）、２．０８　（３Ｈ，ｓ、２’−０ＣＯＣＨい
、２．１４　（３）（，８，４〃−ＯＣＯＣＨ５）、２
．３４（６Ｈ，ｓ、　３’　−Ｎ（引、）２）３．３９
　（３Ｈ，ｓ、２ｔｔｔ＋ＯＱＨ３）、３．５６　（３
Ｈ，ｓ、　３“′−０ＣＨ３）、５．７９（ＩＨ−ｄｄ
　、Ｊｌ９，２０２Ｈ７，Ｊｌ９．２０８Ｈｚ、Ｈ２Ｏ
）、６．０４　（ＩＨ，ｄｇ　、Ｊ、、２□　１．５Ｈ
７，、Ｊ　　　　１０Ｈ７，、Ｈ）、６．２４　（Ｉ　
Ｈ，ａ、　Ｊ、。、１□１３．１４　　　　　　　　　
１３ １５．５Ｈ７，、Ｈｌｏ）およびｚｒｌｏ（ＩＨ，ｄ、
　、ｒｌｏ、、。

４５．５Ｈｚ、Ｈ５１） ２０、２’、　４“−トリー９ｓアセチル−４”　Ｏ−
（ｔｅｒｔ　−ブチルジメチルシリル）チロシン−６゜
２０−ヘミアセタール（この実施例のパートＡで製造し
たもの）（１，９，９）’ｒ無水のフッ化テトラ−ｎ−
ブチルアンモニウム（ろ水和’１ｈ（５１８〜）ｔトル
エンと共沸させて製造したもの）を含有する無水のテト
ラヒドロフラン（７７、ｍｅ）に溶解した。その溶液ン
乾燥アルゴンガス下に２５℃で１時間放置した。その混
合物ケ蒸発乾固させて残清はジクロロメタンおよび水に
取り上げた。水酸化ナトリウム水溶液ケ用いてその、Ｉ
Ｈを９９に調節した。その後、ジクロロメタン層は水で
洗浄し、乾燥（Ｍｇｓｏ４）　シ、〃（過して蒸発乾固
させた。その残漬ンシリカゲルカートリッジおよび溶離
剤として６０％アセトンーヘギサン溶＠　ｆｔ　ｕＪ’
用−するＷａｔｅｒｓ　Ｐｒｅｐ　５００　Ｈ？ＬＧ装
置でのクロマトグラフにかげて、次の特性ケ有−する無
色づト品質固イ木の２０．２’　ｔ　４“−トリーｑ−
アセチＡ・チロシン−３，２０−−＼ミアセタールケ得
た。

旋光度：　［ｒｙ〕２６−９４．９０（ｃＨｃ７い；Ｕ
Ｖ：福１．１） （ＣＦ３ＣＨ２０Ｈ）　７８１ｎｍ　（ε２７．（３９
７）；ＩＲ：Ｌ′ｍａｙ（にＤＣ／　）　　ろ５６０．
ろ５００，２９８０．２９／ｉｎ、２８９０゜１７４０
、　１６５５．　１　ろ７ろ、　　１７４０．　１０５
０　　ｃｍ、　　　　。

ＮＭＲ：δＨ＜　ｃｏＣｐ　３　）Ｃ〕−８９＜ろＨｌ
ｌｌ、’Ｊ＋６．＋７７Ｈｚ、　１７−（Ｊ３）、　［
１，９９（３ｊ（、ｄ、　Ｊ、、　８６Ｈワ、、１８−
ａＨ３）、１．１１　（３Ｈ１６，、Ｊ６）（７１、Ｃ
Ｈ３）、１．１３（３）（、ｓ、３“−ＯＨ５）、１１
６（ろＨｌ（）、Ｊ　６　）−Ｉ　ｚ　、（］（３）、
１．２８（６８、ｃｌ、　Ｊ６Ｈ７，ＯＨ３ａｎｄ　Ｏ
Ｈ３）、１．９ａ（３Ｈ，Ｓ、２０−０ＧＯＣＨ３）、
’１，９　Ａ　（３戊ｄ、Ｊｌ３，２□１．５Ｈｚ、２
２−ＯＨ３）−２−０７（３Ｈｌｓ　％８２’　−ｏｃ
ｏｃＨ３）２．１３　（３Ｈ１Ｓ、Ａ”−ＯＣ：０ＧＨ
３’）、２ろ７（６Ｈ１８ｇ、６′　−Ｎ（ＯＨ）　　
）、ろ４１（３Ｈ，ｓ、２ｔｔｔ　−Ｑ　ａ−１３）、
３５Ｂ（３Ｈ１２ ８，５ｔ’ｒ−ＯＣＡ（３）、５．８３（１）（、ａｄ
　、Ｊｌ、２ｏ　２．ＯＨｚ。

Ｊ１９’　、２０１０Ｈ２−ＨＣｌ）、６．０７　（Ｉ
Ｈ，ｄｇ　、　’１３．２□１．５Ｈｚ、　Ｊ、３．１
４１Ｑｉ（Ｚ、　Ｈ１３）、６．２８（４Ｈ，６、ＪＩ
Ｑ、１．１６Ｆ（Ｚ、　）（＋　ｏ）および７．０１（
ＩＨｌｏ、”Ｉｎ、、１６Ｈｚ、　Ｈ，１） ２０．２’、４“−トリー氾−アセチルチロシン−３，
２０−へミアセタール（この実施例の／ξミートで製造
したもの）ｃＢ１７＋ｎＱ）およびジシクロへキシル力
ルポジイミ）Ｊ（Ａ　５０　＃！Ｑ　）　Ｙ　乾燥ベン
ゼン（１４，９ｍ（り中の乾燥ジメチルスルホキシド５
１５％溶液に溶〆（した。乾燥ベンゼン（３ｍｌ中の乾
燥ジメチルスルホキシド１５％溶液に溶解した乾燥ぎり
ジン＃９ｍＱ’）およびトリフルオロ酢酸（３乙、　５
　＊ｑ　’）をそれに添加−１その混合物ケ乾燥アルイ
ンガス下に２５°Ｃで２０時間攪拌した。

追加のジシクロへキシルカルボジイミドゝ（４５０ｎｖ
）　）　、乾燥ピリジン（，４９＋ｎ（ｚ）およびトリ
フルオロ酢酸（３３，５ｍり）χ加え、そσ）反応をさ
らに４時間続けた。はンゼンを真空蒸留して除超、残漬
はジクロロメタン−水に取り−Ｅげた。その後水酌化ナ
トリウム水溶液ケ用℃・てそσ）ｐｌｉ　系；　９．９
に調節した。ジクロロメタン層しま水でθ１洋し、乾燥
（Ｍ　ＳＯ）Ｌ、濾過して蒸発乾固させた。そσ）残漬
ｇ、１ は最初の溶離剤（１，５４）としてジクＶ１０メタン次
いで１０％アセトン−ヘキサン溶液ケイΦ用するシリカ
ゲルプノラム（３０ｘ３ン：、”ｎ　）でσ）クロマト
グラフにかけて、所望の２０．２’　、　Ａ″−ト１ノ
ーｑ−アセチルー４″′−オヤーンーチロら／ンーろ、
２０−ヘミーγセタール欠得ブこＯ Ｄ、２５−０−脱ミシノシルチロシン ーーーーーーーーーー−１−一一一一 ７０ｔＳ２’ｔａ“−トリーｑ−了−ヒチルー４″−メ
゛キソーチロシンーろ、２θ−へミアセクール（この実
施例のパー）Ｃで製造しフ、：もの）欠メクノール（１
０ｍ６）ＩＬ溶％、’１ｌｌ−テメタ／−ル（０，２５
ｍｅ　）中のナトリウムメトキシ）ｊ　２．８　Ｒ＋／
′Ｗ％溶″！ｒ！乞添加した。その混合′！Ｐ乞アルイ
ン下に２５°Ｃで６５分間放置した。その後そσ）溶液
ケ蒸発乾１制さ一亡て残渣はジクロロメタン−水に取り
上げた。ジクロロメタン層しま水で洗浄し、乾燥（Ｍｆ
ｉＳＯ４）Ｌ、濾過し）　　　て蒸発乾固させた。その
残清しまト１）エチ、ルアミン（２，５ｍ１）？含有す
るメタノール（、ｌＳ５ｍｆりに取り上げ、その溶液を
還流下に６０’Ｃで２０時間加熱した。その後その溶液
を蒸発乾固させ、残漬は溶離剤として２０％〜３０％ア
セトンーヘキザン溶液ケ使用−するシリカゲルカラム、
（３０Ｘ５ｃｒｎ、）でのクロマトグラフにかげて次の
特性を有する無色非晶質固体の２３〜ｐ−説ミジノシル
チロシンを得た。

