HU194270B - Process for producing new tylosin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás makrolid típusú antibakteriális szerek egy új csoportjának előállítására.

Pontosabban a találmány tárgya eljárás 23-demicio^í nozíl-tilozin új származékainak előállítására.

A demicinozil- és demicinoziloxi-tilozin és acil-számiazékaik a szakterületen ismertek Például a 2077730 sz. nyilvánosságra hozott brit szabadalmi bejelentés közli a 23-demiclnoziloxi-tilozint és észtereit és a 2077731 sz. nyilvánosságra hozott brit szabadalmi bejelentés a 23-demicinozil-tilozint és észtereit.

A jelen találmány szerinti új 23-demicinozil-tilozin-származékok széles spektrum antibakteriális hatást fejtenek ki, különösen, mint a szakterületen előzőleg ismert vegyületek.

A jelen találmány szerint előállítható vegyületek I általános képletű 23-demicinozil-tilozin-származékok - a képletben

R_t jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport,

R₄ jelentése 2-5 szénatomos alkanoilcsoport,

R₃ jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, vagy

Rj és R₃ együtt a 3' - és 4 helyzetű hidroxilcsoportokat összekötő karbonilcsoportot képeznek,

Ra jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport,

R_e jelentése hidroxi-metil-, acetoxi-metil-, fenil-acetiloxi-metil-, jód-metil- vagy [di(l—4 szénatomos alkíl)-amino]-metil-csoport, és

Z jelentése (4,4-dioxo-tiomorfolínil)-imino-csoport.

Bár az előbbi képletben nem jelöltünk sztereokémiái konfigurációt, a tilozinnal azonos sztereokémiái konfiguráció értendő mindenütt.

A 2-5 szénatomos alkánoilcsoportok 1-4 szénatomot tartalmaznak az alkilrészben, és ezekre példaként az acetil-, propionil-, butiril- és hasonló csoportok említhetők.

A jelen találmány szerinti vegyületek a ^'-helyzetű dimetil-aminocsoport következtében képesen nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sók képzésére szervetlen és szerves savakkal. Nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sókon olyanokat értünk, amelyek normális gyógyászati adagokban nem fejtenek ki toxikus hatásokat. Ilyen sókra példaként a sósavval, kénsavval, foszforsavval, citromsawal, ecetsawal, propionsawa, borkősavval, maleinsawal, benzoesavval, ciklopropil-karbonsawal, adamantán-karbonsawal, lauril-szulfonsavval, glukoheptonsawal, sztearinsavval, laktobionsavval és hasonló savakkal képzett sók említhetők. Savaddíciós sók a szakterületen általánosan használt módszerekkel állíthatók elő, például úgy, hogy sztöchiometrikus mennyiségű savat adunk az antibiotikum valamilyen nem reaktív szerves oldószerrel készült oldatához, és a sót a szakterületen ismert módszerekkel elkülönítjük, például a só valamilyen olyan oldószerrel, így dietil-éterrel való kicsapásával, amelyben a só nem oldódik számottevően. Nem reaktív szerves oldószer olyan, amely nem reagál az antibakteriális szerrel, a savval vagy a sóval.

Az olyan 1 általános képletű vegyületek, amelyekben R_e jelentése hidroxi-metilcsoport, 23-demicinozil-tilozin vagy 23-0-demicinozil-tilozin vagy DMT származékainak tekintendők. Az olyan I általános képletfl vegyületek, amelyek képletében Re jelentése metilcsoport, a 23 demicinoziloxi-tilozin vagy DMOT származékainak tekintendők. Minden más 4 általános képletű vegyületre hasonló lenevezésmódot használunk.

A jelen találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok,

- amelyekben R_r R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom és Rj jelentése acetil-, propionil-, butirilvagy izovaleril-csoport;

- amelyekben R, jelentése acetilcsoport, R₃ és R4 jelentése hidrogénatom és Rj jelentése acetil-, propionil-, butiril- vagy izovaleril-csoport;

- amelyekben Rj és R₃ jelentése hidrogénatom, és Rj és R₄ jelentése egymástól függetlenül acetil-, propionil-, butiril- vagy izovaleril-csoport; ·

- amelyekben Rj és R₄ jelentése hidrogénatom, és Rí és R₃ jelentése egymástól függetlenül acetil-, propionil-, butiril- vagy izovaleril-csoport;

- amelyekben Rj jelentése hidrogénatom, és R₂, R₃ és R₄ jelentése egymástól függetlenül acetil-, propionil-, butiril- vagy izovaleril-csoport;

- amelyekben R₂ és R₃ együtt egy áthidaló karbonilcsoportot jelentenek.

A jelen találmány oltalmi körét nem korlátozó példákként a következő előnyös I általános képletű vegyületeket említjük:

-demicinozil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino j-4 ''-0-izovale ril-t ilozin.

4ⁿ-0-acetil-23-demicinozil-20-dezoxi-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tilozirt,

2'-0-acetiI-23-demicinozi -20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-4''-0-Ízovaleril-tiIozin,

4-0-butiril-23-demicinozU-20-dezoxo-20{(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-3-0-propionil-tilozin.

'-O-acetil-4 -0-butíríl-23-demicínozil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino ]-3 -0-propionil-tilozin,

3-0-acetil-23-demicinozil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinilj-ímíno ]-4-0-ivovaleril-tilozin, ',3 -di-0-acetil-23 -demicinozil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-4-0-izovaleril-tilozin,

2'3-díacetil-23-demicínozil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-3,4-0-karbonil-tilozin,

2'-0-acetil-23 -demicinozil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-3,4-C-karbonil-tilozin,

23-demicinozil-20-[(4,4-dioxo-tiomofolinil)-imino ]-tilozin3 ,4 -karbonát.

A találmány szerinti vegyületek antibakteriális választ váltanak ki bakteriális fertőzésben szenvedő emlősben. Antibakteriális hatás kiváltása céljából a találmány szerinti vegyületek adhatók szájon át, helyileg, intramuszkulárisan vagy intravénásán. A beadás végrehajtható a hagyományos módszerek bármelyikével, azaz tabletták, kapszulák és szuszpenziók, oldatok, krémek, kenőcsök vagy injekciós oldatok használatával. Az adagolási formák mindegyike a szakterületen hagyományosan ismert nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagok felhasználásával formázható. Á jelen találmány szerinti vegyületeket körülbelül 5-500 mg/kg, előnyösen

5-50 mg/kg napi adagban adjuk be egyszeri vagy megosztott dózisokban.

A jelen találmány szerinti vegyületek Gram-pozitív törzsek ellen széles spektrumú hatást kifejtő antibakteriális szerek, és különösen jelentős hatást fejtenek ki számos Staphylococcus, Streptococcus, Bacillus és Sarcina törzzsel szemben.

A jelen találmány szerinti vegyületek antibakteriális hatásosságát számos patogénnel szemben vizsgálva határozzuk meg Mueller-Hinton agaron standard

194.270 antibiotikus hfcításos meghatározási módszereket használva. Az aktivitást minimális inhibiós koncentrá; cióként (MIC, wg/ml, 24 óra) kifejezve adjuk meg? Az MIC-k mértani átlaga sok találmány szerinti vegyületre 0,125—2,0 tartományon belül van

A jelen találmány szerinti vegyületek szérum szintjei úgy határozhatók meg, ha vegyületeket vagy intravénásán vagy bőr alá vagy szájon át adjuk be a kísérleti állatoknak. Általában a szérum szinteket egy meghatározott időtartamon belül a görbe alá eső területként fejezzük ki. A vizsgált vegyületeket általában intravénásán 12,5 mg/kg dózisban vagy bőr alá 100 mg/kg vagy 400 mg/kg dózisokban adjuk be. A jelen találmány szerinti vegyületek akut intravénás toxicitág sajt egereken határozzuk meg, és abban a dózisban fejezzük ki, amely az állatok 50%*ának elhullását okozza.

A” vegyület: 23-Demicinozil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino}-tilozin4aktobionát.

B vegyület: 23-Demicinozil-20-dezoxo-20-[(4,410 -dioxo-tiomorfolinil)-imino]-4-0-izovaleril-tilozjn.

Minimális inhibiciós koncentrációk (MIC-k).

-- -- ........t -- .. ---——

Mikroorganizmus	A	B
Bacillus subtilis ATCC 6633	0,250	0,125
Staphylociccus aureus Ziegler	0,500	0,125
Staphylococcus aureus 209 P	0,500	0,125
Streptococcus faecalis 373	0,500	0,125
Streptococcus agalactiae Crisp	0,500	0,250
Streptococcus gaecalis Z	2,000	0,500
Streptococcus Lancefield	0,500	0,0625
Group C Thacker
Streptococcus Lancefield	1,000	0,250
t? Group D 72052310
Streptococcus Lancefield	0,500	0,125
Group G Hamer
Streptococcus pneumoniae McCollo	0,125	0,0313
Streptococcus pneumoniae Fox	0,125	0,0625
Streptococcus pyogenes Harper	0,500	0,125
Streptococcus viridans 1578	0,125	0,125
Escherichia coli ATCC 10536	>64	>64
Klebsiella pneumoniae Adler 17	>64	>64

A A vegyületre az LD, ₀ = 375 mg/kg.

A jelen találmány szerinti vegyületek a szakterületen ismert többlépéses szintézis valamely változatával 45 állíthatók elő tilozinból vagy valamelyik ácilezett tolozin-származékból vagy az előbb említett nyilvánosságra hozott nagy-britanniai szabadalmi bejelentésekből ismert demicinozil-tilozin-származékokból kiin ’ulva. Az al^hb A-tól G-ig ismertetett eljárásvál- -_Q tozatok használhatók a jelen találmány szerinti vegyü- ^ou letek előállítására. Ezen eljárásoknak a Tkívánt termékek előállításában egymás után következő lehetséges műveleteit a következőkben az A-tól N-ig terjedő vázlatokon tárgyaljuk. Nyilvánvaló továbbá ezekből az A-tól N-ig terjedő reakcióvázlatokból, hogy az I álta- gg lános képietű vegyületekben lévő különböző hidroxilés aciloxi-csoportok eltérő reakcióképességöek. A kívánt végtermékektől függően a soklépéses szintézis során bizonyos csoportokat védení/védőcsoport-mentesíteni kell, és/vagy a szintézis szükséges lépéseit bizonyos egymásutáni sorrendben kell végrehajtani. 60

a) Olyan I általános képietű vegyületek, amelyek képletében Z jelentése (4,4-dioxo-biomorfolinil)-imlnocsoport (a többi szubsztituenstaz előbb az I általános képletén megadottakkal azonos jelentésű) úgy állíthatók elő, hogy egy olyan I általános képletnek megfelelő vegyületet, amelyben Z jelentése oxigénatom (a többi szubsztituens az előbb az I általános képletnél megadottakkal azonos jelentésű) l-N-amino-4,4-áioxo-biomorfolinnal reagáltatunk. Ugyanez az eljárás alkalmazható tilozinra vagy valamelyik észterére, így 20-imino-20-dezoxo-tilozint vagy valamelyik észterét kapjuk, amely kiindulás anyag a következő eljárások némelyikéhez.

Általában a reakciót valamilyen nem poláros vízmentes szerves oldószerben, például benzolban, toluolban, kloroformban, diklór-metánban, tetrahidrofuránban vagy ezek valamilyen elegyében végezzük. A reakció hőfoktartománya körülbelül 0—50 °C, előnyös a szobahőmérséklet a reakcióidők 12 órától 10 napig vétóznak az alkalmazott · reakciópartnerektől függően.

194.270

b) Olyan I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R₆ jelentése hidroxi-metilcsoport (a többi szubsztituens az előbb az I általános képletnél megadott jelentést!) úgy állíthatók elő, hogy egy 111 általános képletű vegyületből — amelynek képletében Rí. Rí. Rs. R4 és Rs jelentése az előbb az I általános képletnél megadottakkal azonos jelentésű — hidrolitikusan eltávolítjuk a 4^U' -oxo-micinozil-csoportot A cukor-csoportok eltávolítása a 23-heIyzetből például metanollal végezhető nátrium-hidroxid jelenlétében. A reakciókörülményektől függően az esetleges 3-, 2 -, 3- és 4-helyzetű acilcsoportok is eltávolíthatók ebben a reakcióban.

A kiindulási vegyület ehhez az eljáráshoz úgy állítható elő, hogy a megfelelő Rí, R₂, R₃, R₄ és R_s csoportokat tartalmazó valamely tilozin-származékoz Pfitzner-Moffatt-oxidációnak vetjük alá.

23-Deinicinozil-tilozin előállítása céljából (amely alkalmas intermedier több itt tárgyalt eljáráshoz) tilozint vagy észterei bármelyikét a Pfitzner-Moffatt-oxidációnak vetjük alá és ezt követően az előbb a b) pontban tárgyalt eljárásnak.

Olyan I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R₆ jelentése jód-metil-csoport (a többi szubsztituens az előbb az I általános képletnél megadott jelentésű) úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő hidroxid-metil-vegyületeket alkalmasan halogénezzük.

A jódozás valamilyen alkoxi-foszfonium-jodid reagenssel, például rnetil-trifenoxi-foszfonium-jodiddal végezhető. Trjfenil-foszfin és jód is használható. Bármely vízmentes szerves oldószer használható, de valamilyen poláros oldószer, például dimetil-formamid előnyös. A reakcióidők körülbelül 2-től 10 óráig változnak, míg a tipikus reakcíóhőmérséklet-tartomány körülbelül 10-50 °C; általában szobahőmérséklet előnyös.

Adott esetben a jódozási reakció elvégzése előtt a 20-helyzetű aldehidcsoport a szakterületen ismert bármely szokásos módszerrel védhető, például 20-dimetil-acetálként. A védőcsoportok azután eltávolíthatók, így jutunk a 20-aldehid-származékhoz.

Olyan I általános képletű vegyületek, amelyekben R_e jelentése [di(I —4 szénatomos alkilj-aminol-metilcsoport (a többi szubsztituens jelentése az előbb az I általános képletnél megadottakkal azonos) úgy állíthatók elő, hogy egy megfelelő vegyületet, amelyben R₆ jelentése jód-metil-csoport, egy (1—4 szénatomos alkil)₂NH általános képletű dialkil-aminnal reagáltatunk.

Az I általános képletű vegyületek előállítása a következő reakcióvázlatokkal szemléltethető:

A reakcióvázlat Tilozin (1) 1 4”’-OH védés

-OH védett-tilozin (2) 1 2 OH acilezés

2'-acil-4’-OH védett-tilozin (3) 4 4-OH acilezés

4' -acíl-2'-acil-4 -OH védett-tilozin (4) 4 4'-védőcsoport eltávolítása

4'-acil-2'-acil-tilozin (5) 4 20-aldehidcsoport-származékképzés 20-imino-20-dezoxo-4-acil-2'-acil-tilozin (6^) 4 Pftzner-Moffatt-axidáció

4' '-oxo-20-imino-20-dezoxo-4-acil-2'-acil-tilozin (7) 4 23-helyzetű cukor hasítása és

2'-acilcsoport eltávolítása 23-demicinozil-20-imino-20-dezoxo-4-acil-tiIozin

Az előállítás a tilozinnak a 4'-hidroxilcsoport védését eredményező alkalmas reagenssel való reagáltatásával kezdődik (al lépés). Bár szokásos hidroxil-védőcsoportok sora használható erre a célra (lásd például a 4,205,163 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást), a jelen találmányban való alkalmazásra kiemelkedően előnyös 4”’-hidroxil-védőcsoportnak találtuk a terc-butil-dimetil-szilil-csoportot. Mint más ilyen védőcsoportok esetében is, a legkönnyebben úgy visszük fel a 4”’-hidroxilcsoportra, hogy a tilozint terc-butil-dimetil-szilil-kloriddal reagáltatjuk valamilyen savmegkötőszer, például imidazol, 4-(dimetil-amino)-piridin, trietil-amin vagy piridin jelenlétében. Előnyösen valamilyen vízmentes oldószert, például dimetil-formamidot, diklór-metánt vagy tetrahidrofuránt használunk reakcióközegként. A reakció körülbelül 10-50 °C hőmérsékleten megy végbe, legtöbb esetben szobahőmérséklet elegendő. A tipikus reakcióidők körülbelül 12-től körülbelül 48 óráig változnak.

Az A2 reakciólépés acilcsoport bevitele a 2 -helyzetű hidroxilcsoportra. Ezt a hidroxilcsoportot védeni kell bármely acilcsoportnak a 3’ - vagy 4 ’ helyzetbe való bevitele előtt. Természetesen, ha a 4 ’ helyzetbe beviendő acilcsoport azonos a 2-helyzetű acűcsoporttal, akkor bevihető egyszerre mindkettő lényegében az A2 és A3 lépések kombinálásával (amit az ’’a’’ reakcióvázlat A2’ lépésként jelzünk) egyszerűen az acilezőszer moláris mennyiségének növelésével, és katalizátorként valamilyen bázist, például piridint hozzáadva. A 2 -helyzetű hidroxilcsoport szelektív acilezése a szokásos makrolid antibiotikumok ilyen acilezésére ismert szokásos módszerekkel végzhető. Az erre a célra alkalmazható acilcsoportok például rövidszénláncú alkanoil-csoportok, például acetil-, propionil- vagy butiril-csoport, valamilyen halogén-alkanoil-csoport, például monoklór-acetil-, triklór-acetil-, monobróm-acetil- vagy triíluor-acetil-csoport, valamilyen rövidszénláncú alkoxi-karbonil csoport, például metoxi-karbonil-csoport, például fenoxi-acetil-csoport. Acilezőszerként az előbb említett acilcsoportoknak megfelelő karbonsavak, acil-haíogenldek és savanhidridek is alkalmasak az eljárásban való felhasználásra. Ecetsav-anhldridet előnyösen alkalmazunk kitermelése és reakcióspecialitása következtében. Legelőnyösebben valamilyen vízmentes oldószert, például vízmentes acetont használunk reakcióközegként. A tipikus reakcióhőmérsékletek körülbelül 10 ’C-tól 50 ’C-lg változnak, szobahőmérsék4

194.270 let előnyös. A tipikus reakcióidő körülbelül 10-48 óra az alkalmazott specifikus reakciópartnerek természetiétől függően.

