JPS59134790A - ピリミドン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はある種のピリミドン誘導体、その製造法、これ
を含む組成物およびヒスタミンＩ−１□拮抗薬としての
その用途に関する。

咄乳類に内生ずる生理学的活性物質であるヒスタミンは
受容体と呼はれるある種の部位との相互作用によりその
作用を発揮する。受容体の１つのタイプはヒスタミン１
１□−受容体として知られ（Ａ　ｓ　ｈａｎｄ　５ｃｈ
ｉｌｄ　、　Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ、、　１
９６６、２７　。

４２７）、またこれら受容体におけるヒスタミンの作用
は、その一般的例かメピラミンである通常「抗ヒスタミ
ン類」（ヒスタミンＩＩ、ｔ−拮抗剤）と呼ばれる薬物
によって抑制される。

一群のピリミドン誘導体がヒスタミンＨニー拮抗作用を
有し−その症候がＨｏ−受容体におけるヒスタミンの作
用を介して伝達される病気、例えば−気管支喘息、鼻炎
−枯草熱およびアレルギー性湿疹の治療に有用であるこ
とが判明した。

従って、本発明は一般式（１）： （１） （式中− ｋ　は所望によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキ
シーハロゲン、ニトロ−シアノおよびトリフルオロメチ
ルから選ばれる一同一もしくは異なる１もしくは２個の
置換基を有してもよい２−ピリジルまたは３−ピリジル
、 ３は２〜４の整数、 Ｒ２は所望によりハロゲン−ヒドロキシ、Ｃ１−４アル
キルおよびＣ１−４アルコキシから選ばれる、同一もし
くは異なる１もしくは２個の置換基またはメチレンジオ
キシ基を有してもよいフェニル−３−ピリジル、Ｎ−オ
キソ−３−ピリジル−６−メチル−３−ピリジル、Ｎ−
オキソ−６−メチル−３−ピリジル、６−ヒドロキシメ
チル−３−ピリジル−４，６−シメチルー３−ピリジル
、Ｎ−オキソ−４，６−シメチルー３−ピリジル、６−
ヒドロキシメチル−４−メチル−３−ピリジル、５，６
−シメチルー３−ピリジル、Ｎ−オキソ−５，６−シメ
チルー３−ピリジル、６−ヒドロキシメチル−５−メチ
ル−３−ピリジル−４−ピリジルまたはＮ−オキソ−４
−ピリジルを意味する）で示される化合物およびその製
剤上許容される酸付加塩を提供する。

艮　の置換基であるＣニー４アルキルとしてはメチル、
エチルおよびｎ−プロピルが例示される。

ｋ　の置換基であるＣ□−４アルコキシとしてはメトキ
シ、エトキシおよびｎ−プロポキシが例示される。

ｋ　の置換基であるハロゲンとしてはフルオロ、クロロ
およびブロモが例示される。

ｋｌ　　としては所望により置換基を有してもよい２−
ピリジルが好ましい。

ｋｌ　　の２−ピリジルが３位と５位に２個の置換基を
有するものが好ましい。

５位の置換基としてはハロゲン、とくにクロロが好まし
い。

３位の置換基としてはハロゲンまたはＣ１−４アルキル
が好ましい。さらにＣ１−４アルキル、とくにメチルが
好ましい。

ａの数値は２，３または４である。すなわち、＝（Ｃ■
１２）ａ−はエタン−１，２−ジイル−プロパン−１，
３−ジイルまたはブタン−１，４−ジイルである。

３か３のとき、すなわち−（Ｃ１１２）ａ−がプロパン
−１，３−ジイルが好ましい。Ｒ２が所望により置換さ
れてもよいフェニルであるとき−ＣＨ２基に連結した位
置に対してメタおよび／またはパラ位でフェニル基が置
換されたものが好ましい。すなわち、１ζ２か３−メト
キシフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニ
ル、４−フルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、
４−メトキシフェニルまたＬｉ５−（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）のときが好ましい。

Ｒ２としては６−メチル−３−ピリジルが好ましい、。

一般式（１）の化合物は対応する６−オキソ互変異性体
と平衡して存在する４−ピリミドン類として示され、ま
た記載される。これらの化合物はまたより少ない割合で
ヒドロキシ互変異性体としても存在し、しかもピリジン
環は下記の互変異性形と△ しても存在し得る： 全てのこれら互変異性形は本発明の範囲に含まれる。

一般式（１）の化合物は製剤上許容される塩形成酸と製
剤上許容される塩を形成する。これらの酸としては塩酸
、硫酸−臭化水素酸−リン酸、酒石酸、クエン酸、マレ
イン酸、乳酸、２−ヒドロキシェタンスルホン酸、メタ
ンスルホン酸、トルエン−４−スルホン酸、エタンジス
ルホン酸、メタンスルホン酸およびカンファースルホン
酸が例示される。

一般式（１）の化合物は一般式（２）：ＲＩ　ｘ　＋ （２） （式中−に１は一般式（１）の場合と同意義、Ｘｌはノ
１０ゲンまたは−ＮＨ（ＣＨ２）ａＮＨ２て示される基
を意味し、３は一般式（１）の場合と同意義である）で
示される化合物を一般式（３）： （３） Ｃ式中、 ｋ３　　はハロゲン−所望により保護されていてもよい
ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキ
シから選ばれる同一もしくは異なる１もしくは２個の置
換基またはメチレンジオキシ基を有してもよいフェニル
、３−ピリジル、Ｎ−オキソ−３−ピリジル、６−メチ
ル−３−ピリジル、Ｎ−オキソ−６−メチル−３−ピリ
ジル、４，６−シメチルー３−ピリジル、Ｎ−オキソ−
４，６−シメチルー３−ピリジル、６−（所望により保
護されていてもよい）ヒドロキシメチル−４−メチル−
３−ピリジル、５．６−シメチルー３−ピリジル、Ｎ−
オキソ−５，６−シメチルー３−ピリジル−４−ピリジ
ルまたはＮ−オキソ−４−ピリジルを意味し、Ｘ２は、
Ｘｌがハロゲンのとき、ＮＨ２（ＣＩ（２）ａＮＨ４−
で示される（ａは一般式（１）と同意義）またはＸｌが
−ＮＨ（Ｃｌ−１２）　ａＮＨ２で示される基のとき−
アミノと置換され得る基を意味する） で示される化合物と反応させ、ついで、ヒドロキシ保護
基を脱離させ、所望により−ｋがＮ−オキソ−６−メチ
ル−３−ピリジル、Ｎ−オキソ−４゜６−シメチルー３
−ピリジルまたはＮ−オキソ−５，６−シメチルー３−
ピリジルの得られた一般式（１）の化合物をに２が６−
ヒドロキシメチル−３−ピリジル、６−ヒドロキシメチ
ル−４−メチル−３−ピリジルまたは６−ヒドロキシメ
チル−５−メチル−３−ピリジルの対応する化合物に変
換させ、ついで−所望により一得られた一般式（１）の
化合物を塩に変換させることによって製造できる。

この反応は溶媒の不存在下高温度、例えば８０〜１７０
°Ｃ１好ましくは１２０〜１４０°Ｃにて、あるいは溶
媒中高温度、例えは反応混合液の還流温度にて行なうこ
とができる。溶媒の選択は反応試剤の溶解度特性に依存
する。好ましい溶媒はピリジン−ピコリンもしくはピコ
リンの混合物、Ｃ１−４アルカノール（好ましくはエタ
ノールまたハｌ−フロパノール）、１．２−エタンジオ
ール、高沸点アルコキシアリールエーテル（例えばアニ
ソール）、または極性中性溶媒（例えば、ジメチルポル
ムアミド、ジメチルアセトアミド−ジメチルスルホキシ
ド−ヘキサメチルホスホルアミドまたはスルホラン）で
ある。

Ｘ２　　としてはＣ１−４アルキルチオ（とくにメチル
チオ）、ベンジルチオ−塩素−臭素およびニトロアミノ
が例示される。Ｘとしてはニトロアミノが好ましい。

Ｒ２がＮ−オキソ−６−メチル−３−ピリジル、Ｎ−オ
キソ−４，６−シメチルー３−ピリジルまたはＮ−オキ
ソ−５，６−シメチルー３−ピリジルである一般式（１
）の化合物は、トリフルオロ酢酸無水物などの有機無水
物と反応させることによってＲ２が６−ヒドロキシメチ
ル−３−ピリジル、６−ヒドロキシメチル−４−メチル
−３−ピリジルまたは６−ヒドロキシメチル−（５−メ
チル−３−ピリジルである対応する一般式（１）の化合
物に変換できる。