旋光度：〔α］Ｄ−４１，９°（ＣＨ（Ｊ３）；ＵＶ　
：　礼ａｘ（ＯＦ３０Ｈ２０Ｈ）　　２８ｄｎｍ　（ε
　１８，２３６）、　工Ｒニジｍａｘ（ＣＤＣ１３）ろ
Ａ９Ｄ、２９８０，２９！１０，２９［３０，１７２０
゜１６８０．１５９５．１２５０．１１８８，１１６５
．１０５０−１　　。

ｃｍ、　　、ＮＭＲ：δＨ（ＣＤＧＡ３）　　０．９５
（ろＨ，ｔ、（■］、６　、　］　７７Ｈ２，１７−０
Ｈ３）、１．００　（３）（、ｄ、Ｊ　４　、１８６Ｈ
Ｚ、１３−０Ｈ３）、１８ろ（ろＨ，ａ、Ｊｌ、２□　
１．５Ｈｚ、２２−ＣＨ）、２．５　［３（６Ｈ１Ｓ、
　ろ’−Ｎ（ＯＨ３）２）、４．２４＜１Ｈ１ｄ−Ｊ、
’　、２’　　７Ｈｚ、　Ｈ１’　）、５．９２（ＩＨ
，６ｇ、　Ｊ、、２２１．５Ｈｚ、Ｊ　　　　　　’Ｉ
ＯＨＺ、Ｈｌい、６ろ１（ＩＨ，ａ、１３．１４ Ｊ、、１．１５Ｈｚ、Ｈ）、７．３６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
ｌｏ、、。

０ １５Ｈ７，Ｈ）および９．７０　（ＩＨ，ｓ、　Ｈ２Ｏ
）１ Ｅ。２３−Ｇ、（ミシノシルオキシ）−２３−ヨード９
チロシン２３−０−説ミジノシルチロシン（この実施例
のパートＤ″？ｌｌ−製造したもの）（５１）’ｒ乾燥
ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶解した。乾燥
ジメチルホルムアミ）Ｓ（２５０ｍｌ）に溶解したヨウ
化メチルトリフエノギシホスホニウム（６，１１９酢酸
エチルで新たに洗浄したもの）を２５℃で２時間にわた
って攪拌しながら滴下して加えた。その混合物ケさらに
２．５時間攪拌し、その後メタノール（５０ｍ／）を用
いて反応火停止ヒさせた。その溶液を蒸発乾固させて残
漬はクロロホルム−水の混合溶媒に取り上げた。クロロ
ホルム層は最初に希チオ硫酸ナトリウム水溶液次いで水
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４ＣＬ、ｆ過して蒸発乾固さ
せた。その残’／ｌ　Ｉｔｔ　Ｍ　離削として４％メタ
ノール−クロロホルム溶液を使用してシリカゲルカラム
（１２０Ｘ５ｃＴＬ）のクロマトグラフにかけ、表題什
合特の２３−説（ミシノシルオキシ）−２３−ヨード９
チロシンケ得た。

Ｆ、２３−説（ミシノシルオキシ）−２６〜ヨードチロ
シン（コの実施例のパートＥで製造し−ｒニー、モノ）
　ｙｒ使用して実施例１のパー）Ｂ−Ｆ、に詳述した方
法を行うことにより、２’　−ｐ−アセチル−２０−チ
オＡ・ソー２Ｏ−４（４，４−ジオキソチオモルホリニ
ル）イミノ〕−４ｎ−ｑ−イソバレリル−２３−説（ミ
シノシルオギシ）−２６−ヨード９チロシンケ得た。

２６−ｇ−説ミシノシルチロシン（実施例４０）ξ−１
−Ｄで製造したもの）（２０μ）およびイミダゾール（
３，７ｇ）’ｒ乾燥ジメチルホルムアミド（２［’］０
ｍ１）に溶解した。乾燥ジメチルホルムアミド（１００
ｍｇ）生塩化ｔ、ｅ　ｒｊ−ブチルジメチルシリル（４
，１，９）含有溶液を２時間にわたり滴下して加え、そ
の混合物は２５°Ｃでさらに１６時間攪拌した。反応ン
完了させ、生成物は実施例１のパートＡのようにして精
製して２３−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）
−２６−〇−説ミシンシルチロシンケ得た。

実施例１のパートＢに記載した方法と木質的に同じ方法
で２３−〇−（ｔ、ｅｒｔ、−ブチルジメチルシリル）
　−２３−０−脱ミシノシルチロシン（、二の実施例の
パートＡで製造したもの）（１０，？）ケ乾燥アセト７
（１００ｍｌ）中無水酢酸（４，８，！？）と処理して
２／−０−アセチル−２３−Ｑ−（ｔｅｒｔ。

−ブチルジメチルシリル）−２６−〇−説ミジノシルチ
ロシン乞得た。

ルチロシン ２′−〇−アセチルー２ろ−０−（ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリル）　−２３−０−脱ミシノシルチロシン（
この実施例の）ξ−トＢで製造したもの）（８９）およ
び４〜ジメチルアミノピリジン（１，１ｇ）およびトリ
エチルアミン（１ｆ１ｍｌ）Ｙ乾燥ジクロロメタン（１
００ｍｌ）に溶解した。乾燥ジクロロメタン（５０ｍ／
）中の無水酢酸（０，９，１１￥実施例１のパー）Ｃに
述べたようにして添加し、反応ケ仕上げ、生成物は実施
例１のように精製して２′、４“−ジーｑ−アセチルー
２３一旦−（ｔ、ｅｒｔ。

−ブチルジメチルシリル）−２３−０−説ミシノシルチ
ロシンゲ得た。

２／、４／／−ジーＯ−７セｆルー　２３−、ｑ　−（
ｔ、ｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−２６−〇−説ミ
ジノシルチロシン（この実施例のパー）Ｃで製造したも
の）（５ｇ）乞８０％酢酸水溶液（５０ｍ／りに溶解ｌ
−１その溶液火２５°（Ｃで２時間そのままに維持（７
た。全炭酸ナトリウム水溶液でｐＨｙ９．５に調節して
、水相はジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層
を水で洗浄し、乾燥（Ｍ、、５ｏ４）ｌ、、濾過して蒸
発乾固させた。生成物はシリカゲルカートリッジおよび
溶離剤とし７て２０％アセトン−ヘキサン混合溶媒を使
用する分取ＨＰ　Ｌ　Ｃ装置でのクロマトグラフにかけ
て２′、４″−ジ−ｐ−アセチル−２３−０−脱ミシノ
シルチロシンン得た。

Ｅ、　　４“−０−ｙセ−ｙ−ルー２３−０−脱ミジノ
シルチロ−と／− ２′、４“−ジー９−　　アセチル−２３−０−脱ミシ
ノシルチロシン（この実施例のパートＤで製造したもの
（３Ｉ）ンメタノール（１００ｒｎｇ）に溶解し、その
溶液ケ２５℃で９４時間そのままに維持した。溶液は蒸
発乾固させて、生成９ｐｗシリカゲルカートリッジおよ
び溶離剤として２０％アセトンーヘギサン混合溶媒ケ使
用する分取ＨＰＬＣ装置でのクロマトグラフにかけて４
“−以一アセチルー０−２３−０−脱ミジノシルチロシ
ンχ得り。

４“−０−アセチル−２３−０−説ミジノシルチロシン
（この実施例のパートＥで製造したもの）（２ｇ）およ
び−）−Ｎ−アミノ−４，４−ジオギソヂオモルホリン
（３８６■）ケ乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌりに溶解
し、この混合物７２５℃で７２時間攪拌した。その溶液
乞蒸発乾固させて、残渣はシリカゲルカートリッジおよ
び溶離剤として３０％アセトンーヘギサン混合溶媒乞使
用する分取ＨＰＬＣ装置のクロマトグラフにかけて４”
−。

−アセチル−２３−０−説ミジノシルー２０−デオキソ
−２０［（４，４−ジオキンヂオモルホリニル）イミノ
］−チロシンを得た。

２′、４“−ジー没！アセチルー２６一旦−（ｔ、ｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリル）−２３−０−説ミジノシル
チロシン（実施例５のパートＣで製造したも（７））（
５ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（３，２５ｇ）お
よびトリエチルアミン（５ｍｌ？）ン乾燥ジクロロメタ
ン（１００ｍ／りに溶解した。無水酢酸（２，７，９）
ｖ加えて、その混合物χ２５℃で１６時間そのままに維
持した。反応を完了させ実施例１のパートＣで述べたよ
うにして精製し、ろ、２／、４“−トリーｐ−アセチル
−２３＼９−（士、ｅｒｔ−プチルジメチ計シリル）−
２３−〇−説ミシノシルチロシンヶ得た。