Az A3₁ reakciólépés a 4’-acilcsoport bevitelét jelenti. A 2’- és 4”’-helyzetben acilezett és védett tilozin-származék 4-hidroxilcsoportját általában könynyebben acilezhetjük, mint a 3-hidroxilcsopprtot. Mikor a jelen találmány eljárása szerint a 4 -hidroxilcsoportot acilezzük, néha kismennyiségű 3,4’ -diacil-számazék is keletkezik melléktermékként az alkalmazott acilezőszertől függően. A megfelelő savhalogenidek, savanhidridek vagy pivalinsawal képzett vegyes anhidridek alkalmasan használhatók reakcióképes karbonsavszármazékokként ebben az eljárási lépésben. Ha valamilyen karbonsav-halogenidet vagy valamilyen vegyes anhidridet használunk acilezöszerként, akkor az A3 reakcióíépést valamilyen bázikus reagens jelenlétében végezzük. Előnyös bázikus reagens piridin, 4-(dimetil-amino)-piridin, pikolin, piperidin és trietil-amin vagy ezek elegye. A legelőnyösebb trietil-amin és 4-(dimetil-amino)-piridin elegye. Általában a reakciót valamilyen inért szerves oldószerben, például benzolban, kloroformban, diklór-metánban, tetrahidrofuránban vagy ezek elegyében végezzük. A hőmérséklettartomány -20 °C, és 50 °Cközé esik, de magasabb reakcióhőmérséklet elősegíti a melléktermék képződését. Általában az előnyös reakcióhőmérséklet -10 °C és szobahőmérséklet között van. Adott esetben a 3’-hjdroxilcsiport is acilezhető ebben a lépésben. Ez a 3 -hidroxilcsoport egy tercier alkoholos hidroxilcsoport, amely csak bizonyos körülmények között reagál. A 3-hidroxilcsoportot a 3 ,-acilcsoport bevitele előtt védeni kell, előnyösen a trimetil-szilil-éter-származék használatával. Általában a körülményeknek szigorúbbaknak kell lenniük, azaz magasabb, például 60—100 °C-os hőmérsékletnek, és a reakcióidőknek valamivel hosszabbaknak, rendszerint valamilyen savkloridot használunk acilezőszerként, és tribenzil-amint bázikus szerként. Valamilyen nem poláros, szerves oldószer alkalmas a rekció kivitelezéséhez. Természetesen, ha a 3-helyzet védve van valamely, szintézis sorozatban, egy későbbi szakaszban a 3 ’-acilcsoport bevitele után a védőcsoportot el kell távolítani, Ezt rendszerint az A3 reakciólépés elvégzése után vagy szintézissor bármely más későbbi szakaszában tesszük meg.

Az A4 lépésben a 4 ”’-hidroxil-védőcsoportot távolítjuk el, Az eltávolítás pontos körülményei persze az Al lépésben bevitt védőcsoport természetétől függenek. Ilyen módszerek a szakterületen jól ismertek. Ha a kiemelkedően előnyös terc-butil-dimetil-szilil-csoportot használtuk a 4’”-hidroxil-védőcsoportként, ennek az eltávolítását könnyen elvégezhetÍük (tetrabutil-ammónium)-fluorid vagy valamilyen tasonló fluorid-ion forrás alkalmazásával. Valamilyen vízmentes oldószert, például tetrahidofuránt vagy dietil-étert használunk reakcióközegként: Valamilyen nem reaktív gázatmoszféra, például argon gátolja a melléktermékek képződését, A reakcióhőmérséklet 0 °C-tól 50 °C-ig terjedő tartományba esik, a reakcióidő 1-től 24 óráig terjed.

Az A5 reakciólépésben a vegyület 20-helyzetű aldehidcsoportjának származékát képezzük, így a kívánt 20-inrino-20-dezoxo-4”-acil-2’-acil-tilozin-származékot kapjuk. Ezt a reakciólépést úgy hajtjuk végre, hogy az A4 reakciólépés termékét egy H_aR₅ általános képletű l-amino-reagensek“ legtöbbje kereskedelemben beszerezhető. Azok, amelyeket szintetizálni kell, a Biel és mtsai. által a J. Org. Chem, 26, 4096 (1961) vagy a Gosl és mtsai, által az Org. Syn. Collect. Vol. V, 43 (1963)-ban lírt eljárások valamelyikével állíthatók elő. Általában a reakciót valamilyen nem poláros, vízmentes szerves oldószerben, például benzolban, toluolban, kloroformba, diklór-metanban, tetrahidrofuránban vagy ezek elegyében hajtjuk végre. A reakcióhőmérséklet körülbelül 0-50 °C; szobahőmérséklet előnyös. A reakcióidők 12 órától 10 napig változnak az alkalmazott reagensektől függően. ,, .

Az A6 reakciólépés a 4”’-hidroxilcsoport 4’”-oxo-csoporttá való átalakítását foglalja magában. Ezt egy Pfitzner-Moffat-oxidációval végezzük, ami dietil-karbodiimid. vagy diciklohexil-karbodiimid valamilyen szerves bázissal, például piridinneí és trifluorecetsavval való kombinációját alkalmazza. Dietilkarbodiimíd előnyös melléktermékének vízoldhatósága miatt. Tipikusan 3 ekvivalens dietil-karbodiimidet, 1 ekvivalens szerves bázist és 0,5 ekvivalens trifluor-ecetsavat használunk. Tipikus oldószerek: vízmentes dimetil-szulfoxid, benzol, toluol és ezek elegyek A reakcióhőmérséklet 10 °C-tól 50 °C-ig változnak és a tipikus reakcióidő-tartomány 2-12 óra.

Az A7 lépésben mind a micinozil-csoportot (cukrot) mind a 2’-acilcsoportot eltávolítjuk, így jutunk a kívánt 23-demicinozil-20-imino-20-dezoxo-4 ’-acil-tilozin-származékokhoz. Ezt a lépést úgy hajtjuk végre, hogy a vegyületet metanol és szilikagél elegyében oldjuk, és 0—50 °C hőmérsékleten (előnyösen szobahőmérsékleten) 1-5 napig keverjük.

B reakcióvázlat Tilizon (1) 1 20-aldehid származékképes

20-ímino-20-dezoxo-tilozin (2) _s f 4”’-OH védés

4’ ’-OH védett 20-imino-20-dezoxo-tilozin (3) 1 2’-_;Oh acílezés

2-acil-4” ΌΗ védett-20-imino-20-dezoxo-tílozin (4) I 4”-OH (és adott esetben 3 ”-OH) acílezés

4’ -acil-2,-4 ”’-OH védett-20-imino-20-dezoxo-tilozin (5) 14’”-védőcsoport eltávolítása ’ -acil-2 ’-acil-20-imino-20-dezoxo-tilozin (6) | Pfitzner-Moffatt-oxidáció

4’ -oxo-2 ’-acil-4”-acil-20-imino-20-dezoxo-tilozin (7) I micinóz cukor és 2 -acilcsoport eltávolítása 23-demicinozil-20-imino-20-dezo xo-tilozin

A B” reakcióvázlat ugyanazokat az alapvető reakciólépéseket tartalmazza, mint az á” re akció vázlat, de elvégzési sorrendjük megváltozott.

Az eljárás B1 reakciólépése tilozin valamilyen H₂ R_s általános képletű l-amino-reagenssel való reagáltatásával kezdődik, amelyben R_s jelentése az előbb megadottakkal azonos. így a 20-aldehidcsoportot 20-imino-20-dezoxo-csoporttá alakítjuk, és 20-imino-20-dezoxo-tilozint kapunk. Ebben a B1 reakciólépésben alkalmazott reakciókörülmények lényegében azonosak az előbb leírt A5 reakciólépésben alkalmazottakkal.

A 20-imino-2,0-dezoxo-tilozint azután a B2 reakciólépésben a 4”’-hidroxilcsoport védésére alkalmas reagenssel reagáltatva 4 ”-hidroxil-védett-20-imino-20dezoxo-tilozinná alakítjuk. A B2 reakciólépés olyan tipikus reakciókörülményeket igényel, mjnt az a reakcióvázlatban leírt Al reakciólépés. A 4 ”-hidroxil-52

194.270

-védőcsoportnak a makrolidok területén jól Ismert sok védőcsoport közül bármelyik kiválasztható, azonban amint előbb leírtuk, a terc-butil-dimetil-szilil-csoport kiemelkedően előnyös a jelen találmányban való felhasználásra, ___

Ha a 20-helyzetű aldehidcsoportot 20-imino-20-dezoxo-származékként védjük, akkor az az előny is van, hogy a 4'''-hidroxilcsoport védése alatt keletkező melléktermék aldehidszármazékokat könnyebb kiküszöbölni, így a kívánt 4'-hidroxíl-védett származékokra jelentősen magasabb kitermeléseket érünk el.

A B reakcióvázlat B3 lépésében az előbbi B2 reakciólépésben előállított vegyület 2'-hidroxilcsoportját acilezzük, így 2'-acil-4’-hidroxil-védett-20-imino-20-dezoxo-tilozint kapunk. Az ehhez az acilezési lépéshez alkalmazott reakciókörülmények lényegében ismét hasonlók az előbb “A reakcióvázlat A2 lépésében leírtakhoz. Ha a 2'- és 4-acilcsoportok azonosak, akkor — amint előbb jeleztük — a B3 és B4 acilezési lépések egyesíthetők egyetlen B3' lépésben egyszerűen megnövelve az acilezőszer moláris mennyiségét, és katalizátorként valamilyen bázist, például piridint alkalmazva.

A 2'-aciI-4'-hidroxil-védett-20-imino-20-dezoxo-tilozint utána a B4 reakciólépésben a 4-helyzetű (és adott esetben a 3''-helyzetű) hidroxilcsoporton acilezzük, így 4''-acil-2'-acil-4'védett-20-imino-20-dezoxo-tilozint állítunk elő. A 4- és 3 -acielzéshez szükséges reakciókörülmények lényegében hasonlók az A reakcióvázlat A3 lépésére előbb leírtakhoz. Amint az A reakcióvázlatban jeleztük, a 3-hjdroxilcsoport előnyösen a 3''-acilcsoport bevitele előtt védendő.

A B“ reakcióvázlat B5 lépése a 4'^t-hidroxil-védőcsoport eltávolítását és így a kívánt 4 '-acil-2'-acil-20-imíno-20-dezoxo-tílozin előállítását jelenti. Ezt a reakciót hasonló körülmények között végezzük, mint amilyeneket az A reakcióvázlat A4 lépésében alkalmaztunk.

A B” reakcióvázlat B6 lépését, amely a 4''-acil-20-imino-20-dezoxo-tilozint 4' ''-oxo-2'-acil-4-acil-20-imino-20-dezoxo-tilozinná alakítja Pfitzner-Moffatt-oxidációvalhajtjukvégre lényegében hasonló körülmények között, mint amilyeneket az előbb az A reakcióvázlat A6 reakciólépésére ítunk le.

A “B reakcióvázlat utolsó lépése, a B7 lépés a 2'-acilcsoport és a micinóz cukor eltávolítását jelenti lényegében az A7 reakciólépésre leírthoz hasonló módon.

C reakcióvázlat Tilozin (1) I 20-aldehid-származék képzése

2Q-imino-20-dezoxo-tilozin (2) I 3-, 2'-, 4- és 4'-OH csoportok acilezése 3,2',4'',4'-tetraacil-20-imino-20-dezoxo'tiIozin (3) í új 4 acilcsoport felvitele, és régi 4-acilcsoport transzacilczés 3 '-OH-ra

-acil-3,2',3-4'-tetraacil-20-imino-20-dezoxo-tilozin (4) I 4'-, 3- és 2'-acilcsoportok eltávolítása 4' -acil-3' ‘acil-20-imino-20-dezoxo-tilozin (5) ₍ I Pfitzner-Moffatt oxidáció

4'''-oxo-2'-acil-4-acil-3-acil-20-imino-20-dezoxo-tilozin (6) I micinóz cukor és 2'-acilcsoport lehasitása

-demicinozil-4 -acil-3 -20-imino-20-dezoxo-tilozin

A C“ reakcióvázlat, mint a B reakcivázlat is, tilozin valamilyen HjRj általános képletü ''l-imino-reagenssel - amely képletben

Rj jelentése az előbbiekben megadottakkal azonos — egy 20-imino-20-dezoxo-tilozin-származékká való reagáltatásával kezdődik. Ehhez a Cl reakciólépéshez szükséges reakciókörülmények lényegében hasonlóak az előbb a B reakcióvázlat B1 lépésére leírtakhoz.

A C reakcióvázlat 2, lépése a 3-, 2'-, 4‘ - és 4'-hidroxilcsoportok egyidejű acilezése. Ezt úgy hajtjuk végre, hogy hasonló reakcióidőket és hőmérsékleteket alkalmazunk, mint az előbb az A reakcióvázlat A2 és A3 lépéseinél és a B reakcióvázlat B3 és B4 reakciólépéseinél, de az acilező ágens és a bázikus ágens moláris mennyiségét jelentősen megnöveljük, általában körülbelül 5-20 ekvivalensre. Ez a lépés így 3,2',- 4, 4'-tetraacil-20-imino-20-dezoxo-tilozint eredményez.

A C reakcióvázlat 3. lépése a 4-acilcsoport helyettesítése egy új 4-acilcsoporttal és a régi 4acilcsoporttal való transzacilezés a 3-hidroxilcsoportra. fezt a transzacilezést a szekunder 4-hidroxilcsoport és a tercier 3-cisz-hidroxUcsoport reakcióképessége közti különbség teszi lehetővé. [Lásd például: Jaret és mtsa., J. Chem.Soc., (C), 1374 (1973)]. Nagy moláris feleslegben (5-10 ekvivalens) használjuk az új acilezőszert, valamint 80 °C-tól az oldószer forrási hőmérsékletéig terjedő reakcióhőmérsékletet alkalmazunk. Rendszerint piridint használunk oldószerként, és ez egyben a bázikus ágens szerepét is betölti, úgy hogy a reakciót körülbelül 110 °C-on (a piridin forgási hőmérséklete) végezzük. A tipikus reakcióidők körülbelül 12 órától 24 óráig változnak. Ez a C3 reakciólépés így olyan 4^u-acü-3,2',3'',4'-tetraacil-20-imino-20-dezoxo-tilozint eredményez, amelyben a 4-acilcsoport különbözik a 3,2,3',4'-acilcsoportoktól.

A C4 reakciólépésben a 4'-, 3- és 2'-aciIcsoportok eltávolítását valamilyen szerves bázis, rendszerint trietil-amin hozzáadásával hajtjuk végre. A tipikus oldószerek olyanok, mint például a metanol, és a tipikus reakcióhőmérsékletek a 25—60 °C tartományba esnek. A reakciót úgy követjük nyomon, hogy a 4'-, 3- és 2'-acilcsoportok lehasításának teljes végbemenetelét és a kívánt 4 ''-acil-3 -acil-20-imino-20-dezoxo-tilozin keletkezését határozzuk meg.

A C5 reakciólépést, a Pfitzner-Moffatt oxidációt lényegében az előbb az Á reakcíóvázlat A6 lépésére leírt módon végezzük. __

A C6 lépésben a micinóz cukrot és a 2 -acilcsoportot távolítjuk el, így a kívánt 23-demicinozil-4-acil‘-3-acil-20-imino-20-dezoxo-tilozint kapjuk. Ezt a lépést az előbb az ^ffA reakcióvázlat A7 lépésére leírt módszer szerint végezzük.

194.270

D reakcióvázlat

2'-acil-4'-OH védett-20-imino-20-dezoxo-tilozin (előállítva, mint a B reakcióvázlat 1-3 lépésében) (1) 1 '3 4-karbonát előállítása

2’-acil-4' '-OH védett-3,4''-karbonil-20-imino-20-dezoxo-tilozin (2) 14védőcsoport eltávolítása

2'-acil-3,4''-karbonil-20-imino-20-dezoxo-tilozin (3) 1 Pfitzner-Moffatt oxidáció

4' ’-oxo-2'-acil-3,4-karbonil-20-imino-20-dezoxo-tilozin (4) j micinóz cukor és 2-acilcsoport eltávolítása 23-demicinozil-3,4-karbonil-20-iminO'20-dezoxo-tilozin.

A D” reakcióvázlat, mint a B reakcióvázlat is, tilozin 2'-acil4'-hidroxil-védett-20-ímino-20-dezoxo-tilozinná való átalakításával kezdődik, amelynél az előbb a B1-B3 lépésekre leírt módszereket használjuk. A 2^,-acil-4'-hidroxi-védett-20-imino-20-dezoxo-tilozint utána a Dl reakciólépésben 2'-acil-4”’-hidroxil-védett-3 ,4-karbonil-20-imino-20-dezoxo-tilozinná alakítjuk át. Ezt az átalakítást tipikusan N,N'-karbonil-diimidazol alkalmazásával hajtjuk végre valamilyen inért oldószerben, például vízmentes diklór-metánban. A tipikus reakcióidők 12-től 30 óráig változnak, és a tipikus reakcióhőmérsékletek körülbelül 0 ’C-tól 30 ’C-ig.

A D reakcióvázlat D2 lépése a 4'-hidroxilcsoport eltávolítása és így a kívánt 2'-acil-3,4-karboniI-20-imino-20-dezoxo-tilozin előállítása. Ezt a reakciót hasonló körülmények között hajtjuk végre, mint amilyeneket az ^WA reakcióvázlat A4 lépésében alkalmaztunk.

A D reakcióvázlat D3 lépését, a Pfitzner-Moffatt oxidációt lényegében az A reakcióvázlat A6 lépésére leírt módon hajtjuk végre.

A D4 reakciólépésben a micinóz cukrot és a 2'-acil-csoportot távolítjuk el, ahogy előbb az A reakcióvázlat A7 lépésére leírtuk.

23-DEMICINOZIL-TILOZIN ELŐÁLLÍTÁSA Tilozin (1) 4 4'-OH védése

-OH védett tilozin (2) 4 3,20-hemiacetál képzése és

20-, 2'- és 4-OH acilezése

IV általános képletü

20,2',4-triacil-4'-OH védett-tilozin 3,20-hemiacetálja (3) 4 4'-OH védőcsoport eltávolítása

20,2 ’ ,4 -triacil-tilozin-3,20-hemiacetál (44 4 Pfitzner-Moffatt oxidáció

4'-oxo-20,2^/,4-triacil-tilozin-3,20-hemiacetál (5) 4 micinóz cukor és 2Q,2'4-acilcsoportok eltávolítása

23-0-demicinozil-tilozin (23-DMT) (6) 4 2-aldehidcsoport származékképzése 20-imino-20-dezoxo-23 -demicinozil-tilozin.