ヒドロキシ保護基としては、メトキシメチル、メチルチ
オメチル、テトラヒドロピラニル、アリールメチル（例
えば、ベンジル）、Ｃ１−６アルキル（例えば−メチル
）およびアルカノイル（例えは、ポルミルまたはアセチ
ル）が例示される。

これらの保護基は、標準的方法、例えは保護基がアルカ
ノイルまたはＣ１−６アルキルのとき、酸加水分解によ
り脱離され得る。

一般式（１）の化合物は標準的方法、例えば一般式（１
）の化合物の溶液に酸の溶液を反応させることによって
その製剤上許容される塩に変換される。

Ｘｌが−Ｎ１１（ＣＨ２）ａＮＨ２である一般式（２）
の化合物はＸｌがハロゲンである一般式（２）の化合物
に一般式（４）： ％式％） （４） （式中、ａは一般式（１）の場合と同意義である）で示
されるジアミンを反応させることによって得ることがで
きる。

Ｘ２がＮＨ２（ＣＨ２）ａＮＨ−である一般式（３）の
化合物はＸ２がアミンで置換され得る基である一般式（
３）の化合物に前記一般式（４）のジアミンを反応させ
ることによって得られる。

Ｘが−Ｎ１−Ｉ（Ｃ１１２）ａＮ■１２である一般式（
２）の化合物およびｘ２がＮ１３゜（Ｃ［ｌ２）ａＮ旧
である一般式（３）の化合物の製造のためのこれらの反
応は一般式（１）の化合物の製造について前記した条件
下１−ｖ−すなわち溶媒の不存在下高温度、例えば８０
〜１７０°Ｃ１好ましくは１２０〜１４０℃に加熱して
、あるいは溶媒の存在下に高い温度で、例えば反応混合
液の還流温度で行なうことができる。溶媒の選択は試剤
の溶解度特性に依存する。好ましい溶媒はピリジン、ピ
コリンまたはピコリン混合物、Ｃ１−４アルカノール（
好ましくは、エタノールまたは１−プロパノール）、１
．２−エタンジオール、高沸点アルコキシアリールエー
テル（例えば、アニソール）または極性中性溶媒（例え
は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミドまた
はスルホラン）である。

Ｘがハロゲンである一般式（２）の化合物および一般式
（４）の化合物は既知であるか−あるいは既知方法と同
様にして製造できる。Ｘ２がアミノで置換され得る基で
ある一般式（３）の化合物は既知であるか、または英国
特許第１５９５２９２号およびヨーロッパ特許出願第８
２３０３３１０．５号に記載された既知方法に準じて製
造できる。

一般式（１）の化合物のヒスタミン１１ニ一拮抗作用は
モルモット回腸テストでｉｌ　ＶｌｔｒＯに示すことが
できる。この試験では、モルモットの摘出回腸を１０　
ｍｅの組織浴中で固定部と変換器の間に張力（５００ｍ
ｙ　）をかけて保持したのち、３０°Ｃの温度で一定の
通気をしながらマグネシウム不含タイロード溶液中に浸
漬する。変換器からの出力を増幅する。増幅した出力を
順次フラットベッドレコーダーに供給する。収縮力が最
大となるまでヒスタミン濃度が順次増加するように、既
知量のヒスタミンを組織浴に加える。組織浴を洗浄した
のち、試験化合物を含む新鮮なマグネシウム不含タイロ
ード溶液で浴を充たす。この溶液を８分間組織と接触さ
せたのち一最大収縮を記録するまで、既知量のヒスタミ
ンを再び加える。試験化合物の濃度を増加させながら検
定を反復し、最大収縮の５０％値を与えるヒスタミンの
用量を記録する。用量率（ＤＲ）を拮抗剤の不存在下お
よび存在下に５０％最大反応を与えるのに必要なヒスタ
ミン濃度を比較して算出する。ｌｏｇ　Ｄ　（試験化合
物の濃度）に対するｌｏｇ　Ｄ　Ｒ−１をプロットし、
ｌｏｇ（ＤＲ−１）縦座標と交差する点を作用点（ＰＡ
２値）とする。

実施例１〜２８の化合物はＰＡ２６　ｕ、上を示す。

ヒスタミンＩ（ｉ拮抗剤としての一般式（１）の化合物
の作用はヒスタミンによる気管支収縮の抑制によりｉｎ
　ｖｉｖ□試験で示すことができる。雌雄のモルモット
にベンドパルビトン９０ｔｑ／ｈを腹腔内投与して麻酔
する。気管にカニユーレを入れる。

両脚をふくらませるのに丁度十分な所定量の空気で動物
に人工的に呼吸をさせる。両脚をふくらませるのに要す
る圧力を低圧変換器を使用して呼吸系から探知する。ヒ
スタミンの静注はヒスタミンの気管支収縮を反映する用
量依存の両脚をふくらませる圧力の増加をもたらす。ヒ
ス゛タミンに対スる反応はヒスタミン■、−受容体拮抗
剤を使用して拮抗させることができる。

ヒスタミンについての用量反応曲線を２０−４０．８０
．１６０および３２０ナノモル／に９で確立する。

次いで、拮抗剤を静注で投与し、５分後に、必要により
ヒスタミン用量を増加させて、新しいヒスタミンの用量
反応曲線を確立する。拮抗剤の効果は投与率で表わされ
るヒスタミンの用量反応曲線の右側への移動によって量
化させることができる。

一連の用量の拮抗剤を各々の動物に投与して、各投与量
の拮抗剤に対する用量率の計算か可能となる。後記の実
施例の化合物は静注で１００マイクロモルに９　以下の
投与量率でヒスタミンの用量反応曲線の移動を生じさせ
る。

本発明の化合物をヒスタミンＨ□−拮抗剤として使用す
るために、標準的な製剤技術に従ってこれらを製剤組成
物として処方することができる。

本発明はまた一般式（１）の化合物またはその製剤上許
容される塩および製剤上許容される担体からなる医薬組
成物を包含する。

一般式（１）の化合物およびその製剤上許容される塩は
局所的にまた全身的に投与され得る。

皮膚に局所的に投与される処方としてはロー４ヨンとク
リームが例示される。呼吸系統への局所投与のための処
方としては一噴霧器を用いてもしくはエアゾールとして
投与するだめの溶液または極微細の吸入可能な粉末が例
示される。吸入可能な粉末状の活性成分は、５００ミフ
ロンリ下−好ましくは１０ミクロン以下の小粒子の大き
さをもつ。

活性物質は、粒子の大きさ５０ミクロン以下のラクトー
スなとの固体担体と共存さぜる。

全身投与は直腸−経口または非経口投与により達成され
る。典型的な吐剤は活性成分および結合剤および／また
は潤滑剤、例えばセラチン、ココアバターまたは他の低
融点植物性ロウもしくは脂肪を含有する。典型的な非経
口組成物は、活性成分と滅菌した水性担体もしくは非経
１」的に許容される油から調製した溶液もしくは懸濁液
からなる。

経口的に使用するとき活性となる一般式（１）の化合物
はシロップ、錠剤−カプセルおよびロゼンジとして調剤
される。シロップ製−剤は一般に化合物と香味料もしく
は着色剤とともにエタノール、グリセリンもしくは水な
どの液体担体とから調製した懸濁液または溶液からなる
。カプセルの調製には、所望により一結合剤とともに粒
状の固形物をゼラチンの殻に入れる。錠剤の調製には、
固形製剤を調製するために通常使用される適当な製剤用
担体が使用され得る。かかる担体としてはステアリン酸
マグネシウム、殿粉、ラクトース、グルコース、ショ糖
およびセルロースが例示される。患者が自分で単一投与
量を投与できるように、錠剤、カプセルまたは計量した
エアゾールなどの単位投与剤型の製剤が好ましい。