３、２’、　Ａ″−トリ二９！ア七チルー２３−更−（
ｔｅｒｔ−プチルジメチルシＩ）ル）−２３−０−説ミ
ジノシルチロシン（この実施例の、”−）Ａで製造した
もの（ろ、９：ｌ’に８０％酢酸水溶液（５０ｍＪｌに
溶解して反応ケ実施し７、生成物は実施例５のパートＤ
で述べたようにして精製（２，３，２’　、　Ａ“−ト
リー朶−アセチル−２ろ一一〇−説ミジノシル馨得た、 ｃ、３．４“−：）−〇−アセチルー２３−説ミジノシ
ルチロシン ３、２’　、　４“−トリーｑ−アセチルー２３−０−
脱ミジノシルチロシン（この実施例のノー）Ｂで製造し
たもの）（２，９）χメタノール（５０ｍ／）◆ に溶解して反応χ実施し、生成物は実施例５のパー）Ｅ
のようにして精製し、６．４″−ジーＯ−アセチル−２
３−０−脱ミシノシルチロシンン得た。

６，４“−ジー曳！アセチに一２６＼ｑ−説ミジノシル
チロシン（この実施例の）ξ−トＣ−Ｃ製造したもの）
（ＩＶ）および、１−Ｎ−アミノル４．４−ジオギソチ
オセルホリン（１６ｏ〜）ン乾燥ジクロロメタＩン（５
０＋＋＋／）に溶解して反応χ実施し、生成物は実施例
５０パートＦで述べたようにして精製し、ろ、４“−ジ
ー見−゛γセヂルー２３−法−説ミジノンルー２０−デ
オキソ−２０−［（４，４−ジオギソチオモルホ゛リニ
ル）、イミノ１−チロシンケ得た。

３．２’、・４“−トリーｑ−アセチルー７３−０−脱
ミジノシルチロシン（実施例６の１ｅ−）Ｂで製造した
もの）（１，！７）および１−Ｎ−アミノ−４，４−ジ
オギソチ材モルポリ〉′（１７３ｍＱ）を乾燥ジクロロ
メタン（５０Ｔｎｌ）に溶解して反応欠実施し、生成物
は実施例５のパートＦのようにして精製し、ろ　２／　
、　７４／／　−）り一仄−アセチル−２ろ一Ω−継、
ミシノシルー２０−チオキン−２０−［（４，１−シオ
ギソチオモルホリニル）イミノ１−チロシンケ得た。

２′　一旦一アセチルー２６−タ、−’（ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリル）　−２２−０−１１Ｒ，ミシノシ
ル−４“−ρ−イソバレリルチロシン（実施例５の）ξ
−）Ｂおよび無水酢酸の代りに無水イソパレリアン酸ケ
使用して実施例５カーξ−トＣで製造したもの）、（１
０，９＞を乾燥１，２〕ジクロ°ロエタン（２００１７
１１）に溶解して、゛トリベンジルアミン（’４．４．
９）および塩化トリメチルシリル（’１．３ｇ）を添加
した。その溶液を５℃で１６時間そのままに維持した。

溶液は水に注いで重炭酸ナトリウム水溶液でｎＨを９５
に調節した。その後ジクロロエタン層を水で洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、、濾過し蒸発乾固させて２′、３
“−ジーｑ−アセチル−２６−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリル）−２３−ｐ−説ミジノシル−３−トＩ
Ｊメチルシリルー４″−０〜インバレリルチロシンを得
た。この生成物を乾燥１．２−ジクロロエタン（２ＤＯ
ｍｌ）に取り上げて、トリベンジルアミン（３５，１，
９）および塩化アセチル（８，０，１７）を添加した。

その混合物は還流下に７０’Ｃで２０時間加熱した。水
を加えて重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを′９５に調節
した。ジクロロエタン層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ
４）し、濾過して蒸発乾固させた。残漬はメタノール（
５００ｍｌ）および８％炭酸カリウム水溶液（５０ｒｎ
ｅ　）に溶解して、その混合物を２５℃で１時間攪拌し
た。わＨを酢酸でＺＯに調節してその溶液を蒸発乾固さ
せた。残漬はジクロロメタン−水の混合溶媒に取り上げ
てｐＨを９．５に調節した。ジクロロメタン層は水で洗
浄し、乾ＩＩ　（ＭｇＳＯ４）ｔ、、濾過して蒸発乾固
させた。その残漬を２個のシリカゲルカートリッジおよ
び溶離剤として２５％アセトン−ヘキサン溶液を使用す
る分取ＨＰＬＧ装置でのクロマトグラフにかけて、２′
、ろ“−ジー夏−アセチル−２３−０−（ｔｐｒｔ−ブ
チルジメチルシリル）−２３−０−脱ミシノシル−４“
−ｐ−イソバレリルチロシンを得た。

２′、６″−ジ一旦−アセヂルー’）　５−０−　（ｔ
、ｐｒ＋。

−ブチルジメチルシリル）−２３−０−説ミジノシル−
４−０−イソバレリルチロシン（この実施例のパー）Ａ
で製造したもの）（５、？　）を８０％酢酸水溶液（１
００１ｎｌ）に溶解し、実施例５のパー）ＤＫ述べたよ
うに反応を実施して２／、３／／−０−０−アセチル−
２３−０−説ミジノシル−４“一旦一イソパレリルチロ
シンを得た。

Ｃ０３″−〇−アセチルー２６−〇−悦ミジノシル−Ａ
“−〇−インパレリルチ口シン ２／、３／／−ジーΩ−アセチル−２６一旦−説ミジノ
シル−４“−〇−イソバレリルチロシン（この実施例　
の）ξ−トＢでｊＲ１造し六−もの）（３［）をメタノ
ール（５０ｍ／りに溶解し、実施例５のパートＥに述べ
たように反応を実施して６“−〇−アセチルー２３−０
−説ミジノシル−Ａ／／−居一インバレリルチロシンを
得た。

ルチロシン ３″−−０−アセチル−２３−瞬ミジノシル−４“−０
−イソバレリルチロシン（この実施例のパートＣで製造
したもの）（２ｇ）および１−Ｎ−アミノ−４，４−ジ
オヤンチオモルホリン（３４６ｍｇ）を乾燥ジクロロメ
タン（５３ｍ／りに溶解し、実施例５の）ξ−トＦに述
べたように反応を実！ｎａ　Ｌで６“一旦−アセチル−
２３−０−脱ミシノシル−２゜−デオキソ−２０−［（
４，４−：）オギソチオモルホリニル）イミノ〕−４“
−ρ−インバレリルチロシンを得た。

２′−以一アセヂルー２３一旦−（ｔ、ｅｒｊ−ブチル
ジメチルシリル）−２３−０−脱ミジノシル−４“−ρ
−イソバレリルチロシン（実施例５のパー）Ｂおよび無
水インバレリアン酸を使用して実施例５のパートＣで製
造したもの）（１０ｇ）４−ジメチルアミノピリジンＣ
６，２ｇ）およびトリエチルアミン（１０ｉｌ）を乾燥
ジクロロメタン（２００ｍｇ）に溶解した。無水酢酸（
５，２’）を添加して、その混合物を２５”Ｃで１６時
間そのままに維持した。反応を仕上げて実施例１のパー
トＣで述べたようにして精製し、６，２′　−ジー０−
アセチル−２６−仝−（ｔｅｒｔ、−ブチルジメチルシ
リル）、−Ｑ３−Ｑ−説ミジノシルー４″二ｑ−インバ
レリルチロシンを得た。

（ｊｅｒｔ−ブチルジメチルシリル’）−２３−０−説
６．２′−ジ一旦−アセチルー２６−隻−（ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリル）−２３−０−説ミジノシル−４
“−ｙ−イソバレリルチロシン（この実施例のパー）４
で製造したもの）（５１）を乾燥１．２−ジクロロエタ
ン（１００ｍｇ）に溶解してトリインジルアミン（１６
，８，９）および順化アセチル（３，８，９）を加えた
。そσ）混合物を還流ドに７０℃で２０時間加熱した。

水を加えＣｐＨを重炭酸ツートリウムで９５に調節した
８′）クロロエタン層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４
）　Ｌ、ｊ″過して蒸発乾固させ、３．２’、　３″−
）リーｑ−アセチル−２３−０−（ｔｅｒｔ−メチルジ
メチルシリル）−２３二ｐ−説ミジノシル−、ｄ″、Ｑ
−イソバレリルチロシンを得た。