Az E reakcióvázlat első lépése (El lépés), mint az A reakcióvázlat, tilozin 4'-hidroxil-védett-tilozinná való átalakításával kezdődik. A reagensek és a reakciókörülmények azonosak az előbbiekben az A reakcióvázlat Al lépésében leírtakkal.

Az E reakcióvázlat E2 lépésében a 4'-hidroxil-védett-tilozint 20₎2',4-triacil-4’-hidroxil-védett-tilozin-3,2O-hemiacetállá alakítjuk egyidejűleg képezve a 3,20-hemiacetált és acilezve a 20-, 2'- és 4-hidroxilcsoportokat. Ezt megfelelő savanhidrid moláris menynyiségén felül feleslegben valamilyen bázis jelenlétében való alkalmazásával hajtjuk végre. Előnyös bázisok a szervetlen bázisok, például vízmentes kálium-karbonát, szintén a moláris mennyiségeken felül feleslegben alkalmazva. A reakcióhőmérséklet-tarto· mány körülbelül 50-100 ’C, és a tipikus reakcióidők 5-től 12 óráig változnak.

Az E reakciócázlat E3 lépésében^ 4'-hidroxil-védőcsoport eltávolításával 20,2'4-triacil-tilozin-3,20-hemiacetálhoz jutunk. Ezt lényegében az előbb az a” reakcióvázlat A4 lépésére leírt módszerrel azonosan érjük el.

Az c reakcióvázlat E4 lépése egy Pfitzner-Moffatt oxidáció, amely egy 4'-oxo-20,2'4-triaciltilozin-3,20-hemiacetáIt eredményez. Ezt a lépést alap jában az előbb az A reakcióvázlat A6 lépésére leírtakkal azonos körülmények között hajtjuk végre.

Az E5 reakciólépésben a micinóz cukrot és a 20-, 2'- és 4-acilc_isqpprtokat mind egyidejűleg távolítjuk el a 4'-oxo-20,2',4-triacil-tilozin-3,20-hemiacetálról, így az V képletü 23-demicinozil-tilozint kap juk, amelyet a továbbiakban néha 23-DMT-nek rövidítünk. Az eltávolítást tipikusan a 4-oxo-20,2',4-triacil-tilozin-3,20-hemiacetál 1-5%-os metanolos nátrium-hidroxid oldattal 15—60 percig szobahőmérsékleten való reagáltatásával, majd ezt követően kismennyiségfí valamilyen szerves bázist tartalmazó alko holos oldatban (rendszerint trietil-amint tartalmazó metanolban) való oldásával és 10-24 óra hosszáig vjsszafolyaó hűtő alatt végzett forralásával hajtjuk végre.

Az E reakcióvázlat E6 lépésében a 23-demicinozil-tilozin 20-helyzetű aldehidcsoportját valamilyen l-amino-reagenssel az előbbiekben a B reakcióvázlat Bl lépésre leírt eljárás szerint reagáltatva származékká alakítjuk, fgy 20-imino-20-dezoxo-23-demicinozíl-tilozint kapunk.

194.270

F reakcióvázlat

23-HIDROXI-SZÁMAZÉKOK. ELŐÁLLÍTÁSA

23-demicinozil-tiIozin (23-DMT) (1) ) 23-OH csoport védése

23-OH védett - DMT (2) 4· 2'-aciiezés

2'-acil-23-OH védett -23-DMT (3) 4''-OH acilezés

4'<acil-2'-acil-23-OH védett-23-DMT (5')23-UH- . 23-OH védőcsoport eltávolítása

2'-acil-4-acíl-23-DMT (6') 4 2'-acilcsoport eltávolítása

4-acil-23-DMT (7') 4 20-aldehid származékképzés 20-imino-20-dezoxo-4-acil-23-DMT (4) 4-3-OH acilezés

3-acil-4''-aciI-2'-acil-23 -QH-védett-23-DMT (5) 4 23-OH védőcsoporfélfávölltása

3-aciM''-acil-2'-acil-23-DMT (6) 4 2’-acilcsoport eltávolítása 3-acil-4-acil-23-DMT (7) 4 2-aldehid származékképzés 20-imino-20-dezoco-3 -acil-4 -aciI-23 -DMT

Az F reakcióvázlat 23-demicinozil-tilozin 23-helyzetű hidroxilcsoportjának védésével kezdődik. Ez a hidroxil-védés a szakterületen ismert számos jól ismert úton végezhető, de tipikusan az előnyös védőcsoport, a terc-butil-dimetil-szilil-csoport alkalmazásával. Amint más ilyen védőcsoportok esetében, a 23-hidroxilcsoportra legkényelmesebben a 23-demicinozil-tilozin terc-butil-dimetil-szilil-kloriddal valamilyen savmegkötőszer, például imidazol, 4-(dimetil-amíno)-piridin, trietil-amin vagy piridin jelenlétében való reagáltatásával vihető fel. Előnyösen valamilyen vízmentes oldószert, például dimetil-formamidot, diklór-metánt vagy tetrahidrofuránt használunk reakcióközegként, A reakció körülbelül 10 °C-tól 50 °C-ig terjedő hőmérsékleten megy végbe, legtöbb esetben szobahőmérséklet elegendő. A tipikus reakcióidők körülbelül 12 órától körülbelül 48 óráig változnak.

Az F reakcióvázlat F3 lépésében a 2^z-acil-23hídroxil-védett-23-demicinoziI-tilozint a ^-helyzetű hidroxilcsoporton acilezünk, így egy 4-acil-2-acil-23-hidroxil-védett-23-demicinozil-tilozinhoz jutunk. Ez az acilezés az előbb az A reakcióvázlatban az A3 lépésre leírt módszerrel azonosan történik.

Az F2 és F3 lépések acilezései egyetlen lépésben is egyesíthetők, ha a 2^Z- 4-aciIcsoportok azonosak. Ilyenkor úgy járunk el, hogy egyszerűen megnöveljük az acilezőszer moláris mennyiségeit, és valamilyen bázikus katalizártot, például piridint alkalmazunk.

Az F2, F3 és F4 lépések acilezései egyesíthetők egyetlen lépésben, ha a 3-, 2'- és 4”-acilcsoportok azonosak. Ilyenkor megnöveljük az acilezőszer moláris mennyiségeit, és valamilyen bázist adunk a reakcióelegyhez, például piridint, trietil-amint, 4-(dimetil-amino)-piridint vagy ezek elegyét.

Az 'F“ reakcióvázlat F4 lépése a 3-helyzetű hidroxilcsoport acilezésével egy 3-acil-4“-acil-2-acil-23-hidroxil-védett-23-demicinozil-tilozint szolgáltat. Tipikusan 3-7 ekvivalens aciíezőszert, például ecetsavanhidridet használunk az ekvivalenshez képest feleslegben lév- szerves bázissal, például pirídinnel vagy 4-{dimetil-amino)-piriáinnel együtt. Gyakran valamilyen oldószerkeveréket, például trietil-amin és diklór-metán elegyét használjuk reakcióközegként. A hőmérsékletek 10 °C-tól 50 c-ig és a reakcióidők körülbelül 18 órától 24 óráig változnak.

Az F reakcióvázlat 5. lépésében a 23-helyzetű hidroxil-védőcsoport eltávolításával égy 3-aciM-acil-2^,-acil-23-demícínozíi-tíIozínhoz jutunk. Az eltávolítás körülményei az alkalmazott védőcsoport termé30 szetétől függően változnak. Ha a terc-butil-dimetil-szilil-csoportot használjuk, akkor az eltávolítást alkalmasan 80%-os vizes ecetsavoldattal végezhetjük. A tipikus reakcióhőmérséklet-tartomány 10-50 °C, előnyös a szobahőmérséklet. A reakcióidők körülbelül 1 órától 5 óriágis változnak; körülbelül 2 óraáita35 Iában elegendő a reakció végbemeneteléhez.

Az ΐ reakcióvázlat F6 lépése a 2'-acilcsoport adott esetben szükséges eltávolítása. Az acilcsoport természetétől függően az eltávolítást tipikusan úgy végezzük, hogy a komponenst metanolban oldjuk, _ és 0 C-tól 50 ⁶C-íg terjedő hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten 1-5 napig keveijük, így egy 3-acil-4-acil-23-dimicinazol-tilozinhoz jutunk.

Az F reakcióvázlat F7 lépésében a 3-acil-4-acil-23-demicinazol-tilozin 20-helyzetű aldehidcsoportjának származékát képezzük egy ''l-amino-reagenssel a B reakcióvázlat Bl lépésére előbb leírt eljárások szerint reagáltatva, így a kívánt 20-imino-20-dezoxo-3-acil-4-acil-23-0-demicinozil-tilozint kapjuk, amely adott esetben a 2'-acilcsoportot is tartalmazhatja.

Az ^rtF reakcióvázlat F5', F6' és F7' reakciólépé50 seit 4”-acil-2 '-acü-23-hidroxil-védett-23-demicinozil-tilozinon lényegében az előbb az F5, F6 és F7 lépésre leírtakhoz hasonló módon végrehajtva 2^z-acil-4^wacil-23-demiconozil-tilozint, 4-acií-23-demicinozil-tilozint illetve 20-imino-20-dezoxo-4-acil-23-demicinozil-tilozint kapunk.

Hasonlóképpen az F1-F6 reakciólépések kiindulási anyagként 20-imino-20-dezoxo-23-demicinozil-tilozint használva is végrehajthatók, és így a hasonló kívánt vegyületeket kapjuk.

194.270

G reakcivázlat

23-HIDROXI-SZ ARM AZ ÉKOK ELŐÁLLÍTÁSA

23-demicinozil-tilozin (23-DMT) (1) 4 20-aldehidcsoport származékképzése 20-imíno-20-dezoxo-23-DMT (2) 4 3-, 23-, 2' és 4-OH csoportok acilezése 3,23-2',4-tetraacil-20-imino-20-dezoxo-23-DMT (3) 4 új 4 acilcsoport bevitele és a régi 4“-acilcsoport transzacilezése 3-acilra

4-acil-3,23-2,3”-tetraacil-20-imino-20-dezoxo-23-DMT (4) 4 2’- és 23-acilcsoportok eltávolítása 4-acil-3,3-diacil-20-imino-20-dezoxo-23-DMT (4') 4 2'-, s- és 23-acilcsoport eltávolítása 4 -a'cil-3-acil-20-imino-20-dezoxo-23-DMT

A G reakcióvázlat Gl reakciólépésében a 23-demicinozil-tilozin 20-helyzetű aldehid-csoportját egy l-aniino-reagenssel az előbb a B reakcióvázlat Bl reakciólépésénél részletezett eljárás szerint reagáltatva származékká alakítjuk, így egy 20-imino-20-dezoxo-23-demicinozil-tilozint kapunk.

A G reakcióvázlat G2 reakciólépése a 3-, 23-, 2és 4-hidroxiIcsoportok egyidejű acilezésével egy 3,23,2,4-tetraacil-20-imino-20-dezoxo-23-demicinozil-tilozint eredményez. Ezt a reakciólépést tipikusan úgy hajtjuk végre, hogy nagy moláris feleslegfí bázist (szintén 5-15 ekvivalenst) adunk a reakcióelegyhez. Alkalmas bázisok olyan szerves bázisok , mint a piridin, trietil-amin és 4-(dimetil-amino)-piridin. Oldószerként például diklór-metánt, kloroformot és ezek elegyeit alkalmazhatjuk. A tipikus reakcióidők 12 órától 36 óráig változnak, míg a tipikus reakcióhőmérséklet-tartomány körülbelül 10-50 °C; legelőnyösebben a szobahőmérséklet.

A G^u reakcióvázlat G3 reakciólépésében egy új 4-acilcsoportot viszünk be, és a régi 4“-acilcsoportot transzacilezéssel 3-acilcsoporttá visszük át. Ezt a transzacílezést lényegében az előbbiekben a ^UC reakcióvázlat C3 reakciólépésére leírttal azonos módon hajtjuk vére, és egy 4”-acil-3,23-2',3-tetraacil-20-imino-20-dezoxo-23-demicinozil-tilozint kapunk.

A G reakcióvázlat G4 reakciólépésében a 2'és 23-acilcsoportokat eltávolítva egy 4-acil-3,3“-diacil-20-imino-20-dezoxo-23-demicinoziI-tilozínt kapunk. Ezt az eltávolítást úgy végezzük, hogy a vegyületet metanolban és trietíl-aminban oldjuk, és szobahőmérsékletről fokozatosan körülbelül 60—70 °C-ra melegítjük. Az eltávolítás teljességét vékonyrétegkroiriatográfiával követjük nyomon, és utána, a reakciólelegyet feldolgozzuk, és a kívánt terméket elkülönítjük.

A G4 reakciólépés másik változataként a reakció úgy is vezethető, hogy a 3-acilcsoport is lehasadjon a 2- és 23-acilcsoportokkal együtt. Ez a G reakcióvázlatban a G4’ reakciólépésnél látható. A körülmények azonosa a G4-ével, kivéve a reakcióidő hosszát, és így egy 4-acil-3-acil-20-imino-20-dezoxo-23-0-demicinozíl-tilozint kapunk.

A G reakcióvázlat G2, G3, G4 és G4' reakciólépései más módon végrehajtjatók kiindulási anyagként 23-demicinozil-tilozint használva és így vagy egy 4-acil-3-acil-23-demicinozil-tilozint vagy egy 4 -acil-, -3,3-diacil-23-demicinozil-tilozint előállítva, amelyek azután a B reakcióvázlat Bl reakciólépésében leírtak szerint alakíthatók származékká a 20-helyzetű aldehídcsoporton. Ez a reakcióút hasonló termékeket eredményez, mint a “G reakcióvázlat.

H reakcióvázlat

23-HIDROXI-SZÁRMAZÉKOK ELŐÁLLÍTÁSA

23-demicinozil-tilozin (23-DMT) (1) 4 20-aldehid származékképzés

20-imino-20-dezoxo-23 -DMT (2) 4 23-OH védés

20-imino-20-dezoxo-23 -hidroxil-védett -23 -DMT (3) 4 2'-OH acilezés

2'-acil-20-imino-20-dezoxo-23-hidroxil-védett-23-DMT (4) 4 4-OH acilezés '-aciM -acil-20-imino-20-dezoxo-23-hidroxil-védett-23-DMT (5) 4 3-OH acilezés 3-acil-2'-acil-4-acil-20-imino-20-dezoxo-23-OH védett-23-DMT (6) 4 3 -OH acilezés

3-acil-2'-acil-3-acil-4-20-iniino-20-dezoxo-23-OH védett-23-DMT (7) 4 23-OH védőcsoport eltávolítása

3-aciI-2'-aciI-3-acil-4 -aciI-20-imíno-20-dezoxo-23-DMT (8) 4 2'-acil tetszés érinti eltávolítása

3-acil-3''-acil-4“-acil-20-imino-20-dezoxo-23-DMT.

(5') 4 3-OH védés

2'-acil-4-acil-3-OH védett-20-imino-20-dezoxo-23-OH védett-23-DMT (6) 4 3 -OH acilezés

2' -acil-3-acil-4-acil-3-OH-védett-2Q-imino-20-dezoxo-23-OH-védett-23-DMT (7') 4 23-OH védőcsoportok eltávolítása 2'-acil-3-aciI-4''-acil-20-imino-20-dezoxo-23-DMT (8') 4 2'-acil tetszés szerinti eltávolítása 3-acil-4-acíl-20-ímíno-20-dezoxo-23-DMT

A H reakcióvázlat Hl reakciólépésében a 23-demicinozil-tilozin 20-aldehidcsoportját az előbb a B reakcióvázlat Bl reakciólépésénél részletezett eljárások szerint egy l-amino-reagenssel reagáltatva származékká alakítjuk, így egy 20-imino-20-dezoxo-23-demicinazol-tilozint kapunk.

A H“ reakcióvázlat H2 reakciólépése a 23-helyzetű hidroxilcsoport védése. Erre a célra bármely szokásos hidroxil-védőcsoport használható, de amint az előbb az ''A reakcióvázlat Al reakciólépésénél leírtuk, kiemelkedően előnyös csoport a terc-butíl-dimetil-szilil-csoport. Erre a védésre a reakciókörülmények lényegében olyanok, mint az A reakcióvázlatban előbb az Al reakciólépésre leírtak.

A H“ reakcióvázlat H3 reakcióléoése a 20-imino-20-dezoxo-23-hidroxil-védett-23-demicinozil-tilozin 2'-helyzetű hidroxilcsoportjának acilezése, amivel egy 2-acil-20-imino-20-dezoxo-23-hidroxil-védett-23-demicinozil-tilozinhoz jutunk. Ezt lényegében az A reakcióvázlatban előbb az A2 reakciólépésre leírtak szerinti módszerrel hajtjuk végre.

A H reakcióvázlat H4 reakciólépésében a 2’-acil-20-imino-20-dezoxo-23-hidroxil-védett-23-demicinozil-tilozint a 4-helyzetű hidroxilcsoporton acilezve egy 4-acil-?'-acir-20-imino-20-dezoxo-23-hidroxiI· -védett-23-demlcinozil-tilozint állítunk elő. Ez az acilezés az előbb az a reakcióvázlat A3 reakciólépésére leírtakkal azonos módszerrel történik.

Ha a 2- és 4-acilcsoportok azonosak, akkor a H3

194.270 és H4 reakciólépések acilezései egyesíthetők. Ezt lényegében az előbb az “p” reakcióvázlatnál leírtakkal azonos módon hajtjuk végre.

A H reakcióvázlat H5 reakciólépésében a 3-helyzetű hidroxilcsoport acilezésével egy 3-acíl-2'-acil-4-acil-20-imino-20-dezoxo-23-hidroxil-védett-23-demicinozil-tilozint kapunk. A reakciókörülmények erre a lépésre lényegében olyanok, mint amilyeneket az F reakcióvázlat F4 reakciólépésére előbb leírtunk.