適当な場合−少量の気管支拡張剤および抗喘息剤、例え
ば交感神経興奮剤、とくにインプレナリ／−インエタリ
ン、サルブタモール、フェニルエフリンおよびエフェド
リン；キサンチン誘導体、とくにテオフィリンおよびア
ミノフィリン；コルチコステロイド類−とくにプレドニ
ゾロンおよび副腎刺激剤、とくにＡ　ＣＴ　Ｈなどを添
加してもよい。通常行なわれるように、対象となる効能
番こついての能書を添伺することができ、本発明の場合
、例えば、喘息、枯草熱またはアレルギー性湿疹の治療
用のヒスタミン１１□−拮抗剤とすることができる。

経口投与のための単位用量は一般式（１）の化合物また
は遊離塩基として計算したその製剤上許容される塩１〜
２００戸が好ましい。

本発明の医薬組成物は通常鼻炎、枯草熱−気管支喘息ま
たはアレルギー性湿疹の治療のためにヒトに投与される
。成人の患者には−１回の用量、経口の場合、一般式（
１）の化合物または遊離塩として４算したその製剤上許
容される塩１５ｒｎｇ〜４００ｒｎｇ−好ましくは１５
ｒｎｇ〜２００　ｍｙ、静注、皮下性または筋注の場合
、１〜〜５０　ｎ’＋９、好ましくは１ｒｎｇ〜ｔ　ｏ
　ｍｙて、１日当り１〜４回前記組成物を投与する。

つきに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ （１）２−ブロモピリジン２０ｙ、１，３−ジアミノプ
ロパン４７ｙおよびピリジン１．３　ｍｌ！を混合Ｉ７
て２．５時間加熱還流した。混合物を濃縮して過剰のジ
アミノプロパンを除き、残渣に水を加えた。ｐＩ−１１
４に調節したのち、クロロホルムで抽出した。

抽出液を乾燥しくＫ２ＣＯ３）たのち−濃縮し一残渣を
減圧蒸留して２−（３−アミノプロピルアミノ）ピリジ
ン１３．３ｙ（７０％）を得た。沸点９〇−９１°Ｃ１
０，０２ｍｍＨｙ。

（Ｉｔ）２−　（３−アミノプロピルアミノ）ピリジン
Ｌ７４９および２−ニトロアミノ−５−（６−メチル−
３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン２．０７を混合
してピリ９フｓｍｅ中で２２時間加熱還流した。混合物
を濃縮し、残渣をエーテルと水（希酢酸でｐｌＩ６．５
に調整）で順次１−リチュレートし一白色固形物を得た
。インプロパツールから再結晶して２−（３−（２−ピ
リジルアミノ）プロピルアミン〕−５−（６−メチル−
３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン１．８７ｙ（７
０％）を得た。融点１６３−１６５°Ｃ０ 元素分析、Ｃ１９１］２２Ｎ６０＋１．６％ｗ／ｗイン
プロパツールとして、 計算値（鋤：　Ｃ，６５，０４：Ｉ−１，６，４４：Ｎ
、２３．６０実験値に）：Ｃ，６４，８４；Ｈ，６，５
１；Ｎ、２３．４１実施例２ （１）２−ブロモ−５−メチルピリジン１７．２ｙ−１
，３−ジアミノプロパン３７ｙおよびピリジン１０ｍｅ
を混合して６時間加熱還流した。混合物を濃縮して過剰
のジアミノプロパンを除いたのち、残渣に水を加えた。

濃塩酸を加えてｐＨ７，５とし、クロロホルムで抽出し
た。水溶液を濃水酸化す）　ＩＪウム水溶液でｐＩ（１
４とし、再びクロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥（
Ｋ２ＣＯ３）したのち、濃縮して２−（３−アミノプロ
ピルアミノ）−５−メチルピリジン９．９５ｇ（６０％
）を油状物として得た。これをさらに精製せずに使用し
た。

（１１）実施例１（Ｉｔ）の方法で２−（３−アミノプ
ロピルアミノ）ピリジンの代りに２−（３−アミノプロ
ピルアミノ）−５−メチルピリジン１．９ｙを使用し一
対応するモル比で他の試薬を使用し、生成物をインプロ
パツール／水から再結晶して２−〔３−（５−メチル−
２−ピリジルアミノ）プロピルアミノ］−５−（６−メ
チル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン・２，２
水和物１．５４ｙ（５０％）を得た。融点１６４〜１．
６６°Ｃ０元素分析、Ｃ２ｏ［Ｉ２４Ｎ６０，２．２Ｆ
Ｉ２０計算値（鋤：Ｃ；、５９．４５；Ｉ−１，７，０
８；Ｎ、２０．８０実験値（９ｆａ　：　Ｃ，５９，４
９；Ｉ−Ｊ６．７２；Ｎ、２０．８４実施例３ ［実施例２　（１）の方法で２−ブロモ−５−メチルピ
リジンの代りに２，５−ジクロロピリジン５．００７を
使用し、対応するモル比で他の試薬を使用して、油状物
として２−（３−アミノプロピルアミノ）−５−クロロ
ピリジンｉ、３５ｙを得た。氷晶をさらに精製すること
なしに使用した。

（１１）実施例１　（Ｉ）の方法で２−（３−アミノプ
ロピルアミノ）ピリジンの代りに２−（３−アミノプロ
ピルアミノ）−５−クロロピリジン１．３７を使用し、
対応するモル比で他の試薬を使用し、生成物をイソプロ
パツール／水から再結晶して２−〔３−（５−クロロ−
２−ピリジルアミノ）プロピルアミノ１５−（６−メチ
ル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン　１．９水
和物１．４２ｙ（５８％）を得た。融点１７３〜１７５
°Ｃ６元素分析−５Ｃ□９■２□ＣｌＮ６０　、　ｌ、
　９１１２０訓算値（％Ｉ　Ｃ，５４，４５；Ｉ−１，
５，９６；　Ｎ、２０．０５；Ｃ１，８，４６ 実験値（へ））：　ｃ、５４．５８；Ｆ■、５．７０；
Ｎ、１９．９６；Ｃ１，８，６６ 実施例４ （１）実施例２（１）の方法で２−ブロモ−５−メチル
ピリジンの代りに２．５−ジブロモピリジン１０７を使
用し、対応するモル比で他の試薬を使用して、油状物と
して２−（３−アミノプロピルアミノ）−５−ブロモピ
リジン９．１ｇＴを得た。氷晶をさらに精製することな
く使用した。

（ＩＩ）実施例１　（ｉｉ）の方法で２−（３−アミノ
プロピルアミノ）ピリジンの代りに２−（３−アミノプ
ロピルアミノ）−５−ブロモピリジン０．６９ｙを使用
し、対応するモル比で他の試薬を使用し、クロマトグラ
フィー（シリカゲル、５％アンモニア性メタノール／塩
化メチレン）を行ったのち、生成物ラインプロパノール
／水から再結晶して２−〔３−（−５−フロモー２−ピ
リジルアミ／）プロピルアミン］−５−（６−メチル−
３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン　１永和物０．
３１Ｆ（２８％）を得た。融点１８６〜１８７°Ｃ６元
素分析、Ｃ１９■］２１ＢｒＮ６０°１■Ｉ２０としチ
ー“計算値に）：Ｃ，５１，０１；Ｉ（，５，１８；Ｎ
、１８．７９；Ｂｒ、１７．８６ 実験値（矧：　Ｃ，５１，２２；Ｉ−１，５，１３；Ｎ
　、１８．７２　；Ｂｒ；１７．５９ 実施例５ （ｉ）２−１０ロー５−トリクロロメチルピリジン５、
Ｏｙおよび三フッ化アンチモン３．８８ｙを混合して油
浴上で１７０℃に加熱して一均一の油状物を得た。さら
に５分間加熱還流を続けたのち一訝縮器を下方に向けて
留出物（沸点１３５−１４０°Ｃ）を集めた。留出物を
塩化メチレンに溶かしたのち、１０％塩酸と水で順次洗
浄した。乾燥（Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４）後、溶液を濃縮して油
状物１．８４ｙを得た。氷晶をＧＬＣ／マススペクトル
に付すと、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジ
ンと２−フルオロ−５−トリフルオロメチルピリジンの
混合物（約３：１の割合）であることが明らかになった
。

（１１）実施例５（１）の混合物１．８７とピリジン１
■の混合物を１，３−ジアミノプロパン４．１　ｍｅに
室温で攪拌しながら滴下した。２４時間後、混合物を濃
縮し、残渣に水を加えたのち、塩酸でＰＨ６，０に調整
した。溶液をクロロホルムで洗浄し、水酸化ナトリウム
でｐＨ１２，５に調整した。エーテルで抽出し、乾燥（
Ｋ２ＣＯ２）したのち、濃縮して油状物として２−（３
−アミノプロピルアミノ）−５−トリフルオロメチルピ
リジン０．８６Ｐを得た。