３、”、ろ“−トリーＯ−アセチル−２３−０−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリル）−２０−○−脱ミジノシ
ルー４／／−Ｑ−イソバレリルチロシン（この実施例の
）ξ−トＢで製造したもの）（３ｐ）を８０％酢酸水溶
液（５０ｍ／）に溶解して反応を実施し、生成物は実施
例５の・ξ−トＤのようＫして精製し、３．２’　、　
３“−トリーｑ−アセチルー２３−０−説ミジノシル−
４“−ｏ−インバレリルチロシンを得た。

３．２’、３“−トリーｑ−アセチル−２ろ−ｑ−説ミ
シミジノシル“−Ｏ−インバレリルチロシン（この実施
例のパートＣで製造したもの）（２Ｖ）をメタノール（
５３ｍ／）に溶解し、実施例５のパー）Ｅで述べたよう
にして反応を実施し、６．３“−ジーｑ−アセチルー２
３−ｑ−説ミジノシル−４“−ｑ−インバレリルチロシ
ンを得た。

ルチロシン ろ、３″−ジーＯ−アセチルー２３一旦−説ミジノシル
−４“−身一インバレリルチロシン（この実施例の・ξ
−トＤで製造したもの）（１ｇ）および１−Ｎ−アミノ
−４，４−ジオキソチオモルホリン（１６５ｍ９）を乾
燥ジクｏｏメタｙ（５３ｍ／）に溶解し、実施例５のパ
ー）Ｆで述べたようにして反応を実施し、６，３“−ジ
−ｐ−アセチル−２５一旦一説ミジノシルー２０−デオ
キソ−２０−［（４，４−ジオキソチオモルホ４７ニル
）イミノ〕−４“−〇−イソバレリルチロシンを得た。

３．２’、４“−トリー−ｑ−アセチル−２３−０−脱
ミジノシルー２０−デオキン−２０−〔（４，４−ジオ
キソチオモルホリニル）イミノ〕−チロシン（実施例７
で製造したもの）（１，９）およびジシクロへキシルカ
ルボジイミ）”　（６１９ｍＱ＞を乾燥ジメチルスルホ
キシド（３ｍｊりと乾燥ばンゼン（２０ｍｇ）の混合溶
媒に溶解した。ピリジン（７９ｔＷ　）およびトリフル
オロ酢酸（５７Ｔｎｑ）を加えてその混合物を２５℃で
５時間攪拌した１、ベンゼンを真空中で蒸発させ、残渣
はジクロロメタンに取り上げて水で洗浄（〜た。ジクロ
ロメタン層は乾燥（ＭｇＳＯ４）ｔ、、ｊ＝Ｔ過して蒸
発乾固させた。その残渣（±シリカゲルカートリッジお
よび溶離剤として２５％アセトン−ヘキサン溶液を使用
する分取ＨＰＬＣ装置でのクロマトグラフｔてかけて表
題化合物を得た。

実施例１０の化合＊（２，９）をメタ／−ル（５０ｍｇ
　）に溶解し、実施例９の・ξ−トＥで述べたように反
応を実施して表題化合物を得た。

６．４“−ジーＯ−アセチルー２６−説（ミシノシルオ
ギブーロシン ′火施例１１の化合物（１！Ｊ）および１−Ｎ−アミノ
−４，４−ジオキソチオモルホリン（１６８〜）を乾燥
ジクロロメタン（５０ｍｇ、）に溶解して反応を実施し
、生成物は実質的に実施例５のパートＦで述べたように
して単離して表題化合物を得た。

ロジン ２３−０−　脱ミシノシルチロシン（実施例４の）ξ−
トＤで製造したもの）（１，ＥＭ）およびトリフェニル
ジフルオロホスホラン（９７９ｍ’２　’）　ヲ乾燥ア
セトニトリル（２０？ψに溶解し、その混合物を密封ボ
ンば中で１５０℃に１０時間加熱した。

冷却後、その溶液をジクロロメタンで希釈して、泌初に
重炭酸ナトリウム飽和水溶液で次に水で洗浄し、乾燥（
ＭｇＳＯ４）　Ｌ、濾過して蒸発乾固させた。

ＷｅＮは溶離剤として３％メタノール−クロロホルム溶
液を使用１〜でシリカゲルカラム（１１（３Ｘ２、５　
ｃｍ　）のクロマドグラフトζかけて２３−フルオロ−
２３−脱（ミシノシルオギシ）チロシンを得た。

Ｂ、２３−フルオロ−２３−脱（ミシノシル“）チロシ
ン（この実施例のパー）Ａで製造したもの）を使用し、
実質的に実施例１のパートＢ−Ｅで詳述１．た方法を繰
り返すことによｔ）２’−０−アセチル−２０−デオキ
ソ−２０−［（４，Ａ−ジオキソチオモルホリニル）イ
ミノ〕−４“−ｑ−イソバレリル−２３−脱（ミシノシ
ルオキシ）−２３−フルオロチロシンヲ得た、。

実施例１４ Ａ、２３−クロロ−２３−脱（ミシノシルオギシ）チロ
シン ２３−　ｏ；　脱ミシノシルチロシン（実施例４のパー
トＤで製造し五−もの’）（１，！Ｍ）す６よび四塩化
炭素（６２３ｍｚ）を乾燥ジメチルホルムアミド（１０
０ｍｇ）に溶解した。乾燥ジメチルホルムアミｌ−’　
（２５ｍｌ　）に溶解したトリス−〔ジメチルアミノ）
−燐アミ）″（５２７〜）を−４５℃でその攪拌・溶液
に加え、攪拌を１時間続けた。その溶液を２５℃まで暖
めて、その後還流下に８０℃で２０時間加熱した。混合
物を蒸発乾固させ、残渣はクロロホルムに取り上げて水
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｉ、、濾過して蒸発乾
固させた。その残渣を溶離剤として６％メタノール−ク
ロロホルム溶液を使用してシリカゲルカラム（１１０ｘ
　２．５ｃｒｒＬ）のクロマトグラフにかけ、２３−ク
ロロ−２６−脱（ミシノシルオギシ）チロシンを得た。

、Ｂ、：？３−クロロー２３−　脱（ミシノシルオキシ
）チロシン（この実施例のパー）Ａで製造したモノ）を
使用し、実質的に実施例１のノξ−トＢ−Ｅで詳述した
方法、を繰り返すことにより２′−且一アセチルー２０
−デオキソ−２０−〔（４，４−ジオキソチオモルホリ
ニル〕イミノ〕−４“−〇−イソバレリルー２６−クロ
ロー２３−　脱（ミシノシルオキシ）チロシンを得た。

Ａ、＋２３−；’コモ−２３−脱（ミシノシルオキシ）
千ローイ／− ２３−０−脱ミシノシルチロシン（実施例４のパートＤ
で製造したもの）、（１，Ｆｌ）および四臭化炭素（１
，３４，ｌｉ’）を乾燥ジメチルアミｌ、ア・ミド（’
１００ｍ１）［溶！した。乾燥ジメチルポルムアミド（
２５ｍ／）中のトリス−（ジメチルアミ゛））−燐アミ
ド（５２７ｍｇ）を−４５℃でそ゛の攪拌溶液に添加し
、攪拌を１′時間続けた。その溶液を２５℃まで暖め、
その後還流下に８０℃で２“０時間加熱した。溶液を蒸
発乾固させ、残渣はクロロホルムに嘔り上げて水で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ濾過して蒸発乾固させた。

その残渣を溶離剤とし　　　　“て３％メタノール−ク
ロロホルム溶液を使用してシリカゲルカラム（１１０ｘ
　２，５ｃｒＩｌ）のクロマトグラフにかけ、２６−ブ
ロモ−２３−説（ミシノシルオキシ）チロシンヲ得た。

Ｂ、実施例１４のパー１−Ｂに従って２０−チオキン−
２０−イミノ誘導体を製造した。

Ａ、２３−脱（ミシノシルオキシ）チロシン２３−脱（
ミシノシルオキシ）−２３−ヨードチロシン（実施例４
で製造したもの）（１ｇ）を乾燥テトラヒト９０フラン
（１５０ｍ／りに１ｆＪ４Ｌ、その混合物をアルゴン下
に維持した。新たに蒸留した水素化トリーｎ−ブチル錫
（１０ｄ）を加えて６０°Ｃで７０時間攪拌した。その
溶液を蒸発乾固させ、残渣は溶離剤と１−て２％メクノ
ールークロロホルム溶液を使用してシリカゲルカラム（
３０Ｘ５（−ｍ、）のクロマトグラフにかけ、表題生・
放物として２６−説（ミシノシルオキシ）チロシンを得
た、 Ｂ。２３−　脱（ミシノシルオキシ）チロシン（この実
施例のパートＡで製造したもの）を使用し、実質的に実
施例１のパートＢ−Ｅで詳述した方法を繰り返すことに
より２／、−Ｑ−アセチル−２０−デオキソ−２’０　
〔、（４，４−ジオキソチオモルポリニル）イミノ）−
ａ″−ｏ−イソバレリル−２５−脱（ミシノシルオキシ
）−チロシンヲ得り。