Ha a kívánt 2'-, 4- és 3-acilcsoportok a végtermékben azonosak, akkor a H3, H4 és H5 reakciólépések egyesíthetők, és a kívánt termék egy lépésben megkapható. Ilyenkor úgy járunk el, mint ahogy előbb az F reakcióvázlatnál leírtuk.

Más módszer szerint a 3-helyzetű hidroxilcsoport előbb védhető és utána acilezhető (H5* reakciólépés). Ismét előnyösen hasonló módon járunk el, mint ahogy előbb az A^JI reakcióvázlat Al reakciólépésénél leírtuk, és egy 3-hidroxil-védett 2^8011-4^8011-20-imino-20-dezoxo-23-hidroxil-védett-23-demicinozil-tilozint kapunk.

A H6 reakciólépés a 3-hidroxiIcsoport acílezése. Acilezőszerként tipikusan valamilyen savkloridot használunk és bázosis tribenzil-amint. Valamilyen nem poláros szerves oldószer alkalmas a reakció kivitelezésére.

A H reakcióvázlat H7 és 11.1' reakciólépéseiben a 23-helyzetű hidroxil-védőcsoportot távolítjuk el. A H7 lépésben a 3-helyzetű acilcsoport jelenlét miatt valamilyen enyhébb védőcsoport eltávolító közeget például 80%-os. vizes ecetsavoldatot kell használni. Ha a 3-helyzetű hidroxil-védőcsoportot kívánjuk eltávolítani, mint a H7' reakciólépésben, akkor a védőcsoport eltávolítást fluorid-ion segítségével végezzük, ahogy előbb az a reakcióvázlat A4 lépésében leírtuk.

A H8 reakciólépés a 2'-heIyzetű acilcsoport tetszés szerinti eltávolítása. Ha ez az eltávolítás kívánatos, akkor lényegében a B reakcióvázlat B6 reakciólépére leírtak szerintivel azonos módon végezzük, és így vagy a kívánt 3-acil-3^w-acil4^u-acil-20-imino-20-dezoxo-23-demicinozil-tilozint vagy egy 3-acil-4•acil-20-iminó-20-dezoxo-23-demicinozil-tilozint kapunk.

Hasonlóképpen a H2-H7 reakciólépések 23-demlcínozil-tilozin kiindulási anyagként való alkalmazásával is végrehajthatók, és így olyan vegyületekhez jutunk, amelyek utána alakíthatók a 20-imino-20-dezoxo-vegyület-származékokká.

ψ reakcióvázlat

23-DEZOXI-SZÁRMAZÉKOK ELŐÁLLÍTÁSA

23-demicinozil-tilozin (23-DMT) (1) 4 23-OH átalakítása 23-jóddá

23-jód-23-demicinozil-tiIozin (23-jód-23-DMOT) (2) 4 23-(jód-metil) átalakítása 23-metilló 23-demipinizoloxi-tilozin (23-DMOT) (3) 4.2'-OH acilezése

2'-acil-23-DMOT (4) 4 4 -OH acilezése

2'-acil-4-acil-23-DMOT (5) 4 3-OH tetszés szerinti ecilezése

3-acil-4''-acil-2'-acil-23-DMOT ' (6) 4-3”-OH tetszés szerinti acilezése

3'-acil-3-acil-4-acil-2'-acü-23-DMOT (8) 4 2^0110800011 tetszés szerinti eltávolítása 3 -aciI-3-acil-4 -acil-23-DMOT (9) 4 20-aldehid- származékképzés

20-imin-20-dezoxo-3''-acil-3-acil-4-acil-23-DMOT (5') 4 3-OH védése

34üdroxil-védett-2'-acil-4-acil-23-DMOT (6') 4 3 -OH tetszés szerinti acilezése 3-acil-3-hidroxil-védett-2'-acil4-acil-23-DMOT (7) 4 3-hidroxi-védőcsoportok eltávolítása 3;acil-2'-acU-4-acil-23-DMOT (8') 4 2'-acilcsoport tetszés szerinti eltávolítása

3”-acil-4-acil-23-DMOT (9') 4 20-aldehid-származékképzés

20-imino-20-dezoxo-3 -acil-4 -acil-23-DMOT

Az ’Γ reakcíóvázlát 23-demicinozil-tilozin 23•jód-23-demicinoziloxi-tilozinná való alakításával kezdődik (II lépés). A jódozást tipikusan valamilyen alkoxi-foszfónium-jodiddal végezzük. Használható trifenil-foszfin és jód is. Bármely vízmentes szerves oldószer használható, de valamilyen poláros oldószer, mint a dimetil-formamid előnyös. A reakcióidők körülbelül 2 órától 10 óráig változnak, míg a tipikus reakcióhőmérséklet-tartomány körülbelül 10—50 °C; szobahőmérséklet általában előnyös.

A jódozási reakció elvégzése előtt a 20-aldehidcsoport tetszés szerint védhető a szakterületen ismert bármely szokásos módszerrel, például 20-dimetil-acetálként. A védőcsoportok azután eltávolíthatók, és a 20-aldehid-származékait kapjuk.

Az Y reakcióvázlat 12 reakciólépésében a 23-helyzetű jód-szubsztutitenst hidrogénatomra cseréljük, így 23-metíl-csoportot kapunk, illetve VI képietű 23-demicinoziloxi-tilozint állítunk elő, amelyet a továbbiakban néha 23-DMOT-nek rövidítünk. Ezt a reakciót valamilyen alkalmas dejódozó reagenssel, például tributil-ón-hidriddel hajtjuk végre. A mellékreakciók minimalizálása céljából előnyösen valamilyen inért atmoszférát tartunk fenn. Alkalmas oldószer bármely vízmentes inért szerves oldószer; tetrahidrofurán előnyös. A reakcióhőmérséklet-tartomány körülbelül 50 °C-tól az oldószer fonást hőmérsékketéig terjed. A tipikus reakcióidők 12-től 24 óráig változnak.

Az 13 reakciólépésben a 2'-helyzetű hidroxilcsoport acilezésével 2'-acil-23-demicinoziloxi-tilozinhoz jutunk. A reakciót lényegében az 'A reakcióvázlat A2 lépésére előbb leírttal azonos módszerrel végezzük.

Az 14 reakciólépésben a 4 -helyzetű hidroxilcsoportot acilezzük az A reakcióvázlat A3 lépésére előbb részletezett eljárások szerint, így egy 4-acilIO

-101

194.270

-2'-acil-23-demlcinoziloxi-tilozint kapunk.

A 4-hidroxilcsoport acilezését követően az ^WI reakcióvázlat 15 lépésében tetszés szerint acilezzük a 3-helyzetű hidroxilcsoportot lényegében az A reakcióvázlat A3 lépésének eljárásával azonos módon . (Lásd előbb az a reakcióvázlat A3 lépésénél leírt fejtegetést). Ha a 3-helyzetű hidroxilcsoportot adleztük, akkor egy 3-acil-4-acil-2'-acil-23-demicinoziloxi-tilozint állítottunk elő.

Az 14, 15 és 16 reakciólépések acilezései egyetlen reakciólépésben is egyesíthetők, ha a 3-, 2'- és 4•helyzetű acilcsoportok azonosak, egyszerűen úgy, hogy az acilezőszer moláris mennyiségét növeljük, és valamilyen bázist, például piridint, trietil-amint, 4-(dimetil-aminoj-piridint vagy az előbbi bázisok kombinációját adjuk a reakcióelegyhez, mint az F reakcióvázlatban.

Az 14 és 15 reakciólépések acilezései is egyesíthetők egyetlen lépésben, ha a 2^f- és 4“-helyzetű acilcsoportok azonosak, egyszerűen úgy, hogy megnöveljük az acilezőszer moláris mennyiségeit, és valamilyen bázist, például piridint adunk katalizátorként a reakcióelegyhez, ahogy a B reakcióvázlatban leírtuk.

Másképp, mint az 15' reakciólépésben látható, a

3-helyzetű hidroxilcsoport az A reakcióvázlat Ál lépésére előbb leírt eljárások szerint valamilyen alkalmas védőcsoporttal védhető, így egy 3-hodroxil-védett-2'-acil-4-acil-23-demicínoziloxi-tilozint kapunk.

Az 16 reakciólépésben a 3 -hidroxilcsoportot tetszés szerint acilezzük. Ez a C reakcióvázlat C3 transzacilezési lépésére előbb leírt körülmények között történik. Ha a 3-helyzetű hidroxilcsoport acilezése kívánatos, akkor a 3-helyzetű hiroxilcsoportot előbb acileznl vagy védeni kell.

Az 17 reakciólépés a 3-hidroxil-védőcsoport eltávolítása. Ezt a H^f reakcióvázlat H7 reakciólépésére előbb leírt körülmények között hajtjuk végre.

Az I reakcióvázlat 18 lépése a 2 -helyzetű acilcsoport tetszés szerinti eltávolítása a 3-acil-4-acil-3-acil-2^,-acil-23-demicinoziloxi-tilozinból, a 4-acil-2^,-acil-23-demicinoziloxi-tilozinból vagy az előbbi 3-acii-származékaiból. Ezt az F reakcióvázlat F6 reakciólépésére előbb részletezett eljárások szerint végezzük.

Az “Γ reakcióvázlat 19 reakciólépésében a 3-acil-4-acil-23-demicinozilinoxi-tilozin és a 4-acil-23-demicinoziloxi-tilozin vagy az előbbiek 3-acil-származékainak 20-helyzetű aldehidcsoportját egy l-ámino-reagenssel reagáltatva származékká alakítjuk. A reakciót lényegében az előbb a B reakcióvázlat B1 lépésére előbb leírtakkal azonos módon végezzük, és vagy a kívánt 20-imino-20-dezoxo-4^u-acil-23-demicinoziloxi-tilozint, a 20-imino-20-dezoxi-3-acil-4-aciI-23-demicinoziloxi-tilozint vagy az előbbiek 3•acil-származékait kapjuk, amelyek bármelyike a tetszés szerinti 2'-acilcsoportot is tartalmazhatja.

Másképpen, egy 20-imino-20-dezoxo-23-demicinozüoxi-tilozin (amelyet a B reakcióvázlat B1 reakciólépésének eljárása szerint 23-demicinoziloxi-tilozin 20-helyzetű aldehidcsoportjának származékképzésével állítunk elő) az F4, F5, ró, F7, F7' reakciólépésekben leírtak szerinti acilezhető a kívánt 20-imino-20-dezoxo-acil-származékokká.

resúccióvázldt

23-HALOGÉN-SZÁRMAZÉKOK ELŐÁLLÍTÁSA

23-demicinozil-tiíozin (23-DMT) (1) 1 23-OH átalakítása 234talogénné (halogén, I) 23 -halogén-23-demicinoziloxi-tilozin (23-halo-23-DMOT)

20-aldehidcsoport származékképzés J

20-imino-20-dezoxo-23-halo-23-DMÓT

T reakcióvázlat 13-19 lépései I

20-imino-20-dezoxi-3“-acil-4^,*-acil-23-halogén-23-DMOTés

20-imino-20-dezoxo-3-acil-3-acil-4-acil-23-halogén-23-DMOT.

A j reakcióvázlatban az elős lépése (Jl lépés) a 23-helyzetű hidroxilcsoport átalakítása egy 23-halogén-szubsztituenssé, ahol a halogén-szubsztituens jódatom. A 23-helyzetben való jódozást az előbb az reakcióvázlat II lépésére leírtak szerint végezzük.

A j” reakcióvázlat Jl reakciólépésével kapott 23-halogén-23demicinozíloxi-tilozint utána az i reakcióvázlatban a 23-demicinoziloxi-tilozinra alkalmazottakkal azonos reackiólépéseknek vetjük alá, így a kívánt 20-imino-20-dezoxo-3-acil-4 -acil-23halogén-23-demicinoziloxi-tilozint vagy a 20-imino20-dezoxo-3-acil-3-acil-4-acil-23-halogén-23-demicinozil-tilozint kapjuk, amelyek tetszés szerinti 2'-acil-csoportot is tartalmazhatnak.

Adott esetben a 20-helyzetű aldehidcsoport védhető, és a halogénezés után a védőcsoport eltávolítható, ahogy az i reakcióvázlat tárgyalásánál jeleztük.

Más módszer szerint a 23-halogén-23-demicinoziloxi-tilozin 20-helyzetű aldehidcsoportja előbb a B reakicóvázlat B1 reakciólépésére a korábbiakban leírt eljárás szerint származékká alakítható, és utána alávethető az előbb az F4, F5, F6 és F7 lépésekre leírt acilezéseknek a kívánt vegyületek előállítása céljából.

-111

194.270 ⁿV ν rpüknÓVS$7Íflt

23-(DIALKIL-AMINO)-SZÁRMAZÉKOK

ELŐÁLLÍTÁSA íl) 4 23-OH 23-jóddá alakítása

23-j ód-23-demicinoziloxi-tilozin (23 -j ód-23 -DMOT) (2) 4 20-aldehidcsoport származékképzés 20-imino-20-dezoxo-23-jód-23-DMOT (3) 4 23-jó-átalakítása 23-(dialkil-amino)-csoporttá 23-(dialkil-amino)-20-imino-20-dezoxo-23-DMOT (4) 4 2'-OH acilezés

2'-acil-23-(dialkil-amino)-20-imino-2Q-dezoxo-23-DMOT (5) 4 4-OH acilezés

4-acil-2 '-acil-23 /dialkil-amino/20-imino-20-dezoxo-23-DMOT (6) 4 3-OH tetszés szerinti acilezés

3-acil-4-acil-2'-acil-23-(dialkil-amino)-20-imino-20-dezoxo-23-DMOT (7) 4 3 -OH tetszés szerinti acilezés

3-hidroxil-védett-3-acil-2'-acil-23-(dialkil-amino)-20-imino-20-dezoxo-23 -DMOT (9) 4 2'-acilcsoport tetszés szerinti eltávolítása 3-acil-3-acil-4 -acil-23-(dialkil-amino)-20-imino-20-dezoxo-23-DMOT (6') 3-OH védés

3-Hidroxil-véfett-4-acil-2'-acil-23-(dialkil-amino)-20-im ino-.20-dezoxo-23 -DM OT (7) 4 4-OH tetszés szerinti acielzés 3-hidroxil-védett-3''-acil-4-acil-2'-acil-23-(dialkil-amino)-20-imino-20-dezoxo-23-DMOT (8) 4 3-hidroxi-védőcsoport eltávolítása 3'^r-acil-4-acil-2'-acil-23-(díalkil-amino)-20-imiho-20-dezoxo-23-DMOT (9) 4 2'-acilcsoport tetszés szerinti eltávolítása

-acil-4''-acil-23-(dialkil-amino)-20-imino-20-dezoxo-23-DMOT

A K” reakcióvázlat KI reakciólépésében a 23-0-demicinazil-tilozint 23-jód-23-demicinoziloxi-tilozinná alakítjuk. Az átalakítás az előbb az i reakcióvázlat 11 reakciólépésére leírttal azonos. A 20-helyzetű aldehidcsoport kívánt esetben védhető, utána a védőcsoport eltávolítható, amint az -”l eljárásban tárgyaltuk.

A K2 reakciólépésben, a 23-j ód-23-demicinoziloxi-tilozinból a 20-helyzetű aldehidcsoporton származékot képezünk, így egy 20-imino-20-dezoxo-23-jód-23-demicinoziloxi-tilozinhoz jutunk. Ezt a reakciót a' B reakcióvázlat B1 lépésére előbb részletezett eljárás szerint hajtjuk végre.

A K3 reakcióiépésben a 20-imino-20-dezoxo-23-jód-23-demicinoziloxi-tilozint valamilyen dialkil-aminnal reagáltatjuk, amelyben az 1-6 szénatomos alkilcsoportok lehetnek azonosak vagy különbözők, így egy 23-(dialkil-amino)-20-imino-20-dezoxo-23-demicinoziloxi-tilozint kapunk, amely a VII általános képlettel ábrázolható.

A K“ reakcióvázlat K4 reakciólépés a 2'-helyzetű hidroxilcsoport acilezése, amellyel egy 2*-acil-23-(dialkil-amino)-20-imino-20-dezoxo-23-demicinoziloxi-tilozint kapunk Ezt a műveletet lényegében a A reakcióvázlat A2 reakciólépésére előbb leírtakkal azonos módon végezzük.

A K reakcióvázlat K5 reakciólépésben a 4^w4ielyzetű hidroxilcsoport acdezésével egy 4-acil-2'-acil-23i(dialkil-amino)-2Q-imino-20-dezoxo-23-demicinozdoxi-tilozint kapunk. Ezt a reakciót az A reakcióvázlat A5 reakciólépésére előbb leírt körülmények szerint hajtjuk végre. Ha a kívánt 2'- és 4-helyzetű acilcsoportok azonosak, akkor a K4 és K5 reakciólépések egyesíthetők, amint az F reakcióvázlat F2 és F3 reakciólépéséeinél az előbbiekben leírtuk.

A 4-helyzetű hidroxilcsiport acilezése után a K6 reakciólépésben a 3-helyzetű hidroxilcsoport tetszés szerint acilezhető. (Erre vonatkozólag lásd az A reakcióvázlat A3 reakciólépését). Ha a 3-helyzetű hidroxilcsoportot acdeztük, akkor egy 3-acil-4-acil-2'-acil-23-(dialkil-amino)-20-imino-2Q-dezoxo-23-demicínozil-tilozint kapunk. Ez a K6 acüezési lépés az F reakcióvázlat D2, F3 és F4 reakciólépéseire előbb leírtak szerint egyesíthető a K4 és K5 reakciólépésekkel, ha a 2'-, 4- és 3-helyzetű acdcsoportok azonosak.

Más módszer szerint, amint a K6 ' reakciólépésben látható, a 3-helyzetű hidroxdcsoport valamilyen alkalmas védőcsoporttal védhető az Á reakcióvázlat Al lépésére előbb leüt eljárások szerinti, és egy 3-hidroxil-védett-2'-acil4'-acil-23-(dialkil-amino)-20-dezoxo-20-imino-23-demicinoziloxi-tilozint kapunk.

A K7 reakciólépésben a 3-helyzetű hidroxilcso£ irtot tetszés szerint acilezzük. Ez a C reakcióvázt C3 transzaxilezési lépésére előbb leírt körülmények között történik. Ha a 3-helyzetű hidroxilcsoport acilezése a kívánatos, akkor a 3-helyzetű hidroxilcsoportot előbb acilezni vagy védeni kell.