氷晶をさらに精製することなしに使用した。

（ＩＩｎ実施例１（Ｊｌ）の方法で２−（３−アミノプ
ロピルアミノ）ピリジンの代りに２−（３−アミノプロ
ピルアミノ’）−５−）リフルオロメチルピリジン０．
８０ｒを使用し、対応するモル比で他の試薬を使用し、
生成物をインプロパツール／水から再結晶して２−（３
−（５−）リフルオロメチル−２−ピリジルアミノ）プ
ロピルアミン〕−５−（６−メチル−３−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドン・２水和物０．９６ｙ（７５％）
を得た。融点２２０〜２２３°Ｃ６ 元素分析−６２ｏＨ２□Ｆ３Ｎ６０．２１Ｉ２０として
一計算値に）：Ｃ，５２，８２；ＩＩ、５．５５；Ｎ、
１８．４８実験値（財）：　Ｃ，５２，５２；Ｈ，５，
０８；Ｎ、１８．２２実施例６ （１）　１．３−ジアミノプロパン６０ＩＩＩｅおよび
２−ニトロアミノ−５−（６−メチル−３−ピリジルメ
チル）−４−ピリミドン５．２２ｙを混合し、２．５時
間加熱還流した。過剰のアミンを留去したのち、残渣を
エタノールから再結晶して２−（３−アミノプロピルア
ミノ）−５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４
−ピリミドン４．３ｙ（７９％）を得た。融点１６２〜
１６４℃。

（Ｈ）　２−クロロ−５−シアノピリジンＱ、６１ｙ、
２−（３−アミノプロピルアミノ）＝５−＜６−メチル
−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン１．０９ｙお
よび炭酸カリウム０，６１ノの混合物をピリジンｉ　Ｑ
　ｍｅ中で２．５時間加熱還流した。混合物を濃縮゛し
、残渣に水を加え、塩酸でｐＦ１３に調整シタ。クロロ
ホルムで洗浄したのち、水溶液を沖過し、水酸化すｌ−
ＩＪウムでｐＨ５，５に調整した。

かくして得られた沈殿をクロマトグラフィー（シリカゲ
ル−クロロホルム／メタノール（１：０〜２０　：　１
　）勾配溶離）に付したのち、所望の成分をエタノール
から２回再結晶して２−４３−（５−シアノ−２−ピリ
ジルアミン）プロピルアミン〕−５−（６−メチル−３
−ピリジルメチル）−４−ピリミドン・０．２永和物０
．３８ｒ（２ｓ％）を得た。融点１７５〜１７７°Ｃ６ 元素分析、Ｃ２ｏＨ２□Ｎ７０・０．２Ｈ２０として、
計算値（支）：　Ｃ，６３，３７；Ｈ，５，６９；Ｎ、
２５．８７実験値（へ）：　Ｃ，６３，４０；Ｉ（，５
，７９；Ｎ、２５．９５実施例７ （１’）実施例２（１）の方法において２−ブロモ−５
−メチルピリジンの代りに２−プロモル３−メチルピリ
ジンＬＯｙを使用し、対応するモル比で他の試薬を使用
して一油状物として２−（３−アミノプロピルアミノ）
−３−メチルピリジン６．９３ｙを得た。氷晶をさらに
精製することなく使用した。

（１１）実施例ｘ’ｌｉ）の方法において２−（３−ア
ミノプロピルアミノ）ピリジンの代りに２−（３−アミ
ノプロピルアミノ）−３−メチルピリジン２７を使用し
、対応するモル比で他の試薬を使用し、生成物をインプ
ロパツール／水から再結晶して２−Ｃ３−（３−メチル
−２−ピリジルアミノ）プロピルアミン］−５−（６−
メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン・１．
７５水和物２．６７２（６８％）を得た。融点１１９〜
１２３°Ｃ０元素分析、Ｃ２ｏＨ２４Ｎ６０・１．７５
Ｈ２０として、計算値（４）：　Ｃ，６０，６６；Ｈ，
７，００；　Ｎ、２１．２２実験値（財）：Ｃ，６０，
６８；Ｉ−１，６，７１；Ｎ、２１．１２実施例８ （１）実施例２（１）の方法において２−ブロモ−５−
メチルピリジンの代りに２．３−ジクロロピリジン５ｙ
を使用し、対応するモル比で他の試薬を使用して、油状
物として２−（３−アミノプロピルアミノ）−３−クロ
ロピリジン４８６ｙを得た。氷晶をさらに精製、するこ
となく使用した。

（１１）実施例１（ＩＩ）の方法において２−（３−ア
ミノプロピルアミノ）ピリジンの代りに２−（３−アミ
ノプロピルアミノ）−３−クロロピリジン２．２２を使
用し、対応するモル比で他の試薬を使用し一生成物をイ
ンプロパツール／水から再結晶して２−〔３−（３−ク
ロロ−２−ピリジルアミン）プロピルアミノ）−５−（
６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン・
１．８水和物３．６ｙ（８６％）を得た。融点９１〜９
４°ｃ。

元素分析、Ｃ□９Ｈ２□ＣｌＮ６０．１．８■］２ｏト
シテ、計算値（ｆｉ：　Ｃ，５４，６８；Ｈ，５，８０
；Ｎ、２０．１６；Ｃｉ８．５１ 実験値（ｄ：　Ｃ，５４，８０；ＩＩ、５．４６；Ｎ、
２０．０８；Ｃ１，８，４４ 実施例９ （１）実施例２（１）の方法において２−ブロモ−５−
メチルピリジンの代りに２．３．５．７　）ジブロモピ
リジン８．０ｙを使用し、対応するモル比で他の試薬を
使用し、最後にクロロホルム抽出液を濃縮して油状物を
得た。これをエーテルに溶かし、希水酸化ナトリウム水
溶液で洗浄し一乾燥したのち、濃縮して２−（３−アミ
ノプロピルアミノ）−３，５−ジブロモピリジン３．８
８ｙを得た。氷晶をさらに精製することなく使用した。

（１１）実施例１（ＩＩ）の方法において２−（３−ア
ミノプロピルアミノ）ピリジンの代りに２−（３−アミ
ノプロピルアミノ）−３，５−ジブロモピリジン２、Ｏ
ｙを使用し一対応するモル比で他の試薬を使用し、生成
物をインプロパツール／水から再結晶して２−〔３−（
３，５−ジブロモ−２−ピリジルアミノコプロピルアミ
ノ］−５−＜６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−
ピリミドン　２水和物２．４４ｙ（８１％）を得た。融
点１６ｏ〜１６２°Ｃ０ 元素分析、６ｍ９Ｈ２ｏＢｒＮ６ｏ・２■２ｏとして、
計算値（財）：Ｃ，４１，９３；）１，４．４４；Ｎ、
１５．４４；Ｂｒ、２９．３７ 実験値（９＠　：　Ｃ，４１，８５；Ｈ，４，４２；Ｎ
、１５．３０；１３ｒ、２９．４８ 実施例１０ （１）実施例２　（＋）の方法において２−ブロモ−５
−メチルピリジンの代りに２−ブロモ−３，５゛−ジク
ロロピリジン７．４７を使用し、対応するモル比で他の
試薬を使用し、最後にエーテル抽出して、油状物として
２−（３−アミノプロピルアミノ）＝３．５−ジクロロ
ピリジン４．８７Ｆを得た。氷晶は放置すると固化し、
さらに精製することなしに使用した。