２３−０−　脱ミシノシルチロシン（実施例４の）ｅ−
トＤで製造したもの）（１０ｇ）およ°び無水酢酸（２
，Ｅｌ、）を乾燥ピリジン（ＩＱ［１ｍＪ）に溶解し、
その溶液を２５℃で２０時間そのままに維持した。この
反応を実質的に実施例１のハートＢに述べたようにして
仕上げて２’、２３−：）−０−アセチル−２３−０−
脱ミジノシルチロシンを得た。

Ｂ−２’、２３−ジー９−　アセチル−２３−０−説ミ
ジノシルチロシン（この実施例のパートＡで製造したも
の）を使用して実施例１のパー）Ｂ−Ｆに詳述した方法
を繰り返すことにより、２’、２３−ジ一旦−アセチル
ー２０−デオギン−２０−［（４，４−ジオキソチオモ
ルポリニル）イミノ〕−４“−隻一インバレリルー２３
−説ミジノシルチロシンを得た。

実施例１８ Ａ、’３−０−説ミシ／シルー　２０−ｆオキ７−２０
−チｒＪシン ２３−０−　脱ミシノシルチロシン（実施例４のパート
Ｄで製造したもの）（ＩＣＩ、Ｆ）および１−Ｎ−アミ
ノ−４，４−ジオキソチオモルホリン（２０，＆）をメ
タノール（Ｉ　ＦＪ　ＱｍＡ　）に的解し、その反応を
実施例５の・ン〜トＦで述べたように実殉して２６−ｏ
−刀兄ミジノシル−２０−デオキソ、２０−［（４，４
−ジオキソチオモルホリニル）イミノクーチロシンを得
た。こオｒ４２．５＋ンｂメタノール／クロロホルム混
液によリシリカゲルでクロマトグラフすることによって
精製した。

〔α〕２６−６６．７°（ｃ［ｌＣ７，）　；　　ＵＶ
：λＩｎａＸ］、） （ＣＦ３ＣＨ２０［（）　　２４Ｑｎｍ’（Ｃ６，９９
ろ）および２８３　ｎ　ｍ　（５２０，５６２）；　　
ｉＲ：１）ｍａｘ（ＣＤＣＪａ）３６７５．３５９０．
２９６５．２９２５゜１７２０．１６７５．１５８８．
１３０５，１１８０゜１１２０、１０４５ｃＩｎ″″’
　；　ＮＭｌｌ：　（５■Ｉ（ＣＩ）Ｃ１３）１．８２
（３Ｔ（、ｄ、　Ｊｌ、２２１．５Ｈｚ、　　２２−Ｃ
Ｉ５）、２．５１　（６）４．　Ｓ、　３’−Ｎ（ＣＨ
３）　２　）、　４．２８（１ト１．　　　ｄ、　　　
Ｊ　　ＩＩ、　　　　２Ｉ　　７１１ｚ、　　　ＨＨ・
　　　　）、　　　５．９４（ＩＨ，ｄ（１，Ｊ、　１
．５ＥＴ、ｚＪ　　　　　　１０　Ｔ−１ｙ、。

１３＋２２　　　　　１　　１３．１４Ｔ−１）、６．
３０（ＩＬｌ、、ｄ、Ｊ　　　　１５１−１ｚ、Ｈ，。

）。

１３　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０、
ＩＩ７．４０　（１）１．　　ｄ　ｄ、　　Ｊ　　　　
　−−、）　　　　　　４Ｔｌｚ。

１　９、　２０　　　１９’、　　２０Ｉ（２ｏ）およ
び７．６７　（１Ｈ９（１，Ｊ　＋　６ｙ　　Ｉ　、　
　１５Ｈｚ。

Ｈ，、）。

実施例４に記載したように２３−〇−説ミジノシルー２
０−デオキソ−２０−〔（４，４−ジオキソチオモルホ
リニル）イミノクーチロシン（こ、の実施例のパー）Ａ
で製造したもの）を乾燥ジメチルホルムアミド（５００
ｍｌ）中σ）ヨウ化メチルトリフエノキシホスホニウム
（５，２，ｌと反応させて、２３−ヨーＩ−″−２６−
脱（ミシノシルオキシ）−２０−デオキソ−２０−［（
４Ｊ−：）オギソチオモルホリニル）イミノ］〜チロシ
ンを得り。

２６−ヨー）−２３−＋ＩＱ（ミシノシルオキシ）−２
０−デオキソ−２０−ＣＣ４，１１−ジオキソチオモル
ホリニル）イミノクーチロシン（この実施例のパートＢ
で製造したもの）（２ｇ）およびジエチルアミン（２゜
８ｇ）を乾燥アセ、トニ）　ＩＩル（４０＋ａｌ）に溶
解し、その混合物を密封管中でｓｏ’ｃＶｃｉ時間加熱
した。溶液を蒸発乾固させ、残漬は溶離剤として３０％
アセトンーヘギザン溶液を使用してシリカゲルカラム（
１１（］Ｘ２．５ｃｗＬ’）のクロマトグラフにかけて
表題化合物を得た。

Ｄ、この実施例のパー）Ｃの化合物を使用して実質的に
実施例１のパー）Ｂ−Ｅを繰り返すことにより、２′−
ｑ−アセチル−２３’　−（Ｎ、　Ｎ−ジエチルアミノ
）−２３−脱（ミシノシルオギシ）−２０−ジオキソ−
２０−Ｃ（４，１１−ジオキソチオモルホリニル）イミ
ノ１−ａ”−ｏ−インバレリルチロシンを得た、 ４″−９−（ｔｅｒｔ、−ブチルジメチルシリル）−２
０−チオギソー２０−［（４１，ｄ−ジオキソチオそル
ホリニル）イミノクーチロシン（実施例２のパートＢで
製造したもの（ＩＪｌｇ）を乾燥アセ）ン（３Ｑ＋＋＋
ｅ）Ｋ溶解して無水酢酸ＣＤ、５ｍ’ｅ）を加えムコ。

この混合物は２５°Ｃで４０時間そのままに維持した。

溶液を蒸発乾固させて残漬はトルエンと共沸させた。そ
の残漬をジクロロメタン−水の混合溶媒に取り上げ、そ
のｐＨを希水酸化ナトリウム水溶液で９５に調節したー
ジクロロメタン層は水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ
、濾過し、蒸発乾固させて無色の非晶出固体として２′
−ｐ−アセチル−Ａ”　−０−’　（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリル）−２０−デオギソー２Ｏ−ＣＣ４，Ａ
−ジオキソチオモルホリニル）イミノ〕−チロシンを得
た、分析用試料（２００ｍＬ？）を溶離剤として３０％
アセトン−ヘキサン溶液を使用してシリカゲルカラム（
６０Ｘ　２　ｒｙｎ）のクロミドグラフにかけて精製し
、これは次のような特性を有１−７−いスー。

旋光度：〔σ１．．−５２．’；）０＜ＣＨＧ１３）；
ＵＶ：λ１ｎａＸ（ＣＦ　３０Ｈ２０Ｈ）２　’！＝　
４ｎ　ｍ　（８６，３６９）、２８６ｎｍ（ε２２，４
４１）；　　ＩＲ：ｌ／ｍ、、　（ＣＤ（＋３）３５０
０゜２９７５．２９５０，２９００，１７５０，１７１
５．１６８０゜１５９８．１３１Ｂ、１２４０，１１３
０，１０５５．ｍ　。

ＮＭＦｔ：ａ、　　（ＣＩ）Ｃ１３）　０．０９（３Ｈ
，Ｓ、Ａ”−８］ＧＣＣｒＨ３）３０．１２　（３）（
、８，４”　−Ｓ　ｊ、ＯＨ３）、Ｑ、９２　（９Ｈ，
Ｓ、ｆ／／　−８ｊＣ（ＣＨ））、１．７７　（３Ｈ，
ｄ、Ｊ　　　　　　１．５１−１７．．３　３　　　　
　　　　　　　　　　　１３．２２２２−　（／Ｈ，３
）、２．０７　（３Ｈ−ｓ、２′−〇Ｃ０ＣＨ５）、２
．Ａ　０（６Ｈ，ｓ、３’−Ｎ（ＯＨ３）２＞、３．．
１９（３Ｈ１阻２“′−（Ｘ；Ｈ３）、３．６１　（３
Ｈ，ｓ、５”−０ＧｔＨ３’）、４．′！、／１（ＩＨ
１８Ｈｚ、Ｈｌｌ、／）、５．９６（ＩＨ，ｄ、ｇ　−
＋１３，２２　”５Ｈ２、＋１３．１４１０”Ｉｚ、Ｈ
＋３）、６．３１　（ＩＨ，ｄ、Ｊｌｏ、。