A K8 reakciólépés a 3-helyzetű hidroxil-védőcsoport eltávolítása. Ez hasonló reakciókörülmények között történik, mint amilyeneket a H reakcióvázlat H7 reakciólépésére előbb leírtunk.

A K reakcióvázlat K9 reakciólépése a 2'-helyzetű acilcsoport tetszés szerinti eltávolítása a 3-acil-4-acil-2'-acil-23-(dialkil-amino)-2-imino-20-dezoxo-23-demicinozil-tilozinról, 3-acil-3-acil-2'-acil-23-(dialkil-amino)-20-imino-20-dezoxo-23-demicinozi!oxi-tilozinról, a 4-acil-2'-aciI-23-(dialkil-amino)-20-imino-20-dezoxo-23-demicinoziloxi-tilozinról vagy a 3-acil-4--acil-2'-acil-23-(dialkil-amino)-20-imino-20-dezoxo-23-demicinoziioxi-tilozinról. Ezt a reaciót az F reakcióvázlat F6 reakciólépésére előbb részletezett eljárások szerint végezzük, és így a kívánt 3-acil-4-acil-23-(dialkil-amino)-20-imino-20-dezoxo-23-demicinoziloxi-tilozint, a 4-acil-20-imino-20-dezoxo-23-demicinoziloxi-tilozint, a 3-acil-3-acil-4-acil-23-(dialkil-amino)-20-imino-20-dezoxo-23-demiclnozdoxi-tiiozint, a 4-acil-23-(dialki]-amino)-20-imino-20-dezoxo-23-demicinoziloxi-tdozint vagy a 3-acil-4-acil-23-(dialkil-amino)-20-minino-20-dezoxo-23-demicinoziloxi-tilozint kapjuk.

-121

194.270 * uVr*! íSvázlíit

23-ACIL-SZÁRMAZÉKOK ELŐÁLLÍTÁSA 2’-acil-4-acil-23-DMT (előállítva mint az F reakcíóvázlat F5' lépésében) (1) 13- és 23-OH acilezése

3.23- diacil-2'-acil-4-acil-23-DMT (2) 4 2'-acilcsoport tetszés szerinti eltávolítása

3.23- diacil-4-acil-23-DMT .

(4) 4 3 -OH tetszés szerinti acilezése

3.23- diacil-2'-acil-3-acil-4''-acil-23-DMT (6) 4 2'-acilcsoport tetszés szerinti eltávolítása

3.23- diacil-3”-acil-4-acil-23DMT (7) 4 20-aldehid származékképzés

3,2 3 -d iacil-3 -acil-4 -acil-20-imino-20-dezoxo-23 -DMT (1') 4 23-OH acilezése

23-acil-2 '-acil-4 -acil-23-DMT (2) 4 2'-acilcsoport tetszés szerint eltávolítása 23-acil-4-acil-23-DMT (3) 4 3-OH védése

3-hidroxil-védett-23-acil-2'-acil-4-acil-23-DMT (4) 4 3 -OH tetszés szerinti acilezése

3-hidroxil-védett-23-acil-2'-acil-3-acil-4-acil-23-DMT (5) 4 3-hidroxil-védőcsoport eltávolítása 23-acil-2'-acil-3 -acil-4-acil-23-DMT (6) 4 2'-acilcsoport tetszés szerinti eltávolítása 23-acil-3 ^acil-4 -acil-23-DMT

S4 20-aldehidcsoport származékképzés acil-3-acil-4-acil-20-imino-20-dezoxo-23-DMT _t Az L reakcióvázlatban az LI reakciólépés egy, 2'-acil-4-acil-23-demícinozil-tilozín (amelyet az F” reakcióvázlat F5' reakciólépése szerint állítunk elő) 3- és 23-helyzetű hidroxilcsoportjainak acilezésével kezdődik, és egy 3,23-diacil-2 -acil-4''-acil-23-demicinozil-tilozint kapunk. Ezt a diacilezést az acilezőszer moláris feleslegének (tipikusan 5-15 ekvivalens) és valamilyen szerves bázis, például piridin, 4(dimetil-aminoj-piridin, trietil-amin vagy ezek egyelei feleslegének alkalmazásával hajtjuk végre. Tipikusan 5-15 ekvivalensnyit alkalmazunk. Valamilyen szerves oldószer, például diklór-metán használható reakcióközegként. A reákcióhőmérséklet-tartomáriy körülbelül

10—15 °C; szobahőmérséklet előnyös. A reakcióidők 12 órától 36 óráig változnak az illető alkalmazott reagensek természetétől függően.

Más módszer szerint, mint az L^u reakcióvázlat Ll' lépésében látható, ezt az acilezést korlázothat; juk csupán-egy mólekvivalens acilezőszer alkalmazásával a 23-helyzetre, közben az eljárás egyéb körülményeit azonosan megtartva. Ha csak egy ekvivalenst alkalmazunk, akkor egy 23-acil-2'-acil-4''-acil-demicinozil-tilozint kapunk.

Λζ L reakcíóvázlat L2 reakciólépésében 2'-acil-csoportot tetszés szerint eltávolítva vagy egy

3,23-diacil-4-acil-23-demicinozil-tilozint vagy egy 23-acil-4-acil-23-demicinozil-tilozint kapunk. Ezt az eltávolítást lényegében az F reakcióvázlat F6 reakciólépésére előbb leírttal azonos módszerrel végezzük.

Az L reakcióvázlat L3 reakciólépésében a 3-heIyzetű hidroxilcsoportot valamilyen alkalmas védőcsoporttal védhetjük az A reakcíóvázlat Al reakciólépésére előbb leírt eljárások szerint. Ez a reakciólépés szükségtelen, ha a 3-helyzetű hidroxilcsoport az Ll reakciólépésben már acilezve lett.

Az L4 reakciólépés a 3 -helyzetű hidroxilcsoport tetszés szerinti acilezése. Az a X reakcíóvázlat C3 transzacilezési lépésére előbb leírt körülmények között történik.

Az L5 reakciólépésben a 3-hjdroxil-védőcsoportot eltávolítjuk. Ezt lényegében a H reakcióvázlat H7 reakciólépésére alőbb leírtakhoz hasonló reakciókörülmények között hajtjuk végre.

Az L reakcióvázlat L6 reakcíólépése a 2^z-helyzetd acilcsoport tetszés szerinti eltávolítása vagy a 23 -acil-2 '-acil-3 ^u-acil-4-acil- 23 -demicinozil-tilozinról vagy a 23-acil-2-'á-acil-3-acil-4-acil-23-demicinozil-tilozinról vagy a 3,23-diacil-2'-aeil-3“-acil-4-acil-23-demicinozil-tiíozinról. Ezt az F reakcióvázlat F6 reakciólépésére előbb részletezett eljárások szerint végezzük, és így a kívánt 23-acil-3 -acil-4 -acil-23-demicinozil-tilozinhoz vagy a 3,23-diacil-3-acil-4-acil-23-demícinozil-tilozinhoz jutunk.

Az L7 reakciólépésben a 20-helyzetó aldehidcsoportot egy l-amino-reagenssel az 'A reakcióvázlat A5 lépésére közölt módszereknek megfelelően származékká alakítjuk. Ez a reakció vagy a 23-acil-3-acil-4-acil-20-imino-20-dezoxo-23-demicinozil-tilozint vagy 3₎23-deiacil-3-acil-4-acil-20-imino-20-dezoxo-23-demicinozil-tilozint eredményezi, amelyek tetszés szerint a 2'-acilcsoportot is tartalmazhatják.

Másik módszer szerint a 23-acil-4-acil-23-demicinozil-tilozint vagy 3,23-diacil-4-acil-23-demicinozil-tilozint reagáltathatjuk egy l-amino-reagenssel az A reakcióvázlat A5 reakciólépésére előbb közölt módszerek szerint. Ez a reakció vagy a kívánt 3,23-diacil-4-acil-20-imino-20-dezoxp-23(lfmÍcinozil-tilozint vagy a 23-acil- 4-acil-20-imino-20-dezoxo-23· -demicinozil-tilozint eredményez, amelyek a tetszés szerinti 2-helyzetű acilcsoportot ís tartalmazhatják. Ezek a vegyületek azután az F4, F5, F6, F7 és F7' reakciólépések eljárásai szerinti acilezhetők a találmány szerinti kívánt vegyületekké.

Az összes fenti reakcióvázlat magától értetődő, hogy a 3-acil-vegyilletek az eljárás olyan módosításával állíthatók elő, hogy az tartalmazza az előbb a C reakcióvázlat C3 reakciólépésében és a G reakcióvázlat G3 reakciólépésében leírt transzacilezési eljárást.

A következő példák részletesen leírják a jelen találmányt szemléltető vegyületek előállítását. A szakterületen járatosaknak nyilvánvaló, hogy mind az anyagok, mind a módszerek tekintetében számos változtatás hajtható végre anélkül, hogy a találmány célját és oltalmi körét érintené. A példákban Forgatás optikai forgatást jelen; ₉=*Rá ultralbonya spektrum adatokat jelen; IR infravörös spektrum adatokat jelent; és NMR magmágneses rezonanciaspektrum adatokat jelent.

Az egyes lépések kitermelése 40—70%.

1. példa

A. 4x)-(terc-Butil-dimetil-szilil)-tilozin.

g tilozint és 18,6 g imidazolt oldunk 250 ml vízmentes dimetil-formamidban, és 19,7 g (terc-butil-dimetil-szilil)-kloridot adunk hozzá. Az oldatot 25 ^C-on 19 óra hosszáig hagyjuk állni. Utána szárazra pároljuk az oldatot, és a maradékot kloroformmal oldjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. A szürletet szárazra pároljuk, és a maradékot 3x1 liter forró hexánnal eldörzsöljük. Az oldatlan maradékot után 160 x 5 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon 1,5% metanolt tartalmazó kloroformmal éiuálva kromatografáljuk. így 4'-Ö-(terc-butil-dimetil-szilil)-tilozint kapunk színtelen

-131

194.270 amorf szilárd anyagként, amelynek jellemzői a következők·

Forgatás: [al^2érj = -41,8° (kloroform).

W: (CF₃CH₂OH) = 284 nm (e = 22.616). TR. urrmx (CHC1₃) 3500, 2980, 2950, 291Ö, 1722, ^a

1682.1600.1320.1662.1220.1050 cm'¹.

NMR: δ„ (CDClj) 0,14 (3H, s, 4'-SiCH₃), 0,17 (3H, 2,^-SiCH₃), 0,97 (9H, s, 4'-SiC(CH₃)₃),

1.80 (3H, d, J,₃ „ 1,5 Hz, 22-CH₃), 2,50 (6H, s,

-N(CH₃)₃), J,5l(3H, 2, 2'-OCH₃), 3,62 3H, 2, 10 '-OCH₃), 4,23 (IH, d, J. , 7,5 Hz, H,'), 4,62 (IH, d, Jl ,,,,2,,, 7,5 Hz, Hí),' 5,95 (IH, dq, J_{l3 22}

I, 5 Hz, J , ,, 10 Hz, H₁₃), 6,25 (IH, d, J _Q ’

Hz, HÍ0), 7,35 (IH, d, J_l0 ,, 15 Hz, HfJTs 9,77 (IH, s, Hjn).

B. 2'-0-Acetil-4 -0-(terc-butil-dimetil-szilil)-tilozin.

g 4'-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-tilozint oldunk

500 ml vízmentes acetonban, és 7,4 g ecetsavanhidridet adunk hozzá. Az elegyet 25°C-on 17 órahoszszáig hagyjuk állni. Utána az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot toluollal azeotroposan vízmentesítve 2'-0-acetil-4'-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-tilozint kapunk színtelen, amorf, szilárd anyagként. Egy analitikai mintát 70 x 2,5 cm-es, szilikagéllel töltött oszlopon 20% acetont tartalmazó hexán eluálószerrel krotografálva tisztítunk, A termék jellemzői a következők:

Forgatás: fal²⁶ _n = -45,4° (metanol).

UV; (CF₃CH₂OH) 285 nm (e 22.784).

IR: i/JlXCDCU) 3530,2980,2960,2920,1743,

1720)16o, 1590,1230,1160,1045 cm'¹.

NMR: δ_Η (CDCl₃) 0,10 (3H, s, 4'-SiCH₃), Ojl3 (3H, s, 4'-SiCH₃), 0,94 (9H, 2, 4'-Si(CH₃)₃), 1,78 (3H, d, J,. „ 1,5 Hz, 22-CH₃), 2,06 (3H, s, 2-OCOCH₃),

23» (ÖH, s, 3'-N(CH₃)₂), 3,48 (3H, s, 2'-OCH₃),

3,59 (3H, s, 3’'’-OCH₃), 4,27 (lH.dJ. , 7,5 Hz,

H/), 4.60(1^0,3, ₂ βΗζ,Η/^,^ΟΗ,ός,

J, , .. 10,5 Hz, Hz, H_l3), 6,25 (IH, d, ^J!oíl ^{15 Hz}- Hio7, 731 (IH, d,.J,₀₁, 15 Hz,

Hj/jes 9,65 (lH,s, H₂₀)· ’

C. 2'-0-Acetil-4'-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-4-0-izovaleril-tilozin.

15,6 g 2-0-acetil-4'-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-tilozint {amelyet ezen péld B részében leírtak szerint 4Q állítottunk elő), 1,85 g 4-(dimetil-amino)-piridint és 30 ml trietil-amint oldaunk 1 liter vízmentes diklórmetánban. Keverés közben 1 óra alatt cseppenként hozzáadunk 25 °C-on 2,82 g izovalieránsavanhidridet 200 ml vízmentes diklór-metánba. Az oldatot utána 25 ^óC-on további 16 óra hosszáig keverjük. 45 Utána az oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. A maradékot után 160 x 5 cm-es, szilikagéllel töltött oszlopon 30% etil-acetátot tartalmazó diklór-metán eluálószerrel kromatografáljuk, jgy az eluáció során 2'-0-acetil-4'-0-(terc-butil;dimetíl-szilil)-4-Q-izovaleril-tilozint kapunk színtelen, amorf, szilárd anyagként, amelynek jllemzői a következők:

Forgatás: [al^{2 6} r>»-51,7° (kloroform),

UV: V_a„ (CF₃TH₂OH) 285 nm (e 23323).

IR: v™™ (CDC1₃) 3520, 2980, 2950, 2900, 1740, 55

1720.1675.1590.1235.1160.1050 cm’¹.

NMR: 5H (CDC1₃)O,1O (3H, s.4'-SiCH₃), 0,13 (3H, a, 4'-SiCH₃), 0,94 (9H, s, 4’.Sj(CHj)j), 0,98 (6H, d, J 6Hz, 4 -OCOCHjCH(CH₃)₂), 1,78 (3H, d,

J_n „ 1,5 Hz, 22-CH₃), 2,06 (3H, s, 2'-OCOCH₃),

2,40 (611, 2, S'-NfCHsh), 3,48 (3H, 2, 2'-OCH₃), 60

^u» MO ll ^1Λ107> <t

Hz, HjiJ, 9,65 (IH, s,H₂o).

Ezenkívül elreagálatlan 2 -0-acetil4 -0-(terc-butil-dimetil-szilil)-tilozint kapunk.

D. 2 '-0-Acetil-4 '-0-izovaleril-tilozin.

8,25 g 2'-0-acetil4'-0-(terc0butil-dimetil-szilil)4-O-izovaleril-tilozint (amelyet ezen példa C részében leírtak szerint állítottunk elő) és vízmentes tetrabutil-ammónium-fluoridot (amelyet 2,2 g trihidrát toluollal azeotroposan végzett vízmentesítéssel kaptunk) oldunk 400 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és az oldatot 25 °C-on 16 óra hosszáig hagyjuk állni száraz argongáz alatt. Az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot diklór-metánnal oldjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot 160 x 2,5 cm-es szilikagéllel töltött oszlopon 40% acetont tartalmazó hexán eluálószerrel kromatografálva termékként 2'-0-acetil4 -0-izovaleril-tilozin t kapunk színtelen, amorf, szilárd anyagként, amelynek jellemzői a következők: Forgatás: [a]^{2 6}n = -66,6* (kloroform).

UV: X_mav (metanol) 282 nm (e 22,641).

IR: %_a„ (CDClj) 3550, 2980, 2950, 2900, 1740 1735, 1730, 1680, 1600, 1248, 1175, 1065 cm'¹. NMR: δ_Η (CDClj) 0,98 (6H, d, J 6Hz, 4% -OCOCHÍCHtCHah), 1,78 (3H, d, J,, „ 1,5 Hz, 22-CH₃), 2,07 (3H, s, 2'-OCOCH₃),(6H, s, 3’-N(CH₃)₂), 3,50 (3H, s, 2'-OCH₃), 3,63, (3H,

E. 2 -0-Acetil-20-dezoxo-20[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino ]4 -O-izovaleril-tilozin,

1,8 g 2^,-0-acetil-4-izovaleril-tilozint (amelyet ezen példa D részében állítottunk elő) és 0,458 g 1-N-amino4,4-dioxo-tiomorfolint oldunk 50 ml vízmentes diklór-metánban, és a reakcióelegyet 25 °C-on 212 óra hosszáig keverjük. Az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot 110 x 2,5 cm-es, szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk maximális átfolyási sebességgel 30% acetont tartalmazó hexánnal eluálva, így 2'-0-acetil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-triomorfolinil)-imino]4-0-izovaeril-tilozint kapunk színtelen, amorf, szilárd anyagéként, amelynek jellemzői a köForgatás: (a]^{2 6} _n = -7,13° (kloroform).

UV: (metanol) 240 nm (e 8,033), 283 nm ^ax (COa₃) 3510, 2980, 1950, 1900, 1740, 172(/,1680, 1600, 1223, 1192, 1172, 1130, 1060 cm'¹.