１１）２−　（３−アミノプロピルアミノ’）−３，５
−ジクロロピリジン１．Ｏｙおよび２−ニトロアミノ−
５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミ
ドン１０４ｙを混合して油浴上１４０℃で５時間溶融し
た。冷後、水を加え、ｐＨ７に調整し、生成した固形物
を諷取した。生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル
、クロロホルム／メタノール（５０：１〜３５：１）勾
配溶離）に付したのち−メタノールからの再結晶して２
−〔３−（３，５−ジクロロ−２−ピリジルアミン）プ
ロピルアミノ］−５−（６−メチル−３−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドン０．５５り（３３％）を得た。融
点１４７〜１４８°Ｃ０ 元素分析、Ｃ０９Ｉ■２ｏＣＩＮ謬として、計算値（（
へ）：　Ｃ，５４，４２；Ｈ，４，８１；Ｎ、２０．０
４；Ｃｚ、１６．９１ 実験値に）：Ｃ，５４，２６；Ｉｆ、４．５９；Ｎ、１
９．９４；Ｃｚ、１７．１９ 実施例１１ （１）実施例２（１）の方法において２−ブロモ−５−
メチルピリジンの代りに２．５−ジブロモ−３−メチル
ピリジン５．Ｏｙを使用し一対応するモル比で他の試薬
を使用し、最後にエーテル抽出を行い、油状物として２
−（３−アミノプロピルアミノ）−５−ブロモ−３−メ
チルピリジン１．８ｙを得た。

氷晶をさらに精製することなく使用した。

（１１）実施例１（１１）の方法において２−（３−ア
ミノプロピルアミノ）ピリジンの代りに２−（３−アミ
ノプロピルアミノ）−５−ブロモ−３−メチルピリジン
１．７６ｙを使用し、対応するモル比で他の試薬を使用
し、イソプロパツール／水から再結晶して２−Ｃ３−（
５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジルアミノ）プロピ
ルアミン〕−５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）
−４−ピリミドン・２１水和物２．４４　ｖ　（８５％
）を得た。融点４８〜５１℃。

元素分析、Ｃ２ｏＩＩ２３ＢｒＮ６０．２．ｌＩ−■２
０として、計算値（鋤：　Ｃ，４９，’９２；ＩＩ、５
．７０；Ｎ、１７．４７；Ｂｒ、１６．６１ 実験値（□□□；Ｃ，５０，１７；Ｈ，５，４５；Ｎ、
１７．６２；Ｂｒ、１６．４５ 実施例１２ （１）実施例２　（ｉ）の方法において２−ブロモ−５
−メチルピリジンの代りに２−ブロモ−５−クロロ−３
−メチルピリジン２１ｙを使用し一対応するモル比で他
の試薬を使用し、最後にエーテル抽出を行い、油状物と
して２−（３−アミノプロピルアミノ）−５−クロロ−
３−メチルピリジン１５．５ノを得た。氷晶をさらに精
製することなしに使用した。

（１１）実施例１（ｌｉ）の方法において２−（３−ア
ミノプロピルアミノ）ピリジンの代りに２−（３−アミ
ノプロピルアミノ）−５−クロロ−３−メチルピリジン
１．Ｏｙを使用し、対応するモル比で他の試薬を使用し
、生成物をインプロパツール／水から再結晶して２−１
３−（５−クロロ−３−メチル−２−ピリジルアミノ）
プロピルアミノ〕−５−（６−メチル−３−ピリジルメ
チル）６−４−ピリミドン・２水和物１５．２５ｙ（８
３％）を得た。

元素分析、Ｃ２ｏＨ２３ＣｅＮ６０．２Ｈ２０として、
計算値（鋤：Ｃ，５５，２３；Ｈ，６，２６；Ｎ、１９
．３２；Ｃ１，８，１５ 実験値（（財）：Ｃ，５５，３４；Ｈ，６，１５；Ｎ、
１９．３８；Ｃ７，８，１１ 実施例１３ ［２−１０ロー３−メチル−５−ニトロピリジン１ｓ、
ｓｙ、１，３−ジアミノプロパン３０　ｍｅおよびピリ
ジンｌＱｍｉ’を混合して攪拌し一初めの発熱が沈静し
たのち、混合物を１．５時間加熱還流した。

冷後、混合物をメタノールで処理し、結晶性副生物の塊
をｒ去した。溶液を濃縮し、残渣に水を加え、塩酸でｐ
Ｈ６，５に調整した。ハイフロを通してρ過したのち、
溶液をクロロホルムで抽出した。

ｐＨ１４とした（　Ｎａ　ＯＨ）のち、エーテルで抽出
した。乾燥（Ｋ２ＣＯ３）後、エーテル抽出液を濃縮し
て黄色固形物を得た。氷晶をエーテル／ペンクンでトリ
チュレートして２〜（３−アミノプロピルアミノ）−３
−メチル−５−ニトロピリジン１２．９ｙ（６８％）を
得た。融点９３〜９５℃。

（１１）２−（３−アミノプロピルアミノ）−３−メチ
ル−５−ニトロピリジン１．５８Ｐおよび２−ニトロア
ミノ−５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）〜４−
ピリミドン１．４４１ｉ’を混合してピリジンＢ　ｍｅ
中で２２時間加熱還流した。冷却後ただちに、混合物を
エタノールで処理したのち、からし色に着色した固形物
１．８８ｙを諷取した。融点１６６〜１６８°Ｃｏジメ
チルホルムアミド１／エタノール、次いでジメチルホル
ノ、アミド／水から２回再結晶して２−４３−（３−メ
チル−５−二ｌ・ロー２−ピリジルアミ゛））プロピル
アミノ〕−５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−
４−ピリミドン・ヘミ水和物１．６７ｐ（７４％）を得
た。

融点１１０″Ｃ（軟化）。

元素分析、Ｃ２ｏＨ２３Ｎ７０３・ｏ、５■Ｉ２０とし
て、計算値（（３）：　Ｃ，５７，４０；Ｈ，５，７８
；Ｎ、２３．４３実験値（（財）：Ｃ，５７，６７；Ｉ
Ｉ、５．８６；Ｎ、２３．５９実施例１４ （１）２−１０ロー５−フルオロ−３−メチルピリジン
５．４２．１．３−ジアミノプロパン１５　ｍｅおよヒ
ヒリジン４　ｍｅを混合して１２時間加熱還流した。

混合物を濃縮し、残渣に水を加え、塩酸でＰＨ６５に調
整した。クロロホルムで洗浄したのち、ＰＩ’１１３（
ＮａＯＨ）とし、エーテルで抽出した。乾燥（Ｋ２ＣＯ
３）後−エーテル抽出物を濃縮してロウ状固形物３．７
５ｙを得た。氷晶の１−１１−　ｎｍ　ｒスペクトルは
３−（３−アミノプロピルアミノ）−６−クロロ−５−
メチルピリジンと２−（３−アミノプロピルアミノ）−
５−フルオロ−３−メチルピリジンの混合物（４：１の
割合）であることを示した。

（１１）前記混合物２．６７および２−ニトロアミノー
５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミ
ドン２．９ｙを混合してピリジン２　Ｏｍｅ中で２４時
間加熱還流した。混合物を濃縮したのち〜残渣をクロマ
トグラフィー（シリカゲル、クロロポルム、クロロホル
ム／メタノール（５０：１〜２０：ｌ）勾配溶離）に伺
した。初期溶出成分を含む両分を合せたのち一濃縮する
とクリーム色の固形物０．５ｙを得た。メタノールから
２回、次いでメタノール／水から再結晶して２−Ｃ３−
（５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジルアミ／）プ
ロピルアミノ〕−５−（６−メチル−３−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドン・１７５水和物を得た。融点１２
０〜１２５°Ｃ（軟化）。

元素分析−Ｃ２ｏ■■２３ＦＮ６０・１７５ＦＩ２０と
して、計算値に）：Ｃ，５８，０３；Ｈ，６，４５；Ｎ
、２０．３０実験値（へ））：　Ｃ，５７，９１；１１
，６．１７；Ｎ、２０．０６遅く溶出する成分を含む両
分を合せたのち、濃縮し、褐色油状物を得た。これをメ
タノールに溶かし、活性炭処理したのち、水を加えて固
形物を得た。氷晶をエタノール／水から再結晶して２−
Ｃ３−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジルアミノ
）プロピルアミ／］−５−（６−メチル−３−ピリジル
メチル）−４−ピリミドン・０．５水和物（０，４７ｙ
）を得た。融点１１０〜１．１５°Ｃ（軟化）。