１５Ｈ７、Ｈｌｏ）、４．９９　（ＩＨ，ｔ、、　＋１
９．２８５Ｈｚ、　Ｈ２ｏ）および７３８（ＩＨ，ｄ、
Ｊ　　　　１５Ｈｚ、Ｅ（Ｈ）。

１０．１１ ２′−仝−アセデルー４″−主−（ｔρｒ’ｈ−ブチル
ジメチルシリル）−２０−デオキソ−７０−Ｃ（４、ａ
−ジオ右−ソチオモルホリニル）イミノ］−チロシン〔
この実施＜５（ｌのパー）Ａで製造したもの）（１，２
１９乾燥ジクｏロメタｙ（５ＱｍＵ１ｔｙ溶角ＴＩＬし
てＮ、　Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１］８■）
を加えた。この混合物は２５℃で２０時間慝拝上た。溶
液な蒸発乾固させ残渣は溶離剤とＩ〜て１５％アセトン
−ジクロロメタン溶液を使用してシリカゲルカラム（２
００，７’）σ）クロマトグラフにかけ、無色の非晶質
固体どして２’−ｏ〜ルアセチル４“’　−０−（ｔｎ
ｒｔ−ブチルジメチルシリル）−６“、４“−９−カル
ボニル−２０−デオキソ−２０−ＣＣ４，４−ジオキソ
チオモルホリニル）イミノ〕−チロシンを得た。こｔｌ
、は次の特性な有していた。

旋光度：〔α］Ｄ−４６．３°Ｇ　（ＧＨＧｉ！　３）
：　Ｕ　Ｖ　：λＴ１１ａ、Ｘ（ＣＨ３０Ｈ）２８３ｎ
ｍ　（ε　２０，９（３０）：　　ＮＭＢ：δ１□ＩＧ
ＤＧ　／Ｉ　３）ｏ、１０　（３Ｈ２Ｓ、４．”−３Ｉ
Ｃ’ｔ”　３）、Ｄ、１４（３）（、Ｓ、４　”−Ｓ　
］、　Ｇ）（３）、０．９３　（９１１、Ｓ、４“′−
８］Ｃ（Ｇ）（３）３）、１．５２　（３Ｈ，，１Ｂ、
　３″　−ＧＨ３）、　１．７７　（３ｉ−Ｉ、　ｄ、
　、丁、３．２゜１．５Ｈ７，，２２−ＣＨ５）、２．
０　［）　（３Ｈ１Ｓ、２’　−０ＣＯＣＨい、２．４
０　（６Ｈ−Ｓ、ろ／−Ｎ（ＯＨ３）２）、３．４８　
（３）（−Ｓ、２ｍ−０ｃ）（３）、３．６１　（３Ｈ
，ｓ、乙／／／　＋＋０ＧＩ（−１”ｒ、４．６０＜１
Ｈ１ｄ、、　Ｊ、、ｔｔ　２／Ｉ　８Ｈ７，Ｈｌｔｔ　
）、５．９１　（Ｉ　Ｈｌｄｇ　−＋１３，２□１．５
Ｈ７，、’１３．１４１０Ｈｚ、Ｈ，３）６２４（１）
（、（］、Ｊ１０，１１１５Ｈ７，Ｈｌｏ）、／）、９
４　（Ｉ　Ｈ−ｔ、”１９，２０５Ｈｚ−Ｈ２ｏ）およ
び７．３２（１Ｈ，ｄ、　Ｊｌ、１□１５ＨｚＨ１、） ２’−ｏ−アセチル−４″一旦−（ｔｅｒｔ、−ブチル
ジメチルシリル）−６“　４ｔｔ　＋　Ｑ　−、、）、
ルボニルー２０−デオキソ−２０−〔（４，，４−ジオ
キソチオモルホリニル）イミノ〕−チロシン〔この実施
例のパートＢで製造したもσ））（１゜０５　、ｑ）を
無水テトラヒビロフランＣ２５ｍ１）に溶解してフッ化
テトラ−ｎ−メチルアンモニウムろ水和物（０６２、＋
７）を加えた。この沼５合物は２５°Ｃで５時間攪拌し
た。溶液を蒸発乾固させて残清げジクロロメタン−水の
混合溶媒に取り上げた。ジクロロメタン層を水で洗浄し
、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、、ｒ過して蒸発乾固させた。

その残漬を溶離剤として７５％アセトン−ジクロロメタ
ン溶液を使用してシリカゲルカラム（１００，９）のク
ロマトグラフにかけ、無色の非晶質固体として２′一旦
−アセデル−ろ〃。

−チロシンを得た。こね、は次の特性を有しでいた。

旋光度：［α］Ｄ−５４．７°＜ＣＨＣ：１ｇ３）；　
ＵＶ　：λｍａ、Ｘ（ＧＨ３０Ｈ）　　２８０　ｎ　ｍ
　　’　Ｃ１１，１Ｄｏ　）　；ＮＭＲ二δ１□（ＣＤ
３ＧＯＣＤ３）、　　１．５６　（３Ｈ−ｓ、　ろ〃　
−ＣＨ５）、　ｆＢ６（３Ｈ，ｄ、　Ｊ、、２□１．５
Ｈｚ、２２−０Ｈ３’）、２．０１１Ｈ５Ｓ、２／−０
ＣＯＣ：Ｈ３）、２．４４（６Ｈ，Ｓ、　３’　−Ｎ（
ＣＨ３）、、）、３．４７　（３１（、Ｓ、　２”’−
ｏｃＨ３）、ろ５ろ（３Ｈ，ｓ、３１〃−０ＣＨ３）、
５＋、９０　’　１Ｈ，６ｇ　、Ｊ＋　３．ｚｚ　１・
５Ｈｚ−Ｊ１３，１４１０Ｈｚ、　Ｈ，３）、６．５４
（ＩＨ，ｄ＝　Ｊｌｏ、、１１５Ｈｚ。

Ｈ３゜）、７．０４（１Ｈ，ｔ、　Ｊ＋０．ｚｏ　！５
Ｈｚ、　Ｈ２ｏ）および７．２５（１Ｈ，ｄ、　Ｊ　　
　　１５Ｈｚ、　Ｈ，１）１０．１１ 乾燥ＤＭＳＯ（ジメチルスルホギシド）Ｃ２ｍｌおよび
乾燥ベンゼン（４ｍｇ）中７ｌ−Ｑ−アセチル−ろ“、
４″−ｏ−カルボニル−２０−デオキソ−２０−４（４
，４−ジオキンチオモルホ１１ニル）イミノ］−チロシ
ン（５５８ｍ９’）含有溶液を無水ピリジン（０，０４
ｄ）、新たに蒸留したトリフルオｏ　酢ｅ　（０，０２
ｍｌ　）およびジシクロへギシルカルポジイミ）”（３
１（ｌＥＦｉと室温で処理しｊｍ。その混合物はＩり２
下に４時間攪拌し、固形分をＰ堝により除き、さらにベ
ンゼンで洗った。有機ｒ液は蒸留水で６回（ろ×５ｍｅ
）、飽和ブラインで１回洗浄して乾燥（ＭｇＳ０４）シ
た。溶媒を除去して表題化合物を得、これはこれ以」二
相製することなしに次の工程に使用された。

Ｅ、２３−説ミジノシル−６“、４“−９ニブ４−冬共
パート１〕で得られた酸イし生成物をメタノール（１０
ｍε）に溶Ｙイレ（、Ｓ　ａ）溶液をシリカゲル（５ｇ
）で処理し７た。混合物は室温で４１ｄ間攪拌した。

シリカゲルをｉｊ’〕ｑ’１〜て除き、５％メタノール
−ＣＩ（ｌ’ｌａ　　浴融で充分に洗い、合わけたｌ’
液を蒸発乾固させて残渣はシリカゲル−）ノラム（１０
［１，Ｖ）で精製した。５％メタノール−ＣＩＩＣ１３
浴液で溶離して２ろ一説ミジノシルー３１１，４１１−
〇−カルボニル−２０−デオキソ−２０−［（４，，４
−ジオキソチ第４．ルホリニル）イミノ］−チロンンを
得た。