NMR: S_H (CDC1₃) 0,98 (6H, d, J 6Hz, 4-OXOCH₂CH(CH₃J₂), 1 78 (3H, d, J,, „ 1,5 Hz, 22-CH₃), 2,06 (3H s, 2-OCOCH₃), 2,4ÜX6H, s, 3'-N(CH₃)3), 3,48 (3H, s, 2'-OCH₃), 3,62 (3H, s, 3-OCH₃), 5,90 (IH, dq, J_{j3 22} 1,5 Hz, J,₃ ,, 10 Hz, H₁₃), 6,25 (IH, d, LÁj, 15Hz, H10J 7,97 (IH, m, : H₂₀) és 7,34 (IH, α, Γ. _θ ., 15Hz, Hu),.

F. 20-Dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino}-4 '-oxo-4 -0-izovaleril-tilozin.

1,4 g 2'-0-acetil-20-dezoxo-20-(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino-4-0-izovaleril-tilozint és 0,737 g diciklohexil-karbodiimidet oldunk 3 ml vízmentes dimetil-szulfoxid és 20 ml vízmentes benzol elegyében. Hoz-142

194.270 ráadunk 93 mg pirifint és 65 mg trifluor-ecetsavat, és az elegyet 25 °C-on 5 óra hosszáig keverjük. A benzolt vákuumban eldesztilláljuk, és a maradékot diklór-metánnal oldjuk, és vízzel mossuk. A diklór-metános réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szárazra párlás után a cím szerinti vegyületet kapjuk nyerstermékként.

G. 23O-Demicinozil-20-deoxo-2C[í4,4-dioxo-tiomorfolonil)-iminol-4^M-Oizovaleril-tilozin.

Az F. részben előállított 4’-ketont 250 ml metanolban oldjuk, és 14 g szilikagélt adunk hozzá. Az elegyet 25 c-on 168 óra hosszáig keverj ük. A szilikagélt kiszűrjük, és metanollal mossuk. Az egyesített metanolos szőrieteket szárazra pároljuk, és a maradékot 160 x 2,5 cm-es, szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk 35% acetont tartalmazó hexánt használva eluálószerként. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és 20 x 20 cm-es méretű, 0,35 mm rétegvastagságú szilikagél lemezeken újrakromatografáljuk 50% acetont tartalmazó hexánt használva eluálószer10

B. 4'-0-{terc-Butil-dtmetil-szilil)-20-dezoxo- 20-[(4,4-dioxo-tíomorfolinil)-imlno }tilozin.

g 20-dezoxo-20-[(4,4-djoxo-tiomorfolinil)-imlno]-tilozint (amelyet ezen példa A részében állítottunk elő) és 0,975 g imidazolt oldunk 45 ml vízmentes dimetil-formamidban, és hozzáadunk 2,16 g (terc-butil-dimetil-szilil)-kloridot. Az elegyet 25 ’C-on 18 óra hosszáig keveijük száraz argongáz alatt. Az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot diklór-metánnaí oldjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot utána 30 x 5 cm-es, szilikagéllel töltött oszlopon 30% acetont tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk, így 4-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tilozint kapunk színtelen, amorf, szilárd anyagként, amelynek jellemzői a következők:

Forgatás:[al²⁶n =-47,1° (kloroform)

UV: (ChCH OH) 235 nm (e 6,710), 286 nm ként, A legpolárosabb sávból a 23-0-demicinozil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-4^H-0-izovaleril-tilozint színtelen, amorf, szilárd anyagként nyerjük, amelynek jellemzői a következők:

Forgatás: [al^{2 6} _n = -61,8° (kloroform).

UV: (CFjCHjOH) 236 nm (e 7.145), 284 nm

IR^L^tCDCh) 3610 2980 2950. 2900, 1725, 1683, ιΠ?98, 1315, 1192, 1172, 1130, 1060, 1030 cm ¹.

NMR: δ_Η (CDCb) 1,00 (6H, d, J 6Hz, 4-OCOCHjCH(CH₃%), 1,84 (3H, d, J., ,, 1,5 Hz, 2?-CH₃), 2,54 (6H, s, 3'-N(CH₃)j), 4,3nfH, d, J. , 7,5 Hz, H,’), 5,95 (IH, dq, J _{3 22} 1,5 Hz, JlQHz, H₁₃), 6,33 (IH, d, ήθγ. 15,5 Hz/Éjo), 7,06 (^1H, t, 5Hz, HVÍrés 7,40 (IH, d, J,_{o H}

15,5 5Hz,m_u).

2. példa

A. 20-Dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomoifolinil)-imino]-tilozin g tilozint és 4,92 g l-N-amino-4,4-dioxo-tiomorfolínt oldunk 310 ml vízmentes etanolban, és az elegyet 25 °C-on 42 óra hosszáig keverjük. A maradékot utána 120 x 5 cm-es, szilikagéllel töltött oszlopon 2% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva kromatografáljuk, majd ezt követően az egybevágó frakciók 120 x 5 cm-es, szilikagéllel töltött oszlopon 1,5% metanolt tartalmazó kloroform eluálószerrel való újrakromatografálása után 20-dezoxi-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tílozint kapunk színtelen, amorf, szilárd anyagként, amelynek jellemzői a következők:

IR: (CDC1₃) 3500, 2970, 2940, 2900, 1740,

1680,1595,1315,1260,1130,1052 cm'¹ NMR:-Őii (CDC1₃)0,09 (3H,s,4'-SiCH₃),0,12(3H, s, 4'-SrCH₃), 0,94 (9H, s, 4'-SiC(CH₃)₃), 1,79 (3H, s, 2'-OCH₃), 3,61 (3H, s, 3”’-OCH₃), 4,28

Forgatás: [al^{2 6} _n = -56,8° (kloroform).

uiüö) <^CF*^CH»^0H) ^{235 nm} (^{e 6}·*?²⁶),^{286 nm}

IR: r- (CDClj) 3580, 2980, 2950, 2900, 1710, 1675,7385,1305,1160,1120,1040 cm*¹.

NMR: δ_Η (CDClj) 0,94 (3H,t, ,, 7Hz, 17-CH₃),

1,02 (3H, d, J₄ ,o 6Hz, 180Cft₃), 1,80 (3H, d, I,t 22 í-⁵ Hz,jUH₃), 2,50 (6H, s, S'-NfCHjh), 3,50 (3H, s, 2 -0CH₃), 3 63 (3H, s, 3 -OCH₃), 4,29 (IH, d, J. , 7 Hz, 4,58 (IH, d, J, ₂ 7.5 Hz, H, ), 5,94 (IH, dq, J., ₂₂ 1,5 Hz, )?·’ .7 10 Hz, H_l3), 630 (IH, d, ΐΛ j .15,5 Hz, ffj'Jj, 7,01 (111, t, J,_{9 2θ} 5Hz, H„)$H,37 (IH, d, J_{1Q 2} j 15.5Hz, Hj j)· ’

OH, t, J,_{9 2θ} 5Hz, H„Tfe 7,36 (IH, d, J_{l0 n} 15,5 Hz, Hj j),

C. 2',4''-Di-0-acetil-4'-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-20-dezoxo-20-[(4.4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tilozin,

1,16 g 4 -0-(terc-butil-dimetil-szilil)-20-dezoxo20[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tilozint (amelyet ezen példa A. és B. részletében leírtak szerint állítottunk elő) feloldunk 5 ml vízmentes piridinben, és hozzáadunk 1 ml ecetsavanhidrodet. Az elegyet 25 °C-on 20 óra hosszáig keveijük. Az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot toluollal azeotroposan bepárolva szárítjuk. A maradékot diklór-metánnal oldjuk, és alaposan mossuk vízzel és telített nátrium-klorid oldattal, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepárolvaij szárazra 2',4''-di-0-acetil-4'-0-(terc-butil-dimetíl-szilil)-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tílozint kapunk, színtelen, amorf, szilárd anyagként, amelynek jellemzői a következők:

Forgatás: [a]26_n = -56,3° (kloroform).

UVj\^ (CFjCHjOH) 234 nm (e 6,433), 286 nm

IR?p' (CDCb), 3510, 2975, 2900, 1740, 1685, 1595,1517,1240,1175,1130,1050 cm'¹.

NMR δ„ (CDClj), 0,12 (3H, s, 4'-SiCH₃), 0,15 (3H, s, 4 -SiCIl₃), 0,93 (9H, s, 4'-SiC(CH₃)₃), 1.80 (3H, d, „ 1,5 Hz 22-CH₃), 2,10 (3H, s, 2 -OCOCH3), 2,18 <5H, s, 4 -0C0CH₃), 2,44 (6H, s, 3'-N(CH₃)₂), 3,52 (3H, s, 2'-OCH₃), 3,63 (3H, s, 3'-OCH₃), 6,00 (IH, dq, J.₃₂₂ 1,5Hz, J .... 10Hz, H₁₃), 632 (IH, d, J,₀ Λ’ I5Hz, H₁₀),^l7;Ó0 (IH, t, _2θ 5Hz, H_J0),Ts’V,40 (IH, d, J_{lQ n} 15Hz, Huj·’

D. 2 ,4-Di-0-acetil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino ]-t ilozin.

g 2^,,4”-di-0-acetU4'-0-(terc-butiWimetil-szilil)-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tilozint (amelyet ezen példa C. részében állítottunk elő) és vízmentes (tetrabutil-ammónium)-fluoridot

-151

194.270 (amelyet 583 mg trihidrát toluollal azeotroposan végzett vízmentesítésével kaptunk) oldunk 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban. A kapott oldatot 25 °C-on 2 óra hosszáig hagyjuk állni száraz argongáz alatt. Utána szárazra pároljuk az oldatot, és a maradékot diklór-metánnal oldjuk. A diklór-metános oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. A maradék 60 x 2 cm-es, szilikagéllel töltött oszlopon 40% acetont tartalmazó hexán eluálószerrel végzett kromatografálásával 2',4^ff-di-0-acetil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-iminno]-tilozint kapunk színtelen, amorf, szilárd anyagként, amelynek jellemzői a következők:

Forgatás: [aj^{2 6} θ = -71,6° (kloroform).

UV: Xmax (CF₃CH₂OH) 232 nm (e 7.355), 286 nm (e 22.958).

IR. u (CDC1₃) 3520, 2980, 2950, 2900, 1740, 1720,ⁿTo80, 15,95, 1315, 1240, 1170, 1128, 1050 cm'¹.

NMR: δ_Η (CDC1₃) 1,79 (3H, d, J., „ 1,5 Hz, 22-CH₃), 2,08 (3H, s, 2'-OCOCH₃), 2,Γ7 (3H, s, 4'-OCOCH₃), 2,43 (6H, 2, 3'-N(CH₃)₂), 3,50 (3H, s, 2'-OCH₃), 3,63 (3H, s, 3'-OCH₃), 5,96 (IH, dq, J_{13 22} 15Hz, J.,₁₄ 16Hz, H₁₃), 6,12 (IH, d,

15,5Hz, Μ’/Λ 7,00 (IH, t, J_{j9 20} 5Hz, Hj o) fcs 7,40 (IH, d, Jj₀ ,. 15,5Hz, H_u).

E. 2',4-Di-0-acetil-20-aézoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomor·, folinil)-imino]-4'-oxo-tilozin.

Az előbbi 1. példa F. pontjában részletezett eljárás ismétlésével, de a 2'-0-acetil-20-dezoxo-20-⁴(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]4-0-izovaleril-tilozin helyett 2',4“-diO-acetil-20-dioxo-20-[(4,4-dioxo-tíomorfolinil)-imino]-tilozint használva a cím szerinti vegyületet, a 2',4-di-0-acetil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-4 '-oxo-tilozint kapjuk.

3. példa

4''-0-Acetil-23-0-demicinozil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo -tiomorfolinil)-imino ]-tilozin.

Az előbbi 1. példa G. pontjában használt 4'-oxo-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-4-0-izovaleril-tilozin helyett 2',4''-di-0-acetil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomofolinil)-imino]4'-oxo-tilozint használva, és lényegében az abban részletezett eljárást ismételve a cim szerinti vegyületet, a 4-0-acetil-23-0-demicinozil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tilozint kapjuk.

4. példa

A. 20,2',4-Tri-0-acetil4'''-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-tilozin-3,20-hemiacetál.

5,82 g 4'O-(terc-butil-dimetil-szilil)-tilozint (amelyet az 1. példa A. részében állítottunk elő) és 5,82 50 g vízmentes kálium-karbonátot elegyítünk 331 ml ecetsavanhidriddel, és az elegyet nitrogéngáz alatt 60-65 °C-on 5 óra hosszáig melegítjük. Utána a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a mara-_ dékot toluollal azeotroposan oldószermentesítjük. A maradékot utána diklór-metán (víz eleggyel oldjuk. A 55 diklór-metános réteget vízzel mossuk, magnézium⁷ -szulfáton szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. A maradékot Water Prep 500 nagynyomású folyadékkromatográfiás készülékkel szilikagél oszlopon 15% acetont tartalmazó hexán eluálószerrel kromatogra- _en fáivá ’· 2Ö0',4-tri-O-acetil4'-O-(terc-butil-dimetil-szi- ^w lil)-tilozin-3,20-hemíacetált kapunk színtelen, amorf, szilárd anyagként, amelynek jellemzői a következők: Forgatás: [af⁶ r, = -79,0* (kloroform).

UV: V_ax (CF/CHjOH) 282 nm (e 24,707).

ÍR: %’_x (CDC1₃) 3500, 2970, 2930, 2900, 1735,

16503630.1365.1240.1050 cm'¹.

NMR: δ_Η (CDC1₃) 0,10 (3H, s,4'-SiCH₃), 0,12 (3H, s, 4'-SiCH₃), 0,93 (9H, s, 4'-SiC(CH₃)₃), 1,92 (3H, s, 20-OCOCH₃), 1,92 (3H, 4, L, „ 1,5Hz, 22CH₃), 2,08 (3H, s, 2-OCOCH₃) 204 (3H, s, 4-OCOCH₃), 204 (6H, s, 3'-N(CH₃)₂), Í309.(3H, s, 2 '-OCH₃), 3,56 (3H, s, 3 -OCH₃), 5,79 (IH, dd, J.„ ,_n 2Hz, J₁₉₂„ 8Hz, H_i0), 6,04 (IH, dq, J.,Υ/Ί,δΗζ, J,3’j4 10Hz, H₁₃), 6,24 (IH, d, J.l³.’, 15,5Hz, nfojes 7 00 (IH, d, J_{1Q 3}, 15,5Hz, h}?)!¹

B. 20,2 ,4 -Tri-0-acetil-tirozin-3,20-hemiacetál.

1,9 g 2Q,2\4-tri-0-acetil-4'”-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-tilozin-3,20-hemiacetált (amelyet ezen példa A. részében állítottunk elő) oldunk 73 ml vízmentes tetrahidrofuránban, amely 518 mg trihidrát toluolos azeotropos vízmentesítésével készített vízmentes tetrabutil-ammónium-fluoridot tartalmaz. Az oldatot száraz argongáz alatt 25 °C-on 1 óra hosszáig hagyjuk állni. Utána a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot diklór-metánnal és vízzel oldjuk. A pH-t vizes nátrium-hidroxid oldattal 9,9-re állítjuk. Utána a dikló-metános réteget vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot Waters Prep 500 preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás készüléken szilikagél oszlopon 30% acetont tartalmazó hexán eluálószerrel kromatografálva 20,2' ,4-tri-0-acetil-tilozin-3,20-hemjacetált kapunk színtelen, amorf, szilárd anyagként, amelynek jellemzői a következők:

Forgatás: fal²⁶n = 094,9° (kloroform).

UV: X_ax (CF/CHj OH) 281 nm (e 27,097).

IR: (CDC1₃) 3560, 3500, 2980, 2940, 2890,

1740.1655.1373.1240.1050 cm'¹.

NMR: δ_Η (CDC1₃) 0,89 (3H, t, J_j/l , ₇ 7Hz, 17-CH₃), 0,99 (3H, d, J, 6Hz, 18-Óft’₃7, 1,11 (3H, d, J 6Hz, CH₃), l,ir (3H, s, 3-CH₃), 1,16 (3H, d, J 6Hz, CH₃), 1,28 (6H, d, J gHz, CH₃ és CH₃), 1,94 (3H, s, 20-OCOCH₃), 1,94 (3H, d, J,, ,, 1,5Hz, 22-CH₃), 2,07 (3H, s, 2'-OCOCH₃), 2,13 (3H, 2, 4-OCOCH₃), 207 (6H, s, 3'-N(CH₃)₂), 3,41 (3H,s, 2'-OCH₃), 3,58 (3H, s, 3'-OCH₃), 5,83 (IH, dd, J₁₉ 20Hz, J,₉ ™ 10Hz, H₂₀), 6,07 (IH, dq, j},’„ 1,5Hz, /,3^4 10Hz, H₁₃), 6,28 (IH, d, Jjq; 16Hz, Hio), és 7,01 (IH, d, J_in ,, 16Hz,

C. 20,2',4”-Tri-0-acetil4 tál. ·

817 mg 20,2',4-trl-0-acetil-tilozin-3,20-hemiacetált (amelyet ezen példa B részében állíottunk elő) és 450 mg diciklohexil-karbodiimidet oldunk 14,9 ml 15% vízmentes dimetil-szulfoxidot tartalmazó vízmentes benzolban. Hozzáadjuk 49 mg piridin és 33,5 mg trifluor-ecetsav 3 ml 15% vízmentes dimetil-szulfoxidot tartalmazó vízmentes benzollal készített oldatát, és az elegyet 25 °C-on száraz argongáz alatt 20 óra hosszáig keveijük. További 450 mg diciklohexil-karbodiimidet, 49 ml vízmentes piridint és 33,5 mg trifluor-ecetsavat adunk hozzá, és a reakciót további 4 óra hosszáig folytatjuk. A benzolt vákuumban eldesztilláljuk, és a maradékot diklór-metán/víz eleggyel oldjuk. A pH-t utána vizes nátrium-hidroxid oldattal 9,9-re állítjuk. A diklór-metános réteget vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük

10,11

-oxo-tilozin-3,20-hemiace16

-161

194.270 és szárazra pároljuk. A maradékot 30 x 3 cm-es, szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk először

I, 5 liter diklór-metánnal és utána 10% acetont tartalmazó hexánnal eluálva. így a kívánt 20,2',4-tri-0-acetil-4 '-oxo-tilozin-3,20-hemjacetált kapjuk.