元素分析、Ｃ２ｏＩＩ２３ＣＩＮ６００，５１■２０と
して、計算値（矧：Ｃ，５８，８９；Ｈ，５，９３；Ｎ
、２０．６０；Ｃｚ、８．６９ 実験値（（へ）：　Ｃ，５８，９３；Ｉｆ、５．８２；
Ｎ、２０．６１；Ｃ１，８，５８ 実施例１５ （１）２−ブロモ−３，５−ジメチルピリジン１２．７
り、１，３−ジアミノプロパン３１　ｍｌおよびピリジ
ン７．５ｍｅを混合し、１２時間加熱還流した。実施例
１４（＋）の方法と同様に処理を行い、油状物として２
−（３−アミノプロピルアミノ）　−３，５−ジメチル
ピリジン２．４５ｙを得た。氷晶をさらに精製すること
なく使用した。

（ＩＩ＋２−　（３−アミノプロピルアミ、ｌ−３，５
−ジメチルピリジン０．８１ｒおよび２−ニトロアミノ
−５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリ
ミドン１．．０４ｙを混合し一浦浴上て１４０°Ｃにて
６時間溶融した。冷後直ちに一反応混合物をクロロホル
ムと水（塩酸でｐｉ−１５，５＋こ調節）の間で平衡さ
せた。水溶液をｐＨ６，−５に調節したのち、生成物を
クロロホルムで抽出した。乾燥（ＭｇＳ０４）および濃
縮後、生成物を酢酸エチル、次いてエタノール／水から
２回再結晶し、２−〔３−（３，５−ンメチル〜２−ピ
リジルアミノ〕プロピルアミノ）−５−（６−メチル−
３−ピリジル１−ｙ−ル）　−４−ピリミドン　２．４
水和物０．８３ｆ（４９％）を得た。融点１０４〜１０
５°Ｃ（軟化約９０°Ｃ）。

元素分析−Ｃ２□１１２６Ｃ１！Ｎ６０．２．４１Ｉ２
０として、計算値（％）：　Ｃ，５９，８１；ＩＩ、？
、３６；Ｎ、１９．９３実験値（へ））：　Ｃ，５９，
５９；Ｈ，７，０７；Ｎ、１９．９６実施例１６ ２−（３−アミノプロピルアミノ）ピリジン０．９１１
４および５−（４−クロロベンジル）−２−メチルチオ
−４−ピリミドン１．３３ｙを混合し、油浴上１６０℃
で２．５時間溶融した。混合物を熱エタノールに溶解し
た。これを冷却して白色固形物を得た。氷晶をエタ／−
ルから再結晶して５−（４−クロロベンジル）−２−Ｃ
３−Ｃ２−ピリジルアミノ）プロピルアミンヨー４−ピ
リミドン１．２４ｙ（収率６７％）を得た。融点１６８
〜１７１℃。

元素分析、Ｃ１９１（２０Ｃハ５０として、計算値ｆ％
）：Ｃ，６１，７０；Ｈ，５，４５；Ｎ、１８．９４実
験値（（財）：　Ｃ，６１，４１；ＩＩ、５．４２；Ｎ
、１８．８３実施例１７ ２−（３−アミノプロピルアミノ）−３−クロロピリジ
ン１りおよび５−（４−クロロベンジル）−２−メチル
チオ−４−ピリミドン１．３７を混合し、ピリジン’２
０　ｍｅ中で４８時間加熱還流した。

混合物を濃縮し、ジメヂルホルムアミド／エタノール／
水から再結晶して５−（４−クロロベンジル）−２−Ｃ
３−（３−クロロ−２−ピリジルアミノ）プロピルアミ
ンヨー４−ピリミドン・０．７水和物１．５５ｙ（７６
％）を得た。融点１８０〜１８１℃。

元素分析−Ｃ□９Ｈ□９Ｃ１Ｎ５ｏ、ｏ、７■−Ｉ２ｏ
として一計算値（９Ａ　：　Ｃ、５４，７４；Ｈ、４，
９３；Ｎ、　］、６．８０　；しｚ、１７．０１ 実験値１９１Ａ　：　Ｃ、５４，８７；Ｈ，５，０２；
Ｎ、　１７．０１　；Ｃ１，１７，０９ 実施例１８ ２−（３−アミノプロピルアミノ）−５−クロロ−３−
メチルピリジン０．９２ｙおよび２−メチルチオ−５−
（４−ピリジルメチル）−４−ピリミドン０．９０ｙを
混合し−ピリ２フＳｍｅ中で４６時間加熱還流した。濃
縮乾固したのち、残渣を湿ったエーテルでトリチュレー
トして白色固形物を得た。インプロパツール／水から繰
返し再結晶して２−Ｃ３−（５−クロロ−３−メチル−
２−ピリジルアミノ）プロピルアミノ）−５−（４−ピ
リジルメチル）−４−ピリミドン０．９５ｙ（６４％）
を得た。融点９０〜９２°ｃ０ 元素分析、Ｃ１９１１２１ＣＩ！Ｎ０６として・計算値
（％！：　Ｃ，５９，２９；Ｈ，５，５０；Ｎ、２’１
．８４：ＣＬ　　９．２１ 実験値（％）：　Ｃ，５８，８７；Ｈ，５，２０；Ｎ、
２１．５８；Ｃｅ、　　８．８４ 実施例１９ （１）実施例１（１）の方法において１．３−ジアミノ
プロパンの代りに１，４−ジアミノブタン４４０ｙを使
用し、対応するモル比で他の試薬を使用し、生成物をエ
タノールから再結晶して２−Ｃ４−（２−ピリジルアミ
ン）ブチルアミノ］−５−（６−メチル−３−ピリジル
メチル）−４−ピリミドン２．７８ｙ（７６％）を得た
。融点１８４°Ｃ０元素分析−０２０Ｈ２４Ｎ６°とし
１−計算値（＠：　Ｃ，６５，８９；Ｈ，６，６４；Ｎ
、　２３．０７実験値（＠；　Ｃ，６５，５４；Ｈ，６
，５１；Ｎ、２３．２１実施例２０ （１）実施例３（Ｉ）の方法において１，３−ジアミノ
プロパンの代りに１，２−ジアミノエタン１０．１６ｙ
を使用し、対応するモル比で他の試薬を使用し一最後に
エーテル抽出を行い、油状物として２−（２−アミンエ
チルアミノ）−５−クロロピリジン３．５７ｒを得た。

氷晶をさらに精製せずに使用した。

（１１）実施例１（１１）の方法において２−（３−ア
ミノプロピルアミノ）ピリジンの代りに２−（２−アミ
ノエチルアミノ）−５−クロロピリジン２．０ｙを使用
し、対応するモル比で他の試薬を使用し一生成物をイン
プロパツール／水から再結晶して２−（２−（５−クロ
ロ−２−ピリジルアミノ）エチルアミノ〕−５−（６−
メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン　０．
５水和物２．９５Ｐ（７５％）を得た。融点１６４〜１
６６℃。

元素分析、Ｃ□８ＩＩ□９Ｃハ。０・０．５　Ｈ２Ｏと
して、計算値（イ））：　Ｃ，５６，９２；Ｈ，５，３
１；Ｎ、２２．１３；Ｃ１，９，３３ 実験植鉢）：　Ｃ，５７，２５；Ｉ（，５，３１；Ｎ、
２２．１８　；Ｃ１、９，１８ 実施例２１ （１）実施例３（１）の方法において１，３−ジアミノ
ブタンの代りに１，４−ジアミノブタンｉ５．ｓｙを使
用し、対応するモル比で他の試薬を使用し、最後にエー
テル抽出を行い一油状物として２−（４−アミノブチル
アミノ）−５−クロロピリジン６．５３２を得た。氷晶
をさらに精製する゛ことなく使用した。

（ＩＩ）実施例１１ｉ）の方法において２−（３−アミ
ノプロピルアミノ）ピリジンの代りに２．−（４−７ミ
ノブチルアミノ）−５−クロロピリジン２ｙを使用し、
対応するモル比で他の試薬を使用し、生成物をジメチル
ホルムアミド／エタノールから再結晶して２−Ｃ４−（
５−クロロ−２−ピリジルアミノ）ブチルアミノ）−５
−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミド
ン２．３４ｙ（７６％）を得た。融点２１４〜２１５°
Ｃ０元素分析−Ｃ２ｏ■１゜３ＣＩＮ６０として、計算
値（％）　：　Ｃ、６０，２；Ｈ、５，８２；Ｎ、　２
１．０８　；Ｃｅ、　８．８９ 実験値（矧：Ｃ，５９，８１；ＩＩ、５．６９；Ｎ、２
０．７１；Ｃｚ、８．５１ 実施例２２ （１）実施例８（１）の方法において１．３−ジアミノ
プロパンの代すに１．４−ジアミノブタン１５．８ｙを
使用し、対応するモル比で他の試薬を使用し、最後にエ
ーテル抽出を行い、油状物として２−（４−アミノブチ
ルアミノ）−３−クロロピリジン４．４４２を得た。水
晶をさらに精製することなく使用した。