ＦＡｓ原子衝突質量スはクトル：Ｍ／′Ｚ９００（Ｍト
分子式Ｃ４’３目６ｑＮ３ＳＯ＋ｒ＋にメ１」応−Ｙる
もの）乾燥堪仕、メチレン（５ｒｎｅ）中６　　　　−
ｍ−／ ／ ／−−一 シボニル−２３〜脱ミシノシル−２０−ジオキソ−２０
−ｒ（４，４−ジオキンチオモルホ１１ニル）イミノ〕
−チロシンＣ１００ｍ９’）および無水酢酸含有溶液を
室温で夜通し攪拌した。反応混？−物をばンゼンと共沸
蒸留して２′−９−アセチル−ろ“、４“−０−カルボ
ニル−２６−脱ミシノシルー２０−デオギソ−２０−４
（４，４−ジオキソチオモルホリニル）イミノ〕−チロ
シンを得た。

ろ、４“−カルボニル−２０−ジオキソ−２０−４（４
，４−ジオキソチオモルホリニル）イミノ〕−２１−脱
ミジノシルチロシンＣ”ＪＪｆｉ例１９０ノξ−）Ｅ″
′Ｃ−製造したもの）を使用して、実質的に実施例１の
パー）Ａて詳述した方法を繰り返すことにより表題化合
物を得た。

８．２３−〇−（ｔｅｒｔ−ブーｆ−ルジメチルシＩＩ
　／ｌ／　）−６“、４“−カルボニル−２′、ろ−ジ
アセチルー乾燥塩化メチレン（２Ｑｒｐ／）中の２３−
α−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−６“、４“
−カルボニル−２０−ジオキソ−２０−［（４，４−：
）オキソチオモルホリニル）イミノ〕−２３−月９．　
Ｓジノシルチロシン（１ｇ）、無水酢Ｈ（１ｒｔｔｅ　
）、トリエチルアミンＣ１ｍｅ）および４−ジメチルア
ミノピリジン（１，２２ｇ）を２５℃で２０時間そのま
まに維持しｔ−０溶媒を除去Ｉ２て残渣はシリカゲルカ
ラム（１００，１７）で糖製した。１％メタノール−Ｃ
ＨＣｌ３溶液で溶離して表題化合物を得た。

実施例１のパー）Ｄの方法に従って２３−０゜（ｔｅｒ
ｔ、−ブチルジメチルシリル）−６“、４“−カルボニ
ル−２’、３−ジアセチル−２０−デオキソ−２０−［
（４，４−：）オキソチオモルホリニル）イミノ）−２
３−説ミジノシルチロシンを所望化合物の６″、４“−
カルボニル−２′、６−ジアセチル−２０−デオキソ−
２０４（４，４−ジオキソチオモルホリニル）イミノ］
−２６−脱ミシノシルチロシンに転化した。

乾燥ＤＭＳＯ（２ｍｌ　）オｄよび乾燥ベンゼアＣ１１
ｍ１）中２′−７セチルー６“、４“−９−カルボニル
−２６−説ミシノシルー２０−デオキソ−２０−［（４
，４−ジオキソチオモルホリニル）イミノ１−チロシン
（実施例１９の）ξ−トＦ″′Ｃ製造したもの）（４９
０ｍｇ）含有溶液を無水ピリジン（［１，０４ｍＡ　’
）　、新たに蒸留したトリフルオロ酢酸（０，０２−）
およびジシクロへキシルカルボジイミドゝ（３１０■）
と室温で処理した。この混合物はＮ２下に４時間攪拌し
て固形分をｒ過により除きばンゼンで充分に洗った。有
機ｐ液は蒸留水で６回（３ｘ５ｍＪ）、飽和ブラインで
１回洗浄して乾燥（ＭｇＳ０４）シた。溶媒を除去して
反応混合管を得た。１０％メタノール−〇ＨＧＩＩ３溶
液で溶離するシリカゲルカラム（５０，ｉ７）での精製
により表題化合物を得た。

パートへの化合物（１００ｍｉおよヒ１−Ｎ　−アミノ
−４，４−：）オキソチオモルホリン（１６■の混合物
を乾燥塩化メチレン中室温で５時間攪、拌した。溶媒を
蒸発させて表題化合物を得た。

メタノール中パー）Ｂの化合物（８０鞭）含有溶液を室
温で２４時間そのままに維持した。溶媒を蒸発乾固させ
て表題化合物を得た。

実施例２２ 前述の実施例および明、ｌ！ｔｌ′ｌｔの本文に詳述し
た方法を適当な反応剤を使用して繰り返すことにより次
の本発明化合物を得た。

チロシン アセチルチロシン 一デオキソー４“−〇−アセチルチロシンノー４″−０
−アセチルチロシン 一アセチルチロシン 一アセチルチロシン アセチルチロシン 一アセチルチロシン シン チロ−ノン ロシン チロシン− アセチルチロシン ギン−４／／−Ｑ−アセチルチロシン アセチルチロシン アセチルチロシン −４“−リーアセチルチロシン −４“−〇−−アセチルチロシン ソー４″−０−アセチルチロシン ソー４″−リーアセチルチロシン 一〇−プロピオニルチロシン −〇−プチリルチロシン 次の処方例は本発明化合物を含む薬学的製剤を説明する
ものである。これらにおいて、２３−説ミジノシルー２
０−デオキソ−２０−〔（４，４−ジオギソチオモルポ
リニル）イミノ１−　、ｉ　−。

−イソバレリルチロシンは等量の他の本発明化合物と置
き換えることが出来る。

処方例１ カプセル剤 乳糖　　　　　　２４８．７５ｍｇ ステアリΔ俊マグネシウム　　　　　　　　　　　　　
１．２５ｍｑ５００．００ダ 活性成分と乳糖を混合Ｉ〜だ。ステアリン酸マグネシウ
ムを加えて混合し、カプセルｂて充填した。

処方例２ 経口懸濁剤ｔ　１２５＋ｑＱ／　５！の用量を与える）
ケイ酸マグネシウムアルミニウム　　　　　　　　　　
　９５０ｇフレーバー　　　　　　　　　　　　十分量
着色剤　　　　　十分量 メチルパラベンＩＪ−３−Ｐ−０，９０，９プロピルパ
ラはンＵ、５−Ｐ−０，２０，’７ポリソルば一ト８０
　　Ｕ−３−Ｐ−１，００，９ツルベート液　Ｕ−８，
Ｐ−５００，００，？水、　十分ｇ　　　　　　　　　
　　１ｏｏｏ、ｏｏｍｌｌ、　水２００ｍ１を沸１１Ｒ
させ、この中にパラベン類の半量を溶解した。約７０　
”Ｃに冷却してこね、をポリツルは一ト８０に混ぜた。

泊質で滑らかな懸濁液が生ずるまで攪拌しながらケイ醒
垣にふりかけた。

２、　さらに水２００ｍ１を沸騰させ、この中に９９つ
のノミライン類を溶解した。滑らかなゲルが生ずるまで
この中にＣ，ＭＧを分配した。ソルビトール液にこれな
混ぜて、その後クエン酸ナトリウムを溶解させた０ ６、工程１の、混合物に工程２のそれを絶えず攪拌しな
がらゆっくり添加した。その混合物を２５℃に冷却した
。十分に混合しながら活性成分、フレーバーおよび着色
剤を加えた。十分量の水を加えて全容量を１０１００Ｏ
とした。

処方例３ 外用軟膏剤 はトロラタム　　　　　　　　　　　　　９９０９１０
００、？ はトロラタムを融解した。−！トロラタムの約１０％で
上記抗生柳質をスラリー化し、コロイドミルに通した。

このミル通過スラリーを残りの融解はトロラタムと混ぜ
て放冷した。

処方例４ ステアリン酸　　　　　　　　　　　２００ｇソルビタ
ン　モノステアレート１０４．ｉｌｌｌシンタン　モノ
オレエー）　　　　　　　　　　　　　　　２０５’ポ
リオキシエチレン　ソルビタン　モノラウレート５６ｊ
ｊ水、　十分量　　　　　　　１００ｍｌステアリン酸
　　　　　　　　　　　　２００ｇソルビタン　モノス
テアレート　　　　　　　　　　　１０４ｇソルビタル
　モノオレエート　　　　　　　　　　　　　　２０ｇ
ポＩポリオキシエチレンルビタン　モノラウレー）　　
　５６ｊ；／水　　十分量　　　　　　　１ｏｏｍ、ｇ
ｌ、　ステア１１ンや、ソルビタン　モノステアレート
、ツル）−クン　モノオレエートおよびポリオキシエチ
レン　ソルビタン　モノステレートヲ６５℃に加熱した
。