D. 23-O-Demicinozil-tilozin.

A példa C. pontjában előállított 20,2 ,4-trf-0-acetil-4’-oxo-tilozin-3,20-hemiacetált 10 ml metanaolban oldjuk, és 0,25 ml 2,8 tömeg%-os metanolos nátrium-metanolát oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet argongáz alatt 25 °C-on 35 percig hagyjuk állni. Utána az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot diklór-metán/víz eleggyel oldjuk. A diklór-metános réteget vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és szárazra pároljuk. A maradékot 35 ml metanollal oldjuk, amely 2,5 ml trietil-amint tartalmaz, és az oldatot 60 °C-on visszafolyó hűtő alatt 20 óra hosszáig melegítjük. Utána az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot 30 x 5 cm-es szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk 20%-tól. 30%-ig növekvő mennyiségű acetont tartalmazó hexánt használva eluálószerként. így 23-0-demicinozil-tilozint kapunk színtelen, amorf, szilárd anyagként, amelynek jellemzői a következők:

Forgatás: [a]^{2 6} _n = -41,9° (kloroform).

UV: X_,_ay (CF₃*ÚH₂OH) 284 nm (e 18,236).

IR: max (CDC1₃), 3490, 2980, 2940, 2900, 1720, 1680,1595,1250,1188,1165,1050 cm’¹.

NMR: H (CDC1₃), 0,95 (3H,t, J,_é ,₇ 7Hz, 17-CH₃), LOO (3H, d, J. 6Hz, 18-CH£X 1,83 (3H, d,

J. ₂₂ 1,5Hz, 22*-CH₃), 2,50 (6H, s, 3'-N(CH₃)₂), 4,2A(1H, d, J, , 7Hz, H/), 5,92 (IH, dq, J,, „ 1,5Hz, J,₃ ./’ltJHz, H₁₃), 631 (IH, d,

15Hz, H_to), 7,36 (IH, d, J,_ni) 15Hz, Η.,ϊ« 9,70 (IH, s, H₂₀).

E. 23-Demicinoziloxi-23 -j ód-tilozin.

5. g (ezen példa D. részében előállított) 23-0-demicinozil-tilozint oldunk 100 ml vízmentes dimetil-formamidban. Az oldathoz keverés közben 2 óra alatt hozzácsepegtetjük 25 °C-on 6,1 g (etil-acetáttal frissen mosott) metil-trifenoxi-foszfónium-jodid 250 ml vízmenetes dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet további 2,5 óra hosszáig keverjük, és utána 50 ml metanollal elegyítjük. Az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot kloroform/víz eleggyel oldjuk. A kloroformos réteget előbb híg vizes nátrium-tioszulfát oldattal és utána vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. A maradékot 120 x 5 cm-es, szilikagéllel töltött oszlopon 4% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva kromatografáljuk. így a cím szerinti vegyülethez, a 23-demicinoziloxi-23-jód-tilozinhoz jutunk.

F. Lényegében az 1, példa B-E. pontjaiban részletezett eljárások ismétlésével, de 23-demicinoziloxi-23-jód-tilozint (amelyet ezen példa E. pontjában állítottunk elő) használva 2’-0-acetil-20-dezoxo-20-((4,4-dioxo-tiomorfolinil)-iminol-4-Q-izovaleril-23-demicínoziloxi-23-jód-tilozint állítunk elő.

5. példa

A. 23O-(terc-Butil-dímetil-szilil)-23O-demicinozil-tllozln.

g (a 4. példa D. pontja szerint előállított) 23Ό-demicinozil-tilozint és 3,7 g imidazolt oldunk 200 ml vízmentes dimetil-formamidban. Cseppenként hozzáadjuk 2 óra alatt 4,g (terc-butil-dimetil-szilil)klorid 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát, és a reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket az 1. példa A. pontjában leírtak szerinti tisztítva 23-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-23-0-demicinozil-tilo- zint kapunk.

B. 2 -0-Acetil-23-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-23-0-demicinozil-tilozin.

g (ezen példa A. pontjában leírtak szerint előállított) 23-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-23-demicinozil· -tilozint 100 ml vízmentes acetonban 4,8 g ecetsavanhidriddel reagáltatunk lényegében az 1. példa B. pontjában leírtakhoz hasonló módon, így a 2'-0-acetil-23-(terc-butil-dimetil-szilil)-23-0-demicinozil-tilozint kapjuk.

C. 2',4-Di-0-acetil-23-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-23-0-demicinozil-tilozin.

g 2'-0-acetil-23-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-23-0-demicinozil-tilozint (amelyet ezen példa B. pontja szerinti állítottunk elő), 1,1 g 4-(dimetil-amino)-piridint és 10 ml trietil-amint oldunk 100 ml vízmentes diklór-metánban. Hozzáadunk 0,9 g ecetsavanhidridet 50 ml vízmentes diklór-metánban az 1. példa C. pontjában leírtak szerint, és a reakcióelegyet feldolgozzuk, majd a terméket az 1. példában leírtak szerinti tisztítva 2',4''-di-0-acetil-2d-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-23-0-demicÍnozil-tilozínt kapunk.

D. 2 -4“-Di-O-acetil-23-O-demicinozil-tilozin.

g 2',4-di-0-acetíl-23-0-(terc-butil-dimetil-szilíl)-23-0-demicinozil-tilozint (amelyet ezen példa C. pontja szerint állítottunk elő) oldunk 50 ml 80%-os vizes ecetsavoldatban, és az oldatot 25 °C-on 2 óra hosszáig hagyjuk állni. A pH-t hív vizes nátrium-karbonát oldattal 9,5-re állítjuk, és a vizes réteget diklór-metánnal extraháljuk. Áz utóbbit vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A terméket preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás készüléken szilikagél oszlopon 20% acetont tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk, ágy 2',4“-dí-0-acetil-23-Q-demicinozil-tilozint kapunk.

E. 4-0-Acetil-23-0-demicinozil-tilozin.

3. g (ezen példa D. pontjában leírtak szerint előállított) 2’,4''-di-0-acetil-23-demicinozil-tilozint oldunk 100 ml metanolban, és az oldatot 25 °C-on 94 óra hosszáig hagyjuk állni. Utána az oldatot szárazra pároljuk, és a terméket preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás készüléken szilikagél oszlopon 20% acetont tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk, így 4-0-acetil-23-0-demicinozil-tilozínt kapunk.

F. 4-0-Acetil-23-0-demicinozil-20-dezoxo-20-((4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tilozin.

g (ezen példa E. pontja szerint előállított) 4^H-0-acetil-23-0-demicinozil-tilozínt és 383 mg 1-N-amino-4,4-dioxo-tiomorfolint oldunk 50 ml vízmentes diklór-metánban, és az elegyet 25 °C-on 72 óra hosszáig keveijük. Az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás készüléken szilikagél oszlopon 30% acetont tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk, így 4^rt-0-acetíl-23-0-demicínozil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tilozint kapunk. [o]²*D ” -70,!° (6,25 mg/2 ml, kloroformban).

-172

194.270

6. példa

A. 3,2',4-Tri-O-acetil-23-O-(terc-butil-dimetil-szilil)-23 -O-demicinozil-tilozin.

g 2',4''-di-0-acetil-23-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-23-O-demicinozil-tilozint (amelyet az 5. példa C. pontjában leírtak szerint állítottunk elő), 3,25 g 4-(diinetil-ainino)-piridint és 5 ml trietil-amint oldunk 100 ml vízmentes diklór-metánban. Hozzáadunk 2,7 g ecetsavanhidridet, és az elegyet 25 °C-on 16 óra hosszáig hagyjuk állni. A reakcióelegyet feldolgozzuk, és az 1. példa C. pontjában leírtak szerint tisztítva 3,2’,4 -tri-0-acetil-23-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-23-0-demicinozil-tilozint kapunk.

B. 3,2',4-Tri-0-ac3til-23-0-demicinozil-tilozin.

g (ezen példa A pontjában leírtak szerint előállított) 3,2',4-tri-0-acetil-23-0-(terc-butil-dimetil-szilil)· -23-0-demicinozil-tilozint oldunk 50 ml 80%-os vizes ecetsavoldatban, és a reakciót és a tisztítást az 5. példa D. pontja szerint végrehajtva 3,2*,4^u-tri-0-acetil-23-O-demicinozil-tilozint kapunk.

C. 3,4-Di-0-acetil-23-0-demicinozil-tilozin.

g 3,2',4-tri-0-acetil-23-0-demícinozil-tilozint (amelyet ezen példa B. pontja szerint állítunk elő) oldunk 50 ml metanolban, és a reakciót és a termék tisztítását az 5. példa E. pontja szerint elvégezve 3,4-di-0-acetil-23O-demicinozil-tilozint kapunk.

D. 3,4-D-0-acetil-23-0-demicinozil-20-dezoxo-20-[(4,4 -dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tilozin.

g 3,4-di-0-acetil-23-0-demicinozil-tilozint (amelyet ezen példa C. pontja szerint állítunk elő) és 160 mg l-N-amino-4,4-dioxo-tiomorfolint oldunk 50 ml vízmentes diklór-metánban, és a reakciót és termék tisztítását az 5. példa F. pontjában leírtak szerint elvégezve 3,4''-d-0-acetil-23-0-demicinozil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tilozint kapunk. [a]²⁶jy =097,9° (9,05 mg/2ml, kloroformban).

7. példa

3,2',4-Tri-0-acetil-23-0-demicinozil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tilozin.

g (a 6. példa B. pontja szerint előállított) 3,2*4trí-0-acetil-23-0-demicinozil-tilozint és 173 mg 1-N-amino-4,4-dioxo-tiomorfolint oldunk 50 ml vízmentes diklór-metánban, és a reagáltatást és a termék tisztítását az 5. példa F. pontjában leírtak szerint végezve 3,2*,4'*-tri-0-acetil-23-0-demicinozil-20-dezoxo-20-[(4,4 -dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tilozint kapunk.

8. példa

A. 2*3-Di-0-acetil-23-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-23O-demicinozil-4*'-0-izovaleril-tilozin.

g 2*-0-acetil-23-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-23-0-demicinozil-4''-0-izovaleril-tilozint (amelyet az 5. példa B. pontjában és az 5. példa C. pontjában leírtak szerint állítunk elő ecetsavanhidrid helyett izovaleriánsavanhidridet használva) oldunk 200 ml vízmentes 1,2-diklór-etánban, majd 4,4 g tribenzil-amint és 13 g (trimetil-szilil)-kloridot adunk hozzá. Az oldatot 16 óra hosszáig 5 °C-on hagyjuk állni. Az oldatot vízbe öntjük, és pH-t vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatta] 9,5-re állítjuk. A diklór-etánt utána vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és szárazra párolva 2*,3-di-0-acetil-23-0-(tercrbutil-dimetil-szilil)-23-0-demicinozil-3-(trimetil-szilil)-4''-0-izovaleril-tilozint kapunk. A terméket 200 ml vízmentes 1,2-diklór-etánban oldjuk, és 35,1 g tribenzil-amint és 8,0 g acetil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 70 °C-on 20 óra hosszáig melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Vizet adunk hozzá, és a pH-t vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 9,5-re állítjuk. A diklór-etánt vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. A maradékot 500 ml metanolban oldjuk, hozzáadunk 50 ml 8%-os vizes kálium-karbonát oldatot, és az elegyet 25 °C-on 1 óra hosszáig keveijük. A pH-t eoetsawal 7,0-re állítjuk, és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metán és víz elegyében oldjuk, és a pH-t 9,5-re állítjuk. A diklór-metános réget vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük,, és szárazra pároljuk. A maradékot preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás készüléken két szilikagél oszlopon 25% acetont tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk, így 2'3-di-0-acetil-23-0-(terc-butil-dimetil-sz.ilil)- 23 -0-demicinozil-4 -0-izovale ril-tilozint kapunk.

B. 2*,3-Di-0-acetil-23-0-demicinozil-4O-izovaleril-tilozin.

g 2*3-Di-0-acetil-23-0-demicinozil-4-0-izovaIeril-tilozin.

g 2*,3-di-0-acetil-23-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-23-0-demicinozil-4'*-0-izovaleril-tilozint (amelyet ezen példa A. pontja szerint állítottunk elő) oldunk 100 ml 80%-os vizes ecetsavban, és a reakciót lényegében az 5. példa D. pontjában leírtak szerint elvégezve 2' ,3 -di-0-acetil-23 -0-demicinozil-4 -0-izovaleril-tUozint kapunk.

C. 3'*-0-Acetil-23-0-demicinozil-4-0-izovaIeril-tílozin.

g 2*-3*'-di-0-acetil-23-0-demicinozil-4-0-izovaleril-tilozint (amelyet ezen példa B. pontja szerint állítunk elő) oldunk 50 ml metanolban, és a reakciót lényegében az 5. példa E. pontjában leírtak szerint elvégezve 3-0-acetil-23-0-demicinozil-4-0-izovaleril-tilozint kapunk.

D. 3-0-Acetil-23-0-demicinoziI-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-4-0-izovaleril-tilozin.

g 3-0-acetil-23-0-demicinozil-4-0-izovaleril-tilozint (amelyet ezen példa C. pontja szerint állítottunk elő) és 346 mg l-N-amino-4,4-dioxo-tiomorfilint oldunk 50 ml vízmentes diklór-metánban, és a reakciót lényegében az 5. példa F. pontjában leírtak szerint elvégezve 3 -0-acetil-23 -0-demicinozil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino ]-4'*-0-izovaleril-tilozint kapunk.

9. példa

A. 3,2-Dj-0-acetil-23-0-(terc-butil-dimetil-sziliJ)-23-0-demicinoziM -0-izoYaleril-tilozin./ g 2”-0-acetil-23-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-23-0-demicinozil-4-0-ziovaleril-tilozint (amelyet az 5. példa B. pontjában és az 5. példa C. pontjában leírtak szerint állítottunk elő, az utóbbi esetben izovaleriánsavanhidridet használva), 6,2 g 4-(dimetil-amino)-piridint és 10 ml trietil-amint oldunk 200 ml vízmentes diklór-metánban. Hozzáadunk 5,2 g ecetsavanhidridet, és az elegyet 25 °C-on 16 óra hosszáig hagyjuk állni. A reakcióelegyet az 1. példa C. pontjában leírtak szerint feldolgozva és a terméket megt isztftva 3,2°-di-0-acetil-23 O-(terc-butil-dimetil-szilil)-23-0-demicinozil-4-0-izovaleril-tilozint kapunk.

-182

194.270

Β. 3,2',3-Tri-O-acetil-23-O-(terc-butil-dimetil-szilil)· -23 -O-demicinozil-4 -O-izovaleril-tilozin.

g (ezen példa A. pontja szerint előállított) 3,2'·

-di-0-acetil-23-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-23-0-demicinoziI-4-0-izovaIeriI-tilozint oldunk 100 ml vízmentes 1,2-diklór-etánban, majd 16,8 g tribenzil-amint és 3,8 g acetil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 70 x-on 20 óra hosszáig melegítjük visszafolyó hűtő alatt. Vizet adunk hozzá, és pH-t vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 9,5-re állítjuk. A diklór-etánt vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk, így 3,2'-3-trio-0-acetil-23-0-(terc-butil-dimetil-szilil(-23-0-demicinozil-4-0-izovalerjl-tilozint kapunk.

C. 3,2 ',3 ''-Tri-0-acetil-23<)-deinicinozil-4 -0-izovaleril-tilozin.

g (ezen példa B. pontja szerint előállított)

3,2'3 -tri-0-acetil-23-0-(terc-butil-dimetil-szilil )-23-0-demicínozil-4''-23-0-izovaleril-tilozint oldunk 50 ml 80%-os vizes ecetsavoldatban, és a reakciót és a termék tisztítását az 5. példa D. pontjában leírtak szerint elvégezve 3,2',3-tri-0-acetil-23-0-demícinozil-4-O-izovaleril-tilozint kapunk.

D. 3,3 -D-0-acetil-23 -O-demicinozil-4 ”-0-izovaleril-tilozin.

g (ezen példa C. pontja szerint előállított)

3,2'3 -tri-O-acetil-23-O-demicinozil-4-O-izovaleríl-tilozint oldunk 50 ml metanolban, és a reakciót most az 5. példa E. pontjában leírtak szerinti elvégezve 3,3-di-0-acetii-23-0-demicinozil-4-0-izovaleril-tilozint kapunk.

E. 3,3-Di-0-acetil-23-0-demicinozil-20-defoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-4-0-izovaleril-tilozin.

g (ezen példa D. pontja szerint előállított) 3,3-di-0-acetil-23-demicinozil-4-0-izovaleril-tilozint és 165 mg l-N-amino-4,4-dioxo-tiomorfolint oldunk 50 ml vízmentes diklór-metánban, és a reakciót az 5. példa E. pontjában leírtak szerint elvégezve 3,3-di-0-acetil-23-0-demicinozil-2Ö-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfiliníl)-imino]-4-0-ízovaleril-tilozint kapunk. Tömegspetruma: MH⁺ 927.

10. példa'

A. 23-0-Demicinozil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolínil)-imino ]-tilozin.

g (a 4. példa D. pontja szerint előállított) 23-0-demicinozil-tilozint és 20 g l-N-aminoA/t-dioxo-tiomorfolint oldunk 100 ml metanolban, és az elegyet az 5. példa F, pontjában leírtak szerint reagáltatva feldolgozás után 23-0-demicinozil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tilozint kapunk.

B. 23-Jód-23-demicinoziloxi-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfilinil)-imino]-tilozin.

g 23-0demicinozil-20-dezoxo-20-((4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tilozint (amelyet ezen példa A.

Sa szerint állítottunk elő) reagáltatunk 5,2 g -trifenoxi-foszfónium-jodiddal 500 ml vízmentes dimetil-formamidban a 4. példában leírtak szerint, Így 23-jód-23-demicinoziloxi-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-ímino ]-tílozínt kapunk.

C. 23-{Dietil-amino)-23-demicinoziloxi-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tjomorfilinil)-imÍno]-tilozin.

g (ezen példa B. pontja szerint előállított) 23-jód-23-demjcinoziloxi-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tilozint és 2,8 g dietil-amint oldunk'40 ml vízmentes acetonitrilben, és az elegyet le10 zárt csőben 80 °C-on 1 óra hosszáig melegítjük. Az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot 110 x 2,5 cm-es, szilikagéllel töltött oszlopon 30% acetont tartalmazó hexán eluálószerrel kromatografálva a cím szerinti vegyületet kapjuk.