（１１）実施例１（ｌｉ）の方法において２−（３〜ア
ミノプロピルアミノ）ピリジンの代りに２−（４−アミ
／ブチルアミノ）−３−クロロピリジン１．８ｙを使用
し、対応するモル比で他の試薬を使用し一生成物をエタ
ノールから再結晶して２−Ｃ４−（３−クロロ−２−ピ
リジルアミノ）ブチルアミノ）−５−（６−メチル−３
−ピリジルメチル）−４−ピリミドン２’、　３５　ｆ
ｉｔ　（７８％）を得た。融点１８０〜１８２°Ｃ６ 元素分析、Ｃ２ｏＨ２３ＣＩＮ６０として、耐算値（財
）：　Ｃ，６０，２０；ＩＩ、５．８２；Ｎ、２１．０
８；Ｃ１，８，８９ 実験値に）：　Ｃ，６０，２２；Ｈ，５，７０；Ｎ、２
１．０７；Ｃｐ　、　　８．６４ 実施例２３ （１）実ｍ例１２（１）の方法において１．３−ジアミ
ノプロパンの代りに１，２−ジアミノエタン９．Ｏｙを
使用し、対応するモル比で他の試薬を使用し一浦状物と
して２−（２−アミノエチルアミノ）−５−クロロ−３
−メチルピリジン３．３７ｙを得た。

水晶をさらに精製せずに使用した。

（１１）実施例１（ｉｔ）の方法において２−（３−ア
ミノプロピルアミノ）ピリジンの代りに２−（２−アミ
ノエチルアミノ）−５−クロロ−３−メチルピリジン３
．３５ｙを使用し、対応するモル比で他の試薬を使用し
、生成物をインプロパツール／水から再結晶して２−Ｃ
２−（５−クロロ−３−メチル−２−ピリジルアミノ）
エチルアミノ〕−５−（６−メチル−３−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドン・１．４５水和物５．２８ｆ（８
６％）を得た。

融点１１２〜１１５℃。

元素分析、Ｃ０９ＩＩ２□Ｃ，Ｎ６０・１．４５　Ｎ２
０として、計算値（財）：　Ｃ：、５５．５３；Ｈ，５
，８０；Ｎ、２０．４７；Ｃ１，８，６４ 実験値に）：　Ｃ，５５，８１；Ｉ（，５，６０；Ｎ、
２０．３５；ＣＩ　、　　８．４９ 実施例２４ （＋）’ＪＪｆＩｉ例１２ｍの方法において１．３−ジ
アミノプロパンの代りに１，４−ジアミノブタン１３．
２ｙを使用し、対応するモル比で他の試薬を使用し、油
状物として２−（４−アミノブチルアミノ）−５−クロ
ロ−３−メチルピリジン３．８ｙを得た。

水晶をさらに精製することなく使用した。

１１）２−　（４−アミノブチルアミノ）−５−クロロ
−３−メチルピリジン１．８１４および２−ニトロアミ
ノ−５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピ
リミドン１．９５ｙを混合し一油浴上１４０〜１５０°
Ｃで２時間溶融した。冷後直ちに、混合物を水および希
塩酸で処理し、ｐＨ４にていくらかの固形物を除いた。

ｐＨ５とじ−得られた沈殿物をジメチルホルムアミド／
水から２回再結晶させ、２−Ｃ４−＜５−クロロ−３−
メチル−２−ピリジルアミノ）ブチルアミノ〕−５−（
６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミド７１
．２ｙ（３９％）を得た。融点２０２−２０３℃。

元素分析、Ｃ２□Ｈ２ｓ　ＣＩ　Ｎ６０として、計算値
（（財）：　Ｃ，６１，０８；Ｈ，６，１０；Ｎ、２０
．３５；Ｃ１，８，５９ 実験値に）：　Ｃ，６１，１８；ＩＪ５．９１；Ｎ、２
０．３８；Ｃ７！、　　８．２９ 実施例２５ （＋）　２−　（アミノプロピルアミノ）−５−クロロ
−３−メチルピリジン３．１７Ｆおよび２−ニトロアミ
ノ−５−（Ｎ−オキソ−６−メチル−３−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドン３．６７ｙを混合し、ピリジン３
０　ｍｅ中で７時間加熱還流した。混合物を濃縮したの
ち一残渣をインプロパツール／水から２回再結晶し、２
−〔３−（５−クロロ−３−メチル−２−ピリジルアミ
ノ）プロピルアミノ〕−５−（Ｎ−オキソ−６−メチル
−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン３．５１ｙ（
６６％）を得た。融点１２８〜１３１℃。

（ｉ＋）ｚ−〔３−（５−クロロ−３−メチル−２−ピ
リジルアミノ）プロピルアミノ〕−５−（Ｎ−オキソ−
６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン３
．４５ｙおよび乾燥塩化メチレン７０ｍｅとからなる懸
濁液に室温で攪拌下無水トリフルオロ酢酸９　ｍｐを加
えた。溶解後、混合物を６日間放置した。その後、混合
物を濃縮乾固し、メタノールを加えて濃縮乾固する操作
を２回繰返した。

残渣を水に溶かしたのち−クロロホルムで抽出した。最
後にｐｌ−１６，５にして沈殿物を得た。水晶をジメチ
ルホルムアミド／エタノールから再結晶し、２−Ｃ３−
（５−クロロ−３−メチル−２−ピリジルアミノ）プロ
ピルアミン〕−５−（６−ヒドロキシメチル−３−ピリ
ジルメチル）−４−ピリミドン・１水和物０．５８ｙ（
１７％）を得た。融点２０７〜２０９°Ｃ０ 元素分析−Ｃ２ｏ１１２３ＣＩＮ６０．ＩＩ２０として
一旧算値１＠：　Ｃ，５７，６２；Ｈ，６，０４；Ｎ、
２０．１６；Ｃ１，８，５０ 実験値（へ））：　Ｃ，５７，９２；ＩＩ、５．８５；
Ｎ、２０．２６：Ｃｅ、　８．３４ 実施例２６ （１）２−（３−アミノプロピルアミノ）　−３，５−
ジクロロピリジン１．４３ｙおよび゛２−ニトロアミノ
ー５−（Ｎ−オキソ−６−メチル−３−ピリジルメチル
）−４−ピリミドン１．５２Ｐを混合し、ピリ２フ１５
ｍｅ中で７時間加熱還流した。溶液を濃縮したのち、残
渣にクロロホルムを加えて加熱した。冷後−得られた固
形物をジメチルホルムアミドから再結晶して２−［３−
（３，５−ジクロロ−２−ピリジルアミノ）プロピルア
ミノ］−５−（Ｎ−オキソ−６−メチル−３−ピリジル
メチル）−４−ピリミドン１．５ｙ（６３％）を得た。