２、水の約９０％な７０℃に加熱した。

６　工程１の混合物に工程２の水を１ハ１えて混合し、
クリーム基剤を製造した。

４、活性成分を残りの水でスラリー化し、コロイド９ミ
ルに通した、 ５、融解したクリーム基剤にそのミル通過スラリーを加
えて混合し、放冷した。

％’ｆｆ　出Ｈ人　　シエリング・コーポレーション（
外４名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）次式で示される化合物およびその医薬として適当
   な塩。 〔式中、 Ｒ１は水素またはアシルであり； ＲはアシルでありＪ Ｒ３は水素またはアシルであり；またＲ２とＲ３は一緒
   になって３１７および４“−ヒドロキシル基を結合する
   カルボニル基であり； Ｒ４は水素またはアシルであり； Ｒ６はメチル、ヒト８０キンメチル、フルオロメチル、
   クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、シー（Ｃ
   □−Ｃ６）アルキルアミノメチル、アシルオキシメチル
   、ＧＨＱまたは式ＣＨ＝Ｒ５（Ｒ５は下記定義通りであ
   る）の基であり；そして Ｚはイミノ基Ｒ５であるかまたは、 Ｒ１が水素ｆたはアシルでアリ； Ｒ２がアシルであり； Ｒ３カ水素またはアシルであり； Ｒ４が水素またはアシルであり：そしてＲ６カフルオロ
   メチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨード９メチル
   、アシルオキシメチル、ＣＨＯ。 ジー（Ｃ１−Ｃ６）アルギルアミノメチルである時、２
   はオキソであることもできる； イミノ基Ｒ５はＮ−ＮＨ−アラルキル、Ｎ−ＮＨ−Ｃ−
   ＮＨ２または １ であり、ここで ｎはゼロ、１またば２であり、 ＱはＯＨ２，ＧＨＲ７，ＧＲ７Ｒ８，ＮＨ、ＮＲ７’　
   、　Ｏ、Ｓ　。 ＳＯ２，ＧＨＯＨ、ＧＨＯＨ７，０Ｒ７０Ｈ、０Ｒ７０
   Ｒ８９ＣＨＧＯＮＨ２またはＣＨＣＮＲ７，Ｒ８であり
   、ここでＲ７オヨヒＲ８ハ独立シテ（Ｃ１−Ｃ６）アル
   キル、（Ｃ７−Ｃ１ｏ）アラルキル、Ｘ−置換−（Ｃ７
   −Ｃ１ｏ）アラルキル、（Ｃ６−Ｃ１ｏ）アリールまた
   はＸ−置換−（Ｃ６−Ｃｉ　ｏ　）アリールであり、こ
   こでＸはハロゲン、トリフルオロメチルｓ　　（Ｃ１”
   −０６）アルボキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカル
   ボニルである。〕（〕）Ｚはイミノ基Ｒ５であり、好ま
   しくはＲ５ｈ′−であり、特に基Ｒ５において口が１で
   ある、特許請求の範囲卯、１項に記載の化合物。 （３）基Ｒ５においてＱＩＪ″−ＣＨ２，ＧＨＲ７，Ｎ
   Ｈ。 特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 （４）基Ｒ９においてｎが１でありかっＱがＳ０２であ
   る、特許請求の範囲第２項または第６項に記載の化合物
   。 （５）Ｒ６′はメチル、ヒドロキシメチルまたはジー（
   Ｃ１またけＣ２）アルギルアミツメデルであり、好まし
   くはメチルまたはヒドロ・Ｖジメチルである特許請求の
   範囲第１項〜第４項のいずれかに記載の化合物。 （６）　　Ｒ１，Ｒ３およびＲ４は水素でありかっＲ２
   はアセチル、プロピオニル、１１−ブチリルまたはイソ
   バレリルである、または Ｒ□はアセチルであり、Ｒ３およびＲ４は水素でありか
   つＲ２はアセチル、プロピオニル、ゎ−ブチリルまたは
   イソバレリルである、またはＲ３およびＲ３は水素であ
   り、かつＲ２およびＲ４はＵ、に独立１７てアセグル、
   プロピオニル、ｎ−ブチリルまたはイソバレリルでル）
   る、またはＲ１および１９４は水素でｋ）りかつＲ２お
   よびＲ３は互に独立してアセチル、プロピオニル、ｎ−
   ブチリルまたはイソバレリルである、または Ｒは水素でありかつＲ２，Ｒ３オ６よびＲ４は互に独立
   してアセデル、プロピオニル、η−ブチリルまたはイソ
   バレリルである、または ＲおよびＲ３は一緒になって橋架はカルボニル基である
   、〃冷゛Ｆ請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１て記
   載の化合物。 （７）化合物は ２３−説ミジノシルー２０−デーＡキソ−２０−Ｃ（４
   ，４−ジオキソチオモルホリニル）イミノ゛〕−４“−
   隻一イソバレリルチロシン。 ４、”−０−アセチル−２３−説ミジノシルー２０−デ
   オキソ−２０−１１：（４，４−ジオキソチオモルホリ
   ニル）イミノ〕チロシン。 ２′、４“−ジーｑ−アセデル−２ろ一説ミジノシルー
   ２０−デオキソー２０−Ｃ（４，４−ｕオキソチオモル
   ホリニル）イミノ〕チロジン。 ２′−〇−アセチルー２３−　脱ミシノシルー２０−デ
   オキソ−２０−［（４，４−ジオキソチオモルホリニル
   ）イミノ〕−４“−〇−イタバレリルチロシン。 ４“−〇−ｎ−ブチリルー２６−脱ミシノンル−２０−
   デオキソ−２０−［（４，４−ジオキソチオモルホリニ
   ル）イミノ−３−３“−〇−プロヒ０オニルチロシン。 ２′−〇−アセチルー４″−０−ｎ−ブチリル−２６−
   脱ミシノシルー２０−ヅオキソ−２０−Ｃ４，ｄ−ジオ
   キソチオモルホリニル）イミノ］−３”−０−プロピオ
   ニルチロシン。 ろ“−〇−アセチルー２ろ一説ミジノシルー２０−デオ
   キソー２ｏ−〔（４，４−ｖオキソチオモルホリニル）
   イミノ）−４７−Ｑ−イソバレリルチロシン。 ２′、ろ“−）−０−アセチル−２３−脱ミシノシルー
   ２０−デオキソ−２０，−［（４，４−ジオキソチオモ
   ルホリニル）イミノ］−４“−〇−イソバレリルチロシ
   ン。 ３”、４“−〇−カルボニル−２′、６−ジアセチルー
   式Ｉの化合物を製造するために、対応するヒドロキシメ
   チル仕合物を適当なハロゲン化反応に供する； ｄ、、Ｒ６がメチルである（他の置換基は式Ｉに間開し
   て定義した通りである）式Ｉの化合物を製造するために
   、Ｒ６がＥｌ　−）゛ステルである式■の対応化合物を
   水素化）　リ−ｎ−ブチル錫のような脱ヨウ素化試薬と
   反応さぜる；８、Ｒカシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミ
   ノメチルである（他の置換基υま式Ｉに関して定ガｌ）
   、−通りである）式Ｉの化合物をＩ＋！！造するために
   、Ｒ６がハロメチルである式■の対応化合物を式〔（Ｃ
   １−Ｃ６）アルキル’］２ＮＨのアルギルアミンと反応
   メせる； ｆ、Ｒ６がＣＨＯである（他の置換基は式ｌに関して定
   義した通りである）式Ｉの化合管を製造するために、Ｒ
   ６がヒドロキシメチルである式Ｉの対応化合物をフイッ
   ッナーーモファット酸化に供する： ｇ、Ｚがオキソでありかつ／またＲ６がＣＨｏである（
   他の置換基は式ｒに関して定義した通りである）式ｌの
   化４・物ろ・製造するためにＺがＲ５でありかつ／また
   Ｒ６がＣＨ＝Ｒ５である式Ｉの対応化合物を室温（）上
   で触媒としてシリカゲルを使用して゛アセトンと反応さ
   せる；続いて保護基を除去し、必要かつ所望ならば、そ
   のようにして得られた式■の化合物をそのエステルに転
   化し、かつ／またそのｎステル形から式Ｉの化合物を遊
   離させ、かつ／またそれをその墳形に変換することから
   なる方法。 （９）特；＋ｆ、４１求の範囲第１項〜第７項のいずれ
   かに定義したかまたは！ｒ！１．ｉｌＰ’Ｆ　ｇ’Ｊ求
   の範囲第８頃の方法に従って得られた一般式ｌの化合物
   またはその医薬として適当な塩を含み、所望ならば一定
   形状の剤形をしている医薬組成物。 （１０）　　ｉ膜￥ｒ請求の範囲第１項〜第７項のいず
   れかに定義したかまたは特許請求の範囲第８項の方法に
   従って得られた一般式■の化合物またはその医薬として
   適当な塩を治療上の投与に適する剤形に成形することか
   らなる医薬組成物の７２１１造方法。