D. Lényegében az 1. példa B-E. pontjában közölt eljárások ismétlésével, a jelen példa C. póntja szerint előállított vegyület felhasználásával 2'-0-acetil-23-(dietil-amino)-23-demicinoziIoxi-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-4-0-izovaleril-tilozint kapunk.

11. példa

A. 2'-Acetil-4'-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-20-dezoxo-20[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tilozin.

1,41 g (a 2.példa B.pontjában leírtak szerint előállított) 4 ’-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfoliniI)-imino]-tilozint oldunk 30 mi vízmentes acetonban, és 0,5 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá. Az elegyet 25 °C-on 40 óra hosszáig hagyjuk állni. Utána az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot toluollal azeotroposan oldószermentesítjük. A maradékot diklór-metán/víz eleggyel oldjuk, és a pH-t híg vizes nátrium-hidroxid oldattal 9,5-re állítjuk. A diklór-metános réteget vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és szárazra párolva 2'-0-acetil-4'-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-20-dezoxo-20[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tilozint kapunk színtelen, amorf szilárd anyagként, Egy 200 mg-os analitikai mintát készítünk 60 x 2 cm-es, szilikagéllel töltött oszlopon 30% acetont tartalmazó hexán eluálószerrel kromatografálva. Az anyag jellemzői a következők.

Forgatás: [a]^{2 6} _n =-5 2,5° (kloroform).

UV: V _av (CF₃CH₂OH) 234 nm (e 6,369), 286 nm(efíÍ41).

IR: f, (CDC1₃) 3500, 2975, 2950, 2900, 1750, 1715, T680, 1598, 1318, 1240, 1130, 1055 cm'*. NMR: δ_Η (CDClj) 0,09 (3H, s,4'-SíC(CH₃)₃),0,12 (3H, 2, 4'-SiCH₃), 0,92 (9H, 2, 4'-Si(CH₃)₃), 1,77 (3H, d, J,, 1,5Hz, 22-CH₃), 2,07 (3H. s, 2'-OCOCH₃), 2j40 (6H, 2, 3'-N(CH₃)₂), 3,49 (3H, s, 2'-OCH₃), 3,61 (3H, 2, 3'-OCH₃), 4,34 (IH, d,

6,31 (IH, d, ί I5Hz, H_l0), 6,99 (IH, t, J._{9 2θ} 5Hz, H₁₀), érfÍ8 (IH, d, J,₀₁₁ 15Hz,

B. 2 -O-Acetil-4 -0-(terc-butil-dunetil-szilil)-3 ,4^rt-O-karbonil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-iminoj-tilozin.

1,2 (jelen példa A. pontja szerint előállított 2'-0-acetil-4’-0-(terc-butii-dimetil-szilil)-20-dezexo-20-[(4,4-iodxo-tiomorfolinil)-imino]-tíiozint oldunk 50 ml vízmentes diklór-metánba, és 178 mg N.N'-karbonil-diimidazolt adunk hozzá. A reakcióelegyet 25 °C-on 20 óra hosszáig keveqük. Az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot 200 g szilikagéllel töltött oszlopon 15% acetont tartalmazó diklór-metán eluálószerrel kromatografálva 2'-0-acetil-4'-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-3'',4-0-karbonil-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tilozint kapunk színtelen, amorf, szilárd anyagként, amelynek jellemzői a következők*

Forgatás: (a]^2ín = 463 ° (kloroform).

UV: (CH₃OH) 283 nm (e 20,900).

NMR S7, (CDC1₃) 0,10 (3H, s, 4'-SiCH₃), 0,14 (3H, s, r -SiCHj), 0,93 (9H, s, 4'-Si(CH₃)₃), 1,52

-191

194.270 (3Η, s. 3ΓΗj), 1,77 (3H, d, J., „ 1,5Hz, 22-CH₃), 2,00 (3H, s, 2'-OCOCH₃), 2,40 (oH, s, 3^(0^),), 3,48 (3H, s, 2'-OCH₃), 3,61 (3H, s, 3 -OCH₃), 4,60 (IH, d, 8Hz, H, ), 5,91 (IH, dq,J,, „

I, 5Hz, J_ni4 10Hz, H₁₃), 6,24 (IH, d, J J’íí 15Hz, H,o7. 6,94 (IH, t, J,_{q 20} 5Hz, H_J0) és 7’,3Í (lH,d,L₀₁₁ 15Hz H_u).

C. 2 -O-Acetil-3 ,4“-0-karbonU-20-dezoxo-20-((4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tilozin.

, 1,05 g 2-0-acetil-4'-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-3“,4-0-karbonil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-tilozint (amelyet ezen példa B, pontja szerint állítottunk elő) oldunk 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és 0,32 g (tetrabutil-ammónium)-fluorid-trihidrátot adunk hozzá. Az elegyet 25 °C-on 5 óra hosszáig keverjük. Az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot diklór-metán és víz elegy ével oldjuk. A diklór-metános réteget vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és szárazra pároljuk. A maradékot 100 g szilikagéllel töltött oszlopon 75% acetont tartalmazó diklór-metános eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 2'-0-acetil-3,4-0-karbonil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tilozint kapunk színtelen, amorf, szilárd anyagként, amelynek jellemzői a következők:

Forgatás: [a]^{2 6} _n = -54,7° (kloroform).

UV:X^_Y (metanol) 280 nm (e 11.100).

NMR: öu (CD₃COCD₃) 1,56 (3H, s, 3-CH₃), 1,86 (3H, d,T,„ 1,5Hz, 22-CH₃), 2,01 (3H, s, 2'-OCOCH₃), 2)44 Í6H, 2, 3'-N(CH₃),), 3,47 (3H, s, 2*-OCH₃), 3,53 (3H, s, 3'-OCH₃), 5,90 (IH, dq,

J, _{3 22} 1,5Hz, J,, _u 10Hz, H₁₃), 6,54 ,(1H, d, J aíí 15Hz, H_iq) 7,04 (lH,t, J,„ _2θ 5Hz, H₃₀) έί?’,5?>(1Η,ά,Κ_θ1ρ15ήζ,Η_Ι1). ’

D. 2 -Acetil-4 *-óxo-3 ,4 -Ó-karbonil-20-dezoxo-20[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-iminoJ-tilozin 2 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült oldatát és 4 ml vízmentes benzolt elegyítünk, és szobahőmérsékleten g 0,04 ml vízmentes piridint, 0,02 ml frissen desztillált trifluor-ecetsavat és 310 mg dicíklohexil-karbodilmidet adunk hozzá. Az elegyet nitrogéngáz alatt 4 óra hosszáig keverjük, a szilárd anyagokat kiszűrjük, és sok benzollal „mossuk. A szerves szürletet 3 x 5 ml desztillált vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk a következő reakciólépéshez.'

E. 23-Demicinozil-3 ,4-0-karbonil-2Q-dezoxo-2Q[(4,4-dioxo-tiomo forilinil)-imino ]-t ilozin.

AD. pontban kapott oxidációs terméket 10 ml metanolban oldjuk, és az oldathoz 5 g szilikagélt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 napig keverjük. A szilikagélt kiszűrjük, és alaposan lemossuk 5% metanolt tartalmazó kloroformmal, majd az egyesíλλ tett szikieteket szárazra pároljuk, és a maradékot 100 g szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk. 5% metanolt tartalmazó kloformmal eluálva 23-demicinozil-3,4-0-karbonil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-íminoj-tilozint kapunk.

F 2 -0-Acetil-3 ^w,4“-0-karbonil-23-demicinozil-20-dez25 oxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tilozin.

100 mg 3^H,4^H-0-karbonil-23-demicinozil-20-dezoxo-20-((4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tilozint és ecetsavanhidridet 5 ml vízmentes diklór-metánban szobahőmérsékleten éjszakán át keverünk. A reakcióelegy benzollal aezotroposan végzett bepárlásával

2'acetil-3,4-0-karbonil-23-demicinozil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-Ímino]-tilozint kapunk. [α]² θ = -71,8° (6,8 rng/2ml, kloroformban).

-201

194.270

A példákban leírtak szerint állítjuk elő a következő I általános képletű vegyületeket Z jelentése (4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino-csoport

j Sorszám	R,	Rí	Rs	r4	Rí	Fizikai állandó [a]í6D (CHC13)
1	H	-c(oycH2 CH(CH3)j	H	H	CHa OH	-61,8(6,15 mg/2 ml)
2	H	Y	H	CH2OH	-68,0(8,65 mg/2 ml)
3	H	-C(O)CH3	H	-C(O)CH3	CHjOH	-76,7 (7,35 mg/2 ml)
4	H	X	-C(O)CH3	CHjI	-27,8(7,20 mg/2 ml)
5 .	H	V - j	H	-CHjN(CH3)j	Tömegspektruma MH+ 927
6	H	-C(O)CHs	H	H	CHjI	-19,1(6,90 mg/2 ml)
. 7	H	-C(O)C113	H	H	CH2(CH3)2	-38,5(8,15 mg/2 ml)
8	coch3	ςκ3 COCHjCH ch3	H	COCH3	CHiOH	-93,7(4,61 mg/2 ml)
9	coch3	ch3 COCHjCH ch3	H	H	CH2OH	-99,5(8,14 mg/2 ml)
10	-C(O)CH3	ch3 C(O)CH2CH óh3	H	H	CHjOCOCH3	-101,9(7,56 mg/2 ml)
11	-C(0)CH3	-C(OKH2-CH(CH3)i	H	-C(O)CH3	-CH3O-C(O)CH3	-110,0(9,84 mg/2 ml)
12	-C(O)CH3	-C(O>CH2-CH(CH3)a	H	H	CHj 0 C=O CHj fenil	-76,8°

-211

194.270

A következő formázási példák a találmány szerinti vegyűleteket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását szemléltetik. A készítményekben szereplő 23-demicinozil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorofilinil>iminoj-4O4zovaleril-tilozin bármely találmány szerinti egyéb vegyület ekvivalens mennyiségével helyettesíthető.

4. formázási példa Helyileg alkalmazható krém: 23-demicinozil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfoli10 nil)-imino]-4-0-izovaleril-tilozin Sztearinsav Szorbitan-monosztearát Szorbitan-monooleát Polioxietilon-szorbitán-monolaurát Víz kiegészítve

10g 200 g I04g g

g 100 ml-re.

1. formázási példa

Kapszula:

23-demicinozil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino-4^u O-izovaleril-tilozin 250,00 mg

Laktóz 248,75 mg

Magnézium-sztearát 1,25 mg

500,00 mg ,

A hatóanyagot és a laktózt összekeverjük. Hozzáadjuk a magnézium-sztearátot, és elkeverjük. Kapszulákba töltjük.

2. formázási példa

Orális szuszpenzió (125 mg/5 ml-es dózis): 23-demicinozil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino ]-4 -0-izovaleril-tilozin 25,00 g

Magnézium-alumínium-szilikát 9,50 g

Nátrium-(karboxí-metil)-cellulóz gykvi. 2,50 g ízesítőszer Színezőanyag Metil-paraben gykvi. Propil-paraben gykvi. Polisorbate 80 gykvi. Szorbitoldat gykvi. Víz kiegészítve szükség szerint szükség szerint 0,90 g 0,20 g 1,00 g 500,00 g 1000,00 ml-re.

5. formázási példa

Hleyileg alkalmazható krém:

-demicinozil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-4 -izovalerjl-tilozin 10 g

Sztearinsav 200 g

Szorbitán-monosztearát 104g

Szorbitán-monooleát 20 g

Polietilén szorbitán-monolaurát 56 g

Víz kiegészítve 100 ml-re.

1. ) A sztearínsavat, a szorbitán monosztearátot, a szorbitán monooleátot és a polioxietilén-szorbitán-monolaurátot 65 °C-ra melegítjük.

2. ) A viz körülbelül 90%-át 70 °C-ra melegítjük.

3. ) Hozzáadjuk a vizet az 1. pontban kapott elegyhez, és krémalappá keverjük.

4. ) A hatóanyagot felszuszpendáljuk a víz körülbelül 10%-ával, és átengedjük egy kolloidmalmon.

5. ) A kolloid szuszpenziót hozzáadjuk a megolvasztott krémalaphoz, és összekevertük. Hagyjuk lehűlni.

1. ) 200 ml vizet forrásig melegítünk és feloldjuk benne a parabenek felét. Lehűtjük körülbelül 70 Cra, azután belekeveijük a polisorbate 80-t. Belehintjük a szilikátot, addig keverjük, amíg egységes sima szuszpenziót kapunk.

2. ) További 200 ml vizet is forrásig melegítünk, és feloldjuk benne a maradék parabent. Eloszlatjuk benne a (karboxi-metilj-cellulózt, amíg sima gélt kapunk. Belekeverjük a szorbitoldatot. Utána feloldjuk a nátrium-citrátot.

3. ) Lassan, állandó keverés közben hozzáadjuk a 2. pontban készített oldatot az 1. pontban készített elegyhez. Lehűtjük az elegyet 25 ^rfC-ra. Hozzáadjuk a hatóanyagot, az ízesítőszert és a színezőanyagot, és alaposan összekeveijük. Hozzáadunk annyi vizet, amennyi 1000 ml össztérfogatra való feltöltéshez kell.

3. formázási példa

Helyileg alkalmazható kenőcs: 23-demicinozil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino J-4-0-izovaIeril-tilozin 10 g

Vazelin 990 g lÓoÓg

Megolvasztjuk a vazelint. Elkeverjük az antibiotikumot a vazelin körülbelül 10%-ávaí, és átengedjük egy kolloidmalmon. összekeverjük a kolloid szuszpenziót a megolvasztott vazelin maradékával. Hagyjuk lehűlni.

Claims (4)

1. 35 1. Eljárás az I általános képletű 23-demjcinozil-tijozin-származékok — a képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport;

   Rj jelentése 2—5 szénatomos alkanoilcsoport;

   R₃ jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos al40 kanoilcsoport; vagy

   Rj és R₃ együtt a 3”- és 4 -helyzetű hidroxílcsoportokat összekötő karbonilcsoportot képeznek;

   R4 jelentése hidrogénatom vagy 2—5 szénatomos alkanoilcsoport;

   45 Re jelentése hidroxi-metil-, acetoxi-metil-, fenil-acetiloxi-metil-, jód-metil- vagy [di(l -4 szénatomos alkil)-amino]-metil-csoport és

   Z jelentése (4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino-csoport előállítására, azzal jellemezve, hogy a) az I általános képletnek megfelelő olyan vegyüle50 letet, amelyen

   Z jelentése oxocsoport;

   a többi szubsztituens az I általános képletnél előbb megadottakkal azonos jelentésű —

   1 -N-amino-4,4-dioxo-tiomorfolinnal reagáltatunk; vagy

   55 b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amely képletében R_e jelentése hidroxi-metilcsoport; a többi szubsztituens az I általános képletnél előbb megadottakkal azonos jelentésű egy III általános képletű vegyületből — amely képletben Rj, R_3j R₃ és R4 jelentése az előbb az I általá22

   -221

   194.270 nos képletnél megadottakkal azonos és Rj jelentése (4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino-csoport a 4 -oxo-micinozil-cukorrészt hidrolitikusan eltávolítjuk, majd kívánt esetben olyan I általános képietű vegyület előállítására, amelynek képletében

   R₆ jelentése jód-metil-csoport;

   a többi szubsztituens az előbb az I általános képletnél megadott jelentésű egy kapott I általános képietű (hidroxi-metil)-vegyületet jódozunk, és kívánt esetben olyan I általános képietű vegyületek előállítására - amelynek képletében

   R₆ jelentése [di(l— 4 szénatomos alkil)-amino]-metil-csoport;

   a többi szubsztituens az előbb az I általános képletnél megadottakkal azonos jelentésű — egy kapott olyan I általános képietű vegyületet, amelynek képletében R_é jelentése jód- metilcsoport, egy (1-4 szénatomos alkií)_aNH általános képietű vegyülettel reagáltatunk;

   majd szükség esetén eltávolítjuk a jelenlévő védőcsoporto(ka)t, és kívánt esetben az így kapott I általános képietű vegyületet R₄ tárgyi körben megadott észterévé alakítjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás olyan I általános képietű vegyületek előállítására, amelyek képletében R_e jelentése hidroxi-metil-, (dimetil-amino)-metil-vagy (dietil-amino)-metil-csoport, a z zal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képietű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom és Rj jelentése acetil-, propíonil-, butiril- vagy izovaleril-csoport; vagy R_t jelentése acetilcsoport, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, és R₂ jelentése acetil-, propibnil-, butiril- vagy izovaleril-csoport; vagy R₂ és R₃ jelentése hidrogénatom, és Rj és R₄ jelentése egymástól függetlenül acetil-, propíonil-, butiril- vagy g izovaleril-csoport; vagy R, és R₄ jelentése hidrogénatom, és R₂ és R₃ jelentése egymástól függetlenül acetil-, propíonil-, butiril- vagy izovaleril-csoport; vagy R, jelentése hidrogénatom, és R₂, R₃ és R₄ jelentése egymástól függetlenül acetil-, propíonil-, butiril- vagy izovaleril-csoport; vagy R₂ és R₃ együtt

   10 egy áthidaló karbonilcsoportot képeznek, azzal ellemezve, hogy megfelelően helyettesített iindulási vegyületeket reagáltatunk.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás 23-demicinozil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfilinil)· -imino ]-4 ''-O-izovaleril-tilozin,

   15 4-0-acetil-23-demicinozil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiormofolinil)-imino ]-tilozin, 2',4-diO-acetiI-23-demícinozil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-timorfoliníl)-imino ]-tilozin, 3-0-acetil-23-demicinozil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxoλλ -tiomorfoliníl-iminoX'-O-izovaleril-tilozin vagy

   2^,-0-acetil-3,4-0-karbonil-23-demícinoziI-20-dezoxo -20-[(4,4-dioxo-tiomorfoliníl)-imino]-tiIozin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

   25 5. Eljárás hatóanyagként I általános képietű vegyületet - a képletben Ri, R₂, R₃, , R« és Z jelentése az 1. igénypontban megadott jelentésű — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerek készítésénél

   30 szokásos hordozó, hígító, töltő, ízesítő és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinálva gyógyszerré kikészítjük.