融点２０８〜２１０℃。

（１１）実施例２５（＋ｌ）の方法において２＝Ｃ３−
（５−クロロ−３−メチル−２−ピリジルアミノ）プロ
ピルアミノ〕−５−（Ｎ−オキソ−６−メチル−３−ピ
リジルメチル）−４−ピリミドンの代りに２−１：３−
（，３，５−ジクロロ−２−ピリジルアミノ）プロピル
アミノＩ）−５−（Ｎ−オキソ−６−メチル−３−ピリ
ジルメチル）−４−ピリミドン１．４’　５　ｙを使用
し、対応するモル比で他の試薬を使用し、生成物をクロ
マトグラフィー（シリカゲル、クロロポル／メタノール
（５０：１〜２０△ ：１）勾配溶１ｉｉｌｔ１．）に付したのち、ジメチル
ホルムアミド／エタノールから繰返し再結晶し一最後に
ジメチルホルムアミド／エタノール／水から再結晶して
２−〔３−（３，５−ジクロ−２−ピリジル△ アミン）プロピルアミノ）−５−（６−ヒドロキシメチ
ル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン０．２ｙ（
１４％）を得た。融点１８４〜１８６°Ｃ０元素分析、
ｃ０９ＩＩ２ｏＣ１２Ｎ６ｏ２＋１％ＮａＣｌトして、 計算値（へ））：　Ｃ，５１，９０；ＩＩ、４．５９；
Ｎ、ｉ９．１ｔ；Ｃ１、１６，７３ 実験値□□□）：　Ｃ，５１，８０；Ｉ−（，４，７０
；Ｎ、１９．０６；Ｃ１，１６，５６ 実施例２７ ｍ実施例２（１）の方法において２−ブロモ−５−メチ
ルビリシンの代りに２−ブロモ−４−メチルピリジン２
５．８ｒを使用し、対応するモル比で他の試薬を使用し
、２−（３−アミノプロピルアミノ）−４−メチルピリ
ジン１６．１ｙ（６５％）を得た。沸点１２０〜１２４
’Ｃ２０，０１〜０．０２　ｍｍ１ｙ０ （１１）実施例１（ＩＩ）の方法において２−（３−ア
ミノプロピルアミノ）ピリジンの代りに２−（３−アミ
ノプロピルアミノ）−４−メチルピリジン１．０Ｖを使
用し、対応するモル比で他の試薬を使用し、生成物をエ
タノール／水から再結晶して２−〔３−（４−メチル−
２−ピリジルアミン）プロピルアミノ〕−５−（６−メ
チル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン　０．３
水和物１．４１ｙ（７７％）を得た。融点不定。

元素分析、Ｃ２ｏＨ２４Ｎ６０、ｏ、３■Ｉ２０として
一計算値（へ））：　Ｃ，６４，９５；Ｈ，６，７０；
Ｎ、２２．７２実験値に）：　Ｃ，６４，７５；Ｈ，６
，６７；Ｎ、２２．９３実施例２８ （１）実施例２（１）の方法において２−ブロモ−５−
メチルピリジンの代りに２−ブロモ−６−メチルピリジ
ン２５．８ｙを使用し、対応するモル比で他の試薬を使
用して２−（３−アミノプロピルアミノ）−６−メチル
ピリジン１１．１１ｙ（４５％）を得た。沸点］２１〜
１２３°Ｃ１０，４ｍｍ１ｌＹ。

（１１）実施例１）の方法において２−（３−アミノプ
ロピルアミノ）ピリジンの代りに２−（３−アミノプロ
ピルアミノ）−６−メチルピリジン１．０７を使用し、
対応するモル比で他の試薬を使用し、生成物をエタノー
ル／水から再結晶して２−〔３−（６−メチル−２−ピ
リジルアミン）プロピルアミノ〕−５−（６−メチル−
３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン・０．５水和物
１．２１４（６５％）を得た。融点的１１３〜１２０°
Ｃ０元素分析、ｃ２ｏ■」２４Ｎ６ｏｏ、５Ｈ２ｏトシ
テ、計算値Ｃ％）　：　Ｃ、６４，３２；Ｈ，６，４６
：Ｎ　、　２２．５０実験値（支）：　Ｃ，６４，３０
；Ｉ（，６，５５；Ｎ、２２．７５特許出願人　スミス
・クライン・アンド・フレンチ・ラボラドリース・リミ
テッド 代理　人弁理士　青　山　　葆ほか２名第１頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号（Ｃ
０７Ｄ　４０１／１２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式： （１） （式中− に１　　は、所望によりＣニー４アルキル、Ｃｘ−４ア
   ルコキシ−ハロゲン、ニトロ、シアノおよびトリフルオ
   ロメチルから選ばれる同一もしくは異なる１もしくは２
   個の置換基を有してもよい２−ピリジルまたは３−ピリ
   ジル、 ３は２〜４の整数、 Ｒ２は、所望によりハロゲン、ヒドロキシ−Ｃ１−４ア
   ルキルおよびＣ１−４アルコキシ基から選ばれる同一も
   しくは異なる１もしくは２個の置換基またはメチレンジ
   オキシ置換基を有してもよいフェニル、３−ピリジル、
   Ｎ−オキソ−３−ピリジル−６−メチル−３−ピリジル
   、Ｎ−オキソ−６−メチル−３−ピリジル、６−ヒドロ
   キシメチル−３−ピリジル、４，６−シメチルー３−ピ
   リジル、Ｎ−オキソ−４，６−シメチルー３−ピリジル
   、６−ヒドロキシメチル−４−メチル−３−ピリジル、
   ５，６−シメチルー３−ピリジル、Ｎ−オキソ−５，６
   −シメチルー３−ピリジル、６−ヒドロキシメチル−５
   −メチル−３−ピリジル、４−ピリジルまたはＮ−オキ
   ソ−４−ピリジルを意味する）で示される化合物または
   その製剤上許容される酸付加塩。 （２）Ｒが所望により置換されていてもよい２−ピリジ
   ルである特許請求の範囲第（１）項の化合物。 ＋３１　Ｒ’が、２つの置換基を有し、１つが３位、他
   が５位であるピリジル基である特許請求の範囲第（２）
   項の化合物。 （４）５位の置換基がハロゲンである特許請求の範囲第
   （３）項の化合物。 （５）５位の置換基が塩素である特許請求の範囲第（４
   ）項の化合物。 （６）３位の置換基がハロケンまたはｃｏ−４アルキル
   である特許請求の範囲第（１）〜（５）項いずれが１つ
   の化合物。 （７）３位の置換基がメチルである特許請求の範囲第（
   ６）項の化合物。 （８）ａか３である特許請求の範囲第（１）〜（７）項
   いずれか１つの化合物。 （９）Ｒが６−メチル−３−ピリジルである特許請求の
   範囲第（１）〜（８）項いずれが１つの化合物。 （１０）一般式：　　１ｔ’ｘｌ （２） （式中、ｋｌは一般式（１）の場合と同意義、Ｘｌはハ
   ロゲンまたは式−ＮＩＩ（ＣＨ２）ａＮｉ１２　　を意
   味し、３は一般式（１）の場合と同意義である）で示さ
   れる化合物を一般式： （３） （式中、Ｒ３は所望によりハロゲン、保護されてぃても
   よいヒドロキシ、ｃｌ−４アルキルおよヒｃ１−４アル
   コキシから選ばれる同一もしくは異なるｌもしくは２個
   の置換基またはメチレンジオキシ基て置換されてもよい
   フェニル、３−ピリジル、Ｎ　−オキソ−３−ピリジル
   、６−メチル−３−ピリジル、Ｎ−オキソ−６−メチル
   −３−ピリジル、４゜６−シメチルー３−ピリジル、Ｎ
   −オキソ−４，６−シメチルー３−ピリジル、６−（所
   望により保護されていてもよい）ヒドロキシメチル−４
   −メチル−３−ピリジル、５，６−シメチルー３−ピリ
   ジル−Ｎ−オキソ−５，６−シメチルー３−ピリジル、
   ４−ピリジルまたはへ一オキソー４−ピリジル、Ｘ　は
   、 Ｘがハロゲンのとき、Ｎｌ−１２（ＣＨ２）ａＮｉ−１
   −で示される基（ａは一般式（１）の場合と同意義）ま
   たはＸが−Ｎ■１（ＣＨ２）ａＮｉ２で示される基のと
   き、アミンで置換され得る基を意味する） で示される化合物と反応させ、ついで、ヒドロキシ保護
   基を脱離させ、所望により、得られたＲ２がＮ−オキソ
   −６−メチル−３−ピリジル、Ｎ〜オキソ−４，６−シ
   メチルー３−ピリジルまたはＮ−オキソ−５，６−シメ
   チルー３−ピリジルの一般式（１）の化合物をＲ２が６
   −ヒドロキシメチル−３−ピリジル−６−ヒドロキシメ
   チル−４−メチル−３−ピリジルまたは６−ヒドロキシ
   メチル−５−メチル−３−ピリジルである一般式（１）
   の対応する化合物に変換し、ついで、所望により得られ
   る一般式（１）の化合物を塩に変換させることを特徴と
   する特許請求の範囲第（１）〜（９）項のいずれか１つ
   の化合物またはその製剤上許容される酸付加塩の製造法
   。 （１１）特許請求の範囲第（１）〜（９）項のいずれか
   １つの化合物またはその製剤上許容される酸イ；１加塩
   および製剤上許容される担体からなることを特徴とする
   ヒスタミンＩＩ工拮抗剤組成物。